Farmacogenética y Farmacogenómica.Su aplicación en la gestión clínica diaria.

Montserrat BaigetServicio de GenéticaHospital de la Santa Creu i Sant PauBarcelona

Genomic biomarker: a measurable DNA or RNA characteristic that is an indicator of normal biologic processes, pathogenic processes and/or response to therapeutic or other intervention.

Pharmacogenomics (PGx): the investigation of variations of DNA and RNA characteristics as related to drug response.

Pharmacogenetics (PGt): the investigation of the influence of variations in DNA sequence on drug response.

EMA (European Medicines Agency)

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Farmacogenética: es el estudio de la influencia de las variaciones en la secuencia del ADN en la respuesta a los fármacos.

Marcador pronóstico

-Información relativa a la historia natural de la enfermedad.

- Independiente del trata-miento utilizado.

Marcador predictivo

- Identifica aquellos pacientes que se pueden o no beneficiar de un determinado tratamiento.

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EL PROCESO ASISTENCIAL EN LA MEDICINA GENÓMICA

Medicina Preventiva

Diagnóstico/Pronóstico Tratamiento

Diagnósticopresintomáticogenotípico

Diagnósticogenotípico

Farmacogenética

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LA FARMACOGENÉTICA EN EL TRATAMIENTO ONCOLÓGICO

Quimioterápico

Biológico o dirigido

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Marcadores genéticos predictivos de respuesta

Son alteraciones somáticas (aparecen en el tejido tumoral) caracterizadas como:

• mutaciones en el ADN, • cambios en el número de copias de un gen, • reordenamientos cromosómicos, • alteraciones epigenéticas.

Se identifican en el material genético obtenido de las células tumorales.

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PG marker

Marcadores genéticos predictivos de respuesta

117

EXON 2 EXON 3 EXON 4EXON 1

40% 4% 6%

8

AKT

mTOR NFΚB

KRAS

BRAF

MEK

MAPK

PIP-2 PIP-3

PI3K

Anti-EGFR antibodies- Cetuximab- Panitumumab

Oncogenic transcription

EGFR EGFR

PTEN

KRAS is a predictive marker

Ficha técnica o resumen de las características del producto.

Erbitux 5 mg/ml solución para perfusión

En pacientes con cáncer colorrectal metastásico, cetuximab se utiliza en monoterapia o en combinación con quimioterapia (ver sección 5.1).

Debe verificarse que el gen KRAS sea de tipo nativo antes de la primera perfusión de cetuximab.

Es importante que un laboratorio con experiencia emplee un método validado (ver secciones 4.4 y 5.1).

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Marcadores genéticos predictivos de toxicidad

Son alteraciones germinales (aparecen en todas las célulasdel organismo) y son del tipo:

• mutaciones en el ADN, • cambios en el número de copias de un gen,• reordenamientos cromosómicos, • alteraciones epigenéticas.

Se identifican en el material genético obtenido de las célulasnucleadas de sangre periférica, saliva, etc.

PG marker

Marcadores genéticos predictivos de toxicidad

CPT11 / Irinotecan

Es un compuesto semisintético derivado de la campotecina. Se obtiene de la corteza y las hojas del árbol de origen chino Camptotheca acuminatay su acción antineoplásica se debe a la inhibición de la enzima topoisomerasa I.

Indicaciones terapéuticas:1.- En cáncer colorectal avanzado:

- en combinación con 5-FU/LV como 1ª linea de tratamiento (FOLFIRI).

- en combinacion o en monoterapia en 2ª o subsiguientes líneas de tratamiento.

2.- En otros tipos de tumores sólidos

- Irinotecan es un profármaco que se convierte en una molécula con actividad citotóxica: SN-38.

- SN-38 is se elimina gracias a la acción de un enzima hepático (UGT1A1) que lo inactiva (SN-38G)y facilita su excreción por via biliar.

- Toxicidad asociada: diarrea y neutropenia

CPT11 SN38 SN38GUGT1A1

UGT1A12 3 4 51A1

…(TA)nTAA...

(TA)6TAA UGT1A*1 (TA)7TAA UGT1A*28

Actividad normal Actividad disminuida

Tolerancia Diarrea / leucopenia

90% 10%

Iyer L et al. Proc Ann Soc Clin Oncol 2000, 19:178A“UGT1A1 promoter genotype correlates with pharmacokinetics of irinotecan”

EC07/90232 projectThe primary end-point was to assess the maximum tolerabledose (MTD) of irinotecan and dose-limiting toxicity (DLT)according to UGT1A1 genotype.

Secondary end-points included objective response rate and timeto disease progression.

A GENOTYPE-DIRECTED PHASE I–IV DOSE-FINDING STUDY OF IRINOTECAN IN COMBINATION WITH FLUOROURACIL/LEUCOVORIN AS FIRST-LINE TREATMENT IN ADVANCED COLORECTAL CANCER.

Marcuello et al. Br J Cancer. 2011 Jun 28;105(1):53-7.

*1/*1 Irinotecan dose

(mg/m2)

Nº of patients with DLT/ Nº of

patients Level 1 180 0/3 Level 2 220 1/6 Level 3 260 1/12† Level 4 300 0/3 Level 5 340 1/6 Level 6 390 1/6 Level 7 450 2/5

*1/*28 Level 1 110 0/3 Level 2 125 0/3 Level 3 150 0/3 Level 4 180 0/9† Level 5 220 0/3 Level 6 260 0/3 Level 7 300 1/6 Level 8 340 1/6 Level 9 390 2/2

Irinotecan dose escalation and DLT according to the UGT1A1 genotype.

† Six excess patients

*28/*28

Level 1 90 1/6

Level 2 130 0/3

Level 3 150 2/5

Standard dose in FOLFIRI regimen: 180 mg/m2

N = 94

Conclusions

• * 390 mg/m2 in patients *1/*1 * 340 mg/m2 in patients *1/*28 …are safe doses when patients undergoing FOLFIRI regimen

are stratified by UGT1A1 genotype.

• The standard dose of 180 mg/m2 for irinotecan is significantly lower than the dose that can be tolerated by patients with a UGT1A1 *1/*1 or *1/*28 genotype.

• Further phase II and phase III studies are needed

Pharmacogenetic trials with cheap drugs like irinotecan may cut spending in times of economic recession.

metastatic colorectal cancer patients

N=96

Genotype group N=48FOLFIRI-high dose

UGT1A1 *1/*1:irinotecan dose 300mg/m2

UGT1A1 *1/*28: irinotecan dose 260mg/m2

Control Group N=48

FOLFIRI Standard Dose of 180mg/m2

Pharmacogenetic clinical randomized phase II trial to evaluatethe efficacy and safety of FOLFIRI with high dose of irinotecan(FOLFIRI-HD) in metastatic colorectal cancer patientsaccording to their UGT1A 1 genotype.

MINISTERIO DE SANIDAD Y POLÍTICA SOCIAL

“…that transformation [to personalized medicine]…isso profound and so radical that I call it a metamorphosis: a molecular metamorphosis in which the future of health and healthcare will be no more like the past than a butterfly is like a caterpillar. It is that radical. It is that profound. And it will alter and change not just one thing; it will change everything.”

Andrew von EschenbacHead (commissioner) of the FDA from 2006–2009. He was previously the 12th director of the National Cancer Institute.