Hepatitis B Virus-Related Glomerulonephritis: Not a Predominant Cause of Proteinuria in Korean Patients with Chronic Hepatitis BJeong-Ju Yoo,1Jeong-Hoon Lee,1Jung-Hwan Yoon,1Minjong Lee,1Dong Hyeon Lee,1Yuri Cho,1Eun Sun Jang,2Eun Ju Cho,1Su Jong Yu,1Yoon Jun Kim,1and Hyo-Suk Lee11Department of Internal Medicine and Liver Research Institute, Seoul National University College of Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul 110744, Republic of Korea2Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Seongnam City, Gyeonggi-do, Seoul 110744, Republic of KoreaReceived 15 October 2014; Revised 28 January 2015; Accepted 29 January 2015Academic Editor: PaoloGionchettiCopyright 2015 Jeong-Ju Yoo et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.AbstractBackground/Aims. Hepatitis B virus (HBV) can form immune complexes which may result in various types of glomerulonephritis (GN). However, proteinuria can occur because of other kidney diseases besides HBV-related GN (HBV-GN). The aim of this study is to elucidate the causes of proteinuria and report on the clinical outcomes of HBV-GN. Methods. We reviewed the medical records of patients positive for serum hepatitis B surface antigen who underwent renal biopsies due to proteinuria at a tertiary medical center in Korea. Results. A total of 55 patients were included. HBV-GN was diagnosed in 20 (36.4%) of the patients by confirming the presence of immune complexes (12 of 13 membranoproliferative glomerulonephritis, 7 of 8 membranous glomerulonephritis, and 1 of 13 immunoglobulin A nephropathy). Twenty-one patients had other types of GN. A total of 13 (65%) HBV-GN patients were treated with antiviral agents for a median of 11 months. However, the degrees of proteinuria were not significantly reduced in the antiviral intervention group when compared to the control group. Conclusions. Proteinuria can be caused by various glomerular diseases and HBV-GN accounts for one-third of total GN cases. Well-designed prospective study is needed to assess whether antiviral therapy against HBV infection may improve the prognosis of HBV-GN.1. IntroductionMarked differences are seen in the epidemiology of hepatitis B virus (HBV) infection between various regions [1]. In Korea, the prevalence of HBV infection is as high as approximately 5%, and HBV infection is the most important cause of chronic liver disease including liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma [2]. HBV infection can also manifest extrahepatically with diseases such as polyarteritis nodosa, a systemic necrotizing vasculitis mediated by immune complexes [3]. HBV-related glomerulonephritis (HBV-GN) is one of the extrahepatic manifestations of chronic hepatitis B (CHB) infection and is an uncommon, but problematic, complication of chronic hepatitis B (CHB). HBV has been reported to form immune complexes which can deposit in the glomeruli of the kidney and result in various types of glomerulonephritis (GN). HBV-GN may present with mild to moderate proteinuria, nephrotic syndrome, and hematuria [4].Diagnosis of HBV-related GN (HBV-GN) is made through a series of serological markers of HBV, as well as by renal biopsy. The most common findings in renal histology are membranous glomerulonephritis (MGN), membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN), and mesangial proliferative glomerulonephritis [5]. Typically, MGN is more common in children than adults, whereas MPGN is more common in adults [6]. Various therapeutic approaches for HBV-GN have been tested, including interferon, lamivudine, and entecavir therapy with or without corticosteroid [711]. Some case series suggested that antiviral agents may improve proteinuria and renal outcome [12, 13]. However, most of the results are derived from small-scale case series, and a standard of care has not been established yet.Proteinuria in CHB patients can occur due to HBV-GN but is also a result of primary kidney disease, such as diabetic nephropathy, hypertensive nephropathy, multiple myeloma, or amyloidosis [1]. However, no reports have described the cause of proteinuria among CHB patients. In this study, we aimed to elucidate the causes of proteinuria, as well as the clinical importance and outcome of HBV-GN among Korean CHB patients.2. Patients and Methods2.1. PatientsWe retrospectively reviewed the medical records of patients with seropositivity for hepatitis B surface antigen (HBsAg) who underwent renal biopsies for clinically significant proteinuria (>500mg/day, observed within the last 3 months) from May 2005 to March 2011 at a single tertiary medical center, Seoul National University Hospital (Seoul, Republic of Korea).Patients with high probability of diabetic nephropathy (i.e., diabetic retinopathy or >10 years history of diabetes mellitus (DM)) or hypertensive nephropathy (i.e., previous history of hypertensive urgency or crisis) were excluded from this study. Those who had evidence of coinfection with hepatitis C, hepatitis D, and/or human immunodeficiency virus were excluded. The study protocol conformed to the ethical guidelines of the World Medical Association Declaration of Helsinki and was approved by the Institutional Review Board of Seoul National University Hospital (IRB number H-9908-058-003).

2.2. The Clinical DataIn every patient we recorded clinical data including age, gender, comorbidities (DM, hypertension), renal histology reports (light microscopy, electron microscopy, and immunohistochemistry), and the use of antiviral agents (interferon or nucleos[t]ide analogues) at the time of kidney biopsy performed.If a patient was treated with antiviral agents, changes in parameters were determined by collecting data before and after treatment. Routine blood tests included complete blood counts, serum alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase, direct and total bilirubin, albumin, cholesterol, blood urea nitrogen (BUN), and creatinine. Laboratory data were obtained every three months from the date of performance of renal biopsy.Renal function was evaluated using serum creatinine levels and degree of proteinuria. Protein excretion and creatinine clearance were assessed on random spot urine protein-to-creatinine ratio and urine dipstick tests. Urine dipstick measurements were performed using Uropaper alpha III-9L (Shinyang Chemical Co., Ltd., Korea). Urine dipstick results were reported as 0 to 4+ using an automated reader (US-3100R Plus; EIKEN Chemical Co., Ltd., Japan). Urinary protein concentration was graded as follows: (0mg/dL), (300mg/dL). Glomerular filtration rate was assessed using the Cockcroft-Gault formula. The proportion of HBV-GN in CHB patients with proteinuria and change in renal function over time classified by antiviral treatment was evaluated.2.3. Pathological StudyThe determination of renal pathology was made by pathologists with at least 10 years experience. Renal biopsies, all of which contained at least six glomeruli, were processed for light, electron, and immunofluorescent (stained for human immunoglobulins G/M/A, C3, and fibrinogen) microscopy using standard methodologies previously described [14]. Indirect immunofluorescence testing was carried out for HBsAg using the rabbit anti-HBs reagents as the primary antibody [14]. The lesions with glomerular nephritis were classified according to the 1990 WHO Classification Criteria [15]. The diagnosis of HBV-GN was established by serologic evidence of HBV antigens/antibodies, presence of an immune complex glomerulonephritis, immunohistochemical localization of 1 or more HBV antigens, and pertinent clinical history, when available [16].2.4. Statistical AnalysisStatistical analysis was performed using PASW version 18 (IBM; Chicago, IL, USA). Comparisons were made between the intervention group and the control group. Proportions were compared using the Mann-Whitney test, Chi-square test, or Fishers exact test, where appropriate. A value of less than 0.05 was considered statistically significant.3. Results3.1. Baseline CharacteristicsOne hundred and twenty-four patients with seropositivity for HBsAg underwent kidney biopsy during the study period. Sixty-nine patients were excluded because kidney biopsy was performed for other reasons aside from proteinuria (e.g., hematuria, acute renal failure, or renal mass). A total of 55 HBsAg positive patients with proteinuria were analyzed in this study. The median age of patients was 51.0 years, and 46 (84%) were males. Six patients (10.9%) had DM, 16 (27.3%) had hypertension, and 13 (23.6%) had concomitant hematuria. The median serum levels of BUN and creatinine were 19.0mg/dL and 1.2mg/dL, respectively. The median glomerular filtration rate was 54.2mL/min, estimated by the Cockcroft-Gault equation. The median value of spot urine protein-to-creatinine ratio was 3.5mg/g (Table 1).

Table 1: Baseline characteristics of total patients () and HBV-GN patients () categorized by antiviral treatment subgroups.3.2. Distribution of Histological Diagnosis in HBV Patients with ProteinuriaKidney biopsies were performed on 55 patients with significant proteinuria. The most common final histological diagnoses included MPGN in 13 (23.6%), MGN in 8 (14.5%), and immunoglobulin A nephropathy (IgAN) in 13 (23.6%). Twenty-one patients had other types of GN including focal segmental glomerulosclerosis 3 (5.4%), minimal change disease 3 (5.4%), and diabetic nephropathy 7 (12.7%) (Table 2).

