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778 J. M. PAJARES AND J. P. GISBERT REV ESP ENFERM DIG (Madrid)

REV ESP ENFERM DIG 2006; 98(10): 770-785

Helicobacter pylori: su descubrimiento e importancia en lamedicina

J. M. Pajares y J. P. Gisbert

Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de La Princesa. Universidad Autónoma. Madrid

RESUMEN

En 1979, por primera vez, Warren observó la bacteria en elepitelio gástrico inflamado y, posteriormente, en gastritis asocia-das a úlcera péptica. En 1981, Marshall inicia la colaboración ob-teniendo el cultivo, realizando estudios prospectivos y adminis-trando pautas terapéuticas con antibióticos y sales de bismuto.Llaman Campylobacter-like a la bacteria, por su parecido conesta especie. En 1984, Marshall logra cumplir los postulados deKoch con la autoinoculación por ingestión de un cultivo de la bac-teria que origina gastritis, tratada y curada con sales de bismuto ymetronidazol. La Asociación Australiana de Gastroenterología re-chaza el abstract con los datos preliminares. En 1983, Lancet lospublica en dos breves cartas, con el mismo título, firmadas separa-damente por los dos investigadores. En colaboración con micro-biólogos clasifican la nueva bacteria, dentro del género Helicobac-ter, como pylori. Actualmente, la gastritis y la úlcera péptica sonconsideradas enfermedades infecciosas. En su diagnóstico y trata-miento se incluyen, respectivamente, métodos de detección de la

bacteria y antibióticos. Además, se ha comprobado la relacióncausal entre Helicobacter pylori y el adenocarcinoma y el linfomagástrico, y se ha sugerido su relación con algunas enfermedadesextradigestivas.

Palabras clave: Helicobacter pylori. Descubrimiento. Nobel2005. Úlcera péptica. Úlcera duodenal. Úlcera gástrica. Gastritis.

INTRODUCCIÓN

En noviembre de 2005, Robin Warren y Barry Mars-hall recibieron el Nobel de Medicina y Fisiología. Losmiembros del Comité resumían su aportación a la cienciacon estas palabras: “extraordinario e inesperado descu-brimiento de que la inflamación del estómago (gastritis),

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así como la úlcera de estómago y duodeno (enfermedadulcerosa péptica), son el resultado de una infección delestómago causada por la bacteria Helicobacter pylori”(1).

¿CÓMO LO DESCUBRIERON?

Los dos investigadores premiados, aunque indepen-dientes, complementaron sus trabajos de investigación.Warren observó la bacteria por primera vez el 11 de juniode 1979, día de su 42 cumpleaños. Comenta su hallazgode esta forma: “Trabajaba en mi tarea diaria de examinarlas preparaciones para el estudio microscópico de lasbiopsias gástricas. En una preparación de mucosa gástri-ca con gastritis crónica activa observé una línea azul en lasuperficie del epitelio gástrico. Con mayor aumento,pude distinguir numerosos pequeños bacilos que compo-nían dicha línea azul, firmemente adheridos a la superfi-cie del epitelio. Con el objetivo de inmersión confirmé misospecha”.

Durante los 18 meses siguientes, Warren estudió y re-cogió más casos, en los que la bacteria acompañaba siem-pre a las lesiones histológicas de gastritis. Como patólo-go, tenía claro que las bacterias, presentes en cualquiertejido inflamado, debían considerarse agentes causales.Sin embargo, debía luchar contra el dogma de que lasbacterias no crecían en el medio ácido del estómago (2).Nadie creía en él, excepto su esposa Win, médico Psi-quiatra, quien le animaba con entusiasmo. Lo reconocíaWarren en una entrevista con estas palabras: “admiro ami esposa y le agradezco su ayuda moral porque, siendomadre de cinco hijos y teniendo toda la razón para estardisgustada, su marido había gastado su tiempo y su dine-ro buscando inexistentes bacterias; no obstante, le escu-chaba y estimulaba cuando regresaba a casa, a veces demadrugada” (3). Ahora, cuando piensa en aquellos días,cree que su esposa disponía de todos los argumentos parahaberle obligado a consultar, como enfermo, a sus com-pañeros psiquiatras (2).

Warren poseía una mente lógica y era un experto en lascoloraciones histológicas. Para identificar los componen-tes de la “línea azul” previamente mencionada probó lacoloración de Gram y la de Warthin-Starry (con prepara-dos argénticos). Con ambas tinciones, pero especialmentecon esta última, consiguió teñir las bacterias y diferen-ciarlas de las células epiteliales. También, examinó sec-ciones más finas de la mucosa con el microscopio elec-trónico, observando los cuerpos bacterianos adheridoscon firmeza a la superficie del epitelio. Len Matz, patólo-go del Departamento, también los vio y le dijo: “si real-mente crees que es un hallazgo importante, continúa labúsqueda en más pacientes” (2).

