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Reimpresión de Ann Med 2012; 44: 146-56

Evaluación y tratamiento de la enfermedad de vías aéreas pequeñas en el asma y la enfermedad

pulmonar obstructiva crónicaOmar S. Usmani y Peter J. Barnes

Título y publicación originales:

“Assessing and treating small airways disease in asthma and chronic obstructive pulmonary disease”. Omar S. Usmani & Peter J. Barnes. Annals of Medicine, 2012 Mar;44(2):146-56.

© 2012 Informa UK, Ltd.

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ES-CH-IH-027112-MF

A v d a . B u rg o s , 9 O f i c i n a 4

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ISSN 0785-3890 print/ISSN 1365-2060 online © 2011 Informa UK, Ltd.DOI: 10.3109/07853890.2011.585656

TRENDS IN CLINICAL PRACTICE

Evaluación y tratamiento de la enfermedad de vías aéreas pequeñas en el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

OMAR S. USMANI y PETER J. BARNES

Airway Disease Section, National Heart and Lung Institute, Imperial College, Londres, Reino Unido, y Royal Brompton Hospital, SW3 6LY, Reino Unido

ResumenEl asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) son trastornos inflamatorios crónicos de la vía respiratoria que se caracterizan por una limitación del flujo aéreo. Se trata de trastornos diferenciados, que tienen causas, alteraciones estructurales e inmunopatologías diferentes. La fisiopatología en el asma y la EPOC afecta no solo a las vías aéreas grandes proximales, sino también a las vías aéreas pequeñas distales, y por tanto estas últimas son una diana terapéutica importante en el tratamiento de ambas enfermedades. La evaluación de las vías aéreas pequeñas distales afectadas resulta difícil. Puede haber una enfermedad extensa en las vías aéreas pequeñas con pocas anomalías en las pruebas de la función pulmonar convencionales. Los avances recientes en las tecnologías de diagnóstico por la imagen han conducido a una mejor resolución espacial para evaluar la morfología de las vías aéreas pequeñas de manera no invasiva. Se han desarrollado nuevas pruebas fisiológicas para detectar la enfermedad y la respuesta al tratamiento en vías aéreas regionales. La mejora de la eficiencia del tratamiento aerosolizado existente para dirigir el fármaco a las regiones pulmonares apropiadas puede mejorar la eficacia clínica. Los enfoques utilizados para abordar las regiones pulmonares distales incluyen el desarrollo de nuevas formulaciones de los fármacos, con un tamaño de partícula de aerosol más pequeño, o el empleo de dispositivos inhaladores que emiten el fármaco aerosolizado con un flujo de inhalación más lento. Serán necesarios estudios amplios para determinar si un mejor depósito en la parte distal del pulmón conduce a una mejora de la función de las vías aéreas pequeñas que se traduzca en un resultado clínicamente relevante en los pacientes.

Palabras clave: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tamaño de partículas del fármaco, fisiología, vías aéreas pequeñas, tratamiento

Annals of Medicine, 2012;44:146-56

Correspondencia: Dr Omar S. Usmani, MBBS, PhD, FHEA, FRCP, Airway Disease Section, National Heart & Lung Institute (Royal Brompton Campus), Imperial College London, London SW3 6Ly, Reino Unido. Fax: + 44-20 7351 8937. Correo electrónico: [email protected]

(Recibido el 4 de enero de 2011; aceptado el 19 abril de 2011)

Vías aéreas pequeñas

Las vías aéreas pequeñas se clasifican como vías aéreas de un diámetro interno inferior a 2 mm que no contienen cartílago en sus paredes y que van desde las vías de octavo nivel hasta los alvéolos (1) (Figura 1). Incluyen las regiones pulmonares de bronquio terminal, bronquiolos, conductos alveola-res y sacos alveolares. En comparación con las vías aéreas grandes (> 2 mm), la superficie de corte trans-versal y el volumen de las vías aéreas pequeñas son muy superiores, aun cuando solamente produzcan un 10% de la resistencia total de las vías respiratorias (2,3). Por consiguiente, las vías aéreas pequeñas se denominan a veces la “zona silente”, puesto que pueden estar afectadas por una enfermedad extensa

y, sin embargo, causar pocas anomalías en las prue-bas de la función pulmonar convencionales (4).

Fisiopatología del asma y la EPOC

El asma y la enfermedad pulmonar obstructiva cróni-ca (EPOC) son trastornos inflamatorios crónicos de la vía respiratoria que tienen, cada uno, sus propias características estructurales de la vía aéreas y una inmunopatología claramente diferenciada (5). La inflamación presente en el asma y la EPOC afecta no solo a las vías aéreas grandes proximales, sino tam-bién a las vías aéreas pequeñas distales, y existen diferencias tanto en la naturaleza como en la distri-bución de la inflamación entre las dos enfermedades (6 – 8). Los niños con asma presentan una afectación

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más grave de las vías periféricas que de las centrales, y existe una necesidad de mejorar el conocimiento, no solo en poblaciones adultas sino también en las pediátricas, de la patobiología, las técnicas de moni-torización y la mejora del tratamiento dirigido a las vías aéreas pequeñas (9).

