grossesse et thrombocytémie essentielle · 84 correspondances en onco-hématologie - vol. vi - n°...

Correspondances en Onco-hématologie - Vol. VI - n° 2 - avril-mai-juin 201184

d o s s i e r t h é m a t i q u e

Grossesse et hémopathies malignes

Grossesse et thrombocytémie essentiellePregnancy and essential thrombocythemiaT. de Revel*, J.V. Malfuson*

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» La survenue d’une grossesse chez une femme porteuse d’une thrombocytémie essentielle expose à des complications embryo-fœtales et maternelles liées à un risque vasculaire accru par la conjonction de ces 2 situations prothrombotiques. Le taux d’échec de la grossesse est de l’ordre de 30 à 40 %, soit 3 fois celui de la population générale, principalement lié aux fausses couches survenant au cours du premier trimestre. La morbidité maternelle est principalement résumée par des complications thrombo-emboliques et hémorragiques en ante et post-partum et par l’éclampsie. La prise en charge thérapeutique repose sur la collaboration entre clinicien et obstétricien, et sera fonction de la stratification du risque thrombo-hémorragique défini par les antécédents maternels et obstétricaux et les facteurs de risque vasculaire classique de la thrombocytémie essentielle. Les antiagrégants plaquettaires doivent être systématiquement proposés en début de grossesse, les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) sont préconisées en relais durant la période périnatale et en post-partum, leur association aux salicylés tout au long de la grossesse pouvant être bénéfique dans les situations à haut risque. L’interféron alpha (IFNα) est la molécule de choix en cas de nécessité d’une cytoréduction.

Mots-clés : Grossesse – Thrombocytémie essentielle – Syndrome myéloprolifératif – Interféron.

Pregnancy in a female with essential thrombocythemia exposes to miscarriage and maternal complications secondary to an increased vascular risk of both prothrombotic situations. Fetal loss occurs in about 30-40% of pregnancies, up to three times normal population, mainly due to spontaneous abortions of the first trimester. Thrombo-embolism, hemorrhage and eclampsia are the main maternal complications. The best care for the patient will be provided by collaboration between hematologist and obstetrician and depends upon a risk stratification of pregnancy vascular events. Aspirin will be started at the beginning of pregnancy for all patients, and heparin will be added in case of higher vascular risk, before delivery and during the postpartum period. Whether a cytoreduction is needed, interferon alpha will be the molecule to be proposed.

Keywords: Pregnancy – Essential thrombocythemia – Myeloproliferative disorders – Interferon.

* Service d’hématologie, hôpital d’instruction des armées Percy, Clamart.

P lus de 20 % des patients présentant une thrombo-cytémie essentielle (TE) ont moins de 40 ans. Ainsi, connaissant la fréquence et la prédomi-

nance féminine de ce syndrome myéloprolifératif (SMP), il n’est pas rare en pratique clinique d’être confronté à ce diagnostic lors d’une grossesse (1). On comprend bien dès lors toute la problématique d’une grossesse chez une femme atteinte de TE dont le risque thrombotique, spontanément faible à cet âge, sera renforcé par la gros-sesse, elle-même physiologiquement prothrombotique.

Le risque évolutif est à la fois embryo-fœtal et mater-nel − durant la grossesse et en post-partum − mettant le clinicien devant le double dilemme de l’indication thérapeutique et du choix du traitement.Ces complications ont été bien évaluées dans des séries rétrospectives mono- ou multicentriques tant sur le plan de leur fréquence respective que sur l’impact des thérapies myélosuppressives ou antithrombotiques conduisant à l’établissement de recommandations adaptées au risque thrombotique.

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Grossesse et thrombocytémie essentielle