Warren prosigue la búsqueda de bacterias en todas laspreparaciones histológicas de mucosa gástrica, y com-prueba que efectivamente estaban presentes en las formasactivas de gastritis crónica. En muchos casos, aparecían

en focos pequeños. Para asegurarse, aún más, muestra lasimágenes obtenidas con el microcopio electrónico a losexpertos en esta técnica de imagen, quienes las confirmancomo bacterias al ser similares a las observadas y publi-cadas previamente, en 1979, por Fung y cols. (4). Paradescartar la posibilidad de que las bacterias observadasfueran comensales –no patógenos– examinó 20 casos enlos que la histología gástrica era normal, sin células infla-matorias y sin bacterias.

Hasta 1981, Warren había investigado en solitario.Este año le visita Barry Marshall, de 31 años, que seguíael programa de especialización clínica del Real Colegiode Médicos de Australia. Para cumplirlo, debía realizarun trabajo de investigación. Inicialmente rechaza el temasugerido por su Jefe, por considerarlo irrelevante, quienle replica: “si quieres algo interesante, posiblemente loencuentres en el Departamento de Anatomía Patológica;visita al “chalado” de Warren, que está intentando con-vertir las gastritis en una enfermedad infecciosa” (5).

En la primera entrevista (Fig. 1), aunque no muy con-vencido, aceptó el compromiso de tomar biopsias a 20pacientes en los que la endoscopia de la mucosa gástricaresultara totalmente normal. Con satisfacción, comprobóque la bacteria no aparecía en la mucosa gástrica no infla-mada. A partir de esta observación, su entusiasmo crecióhasta apasionarse por el proyecto, al que dedicó toda suinteligencia, su voluntad y su tiempo laboral y de ocio.

Marshall colaboró con los microbiólogos para encon-trar la técnica de cultivo adecuado para favorecer el cre-cimiento de la “nueva bacteria”. Por su parecido con elCampylobacter eligieron el medio y los tiempos de incu-bación utilizados para esta bacteria. Con este método fra-casaron los primeros intentos. Sin embargo, la fortunaayudó a estos investigadores tenaces. A la vuelta de vaca-ciones, un técnico de laboratorio advierte que la placa decultivo de la biopsia 35 no había sido retirada de la estu-fa. Al observar con atención la placa, comprueba la exis-tencia de minúsculas colonias transparentes. Identificalas bacterias, que son similares a las observadas en laspreparaciones histológicas.

LA BÚSQUEDA DE FÁRMACOS PARA TRATARLA INFECCIÓN

En octubre de 1981, aún sin haber podido cultivar labacteria, tratan al primer paciente, un varón anciano deorigen ruso con una intensa gastritis cuya biopsia mostra-ba innumerables Campylobacter-like organismos. Leaplicaron tratamiento con tetraciclina durante 14 días, ba-sándose en el conocimiento previo de que la especieCampylobacter es sensible a este antibiótico. Ellos sabíanque con este tratamiento rozaban los límites de la ética yque el resultado obtenido era anecdótico, sin valor cientí-fico. Expuestas estas consideraciones al paciente, asícomo las dudas de la respuesta, lo aceptó. Con el trata-miento desaparece el dolor abdominal y las náuseas.

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Aunque siguen observando la mucosa gástrica enrojecidaen la endoscopia de control, el componente inflamatorioagudo había mejorado en el estudio histológico y las bac-terias habían desaparecido.

Animados con este resultado favorable, proyectan unensayo terapéutico en los enfermos con úlcera duodenal(UD) y úlcera gástrica (UG) infectados. ¿Cómo financiarel ensayo? ¿Qué fármacos elegir? Estos y otros muchosproblemas no desanimaron a Marshall, a pesar de que eraun joven de 31 años, un desconocido procedente de unalejana ciudad en el otro extremo del mundo. Contacta convarias compañías farmacéuticas, con escaso éxito. Gist-Brocades, una compañía holandesa que había sintetizadola sal de Bismuto (subcitrato de bismuto coloidal), res-ponde a la petición de ayuda de Marshall con el envío devarios artículos sobre el fármaco que demostraban menornúmero de recidivas en pacientes con úlcera péptica (UP)tratados con dicha sal de bismuto que en los que recibie-ron cimetidina (6) y desaparición de las bacterias en lostratados con la sal de bismuto (7). Inspirado por estos da-tos, Marshall incluye placas de la sal de bismuto (Denol)y de cimetidina en cultivos de Campylobacter pylori,comprobando “zonas de inhibición bacteriana” alrededorde la placa de bismuto, pero no en las de cimetidina.

Con escasos datos, aunque con base científica, Mar-shall diseña un ensayo clínico prospectivo en el que seincluían pacientes distribuidos en dos brazos: en uno losenfermos recibirían Denol (formulación galénica ensuspensión) y en el otro cimetidina (Tagamet). La con-dición de doble ciego no pudo cumplirse porque no co-laboró ningún otro investigador. Aceptaron pocos pa-cientes, sólo 15 en cada grupo. Los resultados no fueronsatisfactorios porque comprobaron el mismo número derecidivas en los dos grupos. Sin embargo, en el examenhistopatológico de las biopsias tomadas antes y despuésdel tratamiento constataron que la gastritis había dismi-nuido en los que recibieron sales de bismuto. Tambiénpudieron comprobar que la mayoría de los pacientesabandonaron el tratamiento del bismuto debido a su malsabor (5).

