ERROS INATOS DO

METABOLISMO

Archibald Garrod, 1902: Doenças causadas pela

deficiência de uma enzima específica

1) Alcaptonúria: caracterizada pela excreção urinária de

grandes quantidades de ácido homogentísico.

2) Fenilcetonúria (PKU) (Fölling, 1934): primeira

evidência de defeito genético como causa de retardo

mental.

3) Mucopolissacaridoses: grupo de doenças em que há

acúmulo de polissacarídeos nos lisossomos devido à

deficiências enzimáticas. Causa retardo mental,

anormalidades esqueléticas, baixa estatura.

Erros Inatos do Metabolismo

Frequência: cerca de 10% de todas as doenças

genéticas

Cerca de 500 distúrbios: síntese, degradação,

transporte e armazenamento de moléculas

Individualmente raros

1/1.000 recém-nascidos vivos

Substrato A

(acumula)

bloqueio

Produto B

(falta)

rota metabólica alternativa

Produto C

(em excesso)

Erros Inatos - Classificação

De acordo com repercussão metabólica do defeito:

1) Distúrbios do transporte: afetam o transporte renal

e/ou intestinal; costumam ser desencadeados pela

dieta; Ex: dissacaridases

2) Distúrbios do armazenamento: depósitos em qt

anormais; terapia por reposição da enzima; Ex:

doenças lisossômicas do depósito

3) Distúrbios da síntese: síntese incompleta ou anormal;

EX: hiperplasia adrenal congênita

4) Distúrbios do metabolismo intermediário:

comprometem a metabolização de pequenas

moléculas; respondem bem à restrição da dieta; Ex:

hiperfenilalaninemias

Erros Inatos -

Consequências Patológicas

1) Ausência do produto final

Ex: albinismo oculocutâneo

Ausência da enzima tirosinase no melanócito que

bloqueia a via que leva da tirosina a melanina

Falta de pigmento na pele, cabelo e íris

Pele branco-leitosa, cabelo amarelado, fotofobia

Suscetibilidade aumentada ao câncer de pele

Cuidados: proteção contra o sol

Heterogeneidade genética - variação clínica

Albinismo oculocutâneo tipo 1

TYROSINASE; TYR

Cytogenetic location: 11q14.3

Tyrosinase (EC 1.14.18.1) catalisa os 2 primeiros passos, e pelo menos um passo subsequente, na conversão de tirosina em melanina

Várias mutações no gene: causam albinismo oculocutâneo tipo 1A e 1B

Erros Inatos- Consequências Patológicas

2) Acúmulo do substrato

a) o próprio substrato acumulado é prejudicial

Ex: galactosemia, intolerância a frutose, alcaptonúria

b) devido ao acúmulo do precursor são utilizadas vias

metabólicas alternativas

superprodução de metabólitos tóxicos

Ex: fenilcetonúria

FENILCETONURIA

Primeira evidência de defeito genético como causa

de retardo mental;

- Causada por mutação na enzima fenilalanina

hidroxilase

- Incidência: 1:10.000

- A fenilalanina se acumula no sangue e é degradada

pela 2ª via toxicidade

- Tratamento: reduzir a ingestão de fenilalanina

FENILCETONURIA

Gene: PHENYLALANINE HYDROXYLASE; PAH

Cytogenetic location: 12q23.2

Fenilalanina hidroxilase catalisa a hidroxilação da fenilalanina em tirosina.

GALACTOSEMIA

Acúmulo de galactose nas células sanguíneas,

fígado, cérebro e rins

- Mutação no gene da enzima galactose-1-fosfato

uridil transferase

- Incidência: 1:10.000 a 1:100.000

- Bebês aparentemente normais - vômito, diarreia,

retardo de crescimento, desnutrição.

- Tratamento: substituição do leite por produtos

sem galactose ou lactose

- Não tratados: retardo mental, catarata, aumento

do fígado.

GALACTOSEMIA

Gene: GALACTOSE-1-PHOSPHATE URIDYLYLTRANSFERASE; GALT

Cytogenetic location: 9p13.3

GALT é a segunda enzima na via metabólica evolutivamente conservada da galactose.

Isso facilita a conversão simultânea de difosfoglucose uridina e galactose-1-fosfato a difosfogalactose uridina e glicose-1-fosfato, respectivamente

cataratas

dano cerebral

danos renais

alteração de fígado

icterícia

Galactosemia

Intolerância a frutose

- Deficiência da enzima aldolase da frutose-1-

fosfato

- Sintomas leves a graves (retardo, vômitos,

convulsões)

- Tratamento: restrição dietética (mel, frutas e

vegetais)

Intolerância a frutose

Gene ALDOLASE B, FRUCTOSE-BISPHOSPHATE; ALDOB

Cytogenetic location: 9q31.1

A frutose-1,6-bisfosfato-aldolase é uma enzima glicolítica que catalisa a conversão reversível de frutose-1,6-bifosfato em gliceraldeído 3-fosfato e di-hidroxiacetona fosfato.

Mucopolissacaridoses (MPS)

- As manifestações clínicas das MPS afetam

diversos órgãos e são muito variáveis,

existindo formas leves, moderadas e graves.

- Podem afetar o cérebro, olhos, ouvidos,

coração, fígado, ossos e articulações.

- Existem sete tipos de MPS descritas, que são

classificadas de acordo com o tipo

de enzima deficiente na célula.