Desde el punto de vista estructural, en el asma se observa un aumento de la masa de músculo liso de las vías aéreas, la formación de tapones de mucosi-dad y una hiperplasia de células calicilares tanto en las vías aéreas grandes como en las pequeñas (10) (Tabla I). Los estudios post-mortem realizados en casos de asma mortal ponen de manifiesto que las paredes externas de las vías aéreas pequeñas consti-

tuyen una localización importante de la inflamación y el remodelado, mientras que en las vías aéreas grandes proximales es la pared interna la que se ve afectada principalmente (11). La inflamación de las vías aéreas pequeñas puede extenderse hasta afectar a la región perivascular de las arterias pulmonares y los alvéolos peribronquiales (12), y ello puede con-tribuir a producir las alteraciones estructurales obser-vadas, que consisten en una disminución de las adherencias alveolares como se ha descrito en casos de asma grave mortal (13).

En cambio, en la EPOC, la enfermedad comporta predominantemente un remodelado de las vías aéreas pequeñas que se caracteriza por un aumento del músculo liso en las mismas, hiperplasia de células calicilares, fibrosis de la pared de las vías aéreas, des-trucción de las adherencias alveolares y un enfisema asociado; es decir, se produce un agrandamiento y una destrucción de los espacios aéreos y del parén-quima pulmonar distal a los bronquiolos terminales (7) (Tabla I). Los patrones clásicos del enfisema que se observa en la EPOC son de tipo centrolobulillar (destrucción del parénquima alrededor de los bron-quiolos terminales) y panlobulillar o panacinar (des-trucción homogénea del parénquima y agrandamien-to de los espacios aéreos); y se ha observado una mayor respuesta fibrosa y un infiltrado mastocitario de manera asociada a los patrones de enfermedad centrolobulillar. Las vías aéreas pequeñas de los fumadores tienen menos adherencias alveolares que las de los no fumadores, y la pérdida de estas adhe-rencias de los alvéolos está correlacionada con el grado de inflamación existente en las vías aéreas (14). También se ha demostrado una enfermedad que afec-ta a las vías aéreas grandes en pacientes con EPOC y en fumadores con riesgo de desarrollarla (15,16).

El perfil de células inflamatorias del asma se carac-teriza principalmente por la presencia de mastocitos, eosinófilos y linfocitos Th2 CD4+, así como por los macrófagos y a veces neutrófilos; y la evidencia exis-tente respalda la existencia de diferencias en la dis-tribución de estas células en el árbol respiratorio (6,17,18). La inmunopatología de la EPOC se produ-ce principalmente a través de macrófagos, neutrófi-los y linfocitos Tc1 CD8+ que infiltran las vías aéreas por todo el árbol respiratorio (19) (Tabla I). Hay pacientes con grados similares de obstrucción fija al flujo aéreo que muestran unas características anato-mopatológicas y funcionales claramente diferencia-das según tengan unos antecedentes clínicos de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (20). En un estudio en el que se incluyó a 46 pacien-tes, se comparó a los asmáticos con los que presen-taban una EPOC y se demostró que los primeros tenían un número significativamente superior de

Mensajes clave

• Las vías aéreas pequeñas constituyen una diana terapéutica importante en el trata-miento del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

• Puede haber una enfermedad extensa en las vías aéreas pequeñas con pocas anomalías en las pruebas de la función pulmonar con-vencionales.

• Las determinaciones de óxido nítrico alveo-lar, el método de lavado de nitrógeno con respiraciones múltiples y la técnica de osci-lación forzada son métodos fisiológicos no invasivos y sensibles que permiten identifi-car las respuestas de las vías aéreas grandes y pequeñas.

Figura 1. Dimensiones de las vías aéreas y compartimentos fisio-lógicos del árbol traqueobronquial.

conductos/sacos

alveolares

ZO

NA

DE

CO

ND

UC

CIÓ

NTransp

orte de gases

ZO

NA

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mm

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AS

(< 2

mm

)

Nivel de vía aérea Rama

tráquea0

1

2

8

17

23

bronquios

bronquiolos

bronquiolos terminales

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eosinófilos en la vía aérea, menos neutrófilos lumi-nales, un cociente de células T CD4+/CD8+ infiltran-tes de la mucosa de la vía aérea más alto y una capa reticular de la membrana basal epitelial más gruesa. Fisiológicamente, los pacientes asmáticos mostraron una mayor reversibilidad con los agonistas b2 inhala-dos y los corticosteroides orales, tuvieron un volu-men pulmonar residual significativamente inferior, una mayor capacidad de difusión alveolar, una con-centración más alta de óxido nítrico espirado y una puntuación de enfisema más baja en la tomografía computarizada de alta resolución, en comparación con los pacientes con EPOC.

Puede apreciarse, pues, que no sólo las vías aéreas pequeñas son una diana terapéutica importante en el tratamiento del asma y la EPOC, que requiere que el fármaco inhalado llegue adecuadamente a esta región pulmonar, sino que además los tipos diferentes de patrones anatomopatológicos e inflamatorios existen-tes en las dos enfermedades y dentro de una misma enfermedad puede requerir estrategias terapéuticas antiinflamatorias dirigidas a dianas distintas.

Evaluación de la enfermedad de las vías aéreas pequeñas

La evaluación de las vías aéreas pequeñas distales afectadas resulta difícil (21) (Tabla II). Se han utiliza-

do técnicas invasivas en pacientes con asma o con EPOC para evaluar la histopatología de la afectación de las vías aéreas pequeñas, analizar la inflamación del tejido de estas vías, y determinar su remodelado estructural, pero estos métodos son molestos para el paciente y se han empleado principalmente con fines de investigación. Los enfoques utilizados han consistido en el examen de las piezas pulmonares extirpadas en pacientes con asma grave y asma mor-tal (6,17,18), la evaluación de tejido alveolar obteni-do mediante biopsias transbronquiales (22,23) y la obtención de muestras de vías aéreas luminales dis-tales con el empleo de lavado broncoalveolar e inducción de esputo prolongada (24,25).