Complications maternelles et embryo-fœtales

Décliner les différentes complications materno-fœtales pouvant survenir chez une parturiente présentant une TE, c’est au préalable les mettre en perspective avec la morbidité de la grossesse en dehors de toute pathologie maternelle sous-jacente ou survenant dans le cadre de syndromes thrombophiliques constitutionnels ou acquis hors SMP. Il est admis que 80 à 85 % des concep-tions aboutissent à une naissance normale à terme. Les complications embryo-fœtales les plus fréquentes sont représentées par les avortements spontanés (5 % jusqu’à 12 semaines, 10 à 12 % jusqu’à 24 semaines), les morts fœtales in utero (1 %), les retards de croissance intra-utérine et les accouchements prématurés (6 %) [2]. Les événements thrombo-emboliques représentent la cause majeure de morbi-mortalité maternelle lors de la grossesse, et leur incidence est naturellement liée à l’âge. Pour un âge de moins de 35 ans, le taux de thromboses veineuses profondes est de l’ordre de 0,6 ‰ en ante natal et de 0,3 ‰ en post-partum ; il double après 35 ans à 1,22 ‰ en ante natal et à 0,72 ‰ en post-partum (3).Ces complications maternelles thrombo-emboliques et embryo-fœtales (fausses couches, éclampsie, etc.) sont tout particulièrement rencontrées chez les femmes porteuses d’une thrombophilie génétique − déficit en protéine S ou en protéine C, facteur V de Leiden, mutation du facteur II, mutation de la méthy-lène-tétrahydrofolate réductase (MTHFR) − ou acquise tel le syndrome des antiphospholipides (SAPL) [4]. Selon les séries publiées les plus représentatives, on admet que le taux de naissances normales à terme est diminué de 50 à 60 % chez les mères porteuses d’une TE avec ainsi un taux d’échec de 40 à 45 % versus 10 à 15 % de fausses couches pour les grossesses dites “normales”. La majorité des évolutions défavorables se situe lors du premier trimestre sous la forme de fausses couches ou d’avortements spontanés, asso-ciés ou non à des syndromes de prééclampsies. À un degré moindre sont décrits morts fœtales in utero, retards de croissance intra-utérine, naissances pré-maturées… Les complications maternelles sont en fait assez rares et de sévérité plutôt modérée, les thromboses graves survenant le plus souvent en post-partum (5). Les complications hémorragiques, le plus souvent de gravité mineure, peuvent survenir dans un contexte de syndrome de Willebrand acquis avec un taux de plaquettes très élevé. Cette relative-ment faible incidence de complications thrombo-hémorragiques graves est à l’évidence à associer au

“faible risque” de ces jeunes patientes, démontrant par là que la grossesse en soi ne représente pas un risque évolutif fortement accru lors d’une TE. Aux côtés des manifestations thrombo-hémorragiques et des embolies pulmonaires sont également décrits des accidents ischémiques cérébraux transitoires et des complications plus spécifiquement liés à l’état de grossesse que sont l’hypertension artérielle (HTA) et l’éclampsie (2, 5).Le tableau I, p. 86, résume les données de morbidité materno-fœtale des séries mono- ou multicentriques récentes les plus significatives. Au total, retenons que le risque embryo-fœtal est de l’ordre de 40 à 50 %, soit 3 fois supérieur à celui des femmes sans SMP, risque qui prédomine très largement au cours du premier trimestre de la grossesse − 30 à 40 % − sous la forme de fausses couches.

Physiopathologie

La grossesse représente à l’évidence le paradigme de la fameuse triade de Virchow qui voit 3 circonstances favorisantes dans l’établissement d’une thrombose veineuse : une hypercoagulabilité, une stase veineuse et une altération du lit vasculaire. Un accroissement des taux de facteurs procoagulants − vWF, VIII, V, fibrinogène − associé à une diminution du système endogène anticoagulant − la protéine C et son cofac-teur la protéine S − et de la fibrinogénolyse, traduit l’état d’hypercoagulabilité de la grossesse, préparation physio logique à l’hémorragie de la délivrance. La stase veineuse pelvienne et ilio-fémorale s’installe à partir du premier trimestre pour s’accroître au cours du dévelop-pement de la grossesse ; des altérations endothéliales du réseau veineux pelvien peuvent se produire lors des manœuvres d’accouchement ou de délivrance.Il a été démontré que les complications embryo-fœtales, telles que la prééclampsie, les décollements rétroplacentaires ou les retards de croissance intra-utérine, sont liées à une altération du dévelop pement du flux sanguin utéro-placentaire. L’analyse histo-pathologique confirme l’existence de thromboses placentaires tant chez les femmes porteuses d’une thrombophilie que chez celles sans pathologie sous-jacente patente. Le développement récent des échographies doppler des artères utérines permet dorénavant d’évaluer la vascularisation placentaire de façon très fine, constituant ainsi un mode de dépistage précoce des prééclampsies ou des retards de croissance intra-utérine (7). Si les mécanismes physiopathologiques prothrombotiques des SMP, et




