Erros Inatos do Erros Inatos do MetabolismoMetabolismo

FEMM – FUNDAÇÃO EDUCACIONAL MIGUEL MOFARREJFIO – FACULDADES INTEGRADAS DE OURINHOS

MetabolismoMetabolismo

Prof. Esp. Roberto VenerandoProf. Esp. Roberto Venerando

DefiniçãoDefinição�� determinadasdeterminadas geneticamentegeneticamente�� defeitodefeito enzimáticoenzimático�� bloqueiobloqueio dede umauma determinadadeterminada rotarota

metabólicametabólica�� AA conseqüênciaconseqüência destedeste bloqueiobloqueio éé:: oo

acúmuloacúmulo dodo substratosubstrato ,, aa deficiênciadeficiência dodoprodutoproduto dada reação,reação, oo desviodesvio dodo substratosubstratoparapara umauma rotarota alternativaalternativa

�� OO quadroquadro clínicoclínico éé decorrênciadecorrência destasdestasconseqüênciasconseqüências

substrato produto

enzima

enzima

NORMAL

DEFEITO

produto

substrato

enzima

rota alternativa

produto

alternativo

DEFEITO

ENZIMÁTICO

�� Quadro clínico consequencia do acúmuloQuadro clínico consequencia do acúmulo�� Depende do tamanho da moléculaDepende do tamanho da molécula�� Pequena se difundePequena se difunde

Grande acúmulaGrande acúmula�� Grande acúmulaGrande acúmula

CaracterísticasCaracterísticas

�� Diminuiu o número de doenças infecciosasDiminuiu o número de doenças infecciosas�� doenças genéticas são 50% dos leitos doenças genéticas são 50% dos leitos

pediátricos ( Hem. Norte). pediátricos ( Hem. Norte). �� 10% das doenças genéticas são EIM10% das doenças genéticas são EIM�� 10% das doenças genéticas são EIM10% das doenças genéticas são EIM

HerançaHerança

�� Autossômica recessiva Autossômica recessiva �� Algumas ligadas ao XAlgumas ligadas ao X�� MitocondriasMitocondrias ( 100%)( 100%)

Sozinhas são raras, mas em conjunto têm Sozinhas são raras, mas em conjunto têm �� Sozinhas são raras, mas em conjunto têm Sozinhas são raras, mas em conjunto têm um incidência de 1:5000.um incidência de 1:5000.

HomologiaHomologia fenotípicafenotípica

�� AsAs característicascaracterísticas freqüentementefreqüentementecompartilhadascompartilhadas

�� enzimasenzimas diferentesdiferentes funcionamfuncionam nana�� enzimasenzimas diferentesdiferentes funcionamfuncionam nanamesmamesma áreaárea dede metabolismometabolismo

�� doençasdoenças diferentesdiferentes originamoriginam--sese porpordefeitosdefeitos dede umauma mesmamesma enzimaenzima

Enzimas diferentes funcionam na Enzimas diferentes funcionam na mesma área de metabolismomesma área de metabolismo

Enzima 1

Enzima 2

•As enzimas 1, 2 , 3 e

4 atuam

conjuntamente para

gerar o Produto final. Enzima 2

Enzima 3

Enzima 4 Produto final

gerar o Produto final.

•Na ausência de

qualquer uma destas

enzimas o defeito será

o mesmo: falta do

Produto final

•Logo a clínica será a

mesma!

Doenças diferentes originamDoenças diferentes originam--se se por defeitos de uma mesma enzimapor defeitos de uma mesma enzima

Produto 1

•A enzima Y atua em

4 rotas metabólicas, Produto 2

Produto 3

Produto 4

Enzima Y

4 rotas metabólicas,

que produzem

produtos diferentes

•Logo, na ausência

da enzima Y todos os

4 produtos estarão

ausentes, o que

resulta numa mesma

clínica

Manifestações clínicasManifestações clínicas

�� Variadas, desde assintomáticos(glicosúria Variadas, desde assintomáticos(glicosúria renal) até fatais ( defeitos no ciclo da renal) até fatais ( defeitos no ciclo da uréia)uréia)