Pese a ello, continúan adelante con el protocolo. Tra-tan con Denol, la nueva presentación de tabletas mastica-bles, a un paciente con recidiva ulcerosa. Como conse-cuencia del tratamiento desarrolla una periodontitis quecura con metronidazol. En la endoscopia de control, laUD había curado y la bacteria había desaparecido. ¿Coin-cidencia o efecto sinérgico del bismuto y el metronida-zol? Marshall contesta comprobando la susceptibilidadbacteriana del metronidazol en 9 de 10 cultivos. Añadeeste antibiótico al Denol, en una nueva biterapia, con laque cura (erradica) la infección en 8 de los 10 pacientestratados. Durante el año 1984, ensaya las pautas dualesde sales de bismuto con amoxicilina o con tetraciclina,que resultaron relativamente eficaces, aunque la inicialde sales de bismuto asociada a metronidazol se asociacon peores resultados (5).

En 1984, los dos investigadores envían a la revista

Lancet un artículo completo con las datos obtenidos. Denuevo, los editores tardan en aceptarlo, porque los reviso-res a quienes habían remitido el artículo no lo considera-ban lo suficientemente importante para su publicación.Los autores sugieren otros revisores, quienes dan final-mente su aprobación. Los editores añaden una nota edito-rial muy elogiosa, destacando la originalidad e importan-cia del descubrimiento (8). En el mismo númeroaparecieron varias cartas relacionadas con la nueva bac-teria: MacNulty y Watson del laboratorio de Skirrow re-ferían el hallazgo de bacterias espirales en el antro gástri-co (9); Langerberg y cols. de Ámsterdam comunican laexistencia de ureasa en las bacterias (10); y Eldridge ycols. mencionan la detección de anticuerpos anti-Campy-lobacter en pacientes infectados (11).

CUMPLIMIENTO DE LOS POSTULADOS DEKOCH

En enero de 1984, Marshall acuerda con Stuart Good-win, microbiólogo que trabajaba en el Departamento deMicrobiología Experimental, inocular cultivos puros deCampylobacter en el cerdo, considerado el animal másidóneo. Los experimentos fracasaron. Marshall no se de-sanimó. Decidido a autoinocularse la bacteria, informa asu jefe Ian Hislop y a su amigo patólogo David Mac Ge-chie, que intentan disuadirle, exponiéndole diversos argu-mentos de índole científica y ética. Desoye el consejo ymantiene firme su decisión. Su conducta no fue de irres-ponsable, ni de héroe. Como él mismo ha afirmado en re-petidas ocasiones, se exponía a contraer la infección,pero había comprobado que tenía cura.

En junio de 1984, acude en ayunas a la Unidad de En-doscopia, media hora antes de iniciarse la sesión diaria.Pide a su jefe que comience por él, porque quería com-probar si la mucosa de su estómago era normal y no pa-decía gastritis. Las biopsias gástricas resultaron norma-les. En la misma sesión de endoscopias es biopsiado unvarón adulto con síntomas de dispepsia. La biopsia gás-trica demostró la presencia de gastritis. En su cultivo cre-cieron abundantes Campylobacter sensibles al metroni-dazol. El tratamiento dual con sales de bismuto asociadoa metronidazol cura su infección. La segunda endoscopiade control comprueba la curación de la gastritis.

Marshall había seguido la evolución de este pacientecon progresivo interés. Al conocer la curación de la gas-tritis, decidió elegir el cultivo de las biopsias gástricas dela misma para su inoculación personal. Separa 30 mL deeste cultivo, que ingiere después de haber tomado 400 mgde cimetidina con la intención de disminuir la secreciónácida y facilitar la infección gástrica (5).

Durante los seis primeros días, Marshall no experi-mentó síntoma alguno. Al 7º día, le despertaron intensasnáuseas y vómitos. Continuaron durante tres días más. Elmaterial de los vómitos tenía un color claro y carecía desabor ácido. En el décimo día acude a repetir la 2ª endos-

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copia, que realizan al final de la sesión debido al gran nú-mero de pacientes citados. A pesar de que sentía apatía ydebilidad física, no esperó inactivo, pues durante la ma-ñana realizó el trabajo de prescribir tratamiento a los pa-cientes infectados. La segunda endoscopia resultó muchomás molesta que la primera. La biopsia demostró gastritisy en el cultivo creció Campylobacter. Este día informó asu mujer de la autoinoculación del cultivo de la bacteria.Ella le miró enojada y le mostró a sus cuatro hijos. Mar-shall hizo las paces al recordarle, con su sentido del hu-mor habitual, que la mayor parte de la comunidad cientí-fica aseguraba que la bacteria inoculada no era patógena.Inició una cura de sales de bismuto y metronidazol, quemantuvo 14 días, con lo que las molestias desaparecie-ron. En la 3ª endoscopia realizada pasado un mes de fina-lizado el tratamiento, la histología había recuperado lanormalidad y las bacterias habían desaparecido (12).