plus particulièrement de la TE, sont probablement un peu différents de ceux admis dans le cadre des thrombophilies constitutionnelles ou du SAPL, les conséquences en termes de souffrance ischémique utéro-placentaire sont à l’évidence bien voisines. Un certain nombre de facteurs de risque vasculaire, liés à la patiente et au SMP, ont été bien précisés au cours des dernières années. Dans la thrombocytémie essen-tielle en dehors de la grossesse, le taux de plaquettes, per se, n’est pas considéré comme un facteur de risque favorisant les thromboses. En revanche, l’activation plaquettaire, l’hyperleucocytose, l’adhésion leuco-cytaire et l’interaction leucocytes- plaquettes (8, 9) sont reconnues comme d’authentiques facteurs de risque prothrombotique, aux côtés des facteurs cliniques que sont l’âge et les antécédents de thrombose, reflets du terrain cardio-vasculaire. Par ailleurs, le facteur déter-minant prothrombotique de la mutation JAK2 V617F a été établi il y a peu venant ainsi éclairer le risque thrombotique lié à la leucocytose plus fréquente dans le phénotype muté (10).

F. Passamonti et al. ont confirmé le rôle prédictif pour une grossesse compliquée de la mutation JAK2 V617F en analyse multivariée dans une étude multicentrique rétrospective de 103 grossesses chez 62 femmes (RRx2) [11]. Une deuxième étude italienne conduit aux mêmes conclusions dans une cohorte de 122 grossesses chez 92 femmes, où les échecs (fausses couches, morts in utero) sont évalués à 36 % chez les femmes présen-tant un phénotype JAK2 muté versus 8,3 % pour les phénotypes sauvages (12). Bien que non confirmé dans l’étude de la Mayo Clinic (13), il est admis que la mutation JAK2 V617F représente un facteur de risque pour les complications embryo-fœtales chez les femmes porteuses d’une TE, et le statut muté/non muté pourrait rentrer dans la discussion de l’indication thérapeutique.Comme cela est régulièrement rapporté, le taux de plaquettes diminue progressivement à partir du deuxième trimestre jusqu’à 20 à 30 % en fin de grossesse, évolution naturelle qui doit être prise en compte lors de l’établissement du risque thrombo-

Tableau �I. Morbidités embryo-fœtales et maternelles lors de grossesses chez des patientes porteuses d’une thrombocytémie essentielle. Données de revues de la littérature, études rétrospectives monocentriques ou multicentriques.

Auteurs Études Grossesses (n)

Naissances normales

à terme (%)

Complications embryo-foetales Complications maternelles(thromboses, hémorragies,

éclampsies) [%]Avortements

spontanés (%)Mort-nés

(%)Prématurés

(%)

T. Barbui et al. (6)2004

Revue 461 56 44 5,2

M. Griesshammer et al. (2)2008

Revue 275 53 32 5 7 4,8

R. Niittyvuopio et al. (15)2004

Multicentrique 40 62 33 0,5 0,5 0,75

N. Gangat et al. (13)2009

Monocentrique 63 60 32 nd nd 11

F. Passamonti et al. (11)2007

Multicentrique 96 64 36 3,1 4,1 9

L. Melillo et al. (12)2009

Multicentrique 122 75,4 21,3 3,3 10 8,2

nd : donnée non disponible.



hémorragique et de l’indication thérapeutique en début de grossesse. L’absence d’infléchissement du taux plaquettaire semble plus fréquente au cours des grossesses compliquées, ce qui pourrait être corrélé à l’hémoconcentration généralement contemporaine des évolutions prééclamptiques (2). Le mécanisme de la baisse plaquettaire est mal connu, probablement multifactoriel et comprend une participation d’hémo-dilution physiologique lors de la grossesse, une répression de la mégacaryopoïèse par des cytokines inhibitrices placentaires, ou encore un accroissement de la consommation par activation physiologique de la coagulation. Il faudra ainsi être vigilant en post-partum au rebond très fréquent du taux pla-quettaire pouvant aggraver le risque thrombotique chez la mère. L’hémodilution physiologique lors de la grossesse est une notion importante à connaître dans la gestion des femmes porteuses d’un SMP, un taux d’hématocrite normal devant être considéré comme pathologique, stigmate d’une polyglobulie source d’altération de la rhéologie sanguine, voire d’hyperviscosité relative.Les facteurs de risque vasculaire liés à la patiente sont à rechercher bien qu’ils soient naturellement plus rares que dans la population générale. Rappelons que l’âge accroît le risque de thrombose, même dans cette population de jeunes femmes, et le facteur âge est probablement plus présent depuis quelques décennies par le caractère plus tardif des premières conceptions ; la limite péjorative est admise pour un âge de 35 ans. Un antécédent personnel de throm-bose sera un facteur de risque pour une grossesse compliquée tant sur le plan maternel qu’embryo-fœtal et il en est de même pour un antécédent de première grossesse compliquée, qui est signifi-cativement prédictif d’accidents itératifs lors des grossesses ultérieures. Ces antécédents sont très pertinents pour la prise en compte de l’indication thérapeutique en début de grossesse. Les comorbi-dités et les facteurs de risque cardio-vasculaire clas-siques sont ici à prendre en compte ; nous insistons sur le bon équilibre d’un éventuel diabète ou sur un sevrage tabagique. Enfin, bien qu’il n’y ait pas de recommandations pour un dépistage systéma-tique de thrombophilie constitutionnelle ou d’anti-corps anticardiolipines en l’absence d’antécédent de complication obstétricale (fausses couches ou éclampsies), cette recherche sera à mettre en œuvre chez toutes les femmes enceintes présentant un SMP, quand on connaît le risque vasculaire de ces 2 entités et le potentiel mutuellement aggravant de chacune d’entre elles.

