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Gestione del farmaco nellefarmacie del sito sperimentale

Angelo C. PalozzoDirettore FarmaciaIstituto Oncologico Veneto IRCCS Padova

• CE: Comitato Etico

• CRF: Case Report Form (Scheda Raccolta Dati)

• CRA: Clinical Research Associate (monitor)

• CTC: Clinical Trials Center

• GCP: Good Clinical Practice (Buona Pratica Clinica)

• GMP: Good Manufacturing Practice (Norma di Buona

Preparazione - NBP)

• IB: Investigator Brochure

• IVRS: Interactive Voice Response System

• IWRS: Interactive Web Response System

• IMP*: Investigational Medicinal Product; NIMP: Non-

Investigational Medicinal Product; ReTNIMPs (Regardless Trial

NIMPs); PeIMPs (Products equivalent to the IMPs)

• ISF: Investigator Study File

• NRC: Nucleo Ricerca Clinica

• PB: Pharmacist’s Binder

• PI: Principal Investigator

• SAE: Serious Adverse Event (Evento Avverso Grave)

• SAR: Serious Adverse Reaction (Reazione Avversa Grave)

• SIV: Study Initiation Visit (Visita di Inizio Studio)

• SUSAR: Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction

(Sospetta Reazione Avversa Grave Inattesa)

ACRONIMI PIU’ FREQUENTEMENTE USATI

* http://www.aifa.gov.it/content/prodotto-sperimentazione-imp

Selezione del centro

reclutamento pazienti

Inserimento e revisione dati

analisi statistica

Stesura del

protocollo

industriale

spontanea

SPERIMENTAZIONE CLINICA

pubblicazione risultati

(C.R.O.)

presentazione dati organismi regolatori per registrazione

Approvazione comitato etico

(NRC)

03/10/2017 gaggeri raffaella 4

La localizzazione delle sperimentazioni cliniche a livello globale

…e all’interno dell’Unione Europea

Sperimentazioni profit VS no-profit (2010-2015)

6

Necessità stringente di ridurre i costi e i tempi d i attivazione delle SC per favorire la ripresa della ricerca clin ica in Europa

Analisi direttiva 2001/20/CE e recepimenti nazionali

� Tra il 2007 e il 2011 in UE il n. delle SC è diminu ito del 25%

� I costi per le SC sono notevolmente aumentati

- polizze assicurative lievitate (premi assicurativi aumenti dell’800%)

- aumento degli obblighi amministrativi

� Difficoltà di avere tempi certi (e rapidi):

- il tempo medio di attesa per l’avvio di una SC è aumentato a una media di 152 giorni

Nuovo Regolamento EU 536/2014

536/2014

abroga la direttiva 2001/20/CE

Courtesy of Carla Masini

�La farmacia ospedaliera è in grado di operare in accordo con gli standard richiesti dalle GCP e dai propri standard aziendali?

�La farmacia ospedaliera ha le competenze tecniche richieste dal protocollo clinico

Il direttore del centro clinico/ istituzione presenta una dichiarazione scritta debitamente giustificata relativa all’idoneità del sito di sperimentazione clinica

� Good Clinical Practice (1995) (G.C.P.)� D.M.18/03/1998: linee guida di riferimento per l’istituzione ed il

funzionamento dei C.E.� Circolare Ministeriale n. 6 del 02/09/2001 (studi

osservazionali)� DM 8 maggio 2003 : Uso terapeutico di medicinale sottoposto a

sperimentazione clinica� D.L. 24/06/2003 n. 211 (attuazione direttiva 2001/20/CE

relativa all’applicazione della buona pratica clinicanell’esecuzione delle sperimentazione clinica dei medicinali per uso clinico) entrata in vigore il 01/01/2004

� D. lvo 200/2007 : linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano, e requisiti per l’autorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali medicinali

� DM 17/12/ 2004:sperimentazione clinica no-profit (e successivi chiarimenti emanati da AIFA)

Storia legislativa

� DM 14/07/2009: Requisiti minimi per le polizze assicurative a tutela dei soggetti partecipanti alle sperimentazioni cliniche dei medicinali;

� DM Salute 12 maggio 2006 : Requisiti minimi per l’istituzione, l’organizzazione e il funzionamento dei Comitati Etici per le sperimentazioni cliniche in parte sostituito dal DM Salute 8 febbraio 2013

� D.M. 16/01/2015 Disposizioni in materia di medicinali per terapie avanzate preparati su base non ripetitiva

� D.M. 27/04/2015 Modalità di esercizio delle funzioni in materia di sperimentazioni cliniche di medicinali trasferite dall’Istituto superiore di sanità all’AIFA

� Determina AIFA n. 809/2015 (FASI I)

Storia legislativa

Competenze del farmacista

Termine Definizione

Farmacia clinica

La farmacia clinica comprende una serie di funzioni che promuovono l’uso sicuro, efficace ed economico dei farmaci per ogni singolo paziente. L’applicazione dei principi di farmacia clinica richiede l’attuazione nel processo di cura del paziente di conoscenze specifiche di farmacologia, farmacocinetica, farmaceutica e terapia