Las técnicas de imagen permiten una evaluación no invasiva de los pulmones. Los avances recientes de la tecnología han conducido a una mejor resolu-ción espacial para evaluar la morfología de las vías aéreas pequeñas con el empleo de la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) en espira-ción para medir el atrapamiento de aire (26 – 28) y con el uso de helio hiperpolarizado en las técnicas de imagen de resonancia magnética pulmonar (3He-RM) para medir la distribución del gas (29 – 32). Las rela-ciones de ventilación-perfusión en las regiones pul-monares periféricas se han medido con la tomografía computarizada de emisión fotónica única (SPECT) o

Tabla I. Fisiopatología, histología y características inflamatorias del asma y la EPOC.

Asma EPOC

FisiopatologíaBroncoconstricción, edema, tapones

de mocoFibrosis de vías aéreas pequeñas, enfisema,

pérdida de adherencias alveolaresHistología

Músculo liso de las vías aéreas Aumento Aumento mínimoFibrosis Subepitelial PeribronquiolarCélulas calicilares Aumento AumentoEpitelio Se desprende con frecuencia Pseudoestratificado

InflamaciónMastocitos Aumento y activación NormalEosinófilos Aumento NormalNeutrófilos Normal AumentoMacrófagos Aumento Gran aumento Linfocitos Th2 Th1, Tc1

Tabla II. Evaluación de la enfermedad de las vías aéreas pequeñas.

No invasiva

Invasiva Técnicas de imagen Fisiología

Muestra de pulmón extirpada quirúrgicamente

Tomografía computarizada (TC) Pletismografía corporal

Muestras de pulmón de pacientes fallecidosTomografía computarizada de alta resolución

(TCAR)Óxido nítrico (NO) espirado

Biopsia transbronquialResonancia magnética con helio hiperpolarizado

(3He-RM)Lavado de nitrógeno en respiraciones

múltiples (MBN2 W)Lavado broncoalveolar (LBA) Tomografía de emisión fotónica única (SPECT) Técnica de oscilación forzada (FOT)Inducción de esputo (prolongada) Tomografía de emisión de positrones (PET)

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con la tomografía de emisión de positrones (PET) (33), aunque estas técnicas requieren una dosis de radiación elevada y no son accesibles de manera generalizada. Recientemente, las imágenes de TC estática del pulmón se han combinado con estudios de dinámica de fluidos computacional en simulacio-nes de ordenador específicas para el paciente, con objeto de permitir un enfoque de modelización más funcional para investigar las vías aéreas pequeñas y grandes en la enfermedad pulmonar (34).

Se utilizan diversos índices radiológicos en la TC pulmonar para estratificar a los pacientes con asma y con EPOC; entre estos índices se encuentran los de dilatación bronquial (bronquiectasias), engrosamien-to de la pared bronquial, atrapamiento de aire, enfi-sema y atenuación pulmonar en mosaico (26,35,36). Se ha observado que estos índices son más frecuentes en los pacientes asmáticos que en los individuos sanos y se han relacionado con la gravedad de la enfermedad asmática (26,37). La atenuación pulmo-nar está relacionada con el control del asma, obser-vándose una disminución de la densidad pulmonar en los pacientes durante las exacerbaciones del asma (38), y la medición de la atenuación pulmonar duran-te la espiración refleja mejor las anomalías de la fun-ción pulmonar en los pacientes con EPOC grave (39). Aunque el atrapamiento de aire no es específico para diferenciar a los pacientes asmáticos de los fumado-res sanos (40), en los pacientes con EPOC el cambio del atrapamiento de aire entre la exploración realiza-da en inspiración y la realizada en espiración muestra una estrecha correlación con la disfunción de las vías aéreas, con independencia del grado de enfisema existente (41). De hecho, el atrapamiento de aire regional en la TC pulmonar se ha utilizado como medida indirecta de la función de las vías aéreas pequeñas en los pacientes asmáticos, para evaluar los efectos del tratamiento con corticosteroides inhala-dos. Un tratamiento a corto plazo, de 4 semanas, con dipropionato de beclometasona HFA (BDP-HFA) inhalada, que tiene un diámetro de la mediana de la masa aerodinámica (DMMA) de 0,8 – 1,2 µm, mejoró significativamente el atrapamiento de aire en compa-ración con el empleo del producto convencional inhalado de dipropionato de beclometasona CFC (BDP-CFC), con un DMMA de 3,5 – 4,0 µm, pero no hubo diferencias significativas entre los dos grupos en cuanto a síntomas, espirometría o respuesta a metacolina (42). En cambio, dos formulaciones de tamaño de partícula diferente del corticosteroide inhalado, en dosis relativamente equipotentes, admi-nistradas durante 3 meses, evidenciaron que tanto las partículas pequeñas de BDP-HFA como las partículas grandes de propionato de fluticasona en polvo seco (FP-DPI) mejoraban el atrapamiento de aire y la ate-

nuación pulmonar en un grado similar en pacientes con asma de leve a moderada (43).