INFORMACIÓN DE LOS RESULTADOS A LACOMUNIDAD CIENTÍFICA

En octubre de 1982, Marshall presenta los datos inicia-les en la reunión local del Colegio de Médicos, que fue-ron muy criticados. La objeción principal recibida radica-ba en la asociación de gastritis con la UD, ya que lacomunidad científica solamente la relacionaba con laUG. Para rebatir este argumento, Marshall revisó la lite-ratura y encontró un artículo de 1950 en el que se docu-mentaba que el 100% de pacientes con UD padecían gas-tritis antral (5).

Con Warren, deciden comunicar los datos obtenidos alos colegas gastroenterólogos canadienses. En febrero de1983 remiten un abstract a la Asociación Australiana deGastroenterología, que no fue aceptado. El comité cientí-fico, en la carta de respuesta, justificaba el rechazo por lalimitación numérica que suponía aceptar 56 de los 67 tra-bajos recibidos. El suyo carecía de interés científico.

La negativa no desanimó a los investigadores. Contac-tan con el microbiólogo inglés Martín Skirrow, expertoen Campylobacter, quien revisa sus datos y repite el cul-tivo en pacientes propios comprobando los mismos resul-tados. Convertido en su aliado, logra que acepten el abs-tract en el Workshop sobre Campylobacter organizadopor los microbiólogos en Bruselas, ese mismo año. Ski-rrow colabora en la búsqueda de un nombre para la nuevabacteria, en una comida organizada para agasajar a Mar-shall, a la que había invitado a un prestigioso dermatólo-go, descubridor del Campylobacter laridis en la gaviota.Tras una relajada discusión, acordaron el nombre deCampylobacter (por su parecido a esta bacteria) con eladjetivo de pylori o pyloridis por su localización primor-dial en la región pilórica (5).

En el mencionado Workshop, los datos de la comuni-cación interesaron a prestigiosos microbiólogos asisten-tes, investigadores de Campylobacter que, desde ese mo-mento, ampliaron su línea de investigación al

Campylobacter pylori. También, Marshall logró entoncesinteresar a bastantes gastroenterólogos y anatomopatólo-gos en la investigación de esta bacteria.

En 1983, ambos investigadores, Warren y Marshall,dieron a conocer al mundo científico sus hallazgos en dosbreves cartas enviadas, separadamente, al editor de laprestigiosa revista Lancet. David Fox, subdirector de larevista, mostró perplejidad al recibir las dos cartas con elmismo título, escritas por diferentes autores. Para cono-cer sus razones se puso en contacto con ellos. Warren ar-gumentaba que había sido el primero en ver las bacterias,por lo que reclamaba su derecho a ser considerado el des-cubridor original. Marshall, por su parte, reclamaba suprioridad en la autoría porque había coordinado e impul-sado los cultivos, el ensayo clínico, el contacto con otrosmicrobiólogos, etc. Consideradas estas razones, el editoraceptó las cartas para ser publicadas con el mismo título,Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in acti-ve chronic gastritis, el 4 de junio de 1983 (13,14), refe-rencias que han sido citadas miles de veces con posterio-ridad en las principales revistas de Medicina.

CLASIFICACIÓN DEFINITIVA DE LABACTERIA DENTRO DEL GÉNEROHELICOBACTER

La nueva bacteria había sido incluida en la especieCampylobacter de forma provisional. Con los miembrosdel grupo compartía la morfología espiral, la capacidadde microaerofilia, la posibilidad de crecimiento en el mis-mo medio de cultivo y otras características bioquímicas.Diferían, sin embargo, en dos rasgos esenciales: la pre-sencia de múltiples flagelos en uno de los extremos y sugran contenido en la enzima ureasa. El análisis con mi-croscopía electrónica de la morfología de distintas bacte-rias espirales del género Campylobacter y de otras espe-cies, puso de manifiesto que el Campylobacter pylorimostraba mayor semejanza con el Aquaspirillum, miem-bro del género Spirillum (15).

Otro grupo de investigadores, aplicando el método demedida del porcentaje del contenido de guanina y citosi-na del DNA bacteriano, que había servido para la clasifi-cación taxonómica de otras especies, analizaron y com-pararon el contenido de estas bases nitrogenadas enCampylobacter pylori y en bacterias del género Helico-bacter, recién descubierta por microbiólogos australianosen el intestino de corzos (16). La proporción de guanina ycitosina, del 35-38%, hallado en el Campylobacter pylorifue más parecida a la del género Helicobacter (17).

Continuaron las investigaciones con la aplicación detécnicas de biología molecular de la secuenciación del16S RNA ribosómico del Campylobacter pylori, infor-mación que se comparaba con la obtenida de bacterias; ymediante la medición del contenido de ácidos grasos porcromatografía líquida de gas, que previamente había ayu-dado a la taxonomía definitiva de los numerosos miem-




bros de la familia de Campylobacter: yeyuni, coli, laridis,etc. (18-20).