Table 2: Frequency of HBV-GN among patients with proteinuria and hepatitis B and diagnostic distribution of renal pathologies in HBV-GN patients.HBV-GN was diagnosed in 20 (36.4%) eligible patients by confirming immune complex deposition: 12 patients (60%) showed MPGN, 7 (35%) showed MGN, and 1 (5%) showed IgAN (Table 2). The remaining 63.6% of patients displayed other types of GN.3.3. Changes in Renal Function among HBV-GN Patients over Time Categorized by Antiviral TreatmentThirteen of the 20HBV-GN patients were treated with antiviral agents (the intervention group): 6 with lamivudine, 5 with entecavir, 1 with clevudine, and 1 with pegylated interferon alpha-2a. The median duration of antiviral treatment was 11 months (range, 334 months). The remaining 7 patients underwent no antiviral treatment (the control group). Baseline characteristics of both groups are described in Table 1. Baseline HBV DNA level was higher in the intervention group compared with the control group. Otherwise there was no significant difference in baseline characteristics between the two groups. Among the patients who were treated with antiviral agents, 7 patients (54%) showed complete virologic response and 6 (46%) showed partial virologic response. We evaluated the clinical efficacy of treatment by using two outcome measures: changes in serum creatinine and amount of proteinuria (spot urine protein-to-creatinine ratio and dipstick analysis).In the intervention group, the median value of serum creatinine at baseline and at 3, 6, 12, and 24 months was 2.8, 2.5, 3.0, 3.8, and 3.9mg/dL, respectively. The value of serum creatinine tended to increase, and there was no significant difference between the intervention and the control groups (Figure 1(a)).

Figure 1: Changes in renal function as determined by serum creatinine level (a) and amount of proteinuria as determined by the urine protein-to-creatinine ratio (b) classified by antiviral treatment over time. Degree of proteinuria was not reduced, and renal function was not significantly improved in the antiviral intervention group when compared to the control group.In the intervention group, the median value of random urine protein-to-creatinine ratio was 2.0mg/g at baseline, 4.3mg/g at month 3, 2.2mg/g at month 6, 2.6mg/g at month 12, and 1.8mg/g at month 12. No significant difference was noted in the amount of proteinuria between two groups (Figure 1(b)). The degree of proteinuria was also evaluated by dipstick grading. Each group was divided into three groups based on results of the dipstick protein grading change: increased, decreased, and no significant change. The intervention group showed a 46% decrease in proteinuria whereas the control group showed a decrease of 57%. This difference was not considered statistically significant () (Figure 2).

Figure 2: Changes in proteinuria as determined by a urine dipstick test and classified by antiviral treatment. Decrease in proteinuria between the intervention group and the control group was not considered statistically significant ().4. DiscussionOne of the aims of this study was to evaluate the causes of proteinuria among Korean CHB patients and to assess the clinical outcomes of HBV-GN. Our study showed that more than half of the patients with significant proteinuria in CHB were not related to HBV-GN. HBV-GN was diagnosed in 36.4% CHB patients with significant proteinuria and the remaining 63.6% of patients displayed other types of nephropathy aside from HBV-GN. To our knowledge, only a few reports have examined the significance of proteinuria in CHB, and no studies have reported the percentages of HBV-GN. Our study showed that HBV-GN only accounts for approximately one-third of the patients with proteinuria in CHB. The results obtained here suggest that when ascertaining the cause of proteinuria is difficult, kidney biopsy should be considered.Several reasons may explain the relatively low incidence of HBV-GN in the current study. First, factors other than HBV infection may influence patient outcomes. Huang et al. have reported that DM was the most important factor associated with proteinuria, followed by hypertension, anti-HCV seropositivity, body mass index, age, and triglyceride levels in HBV-infected subjects [17]. Although we excluded some of the confounding comorbidities, patients with DM and hypertension accounted for 10.9% and 27.3% of the patients enrolled in the study, respectively. Consequently, these diseases may be responsible for the proportion of HBV-GN observed. These findings suggest that HBV-GN may be considered as the cause of proteinuria in CHB, but metabolic abnormalities, such as DM, hypertension, obesity, and dyslipidemia, as well as age, should also be considered.Histological diagnosis is mandatory for the diagnosis of HBV-GN, but it is not easily distinguished from forms. Comparison of idiopathic GN with HBV-GN is difficult, but some differences were noted. First, mesangial deposits were more frequently noted in patients with HBV-associated MGN when compared to others with idiopathic MGN [14]. Second, most of the children with HBV-associated MGN are reported to be characterized by the histological features of MPGN in addition to those of idiopathic MGN [18]. In general, HBV-GN displayed a wide morphological spectrum along with overlapping ultrastructural features in MGN and MPGN when compared to typical MGN and MPGN [19]. Another distinguishing characteristic of HBV-GN is that the subepithelial immune deposits are frequently associated with subendothelial or mesangial deposits [18, 20]. This is in contrast to idiopathic MGN, where deposits are seen in a predominantly subepithelial location [21]. Pathologists distinguish HBV-GN from idiopathic GN with these findings, but interobserver discrepancy still exists between pathologists. Although the renal pathology of our study is based on the judgment of expert pathologists, diagnosis was made by different pathologists, so different conclusions might have been reached had other pathologists been consulted.The results of histological diagnosis of HBV-GN showed that MPGN was most common, followed by MGN and IgAN. These results correspond to those of earlier studies. Kim et al. reported that the frequency of MPGN was 42.6%, MGN 35.5%, mesangial glomerulonephritis 20.0%, and minimal change disease 18.8% [22]. Lee et al. reported that MPGN was most common, followed by MGN and IgAN [14]. Yoon et al. reported that the frequency of MGN was 35.7%, mesangial glomerulonephritis 28.6%, MPGN 25%, and minimal change disease 10.7% [23].Another major finding of this study was that antiviral therapy against HBV infection failed to improve the renal prognosis of HBV-GN. Consequently, we reached the conclusion that the degree of proteinuria was not reduced, and renal function was not significantly improved in the antiviral intervention group when compared to the control group, although more than half of the intervention group showed complete virologic response. These findings contrast with the results of previous studies, which indicated that most patients with HBV-GN were successfully treated by antiviral therapy and that the overall estimate for remission of nephrotic syndrome was more than 60% [13, 24]. We suppose that the following factors may contribute to the outcome. First, a retrospective study design and small sample size may have caused this negative result. Besides, heterogeneous antiviral regimens and doses may have also confounded the effect of treatment. Second, the fact that most patients were adults may be another possible reason for failure of antiviral treatment to improve renal function. The natural history of HBV-associated nephrotic syndrome shows gradual improvement in younger patients, whereas, in adults, it generally continues to progress with a low remission rate [25, 26]. The median age of patients in the present study was 48.3 years and they are thought to be acquiring chronic HBV infection in perinatal period. In these patients, HBV DNA integrates into host-cell chromosomal DNA and this makes the antiviral therapy less effective. If we had studied more patients including children, the results may have been different. Thus, well-designed prospective studies in younger patients are warranted. Third, there is a possibility that antiviral therapy might not be effective when irreversible structural changes in the glomeruli and immune deposit exist. In our study, all the patients showed complete or partial virologic response, but the clinical efficacy of antiviral agents of renal function was disappointing. It is assumed that immune deposit and irreversible change still persist even in the absence of circulating serum HBV DNA, and this reduces the effect of treatment.In summary, our study showed that HBV-GN was diagnosed in 36.4% of CHB patients with significant proteinuria, while the remaining 63.6% had other types aside from HBV-GN. The most common histological diagnosis of HBV-GN was MPGN, followed by MGN and IgAN. Antiviral treatment failed to demonstrate either improvement of renal function or reduction in proteinuria.In conclusion, proteinuria among CHB patients in Korea can be caused by various entities. HBV-GN is not a single predominant cause of proteinuria in CHB, and metabolic abnormalitiesshould also be considered. Insufficient evidence is available to confirm whether antiviral therapy against HBV infection may improve the renal prognosis of HBV-GN, and further well-designed prospective studies are needed.

Terkait HBV GN

Perspektif Sejarah

Menyusul penemuan tengara pada tahun 1965 dari antigen Australia, kemudian berganti nama menjadi antigen permukaan hepatitis B (HBsAg), Combes dan rekan kerja pertama menggambarkan terjadinya nefropati membranosa (MN) karena deposisi glomerulus kompleks imun antigen yang mengandung Australia dalam 53- tahun pria pada tahun 1971. [1] jenis histologis yang berbeda dari lesi glomerulus sejak telah dijelaskan dalam hubungan dengan infeksi HBV; Namun, yang paling mencolok adalah masih MN.