El helio hiperpolarizado empleado con la resonan-cia magnética pulmonar (3He-RM) permite evaluar mejor la microestructura del pulmón sin utilizar radiación ionizante (44). El helio inhalado permane-ce en las vías aéreas y no es transferido al torrente circulatorio, y esta técnica mide el grado en el que el desplazamiento por difusión de los átomos de helio inhalados se ve limitado por las paredes de las vías aéreas. El coeficiente de difusión aparente (ADC) es un índice derivado importante que está aumentado en los pacientes con EPOC en comparación con los individuos sanos (45), muestra una correspondencia con el grado de destrucción pulmonar en el enfisema (46), y está aumentado en los fumadores sanos (47). Se han observado aumentos significativos del ADC (a corto y a largo plazo) en los pacientes asmáticos en comparación con los individuos sanos, con aumen-tos notables en los pacientes con EPOC, en los que estos cambios reflejan muy probablemente el remo-delado del tejido con alteraciones estructurales per-manentes en las vías aéreas pequeñas (48).

Pruebas fisiológicas de la función de las vías aéreas pequeñas

Pruebas de función pulmonar convencionales

Las características fisiológicas de la obstrucción de las vías aéreas pequeñas incluyen un atrapamiento de aire, un cierre temprano de las vías aéreas, una hete-rogeneidad de la ventilación regional y una depen-dencia exagerada del volumen en la limitación del flujo aéreo. Las exploraciones que se centran en esas características pueden ser indicadores indirectos úti-les para detectar y cuantificar la enfermedad de las vías aéreas pequeñas (Tabla II). La espirometría reali-zada en la clínica se emplea habitualmente para determinar la enfermedad pulmonar obstructiva y detectar la limitación al flujo espiratorio, con una reducción del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) frente a una capacidad vital forzada (FVC) preservada (49). Los parámetros espirométricos de flujo espiratorio máximo (PEF) y FEV1 proporcio-nan principalmente una evaluación de la enfermedad pulmonar que afecta a las vías aéreas proximales, mientras que otros índices de la FVC y los flujos espi-ratorios forzados a volúmenes pulmonares bajos (FEF) son inespecíficos y poco sensibles para detectar las alteraciones de las vías aéreas pequeñas respecto a las grandes, ya que estos índices pueden verse afec-tados por los flujos aéreos y los cambios del volumen de las vías más grandes, tienen una baja correlación con las medidas del atrapamiento aéreo y muestran una variabilidad considerable (50). Aunque el FEF25-75

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(el flujo espiratorio medio entre el 25% y el 75% de la FVC) se ha considerado un índice del deterioro de las vías aéreas pequeñas, este parámetro depende en gran manera de la exactitud en la maniobra de la FVC y su medida, y las guías de la American Thoracic Society (ATS) sobre las pruebas de la función pulmo-nar no respaldan el empleo del FEF25-75 para determi-nar la enfermedad de vías aéreas pequeñas (51). Recientemente se ha explorado el cociente del volu-men espiratorio forzado en 3 segundos (FEV3)/FVC en cuanto a la limitación del flujo aéreo en los fuma-dores actuales frente a los no fumadores adultos, y se ha demostrado que la fracción de la FVC no espirada en los primeros 3 segundos de la FVC (1-FEV3/FVC) es muy útil para determinar la obstrucción espiratoria distal del flujo aéreo, a diferencia de lo que ocurre con el FEF25-75 (52).

La determinación de los volúmenes pulmonares mediante pletismografía corporal permite identificar el atrapamiento aéreo y la hiperinsuflación pulmonar. La hiperinsuflación pulmonar refleja las anomalías de limitación espiratoria al flujo aéreo, la actividad de los músculos inspiratorios al final de la espiración, la elasticidad pulmonar y la enfermedad de las vías aéreas distales; y se afirma que existe tal hiperinsufla-ción cuando la capacidad pulmonar total (TLC) es > 120 % del valor esperado, con un aumento de la capacidad residual funcional (FRC) y del volumen residual (RV) que refleja la presencia de atrapamiento de aire y de cierre temprano de las vías aéreas. Dado que la TLC está aumentada con frecuencia en la enfer-medad obstructiva, el cociente RV/TLC es la mejor medida fácilmente accesible a la mayoría de los clíni-cos como indicador del atrapamiento aéreo (53). La hiperinsuflación pulmonar se observa no solo en los pacientes con EPOC (54) sino también en pacientes asmáticos adultos (55) y pediátricos (56), y se ha demostrado que los pacientes con asma grave presen-tan un notable atrapamiento de aire en comparación con los pacientes no graves (57). La reducción de la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) es una medida funcional del daño alveolar constante causado por la enfermedad enfisematosa en los pacientes con EPOC.

Se ha recomendado también el empleo de otros parámetros fisiológicos para identificar la disfunción de las vías aéreas pequeñas. El volumen de cierre, que se obtiene en la prueba de lavado de nitrógeno mediante respiración única (SBN2 W), es una medida del cierre temprano de las vías aéreas, que muestra una buena correlación con el cociente RV/TLC (58), y se ha demostrado que un aumento del cierre de las vías aéreas pequeñas es una característica fenotípica de los pacientes con asma grave y un factor de ries-go para las exacerbaciones de la enfermedad (59).