Mucopolissacaridoses (MPS IV)

Gene: GALACTOSAMINE-6-SULFATE SULFATASE; GALNS

Cytogenetic location: 16q24.3

O gene GALNS codifica a sulfatase N-acetilgalactosamina-sulfato, uma enzima lisossomal envolvida no catabolismo de sulfato de condroitina e de queratano.

Erros Inatos - Suspeita e Investigação

Benefício do diagnóstico precoce: tratamento

adequado (se disponível) e aconselhamento

genético

Início dos sintomas: horas, meses ou anos após

nascimento

Obtenção da história clínica ampla é fundamental

História familiar: consanguinidade dos pais

Sintomas típicos

Erros Inatos- Características sugestivas

RN: coma, convulsões, irritabilidade, vômitos, diarréia

crônica....

Retardo de crescimento

Deficiência mental

Regressão neurológica

Hepato ou esplenomegalia

Deficiência de crescimento

Relato de irmão falecido precocemente

Pais consanguíneos

Erros Inatos - Investigação laboratorial

Estudos moleculares: a partir da década de 90

Aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal

Atualmente: identificação de mutações específicas

Útil no prognóstico do paciente

Indicação por suspeita clínica prévia e testes de

triagem

testes que identificam alterações

no gene da enzima responsável

Erros Inatos- Prevenção

1) Triagem neonatal: detecção em fase pré-clínica EX:

fenilcetonúria e hipotireoidismo congênito

2) Diagnóstico pré-natal: para casais de risco como

opção reprodutiva; altamente específico

EX: coleta de vilosidades coriônicas e amniocentese

3) Detecção de portadores: confirmar uma suspeita

diagnóstica, permitindo o Aconselhamento

EX: diagnóstico molecular

Erros Inatos - Tratamento

Para muitos EIM ainda não disponível

Principal estratégia: correção do desbalanço metabólico

- dieta adequada!!!

Controle do acúmulo do substrato

EX: fenilcetonúria e galactosemia

Estratégia: dieta com restrição de fenilalanina ou

galactose previne o RM e o quadro agudo da doença

Terapêutica escolhida de acordo com o diagnóstico

Evitar as consequências fisiopatológicas

Origem das doenças genéticas

• Mitocondriais

Herança Mitocondrial

distribuição ao

acaso das mitocôndrias

as células filhas

Herança Mitocondrial

- Principais sítios celulares

para a produção do ATP

- Importante função metabólica

- Evoluíram a partir de

bactérias

-Sistema genético secundário

-Contém múltiplas moléculas

de mtDNA

Herança Mitocondrial -

genoma

O genoma mitocondrial é constituído por

uma pequena molécula de DNA circular de cadeia dupla

Contém 37 genes que codificam RNAs transportadores,

ribossômicos e mensageiros

É traduzido em 13 polipeptídeos que compõem a cadeia

respiratória mitocondrial

Genoma: compacto e sem íntrons

Proteínas codificadas: são essenciais no transporte de elétrons

pela membrana intramitocondrial

Herança Mitocondrial- padrão de herança

-Possui características próprias

-mtDNA transmitido pela mãe

-Zigoto: mt apenas do óvulo

-Hereditariedade materna

Herança Mitocondrial- homoplasmia

Durante a divisão celular

as mitocôndrias são

distribuídas randomicamente

para as células-filhas

homoplasmia

Somente DNA mutado ou

somente

DNA normal

dentro da mitocôndria

Herança Mitocondrial- homoplasmia

Mitocôndrias- Padrão de herança

Mães: transmitem a deficiência para toda a

descendência

Somente as filhas transmitirão a doença

Alta taxa de divisões e mutações: podem coexistir

dentro da mesma célula- moléculas normais e

mutadas

heteroplasmia

importante na determinação

de doenças

Mitocôndrias- Padrão de herança

Poliploidia mitocondrial durante a mitose-

distribuição aleatória do mtDNA mutado

Fenômeno chamado de segregação mitótica!

Expressão fenotípica: depende da natureza da

mutação, da distribuição tecidual e da necessidade

energética do órgão

Limiar de expressão: proporção de mtDNA normal e

mutado dentro da célula

mtDNA mutado gravidade de manifestações

Pai afetado

Prole afetada

Mãe afetada

Prole não afetada

Padrão de herança: materno

Padrão MATERNO de herança

Primeiro relato de distúrbios: década de 60

Década de 90: avanço na identificação,

classificação e caracterização

Métodos de diagnóstico mais eficientes

Frequência estimada: 1:10.000 nascidos vivos

Geradas por ausência de energia em órgãos como:

Herança Mitocondrial- doenças

Cérebro, músculo, coração, fígado e rins

Grande variabilidade de apresentação clínica

Requer protocolo diferenciado no diagnóstico

(histopatológicos, bioquímicos e moleculares)

Obtenção de material por biópsia muscular

Acometem principalmente cérebro e músculos

Decorrentes de alterações no metabolismo

energético celular

Herança Mitocondrial- doenças

Alguns sintomas: perda visual, características

neurodegenerativas, acidentes vasculares, fraqueza

muscular, regressão psicomotora, demência.....

Tratamento: correção do funcionamento anormal da cadeia

respiratória

Objetivo: aumentar a produção de ATP e o transporte de

elétrons

Substâncias: coenzima Q, vitaminas (C, K3, K1)

Diagnóstico aconselhamento genético: prevenção de

novos casos

Herança Mitocondrial- doenças

Neuropatia óptica de Leber

Perda de visão

18 mutações em 9 genes que codificam proteínas mitocondriais causam o fenótipo

ND1, ND2, CO1, ATP6, CO3, ND4, ND5, ND6, CYTB