HBV Virologi

HBV adalah hepatotropic, double-stranded DNA virus dari keluarga Hepadnaviridae. HBV memiliki dua dikupas virion 42-47 nm diameter, inti 27-nm internal kelebihan yang tidak lengkap bola 22-nm, dan genom DNA melingkar dengan panjang bervariasi antara 3.000 dan 3.300 pasangan basa. Genom DNA hanya 4 gen yang mengkode protein virus. Ini termasuk permukaan (S) gen, yang mengkode 3 bentuk HBsAg, yang precore / inti (PC / C) gen, yang mengkode protein inti dan hepatitis B e antigen (HBeAg), gen X, yang mengkodekan X protein, dan polimerase (P) gen, yang mengkodekan polimerase DNA virus. HBV sendiri tidak sitopatik, tetapi hepatitis sering berkembang karena reaksi kekebalan host terhadap hepatosit terinfeksi. HBV menggunakan strategi replikasi terkait erat dengan retrovirus, dalam transkripsi RNA menjadi DNA merupakan langkah penting. Berbeda dengan mekanisme diamati pada infeksi retroviral, replikasi HBV tidak melibatkan integrasi DNA virus ke dalam DNA sel inang. Setelah partikel HBV telah terikat dan masuk hepatosit, maka DNA HBV memasuki inti sel, di mana ia diubah menjadi kovalen ditutup DNA melingkar, struktur yang sangat stabil yang bertindak sebagai template perantara untuk copy RNA transkripsi. MRNA pregenomic ini diangkut ke sitoplasma, di mana ia melakukan dua fungsi: berfungsi sebagai template untuk sintesis DNA HBV baru dan mengandung informasi genetik yang diperlukan untuk mengarahkan sintesis protein virus.

Epidemiologi

Hari ini, HBV menginfeksi 350-400000000 orang di seluruh dunia. -HBV terkait prevalensi nefropati, terutama MN, berikut pola prevalensi HBV geografis erat. Infeksi HBV terjadi di seluruh dunia dan endemik di negara-negara berkembang, seperti Afrika, Eropa Timur, Timur Tengah, Asia Tengah, Cina, Asia tenggara, Kepulauan Pasifik dan cekungan Amazon di Amerika Selatan (tingkat prevalensi hingga 10% atau lebih tinggi).

Penularan vertikal dari ibu ke anak mendominasi di daerah endemik. Di daerah nonendemic, transmisi horisontal dapat terjadi melalui selaput lendir (misalnya, kontak seksual), melalui kontak darah-darah langsung (misalnya, selama transfusi darah) atau melalui kontak dengan darah atau cairan tubuh dan rute perkutan (misalnya, praktek jarum berbagi penggunaan narkoba suntikan terlarang).

Definisi GN-HBV terkait

Peran patogenetik dari HBV pada penyakit ginjal telah menarik banyak perhatian, karena Combes et al. [1] pada tahun 1971 melaporkan GN dengan kompleks imun dari HBsAg dan antibodi yang (anti-HBs) pada pasien yang terinfeksi HBV. Pengamatan sebelumnya dari insiden lebih besar dari perkiraan dari operator HBsAg kronis antara pasien dengan berbagai bentuk glomerulonephritides dibandingkan dengan populasi rumah sakit umum di wilayah geografis yang berbeda cenderung mendukung hipotesis dari hubungan patogenetik antara infeksi HBV kronis dan GN. [2 , 3] Berbagai pola morfologi termasuk MN, MCGN, minimal perubahan nefropati dan mesangial proliferasi GN sejak telah dijelaskan. [2,3]

Satu-satunya cara yang pasti untuk membuktikan bahwa GN tertentu etiologi terkait dengan infeksi HBV kronis adalah untuk memenuhi kriteria sebagai berikut:

Patologi harus direproduksi pada hewan percobaan yang terinfeksi virus;

Demonstrasi antigen-HBV spesifik (s) dan / atau genom di glomerulus;

Hilangnya lesi patologis dengan pemberantasan virus.

Sayangnya, riset yang solid mereproduksi GN pada hewan percobaan yang terinfeksi kurang sampai saat ini. Inokulasi primata dengan jumlah yang bervariasi dari plasma manusia mengandung HBsAg mengakibatkan lesi yang terdiri dari progresif fokus GN dengan perubahan mesangial yang berkembang selama periode 4-10 bulan setelah inokulasi. Penjelasan yang paling mungkin adalah deposisi kompleks imun. Kemungkinan bahwa deposisi kompleks imun mungkin dihasilkan dari respon antibodi terhadap plasma manusia yang disuntikkan dapat dikecualikan, karena pada kelinci disuntik dengan dosis tunggal bovine serum albumin lesi ginjal yang reversibel dan tidak terdeteksi oleh 4 minggu setelah injeksi. Dalam primata lesi ginjal yang progresif, dan perkembangan temporal lesi ini diamati, yang mirip dengan yang dilaporkan dalam bovine serum albumin Model-kelinci kronis.

Pengamatan dari infeksi virus hepatitis woodchuck kronis di woodchucks mengungkapkan tiga jenis GN, yaitu: MN dengan kapiler hepatitis B antigen inti (HBcAg) deposito, mesangial glomerulonefritis proliferatif dengan deposito mesangial HBsAg, dan dicampur membran dan mesangial proliferatif GN dengan deposito kapiler dari HBcAg dan mesangial deposito HBsAg. [4] Model hewan woodchuck hepatitis mungkin berharga untuk studi eksperimental dari perkembangan alami dari lesi ginjal, seperti temuan patologis mereka mirip dengan manusia. Nefropati membranosa adalah jenis yang paling umum dari GN pada manusia dan sangat sering pada anak-anak laki-laki. [3] Prognosis bentuk proliferatif dengan deposito IgA tampaknya lebih umum pada orang dewasa. [2] Woodchucks dengan komponen membran tampak lebih muda, sedangkan woodchucks dengan mesangial proliferatif GN tampaknya lebih tua. Hewan yang terkena sebagian besar adalah laki-laki dibandingkan dengan populasi pembawa kronis. Dengan demikian, pola terjadinya jenis GN adalah serupa dengan yang diamati pada ginjal manusia, dengan pengecualian HBeAg, sebagai woodchuck sistem hepatitis antigen belum ditandai.

Hilangnya lengkap dari patologi dengan pemberantasan virus pada manusia tidak mudah dibuktikan karena pertimbangan etika biopsi ginjal pada pasien di remisi klinis. Oleh karena itu, diagnosis GN-HBV terkait, saat ini, tergantung pada demonstrasi HBV antigen spesifik (s) dalam glomeruli.

Patologi GN-HBV terkait

Nefropati membranosa tetap glomerulopathy terbaik yang diakui terkait dengan infeksi HBV kronis. Koeksistensi mesangial proliferatif GN dengan IgA mesangial deposito pertama kali dilaporkan di lima operator HBsAg kronis dengan Nagy et al. [5] dan kemudian di dua pasien dengan Sluzarczk et al .. [6] mesangial IgA nefropati terkait dengan infeksi HBV kronis kemudian didukung oleh peneliti lain [7] MCGN adalah. juga glomerulopathy diakui terkait dengan infeksi HBV kronis.

Hubungan antara infeksi HBV kronis dan patologi ginjal lainnya seperti glomerulosklerosis focal, minimal perubahan nefropati dan poliarteritis nodosa (PAN) masih belum jelas. Glomerulosklerosis fokal di operator HBsAg mungkin menjadi sekunder untuk perkembangan jenis GN-HBV terkait atau sekuel dari sirosis hati. Meskipun minim perubahan nefropati telah dilaporkan di operator HBV kronis, asosiasi patogenetik tidak mungkin, karena pengendapan glomerulus imunoglobulin dan antigen HBV jarang diamati. Selanjutnya, prevalensi antigenemia permukaan hepatitis B pada pasien nefrotik dengan minimal perubahan nefropati tidak lebih tinggi dari populasi umum. [2] Hubungan menarik antara PAN dan hepatitis B pertama kali dilaporkan pada tahun 1970. Selanjutnya, kejadian operator HBsAg antara berbagai seri telah dicatat di 0-54% dari kasus PAN (ditinjau oleh Johnson dan Couser [3]). Yang menarik adalah pengamatan bahwa PAN terkait dengan hepatitis B telah terutama dilaporkan di Eropa dan Amerika Serikat, di mana infeksi biasanya diperoleh melalui rute parenteral dan dengan prevalensi lebih tinggi dari HBsAg carrier pada orang dewasa. Sebaliknya, PAN terkait dengan hepatitis B jarang di daerah endemik seperti Asia Tenggara dan Afrika, di mana sebagian besar infeksi terjadi pada anak-anak melalui penularan dari orang tua atau saudara kandung. Selanjutnya, variabilitas dalam kejadian HBsAg di PAN dalam USA dapat dipertanggungjawabkan oleh prevalensi yang berbeda dari penyalahgunaan obat intravena dan tingkat pembawa HBV di berbagai pusat pelaporan. Misalnya, hingga 40% dari PAN adalah HBV terkait di New York, Amerika Serikat, sebagai lawan Ann Arbor, MI, USA, dan Rochester, MN, USA, di mana tarif berkisar 6-25%. [3] ulasan A PAN dan polyangiitis mikroskopis gagal menunjukkan adanya hubungan antara HBV dan vaskulitid sistemik. [8] analisis retrospektif dari 115 pasien dengan PAN HBV terkait mengungkapkan bahwa ketika keterlibatan ginjal hadir, patologi adalah vaskulitis tanpa kasus glomerulonephritides. [9] Meskipun pengamatan ini, hubungan etiologi antara infeksi HBV kronis dan PAN / polyangiitis mikroskopis belum dibuktikan.