�� Parecem com doenças comuns Parecem com doenças comuns �� Parecem com doenças comuns Parecem com doenças comuns (septicemia)(septicemia)

�� Podem aparecer ao nascimento ou na Podem aparecer ao nascimento ou na infânciainfância

�� Pode ter qualquer sintomaPode ter qualquer sintoma

Achados clínicos Achados clínicos precosesprecoses em 90 em 90 erros metabólicoserros metabólicos

AchadoAchado NN°° de doençasde doençasRetardo ou regressão Retardo ou regressão neurológicasneurológicas

3131

HepatomegaliaHepatomegalia 2727HepatomegaliaHepatomegalia 2727

Retardo do crescimentoRetardo do crescimento 2525

ConvulsõesConvulsões 2424

Vômitos, letargiaVômitos, letargia 2020

DiagnósticoDiagnóstico

�� Efetivo feito pela determinação da Efetivo feito pela determinação da atividade enzimática caro só atividade enzimática caro só quando há suspeita quando há suspeita

�� Diversidade de efeitosDiversidade de efeitos-- dificuldade dificuldade �� Diversidade de efeitosDiversidade de efeitos-- dificuldade dificuldade �� UsaUsa--se testes de triagem (urina, sangue)se testes de triagem (urina, sangue)--

falso positivofalso positivo

Teste do pezinho

Pelo SUS:

Fenilcetonúria, Hipertiroidismo congênito, Hemoglobinopatias

CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO

GruposGrupos CaracterísticasCaracterísticas DoençasDoenças

11-- defeito de síntese ou defeito de síntese ou catabolismo de catabolismo de moléculas complexasmoléculas complexas

Sinais e sintomas Sinais e sintomas permanente e permanente e progressivosprogressivos

Doença lisossomais e Doença lisossomais e peroxissomiasperoxissomias

22-- defeito no defeito no metabolismo metabolismo intermediáriointermediário

Intoxicação aguda e Intoxicação aguda e crônica;intervalo livre de crônica;intervalo livre de sintomas; relação com sintomas; relação com

Aminoacidopatias; Aminoacidopatias; acidurias orgâncias; acidurias orgâncias; defeitos do ciclo da uréia defeitos do ciclo da uréia intermediáriointermediário sintomas; relação com sintomas; relação com

ingestão alimentaringestão alimentardefeitos do ciclo da uréia defeitos do ciclo da uréia e intolerância aos e intolerância aos açúcaresaçúcares

33-- defeito na produção defeito na produção ou utilização de energiaou utilização de energia

Metabolismo Metabolismo intermediário de fígado, intermediário de fígado, músculo ou cérebromúsculo ou cérebro

Doenças de depósito de Doenças de depósito de glicogênio; defeitos de glicogênio; defeitos de ßß--oxidaçãooxidação de A.G.; de A.G.; doençasdoenças mitocondriasismitocondriasis e e hiperlacticemiashiperlacticemias

Grupo IGrupo I-- doenças doenças lisossomaislisossomais�� MUCOPOLISSACARIDOSESMUCOPOLISSACARIDOSES �� HurlerHurler

�� HulerHuler-- SacheieSacheie�� ScheieScheie�� TayTay-- SachsSachs

�� ESFINGOLIPIDOSESESFINGOLIPIDOSES�� TayTay-- SachsSachs�� Doença de Doença de

FabryFabry�� doença de doença de

GaucherGaucher�� NiemanNieman--PickPick

�� MUCOPOLISSACARIDOSESMUCOPOLISSACARIDOSES�� acúmulo de acúmulo de glicosaminoglicanosglicosaminoglicanos leva a leva a

desorganização do tecido desorganização do tecido conjuuntivoconjuuntivo(fígado, (fígado, ossos, córnea)ossos, córnea)

�� ESFINGOLIPIDOSESESFINGOLIPIDOSES�� Acúmulo de algum lipídioAcúmulo de algum lipídio�� Membranas celulares ( tecido nervoso)Membranas celulares ( tecido nervoso)�� clínicaclínica