Finalmente, con la agrupación de los datos del conte-nido de ácidos grasos por cromatografía líquida de gas yde los de hibridización DNA-DNA, comparados con losobtenidos en otras bacterias, un grupo de microbiólogosliderados por Goodwin demostraron que el Campylo-bacter pylori era realmente un miembro diferente queno pertenecía a la especie Campylobacter, sino que pre-sentaba características morfológicas y estructurales bio-químicas más parecidas al nuevo género Helicobacter.En 1989, con la base científica de los datos existente,publican un artículo en el que exponen los hechos queavalaron el cambio de nombre de Campylobacter a He-licobacter pylori (21). Desde entonces, este nombre hasido reconocido y aceptado por la comunidad científicade todo el mundo.

IMPORTANCIA DEL DESCUBRIMIENTO DEHELICOBACTER PYLORI EN LA MEDICINA

El descubrimiento de la bacteria ha implicado cambiosconceptuales profundos en el entendimiento las enferme-dades gastroduodenales. También, en menor medida, enalgunas enfermedades extradigestivas. De este modo, seplanteó una nueva etiopatogenia para la gastritis y la UP.En efecto, la producción de gastritis en el estómago deMarshall despejó las dudas sobre la capacidad patogénicadel Helicobacter pylori para originar esta lesión. El expe-rimento completaba los requisitos exigidos por Koch.Posteriormente, numerosos artículos fueron publicados,con datos epidemiológicos de prevalencia de Helicobac-ter pylori en gastritis del 80% en la forma multifocal degastritis –la asociada a la UG– y del 100% en la gastritistipo B o antral –la asociada a la UD– (22,23).

¿Cómo explicar el mecanismo causal del Helicobacterpylori para originar la UP? No resultaba fácil. Dos datosapoyaban la hipótesis: uno epidemiológico y otro clínico.El primero había sido contundente, porque los estudiosde todo el mundo demostraban la asociación de Helico-bacter pylori con la UD en casi el 100% de los pacientes,y en el 80-95% en el caso de la UG.

Por otra parte, el hecho, repetidamente comprobado,de que en los pacientes tratados con fármacos antisecre-tores la UP cicatrizaba pero recidivaba en la mayoría delos casos al cabo de los 12 meses era muy llamativo. Sinembargo, al añadir antibióticos y curar la infección la UPno recidivaba (24). El mismo resultado se consiguió conla curación de la infección por Helicobacter pylori conterapia antibiótica únicamente, sin asociar antisecretores(25).

En su infección aguda, Marshall se había inducido unagastritis pero no una UP. El paradigma de la acidez gástri-ca elevada asociada a la UD seguía patente en aquellospacientes infectados por UP. ¿Qué papel juega el pH (la

acidez gástrica) y la infección por Helicobacter pylori?¿Cómo integrar ambos agentes?

Varios estudios de la mucosa duodenal en ulcerososdemostraron la existencia de mucosa gástrica en el bulboo metaplasia gástrica, la inflamación de la mucosa o duo-denitis y la presencia de la bacteria Helicobacter pylorien la mucosa metaplásica del duodeno (26). La reaccióninflamatoria crónica de la mucosa gastroduodenal generamediadores inflamatorios y reducción de la hormona so-matostatina, causando hipergastrinemia (27,28). La hipó-tesis plausible de la patogenia de la UD integraba la hi-persecreción gástrica causante de la metaplasia gástricadel bulbo duodenal con la infección Helicobacter pylori.Así, la bacteria emigraba al duodeno para colonizar e in-flamar la mucosa del bulbo en las áreas próximas a la me-taplasia gástrica.

La figura 2, elaborada por la Comisión Nobel, muestralos procesos y etapas de la infección por Helicobacter py-lori hasta causar gastritis y UP simple y complicada. Se-ñala la localización e infección predominante en el antrogástrico. La inflamación crónica o gastritis, que suele serasintomática. Y el aumento de acidez gástrica, la UP cau-sada y sus complicaciones.

La asociación de infección Helicobacter pylori con eldesarrollo del carcinoma gástrico fue demostrado por es-tudios epidemiológicos de prevalencia y caso-control(29,30). Aunque inicialmente faltaban datos experimen-tales, las observaciones epidemiológicas fueron tan de-mostrativas que, en 1994, la Organización Mundial de laSalud clasificó a Helicobacter pylori como un agentecancerígeno tipo I (31). Posteriormente se logró desarro-llar un carcinoma gástrico en el animal de experimenta-ción Gerbo mongoliano infectado con Helicobacter pylo-ri (32).

Igualmente, estudios epidemiológicos demostraronuna prevalencia de infección por Helicobacter pylori dehasta el 100% en linfomas gástricos tipo MALT de bajogrado (33). Basándose en estos datos, se administró trata-miento erradicador a los pacientes con estos tumores y seobtuvo la regresión histológica del linfoma gástrico trasla desaparición de la infección y su recidiva con la rein-fección por Helicobacter pylori (34).