Sifat Antigen HBV di glomeruli

GN HBV terkait adalah penyakit kompleks yang diperantarai imun. Tiga antigen yang berbeda, HBsAg, HBcAg, dan HBeAg telah terdeteksi oleh penelitian imunofluoresensi di biopsi ginjal dari pasien dengan GN HBV terkait. Kedua HBcAg dan HBsAg memiliki berat molekul lebih dari 2 juta Da. HBeAg, yang merupakan bagian dari nukleoprotein virus yang berasal dari terdenaturasi HBcAg, ditemukan dalam dua bentuk dengan berat molekul 19.000 dan 300.000 Da. HBeAg mampu merangsang MN dengan menjadi istimewa disimpan bersama dinding kapiler. [10] Jika HBV antigen dengan berat molekul rendah (yaitu, HBeAg) menginduksi MN, orang akan memprediksi bahwa mesangial proliferatif atau MCGN terkait dengan infeksi HBV kronis akan menunjukkan kompleks imun dengan antigen berat molekul tinggi (yaitu, HBsAg). Selanjutnya, gambaran beragam mesangial IgA dan MN harus dilihat dalam GN-HBV terkait, karena kompleks imun dengan berat molekul yang berbeda mungkin hadir secara bersamaan dalam beberapa pasien. Seperti badan glomerulopathic telah dilaporkan dengan mesangial deposito HBsAg dan HBeAg kapiler, [11,12] sehingga mengkonfirmasikan hipotesis tersebut dan juga setuju dengan temuan eksperimental Germouth et al .. [13]

MN deposisi kapiler glomerulus terkait HBV HBsAg, HBcAg, dan HBeAg di-HBV terkait MN nefropati telah diamati oleh berbagai peneliti menggunakan reagen yang berbeda. Hirose et al. telah menggunakan F (ab ') 2 fragmen dari anti-HBsAg antibodi monoklonal untuk menunjukkan bahwa deposito kapiler yang HBeAg di alam. [12] Menggunakan sama F (ab') 2 fragmen dari anti-HBeAg antibodi monoklonal dan antibodi monoklonal lain terhadap HBeAg , Lai et al. menunjukkan kapiler deposito HBeAg dalam dua-pertiga dari biopsi, [14] dan insiden itu mirip dengan yang dilaporkan oleh Hirose et al .. [12] Namun, identik kapiler HBeAg immunostaining ditunjukkan ketika antibodi poliklonal digunakan. [14] Selanjutnya Studi mengungkapkan bahwa komersial poliklonal anti-HBeAg antiserum mengandung kedua anti-HBeAg dan aktivitas anti-HBcAg (Gambar 1C). [14] Hal ini dapat dijelaskan oleh fakta bahwa HBeAg merupakan komponen integral dari HBcAg.

Klik untuk memperbesar(Perbesar Gambar)Gambar 1.

Patologi terkait HBV nefropati membranosa. (A) Pada mikroskop cahaya, glomerulus lesi karakteristik adalah penebalan difus dinding kapiler glomerulus membentuk tebal 'membran' (hematoxylin dan eosin noda, 200). (B) Periodic acid-Schiff dan methenamine pewarnaan perak menyoroti 'spike' formasi epimembranous karakteristik (panah), proyeksi glomerulus bahan membran basement antara kompleks imun yang menyebabkan penampilan gigi seperti gergaji dari membran basal glomerulus ( 400) . (C) Immunofluorescence menggunakan antibodi monoklonal atau poliklonal terhadap antigen-HBV spesifik menunjukkan pewarnaan positif hepatitis B e antigen atau hepatitis B antigen inti sepanjang dinding kapiler glomerulus ( 100). Temuan (D) ultrastruktur biasanya terdiri dari kedua subepitel (panah) dan sesekali subendothelial (panah) deposito. Kehadiran deposito subendothelial, kadang-kadang disebut sebagai membranoproliferative jenis glomerulonefritis III perubahan (campuran dari membran dan MCGN tipe I patologi), nikmat kasus nefropati membranosa menjadi sekunder seperti terkait HBV daripada idiopatik.

Terkait HBV mesangial proliferatif GN Dengan mesangial IgA Deposit Lai et al. melaporkan deteksi glomerulus HBsAg oleh antisera poliklonal di 30% dari biopsi ginjal dari operator HBsAg dengan nefropati IgA. [2] Berbeda dengan temuan patologis di MN terkait HBV, deposito HBeAg glomerulus tidak terdeteksi pada biopsi ginjal diambil dari kronis ini operator HBsAg dengan IgA nefropati menggunakan kedua poliklonal dan antibodi monoklonal. Sebaliknya, deposito mesangial HBsAg mirip dengan distribusi IgA immunostaining terdeteksi di 40% dan 21% dari biopsi ginjal oleh poliklonal dan antibodi monoklonal, masing-masing, [14] menunjukkan bahwa HBsAg daripada HBeAg mungkin memainkan peran patogenetik di beberapa pasien dengan nefropati IgA yang terkait dengan infeksi HBV kronis.

Terkait HBV MCGN Nah didokumentasikan laporan dari badan glomerulopathic seperti kedua menunjukkan glomerulus simultan pengendapan HBeAg dan HBsAg, [15] mendukung hipotesis bahwa kompleks imun dengan antigen HBV dari berat molekul yang berbeda bisa menimbulkan pola campuran GN seperti yang ditunjukkan sebelumnya dalam kasus campuran IgA dan MN. [11]

Immunopathology dari GN-HBV terkait

Hewan percobaan dan pengamatan pada subyek manusia telah menunjukkan bahwa HBV yang mengandung kompleks imun dapat dibentuk dalam perjalanan HBV-diinduksi hepatitis akut dan kronis. Kompleks-dimediasi kekebalan GN membutuhkan kelangsungan penyediaan antigen dan respon antibodi yang berkelanjutan, dan, tampaknya, persyaratan ini tampaknya akan bertemu di operator HBV kronis. Meskipun deteksi beredar kompleks imun di MN terkait HBV, beredar kompleks imun yang mengandung antigen HBV (s) sebagai bagian integral belum tegas ditunjukkan pada pasien ini. Hal ini menimbulkan kemungkinan pembentukan kekebalan tubuh yang kompleks di situ (yang terjadi di MN primer) di MN terkait HBV.