Traitements antithrombotiques et myélosuppresseurs

Traitements antithrombotiques

Antiagrégants plaquettairesLes salicylés sont largement recommandés dans le cadre de la prévention des accidents vasculaires chez les patients atteints de SMP. Par ailleurs, leur intérêt dans la prévention de l’éclampsie, hors SMP, a été démontré par l’étude de référence CLASP (Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy) [14].Les résultats sont un peu discordants lors des gros-sesses survenant au cours d’une TE. À titre d’exemple, R. Niittyvuopio et al. ont décrit dans une cohorte rétrospective de 40 grossesses, 100 % d’évolutions favorables sous salicylés versus 67 % de grossesses compliquées en l’absence d’antiagrégants pla-quettaires (15). Il en est de même dans la revue de M. Griesshammer et al. dans laquelle 75 % de gros-sesses normales sous salicylés et 57 % de compli-cations en leur absence ont été observées (2). En revanche, les travaux de C.A. Wright et A. Tefferi menés sur 40 grossesses ainsi que ceux de F. Passamonti et al., colligeant 103 épisodes, ne retrouvent pas cet effet bénéfique sur les complications obstétricales (11, 16). Cependant, devant la bonne tolérance maternelle et fœtale et le possible bénéfice obstétrical, il est admis de recommander les salicylés à toute femme enceinte et porteuse d’une TE. Les salicylés sont en revanche contre-indiqués, ou doivent être arrêtés, pour un taux de plaquettes supérieur à 1 000 × 109/l en raison du risque hémorragique accru par un possible syndrome de Willebrand acquis. La posologie est adaptée au risque thrombotique entre 75 et 250 mg/j. En cas d’allergie ou d’intolérance à l’aspirine, le clopidogrel peut être préconisé.

Traitements anticoagulantsL’emploi des héparines fractionnées est recommandé chez les femmes enceintes à haut risque de thromboses ou présentant des antécédents de fausses couches ou de mort fœtale.Il y a peu de retours d’expérience publiés chez les femmes ayant une TE mais la pratique clinique recom-mande une héparinothérapie par HBPM en relais des salicylés 2 semaines avant la date présumée de l’accou-chement jusqu’à 6 semaines post-partum (2, 5). Dans les grossesses à haut risque, en comparaison des anti-agrégants seuls, il semble que l’association précoce salicylés-héparine diminue le risque de complications fœtales ou maternelles (17).