Estos datos completaban las posibilidades evolutivasde la gastritis por Helicobacter pylori, su historia naturaldesde la primoinfección. La figura 3 resume la evoluciónpotencial desde la primoinfección por Helicobacter pylo-ri en la mucosa gástrica. La primera lesión es la gastritissuperficial, que puede permanecer como tal o adquiriruna actividad dinámica y progresar a lesiones de atrofiade la mucosa gástrica. En este proceso pueden desarro-llarse focos de tejido intestinal, la denominada metaplasiaintestinal. Las lesiones celulares en estas áreas de meta-plasia intestinal pueden avanzar hasta la displasia. El si-guiente paso evolutivo es la transformación carcinomato-sa. Este ciclo evolutivo ocurre sólo en unos pocospacientes. Otros agentes cancerígenos, ambientales o die-téticos, complementan la acción del Helicobacter pylori.




Las causas que influyen en el desarrollo del cáncer gástri-co en esta pequeña proporción de los infectados por Heli-cobacter pylori no son bien conocidas. Posibles factoresde predisposición genética pueden jugar un papel deter-minante.

La otra línea evolutiva es el desarrollo de UD y UG.En el primer caso, la gastritis suele afectar al antro. Lacapacidad de producción de ácido clorhídrico queda in-tacta o aumentada, lo que también podría contribuir a lapatogenia. La evolución a linfoma, posiblemente, vengadeterminada por el tipo de gastritis inicial, con gran infil-trado linfocitario, asociada a factores genéticos, aún des-conocidos.

MODIFICACIONES EN EL DIAGNÓSTICO YTERAPÉUTICA DE LAS ENFERMEDADESGASTROINTESTINALES

La consistencia de los hechos que probaron la relaciónentre la infección por Helicobacter pylori y la gastritis,UD, UG, carcinoma y linfoma gástricos, justificaron elempleo de medios diagnósticos y terapéuticos nuevos,muy diferentes a los utilizados hasta entonces, que fueroncalificados de revolucionarios.

Los métodos diagnósticos fueron orientados a identifi-car la bacteria. Se había logrado el cultivo, que resultabamuy específico pero poco sensible. Además, exigía la ob-tención de mucosa gástrica por biopsia endoscópica y va-rios días de incubación con dificultades técnicas, por loque inicialmente estaba disponible sólo en unos pocos la-boratorios de microbiología.

La prueba de ureasa rápida aprovechaba el contenidode la enzima ureasa de Helicobacter pylori para hacerreaccionar la biopsia gástrica con una solución de urea yun indicador. Es un método bastante sensible, específicoy barato. También, requiere la realización de endoscopia,al igual que el método histológico, con las tinciones dehematoxilina-eosina, Giemsa y Warthin-Starry, aplicadaspor Warren en el descubrimiento de la bacteria.

Grupos de investigadores aprovecharon la capacidaddel Helicobacter pylori de desarrollar anticuerpos especí-ficos para inventar métodos serológicos de detección. Al-gunos de carácter cualitativo y muy rápidos de realiza-ción. Otros permitían la cuantificación de la tasa deanticuerpos, lo que, en teoría, orientaba hacia una posibleutilidad para comprobar la respuesta al tratamiento. Sinembargo, la lentitud en disminuir o desaparecer la res-puesta de dichos anticuerpos tras la erradicación hizo de-sistir a los clínicos de su utilización en la práctica paraconfirmar la desaparición de Helicobacter pylori tras eltratamiento. No obstante, sus propiedades de alta sensibi-lidad y especificidad, facilidad de aplicación a poblacio-nes de gran tamaño, y su bajo coste, convierten a la sero-logía en un método ideal para estudios epidemiológicos.

Las posibilidades de incorporar isótopos a la urea,orientó a un grupo de investigadores que lograron su

marcaje con el isótopo C14, radioactivo e inestable, y conC13, no radioactivo y estable. El método radioactivo no al-canzó difusión por su riesgo potencial, aunque fuera mí-nimo. No está permitida su aplicación en niños y en mu-jeres embarazadas. El método con el marcaje con isótopoestable C13, ideado por Graham y Klein en 1987, y deno-minado Urea breath test (prueba o test de aliento), sebasa en la reacción que la ureasa del Helicobacter pylori,activo y presente en la mucosa gástrica, desarrolla sobrela solución de urea marcada con C13 ingerida (35). La ure-asa desdobla la urea en amoniaco, agua y 13CO2, que seexpulsa con el aire expirado. Con diversas variantes me-todológicas para facilitar su aplicación, esta prueba es lamás aceptada por los pacientes, por la facilidad de reali-zación, la carencia de efectos adversos, su excelente tole-rancia y su gran sensibilidad y especificidad. La indica-ción preferente de este método diagnóstico es lacomprobación de la erradicación de Helicobacter pylori.

Finalmente, otras pruebas, como la determinación deantígenos de Helicobacter pylori en heces mediante anti-cuerpos poli- y monoclonales, completan los métodosdiagnósticos.