Replikasi HBV ekstrahepatik terjadi pada subyek manusia, tetapi tidak jelas apakah replikasi virus terjadi dalam ginjal pada pasien dengan GN-HBV terkait. Partikel mirip virus 40-50 diameter nm telah dibuktikan dalam elektron-padat deposito glomerular di biopsi ginjal dari pasien dengan GN-HBV terkait. HBV replikasi virus pada ginjal beberapa GN-HBV terkait ini disarankan oleh lokalisasi HBV DNA genom dengan hibridisasi in situ di glomeruli. [16,17] Mekanisme ini didukung oleh temuan di woodchucks. De sintesis novo antigen virus pada infeksi virus telah ditunjukkan dalam jaringan ginjal woodchucks, dan sejumlah kecil mRNA virus-spesifik, termasuk transkrip full-length, telah dibuktikan dalam glomeruli dari yang terinfeksi virus hepatitis woodchuck woodchucks. [18]

Lin telah mendeteksi DNA HBV di glomeruli dan epitel tubular dengan hibridisasi in situ pada pasien dengan awal-awal MN terkait HBV, tapi DNA HBV yang glomerulus secara eksklusif ekstraseluler. [19] Hal ini masuk akal bahwa kehadiran seperti HBcAg atau HBV DNA hasil dari endositosis oleh proksimal tubulus epitel ketika DNA HBV dalam filtrat urin melintasi perbatasan luminal mereka. Atau, kehadiran HBV DNA di epitel tubular bisa menunjukkan replikasi HBV di epitel tubular, dan temuan ini sesuai dengan studi tikus transgenik lainnya mengungkapkan ekspresi genom virus dari HBcAg atau HBeAg hanya di sel epitel tubular. [20] menggunakan PCR dan hibridisasi in situ di, Lai et al. menunjukkan bahwa HBV DNA itu sering hadir dalam sitoplasma tubulus proksimal ginjal di glomerulonephritides terkait HBV berbeda durasi panjang. [21] Lebih penting lagi, mereka mendeteksi genom HBV transcriptionally aktif atau mRNA dalam glomeruli di biopsi dari glomerulonephritides terkait HBV oleh di situ hibridisasi dengan probe RNA-HBV tertentu. The HBcAg mRNA lokal terutama dalam sel-sel epitel di MN terkait HBV, dan dalam kedua sel epitel dan mesangial di-HBV terkait IgA nefropati. Temuan ini sangat menyarankan gagasan bahwa nefropati mungkin timbul dari pembentukan kompleks imun in situ.

Temuan klinis

Gejala & Tanda Pediatric dan pasien dewasa cenderung memiliki manifestasi klinis yang sedikit berbeda dari MN terkait HBV (Tabel 1). Ada dominan laki-laki yang kuat pada anak-anak di anak MN terkait HBV dan sindrom nefrotik adalah presentasi yang paling sering. Sebagian kecil menyajikan dengan hematuria mikroskopik dengan fungsi ginjal normal atau sedikit gangguan. Operator Pediatric HBV kronis sering tidak memiliki penyakit hati yang jelas, dan tingkat transaminase biasanya normal. Pada pasien dewasa, manifestasi yang paling umum adalah sindrom nefrotik atau proteinuria. Dominan terjadinya pada laki-laki dewasa kurang jelas dibandingkan dengan yang diamati pada anak-anak. Selain itu, orang dewasa lebih mungkin untuk menderita hipertensi, gangguan fungsi ginjal dan bukti klinis penyakit hati daripada anak-anak.

MN terkait HBV memiliki prognosis yang menguntungkan pada anak-anak, dengan beberapa daerah prevalensi tinggi melaporkan fungsi ginjal stabil dan tingginya tingkat remisi spontan, termasuk Hong Kong, Afrika Selatan dan Turki. [22] Di sisi lain, orang dewasa dengan HBV-terkait MN biasanya mengembangkan penyakit progresif. Di Hong Kong, misalnya, sampai dengan 29% dari pasien mengalami gagal ginjal progresif, sementara lebih 10% mengembangkan stadium akhir penyakit ginjal lebih dari 5 tahun. [23] Pada pasien dengan nefrotik-range proteinuria dan hepatitis terbuka pada presentasi, yang prognosis yang lebih buruk lagi, dengan lebih dari 50% dari pasien yang membutuhkan terapi pengganti ginjal lebih dari 3 tahun. [24] Prognosis lebih buruk pada mereka dengan vertikal dibandingkan dengan mereka dengan transmisi horisontal dan juga buruk dalam endemik terhadap infeksi sporadis.

Laboratorium & Temuan patologis tes laboratorium termasuk biochemistries standar hati (serum alanine aminotransferase, -glutamyltransferase dan tingkat bilirubin), dan serologi HBV (HBsAg, HBeAg, anti-HBe dan antibodi anti-HBc) harus dipantau untuk tujuan diagnostik dan juga untuk menilai respon terhadap pengobatan. HBeAg hadir dalam 80% dari pasien, yang juga mungkin memiliki titer tinggi anti-HBc. Ketika hepatitis biokimia yang diamati, pelajaran juga harus diuji untuk tingkat sirkulasi HBV DNA, dan menjalani biopsi hati. Selain itu, uji -fetoprotein bisa menjadi pelengkap diagnostik yang berguna. Serum C3 dan C4 tingkat mungkin rendah di 20-50% pasien.

Temuan cahaya mikroskopis yang mirip dengan MN idiopatik, dengan beberapa fitur pembeda (Gambar 1). The glomerulus lesi karakteristik adalah penebalan difus dinding kapiler glomerulus membentuk tebal 'membran' (Gambar 1A). Sekarang mapan bahwa perubahan ini disebabkan oleh kompleks imun yang menumpuk subepithelially pada aspek luar membran glomerulus basement (GBM) yang mengasumsikan morfologi 'membran' dengan cara bertahap. Temuan cahaya terkait lainnya mikroskopis tercermin oleh perubahan struktural reaktif dari GBM disebabkan oleh kompleks imun. Oleh karena itu, noda khusus menyoroti GBM, seperti methenamine perak dan periodik asam-Schiff (PASM atau perak noda) atau noda trichrome, lebih berguna. Perubahan paling awal pada pewarnaan perak penampilan berbintik-bintik terbaik terlihat pada bagian tangensial dan merupakan sedikit lekukan dari GBM oleh kompleks imun mengikuti permukaannya. Perubahan yang paling spesifik dari GBM adalah disebut 'spike' formasi (Gambar 1B). Ini adalah proyeksi dari bahan GBM antara kompleks imun yang menyebabkan penampilan gigi gergaji seperti dari GBM. Pola ini patognomonik dari MN full-blown. Hasil perkembangan penyakit pada penebalan difus dari GBM. Konstituen utama dari kompleks imun yang IgG bersama dengan C3; IgM, IgA dan C1q dapat hadir. Temuan ultra biasanya terdiri dari kedua deposito subendothelial subepitel dan sesekali (Gambar 1D). Kehadiran deposito subendothelial, kadang-kadang disebut sebagai tipe MCGN perubahan III, meningkatkan kemungkinan bahwa kasus MN adalah sekunder (misalnya, terkait HBV) daripada idiopatik. Kehadiran proliferasi mesangial pada mikroskop cahaya sangat membantu dalam membedakan bentuk MN sekunder dari MN idiopatik.

Temuan mikroskopis cahaya mesangial terkait HBV proliferatif GN dengan IgA mesangial deposito menyerupai nefropati IgA primer. Terlepas dari temuan patologis, penting untuk menemukan antigen-HBV tertentu dalam biopsi. Untuk mendokumentasikan hubungan etiologi antara HBV dan MN atau bentuk lain dari lesi glomerulus, demonstrasi antigen-HBV tertentu dengan imunofluoresensi sangat diperlukan. Selanjutnya, HBV DNA dan mRNA telah terdeteksi dalam glomerulus dan tubular epitel dengan PCR dan hibridisasi in situ dengan probe RNA HBV tertentu. [21]

Pengobatan

Tidak seperti penyakit masa kanak-kanak, di mana ada tingkat tinggi remisi spontan, [25] orang dewasa dengan MN terkait HBV biasanya menjalani kursus progresif penyakit. [23] Sebagai belum, agen terapi yang ideal belum ditemukan. Idealnya, pengobatan untuk penyakit glomerular terkait HBV harus mencapai tujuan sebagai berikut:

Ameliorasi sindrom nefrotik dan komplikasi yang terkait, seperti hiperlipidemia, edema, infeksi dan trombosis vena;

Pelestarian fungsi ginjal;

Fungsi hati normalisasi dan pencegahan komplikasi hati terkait HBV;

Pemberantasan permanen HBV.

Mengingat sifat kompleks imun penyakit ini, itu sekali modis untuk menggunakan terapi imunosupresif, mirip dengan yang digunakan dalam bentuk idiopatik penyakit. Meskipun kortikosteroid telah dilaporkan sebelumnya untuk memberikan bantuan gejala dalam kasus-kasus terisolasi, tampilan saat ini adalah bahwa steroid seperti dan agen sitotoksik dapat membahayakan lebih dari mereka membantu, dengan menyebabkan flare hati merusak atau dekompensasi bahkan fatal karena meningkatkan replikasi virus pada penarikan pengobatan. [ 26]

Antivirus telah muncul sebagai pilihan terapi yang penting. IFN- adalah sitokin alami diproduksi oleh B-limfosit, limfosit nol dan makrofag, dan memiliki antivirus, antiproliferatif dan efek imunomodulator. Sementara dilaporkan berguna pada anak-anak, IFN- telah menghasilkan hasil yang beragam pada orang dewasa dengan MN terkait HBV.