Problème des cytoréducteurs pendant la grossesseAucun des cytoréducteurs habituellement utilisés dans la TE n’a d’Autorisation de mise sur le marché (AMM) pendant la grossesse.L’hydoxyurée, myélosuppresseur de faible poids molé-culaire, traverse la barrière placentaire. Il exerce une inhibition de la synthèse de l’ADN par blocage de la ribo-nucléase réductase. Sa tératogénicité a été documentée par l’expérimentation animale bien que le retour clinique ne confirme pas réellement ce risque de malformation embryonnaire. En effet, les nombreux témoignages sur les traitements par hydroxyurée au cours d’une grossesse, et le plus souvent à son début, retrouvés dans la littéra-ture ne mentionnent pas de conséquence malformative particulière. C. Thauvin-Robinet et al. ne rapportent pas d’incidence de malformations ou d’anomalies embryo-fœtales plus élevée dans une série française de 31 patientes traitées par hydroxyurée pour un SMP ou une drépanocytose, et exposées pendant toute ou partie de leur grossesse, que dans la population générale (18).Néanmoins, l’hydroxyurée est contre-indiquée lors du premier trimestre de la grossesse ; son emploi au-delà pouvant peut être considéré au cas par cas s’il y a une nécessité absolue à une cytoréduction avec intolérance ou contre-indication à l’interféron (cf. infra).Le pipobroman et le busulfan, molécules alkylantes très tératogènes, sont contre-indiqués au cours de la grossesse.L’anagrélide n’est pas tératogène mais, de faible poids moléculaire, elle passe la barrière hémo-placentaire et comporte ainsi un risque de thrombopénie chez le fœtus. Elle est de ce fait contre-indiquée chez la femme enceinte. C.A. Wright et A. Tefferi ont rapporté le cas d’une naissance normale chez une patiente exposée à l’anagrélide au premier trimestre de grossesse (16). Dans une série récente, L. Melillo et al. ont, quant à eux, rapporté le cas de 10 patientes sous anagrélide au moment de la conception et n’ont noté aucune diffé-rence d’évolution des grossesses comparativement à l’ensemble des autres cas (12).Retenons que l’exposition par inadvertance à des myélo-suppresseurs comme l’hydroxyurée ou l’anagrélide en début de grossesse n’est pas un argument en soi pour proposer une interruption médicale de grossesse (2, 5, 16). Une discussion multidisciplinaire s’appliquera à peser le risque embryo-fœtal au cas par cas afin d’éclairer au mieux le choix des parents.L’INFα est de plus en plus utilisé dans la TE ou la Polycythemia vera (PV) au cours de la grossesse malgré l’absence d’AMM. Il s’agit d’une molécule non tératogène à haut poids moléculaire qui ne passe pas la barrière

hémo-placentaire. Quelques études rétrospectives ont rapporté sa bonne tolérance maternelle et fœtale et son effet apparemment bénéfique sur l’évolution de la grossesse (19). Dans une cohorte rétrospective multicentrique récemment publiée de 122 grossesses chez 92 femmes, L. Mellillo et al. ont décrit un bénéfice statistiquement significatif en faveur de l’emploi de l’IFN, avec 95 % de naissances normales à terme (19 sur 20 cas) versus 71,6 % dans les autres cas non traités par IFN (73 sur 102 cas) [p = 0,025] (12).Ainsi, l’INFα représente la molécule de choix lorsqu’une cytoréduction est requise dans les situations à risque de thrombose. En cas d’intolérance ou de contre-indication à l’IFN, l’hydroxyurée pourra être utilisée à partir du deuxième trimestre. Aucune grossesse sous PEG-IFN n’a été expressément rapportée dans la littérature et les études récentes relatant l’expérience de l’IFN ne précisent pas son type d’utilisation. En l’absence de don-nées plus précises, il est préférable de s’en tenir à l’IFN non pégylé dans le cadre d’une grossesse. L’IFN passant dans le lait maternel, l’allaitement est contre-indiqué en cas de poursuite de ce traitement en post-partum.Les indications de thrombocytaphérèse restent excep-tionnelles, à discuter en cas de complications vitales pour un contrôle transitoire d’un taux de plaquettes très élevé (taux supérieur à 2 000-3 000 x 109/l) [2, 5].

Conduite à tenir pratique et indications thérapeutiques

La grossesse peut survenir chez une femme déjà sui-vie pour son SMP, mais l’hyperplaquettose est parfois découverte fortuitement au décours de la conception. Dans tous les cas, une collaboration étroite entre le clini-cien et le gynécologue-obstétricien est impérative pour le suivi évolutif et la mise en œuvre des thérapeutiques aux différentes phases de la grossesse.

Préparation de la grossesse et stratification du risqueSi une grossesse est désirée et programmée à l’avance, il est recommandé − en cas de traitement en cours par des cytoréducteurs à potentiel tératogène − de proposer un sevrage dans les 3 à 6 mois précédant la période estimée de conception. S’il y a nécessité absolue de poursuivre la cytoréduction, l’emploi de l’INFα est indiqué (cf. infra).À ce stade, une évaluation exhaustive initiale des fac-teurs de risque prothombotique chez la parturiente permettra une discussion multidisciplinaire sur l’indi-cation thérapeutique pour la prévention des throm-boses maternelles et des complications obstétricales.



Rappelons en préambule les facteurs de risque authenti-fiés par les nombreuses études publiées, dont la plupart sont rétrospectives et multicentriques :

✓ l’âge, les antécédents de thromboses chez la mère ou de complications obstétricales lors d’une grossesse antérieure, l’existence de comorbidités vasculaires ou d’une thrombophilie associée, sont les facteurs liés à la patiente ;

✓ le taux de plaquettes (pour les complications hémor-ragiques) et le statut mutationnel du gène JAK2 V617F sont les principaux facteurs liés à la maladie.Nous résumons, dans les tableaux II et III, 2 modes de stratification clinico-biologique du risque établis par M. Griesshammer et al. d’une part, et par C. Harrison d’autre part (2, 5). Rappelons ici que ces propositions ne tiennent pas compte du caractère prédictif péjoratif de la mutation JAK2.