MPS tipo I ou doença de MPS tipo I ou doença de HurlerHurler

Grupo IGrupo I-- mucolipidosesmucolipidoses�� GLICOPROTEINOSEGLICOPROTEINOSE �� FucosidoseFucosidose

�� ManosidoseManosidose�� SialidoseSialidose�� AspartilglicosaminúriasAspartilglicosaminúrias

�� DISTÚRBIOS DO DISTÚRBIOS DO TRANSPORTE DA TRANSPORTE DA MEMBRANAMEMBRANA

�� AspartilglicosaminúriasAspartilglicosaminúrias

�� doença do depósito do doença do depósito do ácác. . SiálicoSiálico

�� CistinoseCistinose�� Doença de Doença de sallasalla

Grupo IGrupo I-- mucolipidosesmucolipidoses

�� DOENÇAS DOS DOENÇAS DOS PEROXISSOMOSPEROXISSOMOS

�� Síndrome de Síndrome de ZellwegerZellweger

�� Adrenoleucodistrofia Adrenoleucodistrofia (óleo de Lorenzo)(óleo de Lorenzo)(óleo de Lorenzo)(óleo de Lorenzo)

�� Doença de FersumDoença de Fersum�� Hiperoxaluria tipo IHiperoxaluria tipo I

Grupo IIGrupo II-- metabolismo metabolismo intermediáriointermediário

�� Intervalos livres de sintomasIntervalos livres de sintomas�� IngestaIngesta da alimento nocivo causa criseda alimento nocivo causa crise�� IngestaIngesta da alimento nocivo causa criseda alimento nocivo causa crise

Grupo IIGrupo II-- doençasdoenças

�� AMINOACIDOPATIASAMINOACIDOPATIAS �� CistinúriaCistinúria�� FenilcetonúriaFenilcetonúria�� TirosinemiaTirosinemia�� HomocistinúriaHomocistinúria�� HomocistinúriaHomocistinúria�� Hiperglicemia nãoHiperglicemia não--

cetóticacetótica�� Doença da urina do Doença da urina do

xarope de bordo ou xarope de bordo ou leucinoseleucinose

Grupo IIGrupo II-- doençasdoenças

�� ACIDÚRIAS ACIDÚRIAS ORGÂNICASORGÂNICAS

�� Acidemia isovaléricaAcidemia isovalérica�� Deficiência da 3Deficiência da 3--

metilcrotonil CoA metilcrotonil CoA carboxilasecarboxilase

�� Acidemia 3Acidemia 3-- metilglutáricametilglutárica�� Acidemia 3Acidemia 3-- metilglutáricametilglutárica�� Acidemia proprionicaAcidemia proprionica�� Acidemia metilmalônicaAcidemia metilmalônica�� Defiencia múltipla da Defiencia múltipla da

carboxilasecarboxilase�� Acidemia glutâmica tipo IAcidemia glutâmica tipo I

AciduriasAcidurias orgânicasorgânicas

�� Acúmulo de ácidos orgânicos em tecidos e Acúmulo de ácidos orgânicos em tecidos e fluídos corpóreosfluídos corpóreos

�� 1:15.0001:15.000�� Acidose metabólica grave, vômitos, letargia, Acidose metabólica grave, vômitos, letargia, �� Acidose metabólica grave, vômitos, letargia, Acidose metabólica grave, vômitos, letargia,

dificuldade de crescimentodificuldade de crescimento�� Correção da acidose, diminuir Correção da acidose, diminuir ingestaingesta de de

proteínasproteínas

Grupo IIGrupo II-- doençasdoenças

�� DEFEITOS DO CICLO DA DEFEITOS DO CICLO DA URÉIAURÉIA

�� Deficiencia da carbomoil Deficiencia da carbomoil fosfato sintetasefosfato sintetase

�� Deficiencia da ornitina Deficiencia da ornitina transcarbamilasetranscarbamilase