Las pruebas de vías aéreas pequeñas pueden prede-cir el curso clínico de la enfermedad. Un estudio de análisis retrospectivo puso de manifiesto que la pen-diente de la estabilización alveolar del SBN2 W pre-decía el riesgo de exacerbaciones en pacientes asmá-ticos mal controlados (60). En pacientes con EPOC, se ha demostrado que los factores asociados a la enfermedad de las vías aéreas pequeñas, como el aumento de la resistencia específica de las vías aéreas y el RV, son modificados por los broncodila-tadores inhalados, con la consiguiente mejora de los volúmenes pulmonares y los síntomas durante el ejercicio (61). Se ha utilizado la dependencia de fre-cuencia de la distensibilidad de las vías aéreas para indicar la presencia de una obstrucción de las vías pequeñas periféricas, pero ello requiere el empleo de un equipo sofisticado y es difícil de llevar a cabo (62). De hecho, hay muchas pruebas de las que se afirma que identifican la enfermedad de vías aéreas pequeñas, pero que carecen de especificidad, son poco reproducibles o no tienen valor predictivo (63,64).

Existe una necesidad real de identificar parámetros fisiológicos mejor correlacionados que permitan detectar los cambios de la función de las vías aéreas regionales. Los enfoques recientes utilizados se han centrado en las pruebas fisiológicas no invasivas que son sensibles a la presencia de enfermedad en las vías aéreas pequeñas frente a las grandes y permiten diferenciarla (21). El óxido nítrico espirado, el lavado de nitrógeno en respiraciones múltiples y las técnicas de oscilación forzada constituyen evaluaciones fisio-lógicas bien establecidas, por las que se está produ-ciendo un renovado interés, y que incorporan mode-los matemáticos para permitir dividir anatómicamente el árbol traqueobronquial en una parte conductora (niveles de vía aérea 0 – 16, región de transporte de gases) y una parte acinar (niveles de vía aérea 17 – 23, región de intercambio de gases), en las que pueden identificarse las respuestas de las vías respi-ratorias (Figura 1).

Óxido nítrico espirado

Se ha demostrado que el óxido nítrico (NO) en el aire espirado está elevado en presencia de una infla-mación intrapulmonar (65), y su determinación se realiza habitualmente con el empleo de un único flujo espiratorio durante la respiración corriente (66). El NO espirado muestra una dependencia respecto al flujo, de tal manera que, con el empleo de varios flujos de espiración diferentes, el NO espirado puede dividirse en el producido por las vías bronquiales/conductoras centrales (flujos de espiración lentos) y el generado en las regiones alveolares periféricas (flujos altos), y esta técnica de respiración permite

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determinar en qué zona del árbol pulmonar es más activa la inflamación de la vía respiratoria (67). Se ha demostrado que las concentraciones de NO alveola-res son más altas en los pacientes con alveolitis que en los que presentan un asma de leve a moderada (en los que el NO bronquial fue más elevado) y, en los pacientes con alveolitis, el NO alveolar mostró una correlación inversa con la capacidad de difusión pulmonar, mientras que en los pacientes asmáticos el NO bronquial estaba correlacionado con la hipe-rreactividad de las vías aéreas (68). Se ha identificado que las vías aéreas centrales constituyen el principal lugar de producción de NO en los pacientes con asma moderada cuando se encuentran en una situa-ción estable y durante las exacerbaciones de la enfermedad, mientras que en estos pacientes las concentraciones de NO alveolares fueron normales (69). Los pacientes con un asma refractaria grave presentan unas concentraciones de NO alveolar más altas que las de los pacientes con asma leve, y sus concentraciones de NO muestran una correlación positiva con el recuento de eosinófilos en el lavado broncoalveolar pero no con el recuento de eosinófi-los en el esputo o el lavado bronquial (70). El NO está estrechamente relacionado también con paráme-tros indicativos de una disfunción de las vías aéreas periféricas en los pacientes con asma grave, de manera que se asocia con la presencia de una venti-lación desigual y con el atrapamiento de aire (71). En los pacientes con EPOC, se ha observado un inter-cambio gaseoso normal del NO procedente de las vías aéreas grandes de conducción y de las vías pequeñas distales, en comparación con los controles sanos de la misma edad, sin que haya correlación entre el intercambio gaseoso del NO y el enfisema evaluado en la TC, y con tan solo una reducción significativa de la concentración de NO bronquial con el empleo de dosis moderadas a altas de corti-costeroides inhalados, pero no con dosis bajas, a pesar del diverso grado de enfermedad enfisematosa existente (72).

Los datos recientes resaltan el papel de la “retro-difusión” del NO hacia las vías pequeñas y los alvéo-los, que conduce paradójicamente a un aumento de las concentraciones alveolares de NO después del tratamiento con corticosteroides inhalados en los pacientes asmáticos (73). La retrodifusión de NO de las vías aéreas grandes proximales para volver a las vías pequeñas distales puede evitarse mediante el cierre de las vías aéreas, que lleva a un aumento de la fracción total de NO espirado y una disminución de las concentraciones de NO alveolares. La parado-ja está en el hecho de que el tratamiento de la infla-mación de las vías aéreas con corticosteroides inha-lados puede aliviar la obstrucción de la vía respirato-

ria (atrapamiento de aire) y aumentar, por tanto, el NO alveolar como resultado del aumento de la retrodifusión, mientras que, al mismo tiempo, el tra-tamiento puede reducir la inflamación de las vías aéreas y la producción de NO, lo cual podría reducir las concentraciones de NO alveolares. El balance dinámico neto entre estos dos procesos fisiológicos será lo que determine los valores finales del NO alveolar, pero puede apreciarse que estos procesos dan lugar a una gran variabilidad de este parámetro en los pacientes.