Traitement adapté au risqueNous reprenons ici les recommandations thérapeu-tiques établies selon les critères cliniques et biologiques de stratification du risque thrombotique (2, 5).

Faible risque ✓ Antiagrégants plaquettaires par salicylés : 50 à

100 mg/j pendant toute la durée de la grossesse avec arrêt 2 semaines avant la date présumée de l’accou-chement.

✓ Relais par anticoagulants de type HBPM 2 semaines avant l’accouchement et pendant 6 semaines en post-partum.

✓ Reprise des salicylés en post-partum associés aux HBPM.

Haut risque ✓ Association antiagrégants plaquettaires (salicylés

100 à 250 mg/j) et HBPM tout au long de la grossesse. ✓ Discussion d’une cytoréduction par IFN si le taux

de plaquettes est supérieur à 1 000 x 109/l ou si une complication évolutive sous aspirine-HBPM apparaît.

Très haut risque ✓ Association antiagrégants plaquettaires (salicylés

100 à 250 mg/j) et HBPM tout au long de la grossesse. ✓ Cytoréduction par IFN tout au long de la grossesse.

Surveillance de la grossesse (2, 5)Celle-ci comportera des mesures simples de surveil-lance clinique, biologique et échographique selon le schéma suivant.

✓ Une NFS mensuelle jusqu’à la semaine (S) 24, puis toutes les 2 semaines de S24 à l’accouchement. Un

taux supérieur à 1 000-1 500 x 109/l expose au risque hémorragique par syndrome de Willebrand acquis, mais il faudra tenir compte de la décroissance naturelle du taux de plaquettes au cours de la grossesse avant d’engager un traitement cytostatique.

✓ Une mesure de la pression artérielle et une recherche de protéinurie à chaque consultation obstétricale dans le cadre du dépistage d’une prééclampsie.

✓ Une échographie fœtale à S12, S20, S26, puis toutes les 4 semaines dans le cadre du dépistage d’un retard de croissance intra-utérine.

✓ Une échographie doppler des artères utérines à S20 et S24 à la recherche d’un index de résistance vasculaire élevé témoignant d’une dysfonction utéro-placentaire.

Accouchement et post-partum (2, 5)Accouchement par voie basse et anesthésie périduraleUne collaboration entre anesthésiste et clinicien est requise. La péridurale n’est pas contre-indiquée, en

Tableau �II. Stratification du risque selon M. Griesshammer et al. (2).

Faible risque (tous les facteurs sont présents)Âge < 35 ansAbsence d’antécédent de complication liée à la TEAbsence de thrombophilie constitutionnelleTaux de plaquettes < 1 000 x 109/l

Haut risque (1 seul facteur présent)Âge > 35 ansTroubles de la microcirculationPrésence de plus de 2 facteurs thrombophiliquesAntécédent de complication obstétricale*Taux de plaquettes > 1 000 x 109/l

Très haut risque (1 seul facteur présent)Thrombose évolutive ou antécédent récent < 6 moisAntécédent de complication maternelle thrombo-hémorragique majeure

* ≥ 3 fausses couches lors du premier trimestre, ≥ 1 avortement spontané du deuxième ou troisième trimestre, poids de naissance < cinquième percentile, mort intra-utérine ou mort-né, prééclampsie nécessitant un accouchement prématuré avant la trente-septième semaine.

Tableau �III. Stratification du risque selon C. Harrison (5).

Haut risque (1 seul facteur présent)Antécédent de thrombose artérielle ou veineuse chez la mère (au cours ou en dehors d’une grossesse antérieure)Antécédent d’hémorragie attribuée au SMP (au cours ou en dehors d’une grossesse antérieure)Antécédent de complication obstétricale attribuée au SMP

(i) ≥ 3 fausses couches lors du premier trimestre, ≥ 1 avortement spontanée du deuxième ou troisième trimestre, (ii) poids de naissance < cinquième percentile,(iii) mort intra-utérine ou mort-né,(iv) prééclampsie nécessitant un accouchement prématuré avant la trente-septième semaine(v) hémorragie sévère en ante partum (vi) hémorragie sévère du post-partum (soutien transfusionnel)

Taux de plaquettes > 1 500 x 109/l




l’absence bien sûr d’un traitement par antiagrégants plaquettaires ou d’un risque hémorragique manifeste (troubles des fonctions plaquettaires/intérêt d’une exploration biologique à discuter). Il est recommandé d’arrêter l’aspirine 1 à 2 semaines avant la date pré-sumée de l’accouchement avec un relais par HBPM. Celles-ci seront arrêtées 12 heures (dose prophylac-tique) ou 24 heures (dose curatrice) avant la péridurale et seront reprises en post-partum le plus rapidement possible en l’absence de saignements persistants.On s’assurera d’une bonne hydratation tout au long de l’accouchement et le port de bas de contention sera recommandé.