�� CitrulinemiaCitrulinemia�� CitrulinemiaCitrulinemia�� Acidúria arginosuccínicaAcidúria arginosuccínica�� ArgininemiaArgininemia�� Intolerância lisinúrica á Intolerância lisinúrica á

proteínaproteína

Grupo IIGrupo II-- doençasdoenças

�� INTOLERÂNCIA AOS INTOLERÂNCIA AOS AÇÚCARESAÇÚCARES

�� Galactosemia clássicaGalactosemia clássica�� Deficiência de Deficiência de

galactoquinasegalactoquinase�� Deficiência da Deficiência da �� Deficiência da Deficiência da

epimeraseepimerase�� Intolerância Intolerância

hereditária a frutosehereditária a frutose

AminoacidopatiasAminoacidopatias-- fenilcetonuriafenilcetonuria

�� MutaçõesMutações fenilalaninafenilalanina--hidroxilasehidroxilase (converte(converte aafenilalaninafenilalanina emem tirosina)tirosina)

�� AA fenilalaninafenilalanina (acúmulo(acúmulo dodo substrato)substrato) éé desviadadesviada paraparafenilpiruvato,fenilpiruvato, fenilacetatofenilacetato ee fenilactatofenilactato (produtos(produtosalternativos)alternativos) –– tóxicostóxicosalternativos)alternativos) –– tóxicostóxicos

�� CausaCausa desmielinizaçãodesmielinização

�� AA faltafalta dede tirosinatirosina (ausência(ausência dede produto)produto) pertubapertuba aaproduçãoprodução dede melaninamelanina

�� IncidênciaIncidência dede 11::55..000000 aa 11::1616..000000 RNRN

FenilcetonuriaFenilcetonuria

Proteina da dieta

fenilalanina tirosinaProteinas

Proteínas

teciduais

melanina

fenilalanina tirosinaProteinas

teciduais

Acido fenolpirúvico

Fenilalanina

hidroxilase

tiroxina

catecolami

nas

HiperfenilalaninemiasHiperfenilalaninemias

FenilcetonúriaFenilcetonúria

�� Tratamento: retirada, não total, da Tratamento: retirada, não total, da fenilalaninafenilalanina

�� Grávidas que tem FNC, devem ter cuidado Grávidas que tem FNC, devem ter cuidado �� Grávidas que tem FNC, devem ter cuidado Grávidas que tem FNC, devem ter cuidado rigoroso com a dietarigoroso com a dieta

AminoácidopatiasAminoácidopatias-- homocistinúriahomocistinúria

�� cistationina cistationina ßß-- sitase ( enzima da via metabólica sitase ( enzima da via metabólica da metionina)da metionina)

�� Incidência: 1:58.000Incidência: 1:58.000-- 1:1.000.00001:1.000.0000�� Diagnóstico: níveis elevados de metionina e Diagnóstico: níveis elevados de metionina e �� Diagnóstico: níveis elevados de metionina e Diagnóstico: níveis elevados de metionina e

homocisteínahomocisteína�� Quadro clínico: luxação de cristalino em 97% Quadro clínico: luxação de cristalino em 97%

dos pacientes, miopia, osteoporose, escoliose, dos pacientes, miopia, osteoporose, escoliose, reatrdo mental, distúrbios do comportamento e reatrdo mental, distúrbios do comportamento e fenomenos tromboembólicos.fenomenos tromboembólicos.

Relações entre FHRelações entre FH44, B12 e SAM, B12 e SAM

homocistinúriahomocistinúria

�� Tratamento: um grupo responde a Tratamento: um grupo responde a piridoxina (B6), outro a betaína e o piridoxina (B6), outro a betaína e o restante só a dieta pobre em metionina. restante só a dieta pobre em metionina. Todos se beneficiam com o uso do ácido Todos se beneficiam com o uso do ácido Todos se beneficiam com o uso do ácido Todos se beneficiam com o uso do ácido fólicofólico

�� Resposta variável ao tratamento. Até 6 Resposta variável ao tratamento. Até 6 meses de vida diminui risco de meses de vida diminui risco de complicaçõescomplicações

Doença da urina do xarope de bordo Doença da urina do xarope de bordo ou ou leucinoseleucinose

�� Enzima deficiente:Enzima deficiente:αα--cetoácido desidrogenase de cetoácido desidrogenase de cadeia ramificadacadeia ramificada