Pharmaceutical care

Per pharmaceutical care s’intende un approccio multidisciplinare che ha al centro il paziente per l’ottenimento di risultati specifici e positivi per il paziente stesso, utilizzando un modo responsabile di dispensare la terapia. La pratica della farmacia clinica è un componente essenziale dell’applicazione della pharmaceutical care

Gestione del farmaco

La gestione del farmaco comprende tutte le modalità con cui il farmaco è selezionato, approvvigionato, dispensato, prescritto, somministrato e rivalutato per il raggiungimento degli outcomes desiderati nella cura del paziente

Il farmacista e la sperimentazione clinica

Nuclei ricerca clinica

Gestione farmaco

sperimentale

Referente OsSC

Componente CE

Segreteria Scientifica

Quality Assurance

Data manager

progettazione

valutazione conduzione

trasparenza dei dati

monitoraggio

Eudra

Vigilance

(No-profit)

• Parere Unico: documentazione attestante la produzione secondo GMP

• Studi no-profit (D.M. 17/12/04, art.2, comma 1): valutazione se: farmaco a carico / non a carico del SSN

• Uso compassionevole: documentazione attestante la produzione secondo GMP

Competenze non delegabili del farmacista nel comitato etico

4.6. Investigational Product(s)

4.6.1. Responsibility for investigational product(s) accountability at the trial site(s) rests with the investigator/institution.

4.6.2. Where allowed/required, the investigator/institution may/should assign some or all of the investigator's/institution’s duties for investigational product(s) accountability at the trial site(s) to an appropriate pharmacistor another appropriate individual who is under the supervision of the investigator/institution.

Guideline for good clinical practice E6(R2) EMA/CHMP/ICH/135/1995

4.6.3. The investigator/institution and/or a pharmacist or other appropriate individual, who is designated by the investigator/institution, should maintain records of the product's delivery to the trial site, the inventory at the site, the use by each subject, and the return to the sponsor or alternative disposition of unused product(s). These records should include dates, quantities, batch/serial numbers, expiration dates (if applicable), and the unique code numbers assigned to the investigational product(s) and trial subjects. Investigators should maintain records that document adequately that the subjects were provided the doses specified by the protocol and reconcile all investigational product(s) received from the sponsor.


4.6.4. The investigational product(s) should be stored as specified by the sponsor (see 5.13.2 and 5.14.3) and in accordance with applicable regulatory requirement(s). 4.6.5. The investigator should ensure that the investigational product(s) are used only in accordance with the approved protocol. 4.6.6. The investigator, or a person designated by the investigator/institution, should explain the correct use of the investigational product(s) to each subject and should check, at intervals appropriate for the trial, that each subject is following the instructions properly.


S Setting up the interview • Arrange for some privacy• Attendance of the family

P assessing the patient’s Perception • Correction of wrong perceptions• Questions that can be answered freely

I obtaining the patient’s Invitation • Confirmation of the information that the patient demands• Confirmation of what a patient thinks he/she wants to know

K giving Knowledge and information to the patient• Try to use nontechnical words• Periodically check the patient’s understanding

E addressing the patient’s Emotions with empathic response)• Let the patient know that you understand the emotion• Attitude to understand the emotion of the patient

S Strategy and summary• Put together information to be provided and confirm it for the last time• Set an aim that is achievable in the future

Summary of SPIKES comprised of six steps

Hanya M, et al. J Pharm Health Care Sci 2017 Apr 8;3:11

Delegation of responsability log

http://www.sinafo.it/images/CRITERIGENERALI.pdf

Assistenza alla sperimentazione clinica

Gestione e controllo radiofarmaci

La gestione del farmaco / DM sperimentale

alla consegna

� Modalità di trasporto

� Verifica delle condizioni di trasporto

� Controlli di qualità (Annex 13 – GMP)

� Tracciabilità delle consegne

� Gestione degli eventuali dati fuori limite

� Documentazione per l’accettabilità del farmaco

Linee guida del 7 marzo 2013 sulle buone pratiche di distribuzione dei medicinali per uso umano (2013/C 68/01)

durante lo studio

� La conservazione

� Eventuale ricostituzione / diluizione

� Problemi di stabilità chimico-fisica

� Rietichettatura del farmaco

� Come affrontare eventuali situazioni di richiamo


alla chiusura dello studio

� La conservazione della documentazione e di materiali non utilizzati

� Quale materiale rendere o distruggere

� (Lettera di fine studio)


� Interazioni Farmacia -P.I. – CRO - Promotore

� Audit con i monitor

� Non conformità / Azioni correttive

� Ispezioni


• IVRS• IWRS• Modulistica• Report interni• PEA

Gestione farmaco

sperimentale

allestimento rietichettatura

confezionamento

Liste randomizzazione

procedure mascheramento

conduzione

La gestione del farmaco sperimentale no-profit

La farmacia è autorizzata a:

a) ricostituzione prima dell'uso; b) operazioni di confezionamento primario, secondario e di

presentazione nel rispetto delle NBP; c) operazioni di preparazione di medicinali, effettuate da

farmacisti nel rispetto delle NBP che: • non richiedano “particolari procedimenti di

fabbricazione o imballaggio”• siano realizzate con specialità medicinali provviste di

AIC• siano impiegate secondo l'indicazione specificata

nell'AIC• Nei casi di cui alle lettere b) e c), il farmacista

provvede a redigere il rendiconto di preparazione per ciascun lotto.