Pengobatan infeksi HBV kronis telah merevolusi oleh pengenalan lamivudine analog nukleosida. Sayangnya, bagaimanapun, pengobatan jangka panjang dengan lamivudine mungkin dibatasi oleh munculnya potensi strain yang resistan terhadap obat karena induksi dan seleksi HBV varian dengan mutasi pada motif YMDD polimerase DNA mereka. Agen alternatif yang bisa dipertimbangkan untuk digunakan dalam kasus lamivudine-tahan tersebut adefovir dipivoxil, sebuah nukleotida analog asiklik. Agen ini efektif terhadap kedua-lamivudine tahan dan tipe liar HBV. Agen ini berpotensi nefrotoksik, bagaimanapun, dan belum belum ada uji klinis mengenai kemanjurannya dalam pengobatan MN terkait HBV responsif terhadap pengobatan lamivudine. Ada data yang menunjukkan bahwa dosis yang dianjurkan 10 mg adefovir dipivoxil dikaitkan dengan rendahnya risiko nefrotoksisitas. [27]

Tidak seperti penyakit hati kronis akibat hepatitis B, yang dirancang dengan baik uji klinis terkontrol plasebo (TTB) yang tersedia, studi tentang pengobatan GN-HBV terkait biasanya laporan kasus atau kecil-sampel uji coba terkontrol. Dalam rangka untuk menarik kesimpulan yang dapat diandalkan, uji klinis tersebut harus memenuhi seperangkat kriteria termasuk hasil terapi antivirus utama, respon virologi (VR) dan respon klinis sebagai titik akhir klinis. Keseluruhan perkiraan untuk remisi berkelanjutan proteinuria yang disebabkan oleh terapi interferon dalam lima TTB, kasus-kontrol atau studi kohort adalah 50%. [23,28-31] operator HBV kronis dengan fungsi ginjal normal biasanya memiliki respon yang lebih baik. Dalam populasi umum, terapi interferon membersihkan HBeAg dari serum dalam 30-40% pasien dengan infeksi hepatitis B kronis. [32] Tampaknya bahwa tingkat tanggapan lebih tinggi pada anak-anak dan pasien dewasa dari daerah nonendemic. Sejarah alami sindrom nefrotik terkait HBV pada anak-anak cenderung menunjukkan peningkatan bertahap dalam banyak kasus. Untuk pasien dari daerah nonendemic, durasi yang lebih pendek dari infeksi dapat mendukung sebuah VR baik untuk terapi antivirus. Namun, pasien dari daerah endemik yang memperoleh infeksi HBV sebagai neonatus atau pada usia yang sangat muda dan orang-orang dengan insufisiensi ginjal kronis pada diagnosis cenderung memiliki respon yang kurang menguntungkan terhadap terapi interferon.

Tabel 2 merangkum sembilan laporan (satu CCT dan delapan laporan kasus) pada efek terapi dari lamivudine di GN-HBV terkait. [33-41] keseluruhan klinis dan VRS dengan lamivudine yang lebih baik dari interferon. Hubungan antara berkelanjutan proteinuria remisi dan HBeAg izin lebih kuat dengan studi berbasis lamivudine dari penelitian berbasis interferon.

Efikasi dan keamanan dari adefovir dipivoxil diperiksa dalam enam pasien dengan GN HBV terkait. [42] Setelah 1 tahun pengobatan (100 mg setiap hari), penyakit mereda sepenuhnya dalam tiga pasien (50%) dan sebagian dalam dua. Tingkat konversi negatif HBV DNA dan HBeAg pada 6 bulan yang masing-masing 83,3% dan 66,7%. Temuan ini menunjukkan nilai terapeutik adefovir dipivoxil di GN HBV-terkait, tetapi dosis optimal pertama harus dibentuk untuk mencegah nefrotoksisitas. [27]

Pencegahan

Sebelumnya, kurang agen yang ideal untuk pengobatan glomerulopathy terkait HBV, imunisasi aktif tetap ukuran yang paling efektif imunoprofilaksis. Pencegahan dengan program vaksinasi yang efektif masih jauh lebih unggul pengobatan antivirus meskipun terapi antivirus baru yang menjanjikan. Obat-obat ini mahal dan masa pengobatan diperpanjang, dengan tidak ada pendapat konsensus durasi pengobatan. Vaksinasi untuk semua bayi yang baru lahir di beberapa daerah endemik telah secara dramatis mengurangi kejadian infeksi HBV kronis dan komplikasi yang terkait pada anak-anak dan remaja. Di Taiwan, imunisasi aktif dari semua bayi yang baru lahir sejak tahun 1984 telah menyebabkan (sepuluh kali lipat) penurunan kejadian infeksi HBV neonatal dan gejala sisa selanjutnya dramatis. [43] Sebuah studi dari Shanghai di Cina mengungkapkan bahwa hanya 3,5% dari anak-anak yang divaksinasi dikembangkan HBV -terkait GN dibandingkan dengan 12,6% dari anak-anak tidak divaksinasi. [44] Selanjutnya, kejadian GN-HBV terkait turun 50% dalam waktu 10 tahun dari pengenalan program vaksinasi di daerah endemik. Penurunan serupa di tingkat kejadian MN terkait HBV dilaporkan pada populasi pediatrik di Afrika Selatan. [45] [46] Pada tahun 2003, WHO merekomendasikan bahwa semua negara menyediakan program imunisasi HBV universal untuk bayi dan remaja.

Hepatitis B Virus-Terkait Glomerulonefritis: Bukan Penyebab Dominan dari Proteinuria pada pasien Korea dengan kronis Hepatitis BJeong-Ju Yoo, 1 Jeong-Hoon Lee, Jung-Hwan 1 Yoon, 1 Minjong Lee, 1 Dong Hyeon Lee, 1 Yuri Cho, 1 Eun Sun Jang, 2 Eun Ju Cho, 1 Su Jong Yu, 1 Juni Yoon Kim, 1 dan Hyo-Suk lee11Jurusan of Internal Medicine dan hati Research Institute, Seoul National University College of Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul 110744, Republik Korea2Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Bundang National University Hospital Seoul, Seongnam City, Gyeonggi-do, Seoul 110744, Republik KoreaMenerima 15 Oktober 2014; Revisi 28 Januari 2015; Diterima 29 Januari 2015Akademik Editor: Paolo GionchettiHak Cipta 2015 Jeong-Ju Yoo et al. Ini adalah sebuah artikel akses terbuka didistribusikan di bawah Lisensi Creative Commons Atribusi, yang memungkinkan penggunaan tak terbatas, distribusi, dan reproduksi dalam media apapun, asalkan karya asli dikutip benar.AbstrakLatar Belakang / Tujuan. Virus hepatitis B (HBV) dapat membentuk kompleks imun yang dapat mengakibatkan berbagai jenis glomerulonefritis (GN). Namun, proteinuria dapat terjadi karena penyakit ginjal lain selain HBV terkait GN (HBV-GN). Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menjelaskan penyebab proteinuria dan melaporkan hasil klinis HBV-GN. Metode. Kami meninjau catatan medis pasien positif serum hepatitis B antigen permukaan yang menjalani biopsi ginjal karena proteinuria di sebuah pusat medis tersier di Korea. Hasil. Sebanyak 55 pasien dilibatkan. HBV-GN didiagnosis pada 20 (36,4%) dari pasien dengan mengkonfirmasi kehadiran kompleks imun (12 dari 13 glomerulonefritis membranoproliferative, 7 dari 8 glomerulonefritis membranosa, dan 1 dari 13 imunoglobulin A nefropati). Dua puluh satu pasien memiliki jenis lain dari GN. Sebanyak 13 (65%) pasien HBV-GN diobati dengan antivirus selama rata-rata 11 bulan. Namun, derajat proteinuria tidak berkurang secara signifikan pada kelompok intervensi antivirus jika dibandingkan dengan kelompok kontrol. Kesimpulan. Proteinuria dapat disebabkan oleh berbagai penyakit glomerulus dan rekening HBV-GN untuk sepertiga dari total kasus GN. Dirancang dengan baik studi prospektif diperlukan untuk menilai apakah terapi antivirus terhadap infeksi HBV dapat meningkatkan prognosis HBV-GN.1. PerkenalanPerbedaan ditandai terlihat dalam epidemiologi virus hepatitis B (HBV) infeksi antara berbagai daerah [1]. Di Korea, prevalensi infeksi HBV setinggi sekitar 5%, dan infeksi HBV merupakan penyebab paling penting dari penyakit hati kronis termasuk sirosis hati dan karsinoma hepatoseluler [2]. Infeksi HBV juga dapat mewujudkan extrahepatically dengan penyakit seperti poliarteritis nodosa, vaskulitis nekrotikans sistemik dimediasi oleh kompleks imun [3]. Terkait HBV glomerulonefritis (HBV-GN) merupakan salah satu manifestasi ekstrahepatik hepatitis B kronis (CHB) infeksi dan merupakan jarang, tapi bermasalah, komplikasi dari hepatitis B kronis (CHB). HBV telah dilaporkan untuk membentuk kompleks imun yang dapat deposit dalam glomeruli ginjal dan mengakibatkan berbagai jenis glomerulonefritis (GN). HBV-GN dapat hadir dengan ringan sampai sedang proteinuria, sindrom nefrotik, dan hematuria [4].Diagnosis terkait HBV GN (HBV-GN) dibuat melalui serangkaian penanda serologis HBV, serta dengan biopsi ginjal. Temuan yang paling umum di histologi ginjal glomerulonefritis membranosa (MGN), glomerulonefritis membranoproliferative (MPGN), dan mesangial glomerulonefritis proliferatif [5]. Biasanya, MGN lebih sering terjadi pada anak-anak daripada orang dewasa, sedangkan MPGN lebih sering terjadi pada orang dewasa [6]. Berbagai pendekatan terapi untuk HBV-GN telah diuji, termasuk interferon, lamivudine, dan terapi entecavir dengan atau tanpa kortikosteroid [7-11]. Beberapa seri kasus menyarankan bahwa agen antivirus dapat meningkatkan proteinuria dan hasil ginjal [12, 13]. Namun, sebagian besar hasil yang berasal dari serangkaian kasus skala kecil, dan standar perawatan belum ditetapkan belum.Proteinuria pada pasien CHB dapat terjadi karena HBV-GN tetapi juga akibat dari penyakit ginjal primer, seperti nefropati diabetik, nefropati hipertensi, multiple myeloma, atau amiloidosis [1]. Namun, tidak ada laporan telah menggambarkan penyebab proteinuria antara pasien CHB. Dalam studi ini, kami bertujuan untuk menjelaskan penyebab proteinuria, serta pentingnya klinis dan hasil HBV-GN antara pasien CHB Korea.2. Pasien dan Metode2.1. PasienKami retrospektif meninjau catatan medis pasien dengan seropositif untuk antigen permukaan hepatitis B (HBsAg) yang menjalani biopsi ginjal untuk klinis proteinuria signifikan (> 500 mg / hari, diamati dalam 3 bulan terakhir) dari Mei 2005 sampai Maret 2011 dengan tersier tunggal pusat medis, Seoul National University Hospital (Seoul, Republik Korea).Pasien dengan probabilitas tinggi nefropati diabetik (yaitu, retinopati diabetes atau> 10 tahun riwayat diabetes mellitus (DM)) atau nefropati hipertensi (yaitu, riwayat hipertensi urgensi atau krisis) dikeluarkan dari penelitian ini. Mereka yang memiliki bukti koinfeksi dengan hepatitis C, hepatitis D, dan / atau human immunodeficiency virus dikeluarkan. Protokol penelitian sesuai dengan pedoman etis dari Asosiasi Medis Deklarasi Dunia Helsinki dan telah disetujui oleh Institutional Review Board dari Seoul National University Hospital (nomor IRB H-9908-058-003).