Lavado de nitrógeno en respiraciones múltiples

La técnica de lavado de nitrógeno en respiraciones múltiples (MBN2 W) comporta la inhalación de oxí-geno al 100% para “lavar” el gas nitrógeno que se encuentra en la vía aérea durante la respiración corriente, y tiene una reproducibilidad muy elevada (74). La rapidez y el grado de espiración del gas nitrógeno del árbol traqueobronquial permiten eva-luar los cambios de la ventilación pulmonar (hetero-geneidad de la ventilación) en todo el pulmón (índi-ce de aclaramiento pulmonar), en los compartimen-tos de vías aéreas proximales/de conducción (en las que el transporte del gas se realiza principalmente por convección) y en las regiones distales/acinares (en las que el transporte del gas se realiza principal-mente por difusión) (75,76). Los pacientes con EPOC muestran una heterogeneidad de ventilación basal considerablemente superior para el compartimento de la vía aérea acinar pulmonar distal (Sacin) en comparación con los pacientes con asma, que, por el contrario, muestran una mejoría superior de la hete-rogeneidad de ventilación en la vía aérea de conduc-ción proximal (Scond) y en la Sacin, en respuesta a los broncodilatadores inhalados (76,77). Incluso en las formas más leves de asma, el patrón de deterioro estructural más uniforme está localizado en las vías aéreas de conducción (78), aunque los datos recien-tes indican que la heterogeneidad de ventilación de las vías aéreas acinares periféricas (Sacin) está pre-sente en los pacientes asmáticos que reciben dosis de mantenimiento de moderadas a altas de corticos-teroides inhalados, y que este deterioro estructural acinar está correlacionado con la inflamación de las vías aéreas distales determinada mediante el NO alveolar (79). El MBN2 W detecta las alteraciones de las vías aéreas periféricas en los fumadores mucho antes de que se produzca una anomalía en la espiro-metría convencional (80).

Técnica de oscilación forzada

La técnica de oscilación forzada (FOT), u oscilome-tría de impulsos, genera señales de presión-flujo

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oscilantes del aire en movimiento durante la respira-ción corriente, con objeto de determinar parámetros mecánicos pulmonares centrales y periféricos, como la impedancia (Z), la resistencia (R) y la reactancia (X) de la vía aérea (81). La FOT muestra una mayor sensibilidad para la valoración de la reversibilidad con un broncodilatador agonista b2 inhalado, en comparación con el FEV1, en pacientes con obstruc-ción del flujo aéreo (82). Las señales de oscilación a frecuencias bajas (5 Hz) reflejan cambios en las vías aéreas pequeñas. Los datos existentes indican que el cambio de la reactancia inspiratoria- menos-espirato-ria a 5 Hz (ΔX5Hz) es mayor en los pacientes con EPOC que en los asmáticos con un grado similar de obstrucción del flujo aéreo (FEV1 < 60% del espera-do), lo cual refleja el aumento de la limitación del flujo aéreo espiratorio dinámico que se observa en los pacientes con EPOC (83). Recientemente, los análisis matemáticos y estadísticos multidimensiona-les de las fluctuaciones dinámicas de la impedancia respiratoria (Z) que se producen a lo largo del tiem-po han puesto de manifiesto que los pacientes con EPOC y con asma se comportan de manera diferente en lo relativo a esas fluctuaciones, y es posible que con ello los datos de FOT puedan permitir diferen-ciar esos dos grupos de enfermedad (84).

Fármacos dirigidos a las vías aéreas pequeñas

La administración de fármacos inhalados es el funda-mento del tratamiento de la enfermedad respiratoria, pero los dispositivos inhaladores existentes son poco eficientes, puesto que apenas un 20% del fármaco llega a los pulmones y la parte de la dosis que no lo hace puede causar efectos secundarios (85). De hecho, la mayor parte de los dispositivos emiten un fármaco aerosolizado con un tamaño de partícula de entre 2 y 6 µm de DMMA (a lo que en las pruebas realizadas in vitro se denomina fracción de partículas finas (FPF)) que depositan el fármaco principalmente en las vías aéreas de conducción proximales (86). El tratamiento inhalatorio con agonistas b2, antagonistas muscarínicos y corticosteroides es la piedra angular de la terapia farmacológica en los pacientes con asma o con EPOC (87,88). Un importante factor limi-tante para el beneficio clínico obtenido con los dis-positivos actuales puede ser el bajo aporte del fárma-co inhalado a las vías aéreas pequeñas periféricas afectadas que resultan inaccesibles, e intuitivamente parece claro que la clave del éxito del tratamiento es dirigir el fármaco de manera precisa a las regiones pulmonares afectadas.

La administración sistémica (oral, parenteral) del tratamiento antiinflamatorio puede alcanzar el obje-tivo terapéutico de llegar a las vías aéreas pequeñas

periféricas en mayor medida que la administración inhalada regular, aunque los datos al respecto son limitados, y hay un mayor potencial de producción de efectos adversos. La adición de prednisona oral en pacientes asmáticos tratados con corticosteroides inhalados (ICS) en dosis altas resultó eficaz para atenuar la inflamación de las vías aéreas pequeñas, con una mejora de las concentraciones de NO alveo-lares (70,89). Sin embargo, contrariamente a esta observación, los estudios en los que se utilizaron anti-leucotrienos por vía oral añadidos al tratamiento estándar de ICS no produjeron una mejora del NO alveolar (90,91).