Accouchement par césarienneLes HBPM doivent être arrêtées selon les recomman-dations usuelles.

Période du post-partumIl s’agit de la période la plus à risque de complica-tions thrombo-emboliques, notamment après une césarienne, et les recommandations sont en faveur du maintien de l’association salicylés et HBPM pen-dant 6 semaines post-partum. On sera vigilant sur un éventuel rebond du taux plaquettaire après l’accou-chement et un contrôle étroit de la NFS est requis pendant quelques semaines. Une reprise, ou bien une instauration, des cytoréducteurs serait à envisager en cas d’hyperplaquettose évolutive. L’allaitement maternel est contre-indiqué en cas de traitement par myélosuppresseurs. ■

�Conflit d’intérêts. Thierry de Revel déclare avoir un conflit d’intérêts avec Shire.

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Maintenant approuvé en 1ère ligne de la leucémie myéloïde chronique en phase chronique*

EFFICACE

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POSOLOGIE SIMPLE

SPRYCEL® est indiqué chez des patients adultes atteints de :

• Leucémie myéloïde chronique (LMC) à Chromosome Philadelphie (Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée.

• LMC en phase chronique, accélérée ou blastique en cas de résistance ou intolérance à un traitement antérieur incluant l’imatinib mésilate.

• Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Ph+ et de LMC en phase blastique lymphoïde Ph+ en cas de résistance ou intolérance à un traitement antérieur.