El tratamiento de la UP ha experimentado un cambioimportante con en paso del tiempo. El objetivo primor-dial terapéutico en las UP de neutralizar o disminuir lasecreción ácida gástrica ha cambiado al de curar la infec-ción de Helicobacter pylori. Las modernas pautas tera-péuticas combinan antisecretores potentes de la familiade los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol,lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol) condos antibióticos (amoxicilina y claritromicina o un com-puesto nitroimidazólico). La duración del tratamiento(entre 7 y 14 días) está sujeta a debate. Con esta asocia-ción se consigue la curación en aproximadamente el 80%de los pacientes.

Cuando no se alcanza la curación de la infección, sepuede sustituir la claritromicina por un compuesto nitroi-midazólico (metronidazol, tinidazol) o viceversa. Unapauta cuádruple que incluye un inhibidor de la bomba deprotones, bismuto, tetraciclina y metronidazol constituyela opción generalmente recomendada (36,37).

¿POR QUÉ FUE ACEPTADO EL PAPEL DEHELICOBACTER PYLORI CON TANTO RETRASOPOR LA COMUNIDAD CIENTÍFICA?

La contestación a esta pregunta no es fácil. Sin duda,la conducta rutinaria que guía la actividad clínica diariatuvo su influencia. Así mismo, la resistencia al cambio, ladificultad de rechazar la verdad oficial de que “en un me-dio ácido no crecen bacterias” impidieron que muchosmédicos aceptaran el descubrimiento.

Otros factores, menos personales, más razonables, sinduda favorecieron el escepticismo y las dudas surgidas enla comunidad médica. Cualquier descubrimiento biológi-co, especialmente el relacionado con la medicina, tanto




en el aspecto etiológico causal o terapéutico de una enfer-medad, exige el apoyo de una considerable investigación,tanto básica como clínica. En el caso del Helicobacterpylori, la investigación básica era inicialmente inexisten-te o muy limitada. Faltaba un modelo animal en el que lainoculación reprodujera las lesiones observadas en el es-tómago humano, lo que dificultaba la demostración de lahipótesis patogénica, con lo que la explicaciones dadas alprincipio resultaban insuficientes y poco creíbles.

Así mismo, el tratamiento inicial, aunque logró cura-ciones, estas fueron al principio escasas, quedando unaproporción elevada de pacientes tratados sin haber logra-do la curación. A esto se unía el desinterés, la apatía y, enocasiones, el declarado y planificado rechazo de algunasgrandes compañías farmacéuticas con intereses comer-ciales opuestos en la terapéutica de la UP (la terapia an-tiinfecciosa evitaba la toma prolongada de fármacos anti-secretores, con la consiguiente disminución de ventas).

Sin embargo, una destacada minoría de investigadoresclínicos, microbiólogos, inmunólogos, anatomopatólogosy farmacólogos, aceptaron el descubrimiento desde elprincipio, atraídos por la originalidad del hallazgo y porsu aplicación clínica inmediata. Muchos cambiaron elárea de investigación o la incorporaron a su actividad,porque la facilidad de acceso y manipulación del estóma-go humano facilitaba la realización de los experimentosdiseñados. Algunos clínicos comenzaron a tratar de in-mediato a sus pacientes ulcerosos, con inquietante recelo,pero con esperanza y entusiasmo, que se incrementaba alcomprobar la eficacia del tratamiento y la satisfacción delos enfermos.

La persuasión de los “no creyentes”, de los refractariosa cambiar sus hábitos clínicos, fue un proceso lento y di-fícil en los primeros años, debido a la falta de apoyo fi-nanciero para las investigaciones y la difusión de los da-tos obtenidos. La tenacidad de los “creyentes”, de losconvencidos, logró no obstante el cambio.

Para ello, se crearon grupos de trabajo Nacionales eInternacionales. En Europa, varios investigadores proce-dentes de países de la Comunidad Europea, en una prime-ra reunión informal celebrada en Copenhague en 1997, sereunieron para intercambiar información sobre el tema, loque fructificó en el nacimiento del Grupo Europeo para elEstudio de Helicobacter pylori. Este grupo tenía la finali-dad de promocionar el conocimiento de técnicas diagnós-ticas, métodos de investigación clínica y básica y, sobretodo, la misión de facilitar y extender la información a losmédicos de los países europeos.

Con escasos medios, gracias al esfuerzo personal delos componentes del grupo europeo y a la modesta ayu-da de Gift-Brocades, pequeña compañía farmacéuticaholandesa, en 1988 se celebró el primer Workshop mul-tidisciplinario, al que acudieron investigadores de to-dos las áreas en relación con Campylobacter-Helico-bacter, procedentes de gran parte de las nacioneseuropeas y de otros continentes, especialmente Austra-lia y EE.UU.

Animados por el éxito, se organizaron congresos en di-versas ciudades europeas: Ulm, Toledo, Bolonia, etc.,con asistencia progresivamente creciente, hasta alcanzarla cifra máxima de 2.400 en la reunión de Lisboa, en1997. En la última reunión del grupo europeo, celebradaen Copenhague, la asistencia fue también relativamentenutrida, aunque más reducida debido fundamentalmentea la menor asistencia de médicos clínicos.