La mejora de la eficiencia del tratamiento aeroso-lizado existente para dirigir el fármaco a los lugares adecuados del pulmón puede mejorar la respuesta clínica, y esto puede alcanzarse mediante el control de las características del aerosol en el dispositivo de inhalación y/o de los parámetros de respiración del paciente durante la interacción entre dispositivo y paciente (Figura 2). De entre las características del aerosol, el tamaño de las partículas del fármaco es el factor más importante que determina la localización y distribución del depósito del fármaco inhalado en el interior de los pulmones.

Con el empleo de la gammagrafía pulmonar, se ha demostrado que la modificación del tamaño de las partículas del fármaco en el aerosol puede llevar el tratamiento inhalado a regiones distintas de las vías aéreas en los pulmones de los pacientes asmáticos, de tal manera que las partículas de salbutamol gran-des (6 µm y 3 µm) marcadas radiactivamente alcan-zaron un mayor depósito en las vías aéreas proxima-les, en comparación con lo observado para las partí-culas más pequeñas (1,5 µm) que se depositaron preferentemente en las regiones pulmonares distales (92). Las partículas del agonista b2 de mayor tamaño produjeron una mayor broncodilatación que las par-tículas más pequeñas, y se pensó que eran más apropiadas para su lugar de acción terapéutico, el

Figura 2. Propiedades que influyen en el depósito pulmonar de aerosoles médicos.

Características del paciente• Maniobra de inhalación -volumen inspirado -flujo inspiratorio -pausa para aguantar la respiración

• Gravedad de la enfermedad de vías aéreas • Aceptación y cumplimiento• Elección del dispositivo inhalador

Características del aerosol• Tamaño de las partículas• Densidad de las partículas• Carga eléctrica• Lipofilia• Higroscopicidad

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músculo liso de la vía aérea, que es mayor en las vías de conducción proximales en comparación con las vías acinares distales. Sin embargo, las partículas de menor tamaño alcanzaban un mayor depósito pul-monar total, un menor depósito orofaríngeo, se veían menos afectadas por los cambios del flujo inhalatorio del paciente y tenían una mejor penetra-ción en las vías distales, en comparación con las partículas de mayor tamaño. Se observó también que el flujo inhalatorio más lento del paciente proporcio-naba una mejoría superior de las medidas espiromé-tricas en comparación con la inhalación rápida del aerosol (92). La trascendencia de la ciencia de los aerosoles en la modificación del tamaño de las par-tículas de los fármacos y el flujo de inhalación está siendo reconocida y trasladada a las nuevas formula-ciones farmacéuticas y dispositivos de inhalación para el uso clínico en los pacientes.

Nuevas formulaciones farmacéuticas y tecnologías de dispositivos

Parece claro que es preciso dirigir el fármaco inhala-do no solo a las vías grandes sino también a las pequeñas para tratar adecuadamente a los pacientes con asma o EPOC, y ello requiere una mejora de la tecnología de aporte de los fármacos mediante aero-soles. Los enfoques utilizados para dirigir el fármaco a las regiones pulmonares distales incluyen el desa-rrollo de nuevas formulaciones con un DMMA del aerosol más pequeño y la mejora de los dispositivos inhalatorios que emiten el fármaco aerosolizado a un flujo de inhalación más lento. Se han desarrollado formulaciones farmacéuticas que incorporan nuevos propelentes, como el hidrofluoroalcano (HFA), con unas partículas del fármaco pequeñas y extrafinas (∼ 1 µm de DMMA) en dispositivos pMDI, con los que se ha observado una mejora del depósito pulmo-nar total en comparación con los dispositivos más antiguos que utilizan como propelente clorofluoro-carbono (CFC). Estas formulaciones están disponibles para agonistas b2 de acción prolongada (formoterol), corticosteroides (dipropionato de beclometasona (BDP), ciclesonida, flunisolida), y combinaciones de fármacos a dosis fijas (BDP/formoterol (50), cicleso-nida/formoterol).

Con el empleo de ciclesonida-HFA (1,1 µm de DMMA) se alcanzó un depósito pulmonar del 52% en un estudio realizado en pacientes con asma leve (93). En voluntarios sanos, se observó un depósito pulmo-nar del 53% con BDP-HFA (0,9 µm de DMMA) en comparación con el depósito del 4% con el prepara-do de mayor tamaño de partícula de BDP-CFC (3,5 µm de DMMA) (94). Con BDP-HFA se demostró la obtención de una eficacia en cuanto al FEV1 similar a la observada con BDP-CFC, utilizando una dosis del

fármaco muy inferior, en pacientes asmáticos (95). Se ha demostrado que la combinación a dosis fijas de BDP-HFA/formoterol (1,3 µm de DMMA) alcanza un depósito pulmonar total (TLD) uniforme en diferentes poblaciones de pacientes, con independencia de la gravedad de la enfermedad de las vías aéreas: indivi-duos sanos (TLD 34%; FEV1 112% del esperado), pacientes asmáticos (TLD 31%; FEV1 75% del espera-do) y pacientes con EPOC (TLD 33%; FEV1 44% del esperado) (96). Con BDP/formoterol-HFA se observó también una distribución suficiente a las vías aéreas tanto grandes como pequeñas, de tal manera que aproximadamente dos terceras partes de la medica-ción iban a parar a las vías centrales y alrededor de una tercera parte a las periféricas. En estudios aleato-rizados y doble ciego se ha demostrado que el empleo de BDP/formoterol-HFA mediante pMDI fue no inferior a la combinación a dosis fijas de propio-nato de fluticasona/salmeterol-HFA en pMDI y a budesónida/formoterol en inhalador de polvo seco (DPI) en lo relativo a las medidas espirométricas, los síntomas clínicos y el control del asma (97,98).