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SPRYCEL® 20 mg / 50 mg / 70 mg / 100 comprimés pelliculés. COMPOSITION* : Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg ou 50 mg ou 70 mg ou 100 mg de dasatinib (monohydraté). Liste des excipients*. FORME PHARMACEUTIQUE* : Comprimé pelliculé. DONNEES CLINIQUES*. Indications thérapeutiques : SPRYCEL® est indiqué chez des patients adultes atteints de : § Leucémie myéloïde chronique (LMC) à Chromosome Philadelphie (Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée. § LMC en phase chronique, accélérée ou blastique en cas de résistance ou d’intolérance à un traitement antérieur incluant l'imatinib mésilate. § Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) et de LMC en phase blastique lymphoïde Ph+ en cas de résistance ou intolérance à un traitement antérieur. Posologie et mode d’administration* : La posologie initiale recommandée pour la phase chronique de LMC est de 100 mg 1 fois / j. La posologie initiale recommandée pour la phase accélérée de LMC, la phase blastique myéloïde ou blastique lymphoïde (phase avancée) de LMC ou la LAL Ph+, est de 140 mg 1 fois / j. Durée du traitement*. Augmentation de la posologie*. Adaptation de la posologie en cas d’effets indésirables*. Chez l’enfant* : aucune donnée disponible. Sujets âgés* : aucune adaptation de la posologie n’est recommandée chez le sujet âgé. Insuffisance hépatique* : SPRYCEL® doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Insuffisance rénale* : une diminution de la clairance totale chez les insuffisants rénaux n’est pas attendue. Mode d’administration* : Les comprimés ne doivent pas être écrasés ni coupés, mais doivent être avalés tels quels. Administration par voie orale pendant ou en dehors des repas le matin ou le soir. Contre-indications : Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi* : Interactions médicamenteuses*. Populations particulières* : précaution chez les patients insuffisants hépatiques modérée à sévère. Principaux effets indésirables* : Myélosuppression*. Accidents hémorragiques*. Rétention hydrique*. Allongement de l’intervalle QT*. Effets indésirables cardiaques*. Lactose* : contient 135 mg / 189 mg de lactose monohydraté pour une dose quotidienne de 100 mg / 140 mg respectivement. Les patients présentant un problème héréditaire rare d’intolérance au galactose, une déficience en lactase Lapp ou une malabsorption du glucose ou du galactose, ne devraient pas prendre ce médicament. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction* : Substances actives susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de dasatinib*. Substances actives susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de dasatinib* : Antihistaminiques H2 et inhibiteurs de pompe à protons*. Antiacides*. Substances actives dont les concentrations plasmatiques sont susceptibles d’être modifiées par dasatinib*. Grossesse et allaitement* : Grossesse* : SPRYCEL® ne doit pas être utilisé durant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Allaitement* : L’allaitement devrait être interrompu durant le traitement par SPRYCEL®. Fertilité*. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines* : Risque d’étourdissements ou une vision floue ; une attention particulière en cas de conduite de véhicule ou de machines est recommandée. Effets indésirables* : a. Résumé du profil de tolérance : Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, traités par SPRYCEL® ont été : rétention hydrique (dont épanchement pleural) (19%), diarrhée (17%), céphalée (12%), rash cutané (11%), douleur musculo-squelettique (11%), nausées (8%), fatigue (8%), myalgie (6%), vomissements (5%) et inflammation musculaire (4%). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, traités par SPRYCEL® ont été : rétention hydrique (dont épanchement pleural), diarrhée, céphalée, nausée, rash cutané, dyspnée, hémorragie, fatigue, douleur musculo-squelettique, infection, vomissement, toux, douleur abdominale et fièvre. Une neutropénie fébrile liée au médicament a été rapportée chez 5% des patients. b. Résumé tabulé des effets indésirables*.c. Description d’effets indésirables sélectionnés* : Myélosuppression*. Rétention hydrique*. Allongement de l’intervalle QT*. Effets indésirables cardiaques*. Anomalies des paramètres biologiques*. d. Autre population spéciale* : Bien que le profil de tolérance de SPRYCEL® dans la population âgée soit similaire à celui dans la population plus jeune, les patients âgés de 65 ans et plus sont plus sujets aux épisodes de rétention hydrique et de dyspnée et doivent être étroitement surveillés. Surdosage* : En cas de surdosage, surveillance étroite pour la myélosuppression et administration d’un traitement symptomatique approprié. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES*. Propriétés pharmacodynamiques*. Classe pharmacothérapeutique :Inhibiteur de protéine kinase, code ATC : LO1XE06. Propriétés pharmacocinétiques*. Données de sécurité précliniques*. DONNEES PHARMACEUTIQUES*. Liste des excipients*. Durée de conservation*. Nature et contenu de l’emballage extérieur* : SPRYCEL® 20, 50 et 70 mg : Boîtes contenant 60 comprimés pelliculés dans des plaquettes thermoformées unidoses prédécoupées. SPRYCEL® 100 mg : Boîtes contenant 30 comprimés pelliculés dans des plaquettes thermoformées unidoses prédécoupées. Précautions particulières d’élimination* : Les professionnels de santé doivent porter des gants de chimiothérapie jetables, dans le cas où les comprimés sont involontairement écrasés ou cassés, ceci de manière à minimiser les risques d’exposition dermique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. DONNEES ADMINISTRATIVES. SPRYCEL® 20 mg comprimés pelliculés : EU/1/06/363/007 (377 637-9) : boîte de 60x1 comprimés pelliculés : 2207,56 €. SPRYCEL® 50 mg comprimés pelliculés : EU/1/06/363/008 (377 641-6) : boîte de 60x1 comprimés pelliculés : 4388,40 €. SPRYCEL® 70 mg comprimés pelliculés : EU/1/06/363/009 (377 644-5) : boîte de 60x1 comprimés pelliculés : 4388,40 €. SPRYCEL® 100 mg comprimés pelliculés :EU/1/06/363/011 (391 595-8) : boîte de 30x1 comprimés pelliculés : 4388,40€. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE. Liste I - Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Remb. Séc. Soc. à 100%. Agréé aux Coll. L’indication Leucémie myéloïde chronique (LMC) à Chromosome Philadelphie (Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée n’est pas remboursée à la date du 6 décembre 2010. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE. BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge UB8 1 DH, Royaume-Uni. Représentant local en France. Bristol-Myers Squibb, 3 rue Joseph Monier, BP 325, 92506 Rueil-Malmaison Cedex. Tel : 01.58.83.60.00. Fax : 01.58.83.60.01. Information médicale et pharmacovigilance : Tel : N° Azur 0 810 410 500. Fax : 0 805 405 558. Email : [email protected]. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE. Décembre 2010 / V2. * Pour une information complète, consulter le texte intégral du résumé des caractéristiques du produit disponible soit sur le site internet de l’Afssaps soit sur demande auprès du laboratoire.

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grossesse et thrombocytémie essentielle · 84 correspondances en onco-hématologie - vol. vi - n°...

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