�� Incidencia: 1:200.000Incidencia: 1:200.000�� Diagnóstico: elevação dos níveis plamáticos de Diagnóstico: elevação dos níveis plamáticos de �� Diagnóstico: elevação dos níveis plamáticos de Diagnóstico: elevação dos níveis plamáticos de

leucina, isoleucina e valinaleucina, isoleucina e valina�� Existem quatro variantesExistem quatro variantes�� Odor na urina característico de carameloOdor na urina característico de caramelo�� Evolução rápida, grave cetoacidoseEvolução rápida, grave cetoacidose�� Tratamento: medidas de urgência (diálise)Tratamento: medidas de urgência (diálise)

Metabolismo de aminoacidos ramificados

Metabolismo de AA de C.R.

Defeitos do ciclo da uréiaDefeitos do ciclo da uréia

�� Via metabólica que metaboliza a amônia pela Via metabólica que metaboliza a amônia pela síntese de arginina e uréiasíntese de arginina e uréia

�� Incidência: 1:30.000Incidência: 1:30.000�� Diagnóstico: hiperamonemia, níveis elavados Diagnóstico: hiperamonemia, níveis elavados

plasmáticos de glutamina e alanina e a presença plasmáticos de glutamina e alanina e a presença plasmáticos de glutamina e alanina e a presença plasmáticos de glutamina e alanina e a presença de ácido orótico e oritidina na urinade ácido orótico e oritidina na urina

�� Quadro clínico: encefalopatia, alcalose Quadro clínico: encefalopatia, alcalose respiratória e hiperamonemiarespiratória e hiperamonemia

�� Mais frequente deficiência da transcarbamilase, Mais frequente deficiência da transcarbamilase, menos arginasemenos arginase

Deficiência das enzimas do Ciclo da UréiaDeficiência das enzimas do Ciclo da Uréia

Defeitos do ciclo da uréiaDefeitos do ciclo da uréia

�� Sintomas têm inicio após 24h de vida: Sintomas têm inicio após 24h de vida: diminuição da aceitação alimentar, letargia diminuição da aceitação alimentar, letargia que progride para comaque progride para coma

�� Tratamento( aguda): evitar efeitos tóxicos Tratamento( aguda): evitar efeitos tóxicos �� Tratamento( aguda): evitar efeitos tóxicos Tratamento( aguda): evitar efeitos tóxicos da amônia( hemodiálise, benzoato e da amônia( hemodiálise, benzoato e fenilacetato)fenilacetato)

�� Tratamento:restrição protéica, fórmulasTratamento:restrição protéica, fórmulas

Intolerância aos açúcaresIntolerância aos açúcares--galactosemiagalactosemia clássicaclássica

Grupo IIIGrupo III-- defeito na produção ou defeito na produção ou utilização de energiautilização de energia

�� Manifestações clínicas: Manifestações clínicas: �� HipoglicemiaHipoglicemia�� HipotoniaHipotonia

HepatomegaliaHepatomegalia�� HepatomegaliaHepatomegalia�� MiopatiaMiopatia�� HiperlacticemiaHiperlacticemia�� entre outrosentre outros

Grupo IIIGrupo III-- doençasdoenças

�� DEFEITO DE DEFEITO DE ßß--OXIDAÇÃO DE OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOSÁCIDOS GRAXOS

�� Deficiência da Deficiência da AcilAcil--CoACoAdesidrogenasedesidrogenase de cadeia de cadeia média ( MACD)média ( MACD)

�� LCAD, SCADLCAD, SCAD�� Defeito do transporte Defeito do transporte

plasmático de plasmático de carnitinacarnitinaDefeito do transporte Defeito do transporte plasmático de plasmático de carnitinacarnitina

�� Deficiência de Deficiência de carnitinacarnitinapalmitoilpalmitoil transferasetransferase