2.2. Data klinisDalam setiap pasien kami mencatat data klinis termasuk usia, jenis kelamin, komorbiditas (DM, hipertensi), laporan histologi ginjal (mikroskop cahaya, mikroskop elektron, dan imunohistokimia), dan penggunaan antivirus (interferon atau nucleos [t] ide analog) di saat biopsi ginjal dilakukan.Jika seorang pasien diobati dengan antivirus, perubahan parameter ditentukan dengan mengumpulkan data sebelum dan setelah pengobatan. Tes darah rutin mencakup jumlah darah lengkap, serum alanine aminotransferase aspartat aminotransferase dan, bilirubin langsung dan total, albumin, kolesterol, nitrogen urea darah (BUN), dan kreatinin. Data laboratorium diperoleh setiap tiga bulan sejak tanggal kinerja biopsi ginjal.Fungsi ginjal dievaluasi dengan menggunakan kadar kreatinin serum dan tingkat proteinuria. Protein ekskresi dan kreatinin dinilai di tempat acak urine rasio dan tes urine dipstick protein-to-kreatinin. Pengukuran urin dipstick dilakukan dengan menggunakan Uropaper alpha III-9L (Shinyang Chemical Co, Ltd, Korea). Hasil dipstick urin dilaporkan sebagai 0 sampai 4 + menggunakan pembaca otomatis (US-3100R Ditambah; EIKEN Chemical Co, Ltd, Jepang). Konsentrasi protein dalam urin dinilai sebagai berikut: - (0 mg / dL), ( 300 mg / dL). Laju filtrasi glomerulus dinilai menggunakan formula Cockcroft-Gault. Proporsi HBV-GN pada pasien CHB dengan proteinuria dan perubahan fungsi ginjal dari waktu ke waktu diklasifikasikan oleh pengobatan antivirus dievaluasi.2.3. Studi patologisPenentuan patologi ginjal dibuat oleh ahli patologi dengan pengalaman minimal 10 tahun '. Biopsi ginjal, yang semuanya mengandung setidaknya enam glomeruli, diproses untuk cahaya, elektron, dan immunofluorescent (bernoda untuk imunoglobulin manusia G / M / A, C3, dan fibrinogen) mikroskop menggunakan metodologi standar dijelaskan sebelumnya [14]. Pengujian imunofluoresensi tidak langsung dilakukan untuk HBsAg menggunakan kelinci reagen anti-HBs sebagai antibodi primer [14]. Lesi dengan nefritis glomerulus diklasifikasikan menurut tahun 1990 WHO Klasifikasi Kriteria [15]. Diagnosis HBV-GN didirikan oleh bukti serologis HBV antigen / antibodi, kehadiran glomerulonefritis kompleks imun, lokalisasi imunohistokimia dari 1 atau lebih antigen HBV, dan riwayat klinis yang bersangkutan, bila tersedia [16].2.4. Analisis StatistikAnalisis statistik dilakukan dengan menggunakan PASW versi 18 (IBM, Chicago, IL, USA). Perbandingan dibuat antara kelompok intervensi dan kelompok kontrol. Proporsi dibandingkan dengan menggunakan uji Mann-Whitney, uji Chi-square, atau uji Fisher, mana yang sesuai. Sebuah nilai kurang dari 0,05 dianggap signifikan secara statistik.3. Hasil3.1. Karakteristik dasarSeratus dua puluh empat pasien dengan seropositif HBsAg menjalani biopsi ginjal selama periode penelitian. Enam puluh sembilan pasien dikeluarkan karena biopsi ginjal dilakukan untuk alasan lain selain dari proteinuria (misalnya, hematuria, gagal ginjal akut, atau massa ginjal). Sebanyak 55 pasien HBsAg positif dengan proteinuria dianalisis dalam penelitian ini. Usia rata-rata pasien adalah 51,0 tahun, dan 46 (84%) adalah laki-laki. Enam pasien (10,9%) memiliki DM, 16 (27,3%) memiliki hipertensi, dan 13 (23,6%) memiliki hematuria bersamaan. Kadar serum median BUN dan kreatinin yang 19,0 mg / dL dan 1,2 mg / dL, masing-masing. Laju filtrasi glomerulus rata-rata adalah 54,2 mL / menit, diperkirakan oleh persamaan Cockcroft-Gault. Nilai rata-rata tempat urine protein-to-kreatinin rasio adalah 3,5 mg / g (Tabel 1).

Tabel 1: Karakteristik awal dari jumlah pasien () dan pasien HBV-GN () dikategorikan oleh subkelompok pengobatan antivirus.3.2. Distribusi histologi Diagnosis pada pasien HBV dengan ProteinuriaBiopsi ginjal dilakukan pada 55 pasien dengan proteinuria signifikan. Diagnosa histologis akhir yang paling umum termasuk MPGN di 13 (23,6%), MGN di 8 (14,5%), dan imunoglobulin A nefropati (Igan) di 13 (23,6%). Dua puluh satu pasien memiliki jenis lain dari GN termasuk glomerulosklerosis fokal segmental 3 (5,4%), penyakit perubahan minimal 3 (5,4%), dan nefropati diabetik 7 (12,7%) (Tabel 2).