En 1994, el Instituto de la Salud de EE.UU. organizó undebate sobre la infección por Helicobacter pylori y elaboróun documento de Consenso que sirvió a los médicos ameri-canos de guía práctica en su actuación con los enfermos ul-cerosos. A tal efecto se organizó una reunión de clínicos yde investigadores que habían trabajado sobre el Helicobac-ter pylori, para que debatieran el tema y llegaran a unacuerdo de las pautas diagnósticas y terapéuticas. Lograronacuerdos de mínimos, que incluían únicamente el trata-miento de la UP simple recidivante, plasmados en un docu-mento que fue publicado en JAMA ese mismo año (38).Dos años más tarde, el Grupo Europeo, en la Reunión deMaastricht, acuerda unas indicaciones más amplias para eltratamiento erradicador de Helicobacter pylori: UP simpley también complicada, gastritis, linfoma, dispepsia, carci-noma gástrico in situ, aunque con diversos grados de evi-dencia científica. Así mismo, se aconsejó la pauta erradica-dora triple de una semana, en lugar de 14 días, y lacuádruple con un inhibidor de la bomba de protones, bis-muto, tetraciclina y metronidazol (39). Más recientementese ha publicado la segunda edición de las recomendacioneseuropeas relacionadas con la infección por Helicobacterpylori (40). A partir de estas publicaciones, las pautas tera-péuticas e indicaciones diagnósticas recomendadas fueronaceptadas mundialmente.

Los médicos e investigadores de Japón y otros paísesasiáticos unieron sus esfuerzos. En 1995, en Japón se creala Sociedad Japonesa para investigar la infección por Heli-cobacter pylori y las enfermedades gastroduodenales aso-ciadas. Se organizan proyectos conjuntos de investigación yde colaboración en la difusión de la información. Un añomás tarde, Graham edita la primera revista especializadasobre la bacteria, con el título de Helicobacter.

Varios cursos prácticos de metodología fueron organiza-dos posteriormente en Burdeos, Galway. En España, Si-güenza es la sede de un curso sobre ensayos clínicos sobrela infección por Helicobacter pylori. En 1997, el grupo eu-ropeo organiza una sesión de trabajo para lograr una guíacon la que se pudieran protocolizar los ensayos clínicos.Las conclusiones fueron publicadas ese mismo año (41).

¿TIENE FUTURO LA INVESTIGACIÓN SOBREHELICOBACTER PYLORI?

Aun cuando el interés de los investigadores sobre lainfección por Helicobacter pylori ha decaído, quedan nu-merosos problemas que necesitan solucionarse, numero-sas preguntas que deben contestarse. El campo es lo sufi-






cientemente extenso para que siga ilusionando a los in-vestigadores activos en el mismo. Muestra, todavía, face-tas capaces de ilusionar a los jóvenes para que inicien unalínea de trabajo sobre el tema.

A modo de apunte y orientación se citarán algunos da-tos que pueden ser objeto de reflexión.

En la actualidad, en todo el mundo viven más de 2.000millones de personas infectadas con la capacidad expan-siva que supone esta cifra, al ser la transmisión persona-persona el mecanismo de propagación preferente. Los paí-ses con escaso desarrollo económico y con deficienciassanitarias muestran una prevalencia de infección de másdel 80%, lo que implica una elevada tasa de gastritis, UPy carcinoma gástrico.

El carcinoma gástrico constituye la primera causa demuerte en muchos países.

El desarrollo de resistencias de Helicobacter pylorifrente a los antibióticos crece en la medida que se utili-zan. En consecuencia, urge que los microbiólogos inves-tiguen los mecanismos de las resistencias y que los far-macólogos descubran nuevos fármacos basados en elconocimiento del genoma y proteoma que sean eficacesen el tratamiento de las cepas resistentes.

Aunque la investigación para desarrollar una vacunapreventiva comenzó hace años, no ha podido aún lograse.La obtención de una vacuna preventiva y curativa, y supotencial empleo a gran escala en los países con elevada

incidencia de infección, continúa representando un granreto.

La investigación orientada a conocer los mecanismospatogénicos de las lesiones inflamatorias causadas por lainfección por Helicobacter pylori en la mucosa gastro-duodenal ha contribuido a conocer mejor la respuesta in-munológica humana. Ha despertado el interés de investi-gadores básicos para analizar y conocer las reaccionesinmunológicas de la mucosa digestiva colonizada e infec-tada por otras bacterias. Ha inspirado proyectos de expe-rimentos para aclarar la función de la flora intestinal y surelación con la respuesta inmunológica de la mucosa di-gestiva.

Un área particularmente interesante es la investigaciónde la relación entre la infección por Helicobacter pylori ylas enfermedades extradigestivas. Representa un campocon datos no concluyentes, que suscitan muchas pregun-tas pendientes de respuesta y de gran interés para la prác-tica clínica de la medicina.

AGRADECIMIENTOS

Esta revisión ha sido realizada en parte gracias a dosbecas concedidas por el Instituto de Salud Carlos III(C03/02 y PI050109).


helicobacter pylori: su descubrimiento e …scielo.isciii.es/pdf/diges/v98n10/es_punto.pdfresumen en...

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