Existen algunas evidencias que sugieren que diri-gir el tratamiento farmacológico a las vías aéreas pequeñas puede mejorar los parámetros de disfun-ción de estas; sin embargo, serán necesarios ensayos clínicos amplios definitivos al respecto. En los pacientes asmáticos, los índices de FOT específicos de las vías aéreas pequeñas mejoraron con la inhala-ción del tratamiento de BDP-HFA en comparación con BDP-CFC, y se realizaron observaciones simila-res respecto a la FOT en un estudio distinto realizado con ciclesonida-HFA en comparación con un DPI de propionato de fluticasona (99,100). La heterogenei-dad de ventilación acinar determinada mediante el MBN2 W mejoró cuando los pacientes asmáticos pasaron del tratamiento con budesónida-DPI (fárma-co con tamaño de partícula grande) a un pMDI de BDP-HFA (fármaco con tamaño de partícula peque-ño) (101). En los pacientes asmáticos, se demostró que ciclesonida-HFA reducía significativamente el NO alveolar (102), mientras que, en cambio, propio-nato de fluticasona-DPI reducía el NO bronquial pero carecía de efecto sobre el NO alveolar (103).

Se ha desarrollado un dispositivo de inhalación sin propelente, Respimat™ (Boehringer-Ingelheim, Alemania), que genera el fármaco aerosolizado en forma de una nebulización fina de movimiento lento, que se emite a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Los estudios in vitro indican que este dispositivo proporciona un FPF al menos el doble de alto que el de la mayoría de dispositivos de pMDI-CFC y DPI (104). Para las soluciones de fármacos en solución acuosa o de etanol emitidas con el disposi-tivo, el DMMA es menor que el de los dispositivos

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convencionales, con valores de 2 µm y 1 µm, respec-tivamente. Los estudios realizados in vivo muestran un mayor depósito pulmonar total con este disposi-tivo (45%) en comparación con el uso de pMDI-CFC y espaciador (26%), al utilizar el corticosteroide flu-nisolida en individuos sanos (105), y un mayor depó-sito pulmonar total (52%) en comparación con budesónida-DPI (29%) al utilizar el corticosteroide budesónida en pacientes asmáticos (106), y es importante señalar que se observó una mayor distri-bución pulmonar periférica del fármaco en compara-ción con lo obtenido con el inhalador DPI. En pacientes con EPOC y una mala técnica de uso de pMDI, se alcanzó un depósito pulmonar total mayor con el dispositivo (37%) en comparación con el pMDI-CFC (21%) al utilizar una formulación combi-nada de un agonista b2 de acción corta y un antago-nista muscarínico de acción corta (105). En el Reino Unido, el dispositivo Respimat está comercializado para el uso clínico, con un antagonista muscarínico de acción prolongada, tiotropio, en una dosis diaria de 5 µg para el empleo en in pacientes con EPOC (107). Tiotropio se comercializa también en un dis-positivo DPI, HandiHaler™ (Boehringer-Ingelheim), en una dosis diaria superior, de 18 µg diarios, con un depósito pulmonar total de tan solo el 20% de la dosis nominal del dispositivo, en individuos sanos y en pacientes con EPOC (108), si bien los datos indi-can que ambos dispositivos (dispositivo de nebuliza-ción de movimiento lento y dispositivo DPI a las dosis clínicas diarias prescritas de tiotropio), alcan-zan unos perfiles farmacocinéticos plasmáticos del fármaco similares en los pacientes con EPOC (109).

Sin embargo, paradójicamente, la atención presta-da al papel del dispositivo de nebulización de movi-miento lento más eficiente en comparación con el dispositivo DPI HandiHaler menos eficiente para el aporte de tiotropio a los pulmones ha sido muy mati-zada (110). Tres ensayos clínicos de 1 año de dura-ción han descrito en todos los casos un aumento de la mortalidad con el dispositivo de Respimat-tiotropio, en comparación con placebo, mientras que en el ensayo clínico prospectivo de 4 años de dura-ción Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium (UPLIFT), no hubo aumen-to alguno de la mortalidad con el empleo del dispo-sitivo HandiHaler-tiotropio en comparación con pla-cebo (111). La Food and Drug Administration de EEUU no ha autorizado por el momento el dispositi-vo Respimat y, en un reciente comentario, resaltó la importancia de los dispositivos de administración como elementos de importancia crucial para alcanzar el efecto terapéutico de un fármaco inhalado en los pulmones (110). En la actualidad se está realizando un amplio estudio prospectivo de seguridad en el

que se comparan las dos formulaciones de dispositi-vos de administración para evaluar con mayor pro-fundidad estos resultados.

Resumen

Serán necesarios nuevos estudios, en especial en pacientes con asma o EPOC graves, para determinar si las mejoras del depósito pulmonar distal y de la función de las vías aéreas pequeñas con el empleo de partículas extrafinas y las nuevas tecnologías de dispositivos de administración se traducen en un resultado clínicamente relevante en los pacientes, como un mejor control de los síntomas, una mejor calidad de vida relacionada con la salud, menos efec-tos adversos de los fármacos y una disminución de las exacerbaciones que requieren hospitalización.

Declaración de intereses. Los autores no declaran ningún conflicto de intereses y no han recibido nin-gún pago por la elaboración de este manuscrito.

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