Grupo IIIGrupo III-- doençasdoenças�� DOENÇAS DOENÇAS

MITOCONDRIAS E MITOCONDRIAS E HIPERLACTICEMIAS HIPERLACTICEMIAS CONGÊNITASCONGÊNITAS

�� Defeitos da Defeitos da fosforilaçãofosforilaçãooxidativaoxidativa

�� Deficiência da Deficiência da carboxiquinasecarboxiquinasefosfoenolpiruvatofosfoenolpiruvatoDeficiência do Deficiência do comlexocomlexo da da �� Deficiência do Deficiência do comlexocomlexo da da piruvatopiruvato desidrogenasedesidrogenase

�� Deficiência da Deficiência da piruvatopiruvatocarboxilasecarboxilase

Grupo IIIGrupo III-- doençasdoenças

�� DOENÇAS DE DEPÓSITO DOENÇAS DE DEPÓSITO DE GLICOGÊNIODE GLICOGÊNIO

�� Formas hepáticasFormas hepáticas�� Formas muscularesFormas musculares

Quando suspeitar de EIM?Quando suspeitar de EIM?

SINAIS DE DEGENERAÇÃO DO SNCSINAIS DE DEGENERAÇÃO DO SNC

�� DesaceleraçãoDesaceleração ee paradaparada dodo desenvolvimentodesenvolvimento psicomotorpsicomotor�� OcorrênciaOcorrência dede sinaissinais neurológicosneurológicos anormaisanormais ((ataxiaataxia,,

espasticidadesespasticidades,, convulsões)convulsões)�� OcorrênciaOcorrência dede sinaissinais neurológicosneurológicos anormaisanormais ((ataxiaataxia,,

espasticidadesespasticidades,, convulsões)convulsões)�� ProgressãoProgressão dede piorapiora inexorávelinexorável..

Estratégias de tratamento dos EIMEstratégias de tratamento dos EIM

�� Restrição alimentarRestrição alimentar

�� ReposiçãoReposição�� ReposiçãoReposição

�� DesvioDesvio

Restrição alimentarRestrição alimentar

�� nãonão ingeriringerir oo substratosubstrato�� altamentealtamente eficazeficaz�� RequerRequer oo cumprimentocumprimento vitalíciovitalício dede umauma dietadieta�� RequerRequer oo cumprimentocumprimento vitalíciovitalício dede umauma dietadieta

restrita,restrita, artificialartificial ee caracara�� ExemploExemplo :: hiperfenilalaninemiahiperfenilalaninemia (PKU),(PKU),

ReposiçãoReposição

�� administraradministrar aa enzimaenzima ausenteausente�� ÉÉ aa formaforma queque temtem maismais êxitoêxito nono tratamentotratamento�� MasMas existemexistem poucaspoucas doençasdoenças tratáveistratáveis porpor�� MasMas existemexistem poucaspoucas doençasdoenças tratáveistratáveis porpor

esteeste mecanismomecanismo�� ExemploExemplo :: DoençaDoença dede GaucherGaucher tipotipo II ee

mucopolissacaridosesmucopolissacaridoses

DesvioDesvio

�� ConsisteConsiste emem desviardesviar aa rotarota metabólicametabólica alteradaalteradaparapara umauma rotarota alternativaalternativa desdedesde queque oo produtoproduto dadarotarota alternativaalternativa nãonão sejaseja tóxicotóxico

�� ExemploExemplo :: distúrbiosdistúrbios dodo ciclociclo dada uréiauréia�� ExemploExemplo :: distúrbiosdistúrbios dodo ciclociclo dada uréiauréia�� benzoatobenzoato dede sódio+amônia=sódio+amônia=hipuratohipurato..

bibliografiabibliografia

�� Cohn, m. Robert; Roth, Kape . Cohn, m. Robert; Roth, Kape . Biochemistry and Biochemistry and disease. disease. Ed. Williams e Wilkins, 1996.Ed. Williams e Wilkins, 1996.

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�� Giugliani, Roberto. Erros inatos do Giugliani, Roberto. Erros inatos do �� Giugliani, Roberto. Erros inatos do Giugliani, Roberto. Erros inatos do metabolismo:uma visão panorâmicametabolismo:uma visão panorâmica

�� Marshall, William J.. Marshall, William J.. Clinical ChemistryClinical Chemistry. 1995, . 1995, Ed. MosbyEd. Mosby

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