Art. 8 D.lgs200/2007 per studi profit e non profit

1- Le farmacie operanti in strutture ospedaliere o IRRCS sono autorizzate alla produzione di medicinali sperimentali (no terapia genica, cellulare o dei radiofarmaci) purché:a) il farmacista responsabile della produzione abbia svolto

attività pratica di preparazione di medicinali per almeno 2 anni e si assuma la responsabilità della produzione, nonché dello svolgimento dei compiti attribuiti alla persona qualificata;

b) i medicinali siano utilizzati per sperimentazioni non a fini industriali;

c) i medicinali siano utilizzati per soggetti in trattamento nella struttura di appartenenza o presso altre strutture partecipanti alla stessa sperimentazione multicentrica in Italia e, in tale caso, ceduti senza fini di lucro;

d) i medicinali siano prodotti in conformità alle NBP; e) il responsabile legale trasmetta all'AIFA una dichiarazione

attestante il possesso dei requisiti, almeno 60 giorni prima dell'avvio di tale produzione.

Art.15 -studi no profit

• Dichiarazione di possesso requisiti inerenti la norma

• Preparazione rendiconto di allestimento (foglio di lavoro)

• Gestione certificati MP - prodotti finiti• Gestione documenti di apparecchiature,

controlli di qualità etc

Documenti da produrre per le NBP

2. L'autorizzazione di cui al comma 1 si applica anche all'importazione di medicinali

3. L'AIFA può disporre le ispezioni di cui all'articolo 15 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 al fine di verificare il possesso dei requisiti di cui al presente articolo ed il mantenimento di detti requisiti. In caso di farmacia ospedaliera che non possegga uno o più dei suddetti requisiti, l'AIFA sospende per dette farmacie l'autorizzazione di cui al presente articolo, per un periodo di tempo da 6 mesi a 12 mesi, fatta salva la necessità di conformarsi ai richiamati requisiti.

4. Nessuna spesa o tariffa è dovuta dalle strutture pubbliche o ad esse equiparate di cui al presente articolo per le eventuali ispezioni o autorizzazioni di cui al presente decreto.

Art.15 -studi no profit

DPR 254/2003

all’art. 2 classifica i farmaci scaduti come “rifiuti sanitari che richiedono particolari sistemi di gestione”.

all’art. 14 , prescrive le modalità di smaltimento di tale tipologia di rifiuti.

Non sono riportate in nessuna norma, disposizioni relative alle importazioni/esportazioni di farmaco sperimentale scaduto e pertanto in questo caso deve essere seguito quanto disposto per i farmaci già in commercio.

• Pre-SIV e accordi finanziari• SIV modulistica ed informazioni da raccogliere-fornire• Presenza nel delegation log• Modalità di approvvigionamento (carenze rilevate in automatico /

da centro) • Controlli alla consegna e segnalazione di arrivo prodotto• Siti di stoccaggio (reparto/ farmacia) e trasferimenti (tracciature)• Trasmissione informazioni in-out e rigidità dei sistemi (IVRS,

IWRS, mail, fax); assegnazioni e ritardi di conferma• Rapporti di movimento (carico, assegnazione a paziente)• Ritiro medicinali (fine studio, on-going, scaduti)• Gestione delle prescrizioni / preparazioni : rappresentazioni

schema e complessità dei protocolli (adattamento ai sistemi informatici locali), terapie ancillari, dosaggi (formule di calcolo, arrotondamenti), solventi, stabilità

• Raccolta dell’aderenza alla terapia• Gestione e conservazione documentazione

CRITICITA’ E DISOMOGENEITA’ DI COMPORTAMENTO

H Gurney. How to calculate the dose of chemotherapyBritish Journal of Cancer (2002) 86, 1297–1302. doi:10.1038/sj.bjc.6600139

Le rigidità presenti in alcuni studi clinici sembrano non rispettare regole scientifiche…..

• Note that multiple vials may be required. • With a syringe, inject 1 mL water for injection (WFI) into

each XXXXX vial. The stream of diluent should be directed onto the lyophilized cake.

• Allow each vial to stand for 5 minutes at room temperature.

• Rotate each vial at an angle of about 45 degrees for about 1 minute.

• Then, let each vial stand again for 5 minutes at room temperature.

• After around 10 minutes, a clear, opalescent, colorless solution essentially free of visible particles is available (concentration of 100 mg/mL in final volume of 1 mL).

Instructions for drug reconstitution

Esempio di Pharmacy manual

Controllo delle temperature ambientali

Il gruppo nazionale oncofarma e la rete di collabor azione e ricerca

www.oncofarma.it

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