Tabel 2: Frekuensi HBV-GN antara pasien dengan proteinuria dan hepatitis B dan distribusi diagnostik patologi ginjal pada pasien HBV-GN.HBV-GN didiagnosis pada 20 (36,4%) pasien yang memenuhi syarat dengan mengkonfirmasi deposisi kompleks imun: 12 pasien (60%) menunjukkan MPGN, 7 (35%) menunjukkan MGN, dan 1 (5%) menunjukkan Igan (Tabel 2). Sisanya 63,6% dari pasien ditampilkan jenis GN.3.3. Perubahan fungsi ginjal antara HBV-GN Pasien lebih Waktu Dikategorikan oleh Antiviral PengobatanTiga belas dari pasien 20 HBV-GN diobati dengan antivirus (kelompok intervensi): 6 dengan lamivudine, 5 dengan entecavir, 1 dengan clevudine, dan 1 dengan pegylated interferon alpha-2a. Durasi rata-rata pengobatan antivirus adalah 11 bulan (kisaran, 3-34 bulan). Sisa 7 pasien menjalani ada pengobatan antivirus (kelompok kontrol). Karakteristik dasar dari kedua kelompok yang dijelaskan pada Tabel 1. Tingkat Dasar HBV DNA lebih tinggi pada kelompok intervensi dibandingkan dengan kelompok kontrol. Jika tidak ada perbedaan yang signifikan dalam karakteristik awal antara kedua kelompok. Di antara pasien yang diobati dengan antivirus, 7 pasien (54%) menunjukkan respon virologi lengkap dan 6 (46%) menunjukkan respon virologi parsial. Kami mengevaluasi kemanjuran klinis pengobatan dengan menggunakan dua ukuran hasil: perubahan kreatinin serum dan jumlah proteinuria (tempat urin protein-to-kreatinin rasio dan analisis dipstick).Pada kelompok intervensi, nilai rata-rata serum kreatinin pada awal dan pada 3, 6, 12, dan 24 bulan adalah 2,8, 2,5, 3,0, 3,8, dan 3,9 mg / dL, masing-masing. Nilai serum kreatinin cenderung meningkat, dan tidak ada perbedaan yang signifikan antara intervensi dan kelompok kontrol (Gambar 1 (a)).

Gambar 1: Perubahan fungsi ginjal yang ditentukan oleh tingkat kreatinin serum (a) dan jumlah proteinuria yang ditentukan oleh rasio urine (b) protein-to-kreatinin diklasifikasikan oleh pengobatan antivirus dari waktu ke waktu. Derajat proteinuria tidak berkurang, dan fungsi ginjal tidak meningkat secara signifikan pada kelompok intervensi antivirus jika dibandingkan dengan kelompok kontrol.Pada kelompok intervensi, nilai median urin acak protein-to-kreatinin rasio adalah 2,0 mg / g pada awal, 4,3 mg / g pada bulan 3, 2,2 mg / g pada bulan 6, 2,6 mg / g pada bulan 12, dan 1,8 mg / g pada bulan 12. Tidak ada perbedaan signifikan yang dicatat dalam jumlah proteinuria antara dua kelompok (Gambar 1 (b)). Derajat proteinuria juga dievaluasi oleh dipstick grading. Setiap kelompok dibagi menjadi tiga kelompok berdasarkan hasil dari perubahan dipstick protein gradasi: meningkat, menurun, dan tidak ada perubahan yang signifikan. Kelompok intervensi menunjukkan penurunan 46% proteinuria sedangkan kelompok kontrol menunjukkan penurunan dari 57%. Perbedaan ini tidak dianggap signifikan secara statistik () (Gambar 2).

Gambar 2: Perubahan proteinuria yang ditentukan oleh tes dipstick urin dan diklasifikasikan dengan pengobatan antivirus. Penurunan proteinuria antara kelompok intervensi dan kelompok kontrol tidak dianggap signifikan secara statistik ().4. DiskusiSalah satu tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi penyebab proteinuria antara pasien CHB Korea dan untuk menilai hasil klinis HBV-GN. Studi kami menunjukkan bahwa lebih dari setengah dari pasien dengan proteinuria signifikan di CHB tidak berhubungan dengan HBV-GN. HBV-GN didiagnosis pada pasien CHB 36,4% dengan proteinuria signifikan dan sisanya 63,6% dari pasien ditampilkan jenis lain nefropati selain HBV-GN. Untuk pengetahuan kita, hanya beberapa laporan telah meneliti pentingnya proteinuria di CHB, dan tidak ada penelitian telah melaporkan persentase HBV-GN. Studi kami menunjukkan bahwa HBV-GN hanya menyumbang sekitar sepertiga dari pasien dengan proteinuria di CHB. Hasil yang diperoleh di sini menunjukkan bahwa ketika memastikan penyebab proteinuria sulit, biopsi ginjal harus dipertimbangkan.Beberapa alasan dapat menjelaskan kejadian yang relatif rendah HBV-GN dalam penelitian ini. Pertama, faktor selain infeksi HBV dapat mempengaruhi hasil pasien. Huang et al. telah melaporkan bahwa DM merupakan faktor yang paling penting yang terkait dengan proteinuria, diikuti oleh hipertensi, seropositif anti-HCV, indeks massa tubuh, usia, dan kadar trigliserida dalam mata pelajaran yang terinfeksi HBV [17]. Meskipun kami dikecualikan beberapa komorbiditas pengganggu, pasien dengan DM dan hipertensi menyumbang 10,9% dan 27,3% dari pasien yang terdaftar dalam penelitian ini, masing-masing. Akibatnya, penyakit ini mungkin bertanggung jawab untuk proporsi HBV-GN diamati. Temuan ini menunjukkan bahwa HBV-GN dapat dianggap sebagai penyebab proteinuria di CHB, tetapi kelainan metabolik, seperti DM, hipertensi, obesitas, dan dislipidemia, serta usia, juga harus dipertimbangkan.Diagnosis histologis adalah wajib untuk diagnosis HBV-GN, tetapi tidak mudah dibedakan dari bentuk. Perbandingan GN idiopatik dengan HBV-GN sulit, tetapi beberapa perbedaan yang tercatat. Pertama, deposito mesangial yang lebih sering dicatat pada pasien dengan MGN HBV terkait bila dibandingkan dengan orang lain dengan idiopatik MGN [14]. Kedua, sebagian besar anak-anak dengan MGN HBV terkait dilaporkan ditandai dengan fitur histologis MPGN selain yang dari idiopatik MGN [18]. Secara umum, HBV-GN ditampilkan spektrum morfologi yang luas bersama dengan fitur ultra tumpang tindih di MGN dan MPGN bila dibandingkan dengan MGN khas dan MPGN [19]. Karakteristik lain yang membedakan HBV-GN adalah bahwa deposit imun subepitel sering dikaitkan dengan subendothelial atau mesangial deposito [18, 20]. Hal ini berbeda dengan idiopatik MGN, di mana deposito terlihat di lokasi didominasi subepitel [21]. Patolog membedakan HBV-GN dari idiopatik GN dengan temuan ini, tapi interobserver perbedaan masih ada antara patolog. Meskipun patologi ginjal dari penelitian kami didasarkan pada penilaian patolog ahli, diagnosis dibuat oleh ahli patologi yang berbeda, sehingga kesimpulan yang berbeda mungkin telah mencapai telah patolog lainnya telah dikonsultasikan.Hasil diagnosis histologis HBV-GN menunjukkan bahwa MPGN adalah yang paling umum, diikuti oleh MGN dan Igan. Hasil ini sesuai dengan orang-orang dari studi sebelumnya. Kim et al. melaporkan bahwa frekuensi MPGN adalah 42,6%, 35,5% MGN, glomerulonefritis mesangial 20,0%, dan penyakit perubahan minimal 18,8% [22]. Lee et al. melaporkan bahwa MPGN adalah yang paling umum, diikuti oleh MGN dan Igan [14]. Yoon et al. melaporkan bahwa frekuensi MGN adalah 35,7%, glomerulonefritis mesangial 28,6%, MPGN 25%, dan penyakit perubahan minimal 10,7% [23].Temuan lain utama dari penelitian ini adalah bahwa terapi antivirus terhadap infeksi HBV gagal meningkatkan prognosis ginjal HBV-GN. Akibatnya, kita mencapai kesimpulan bahwa tingkat proteinuria tidak berkurang, dan fungsi ginjal tidak meningkat secara signifikan pada kelompok intervensi antivirus jika dibandingkan dengan kelompok kontrol, meskipun lebih dari setengah dari kelompok intervensi menunjukkan respon virologi lengkap. Temuan ini kontras dengan hasil penelitian sebelumnya, yang menunjukkan bahwa sebagian besar pasien dengan HBV-GN yang berhasil diobati dengan terapi antivirus dan estimasi keseluruhan untuk pengampunan sindrom nefrotik adalah lebih dari 60% [13, 24]. Kami menganggap bahwa faktor-faktor berikut dapat berkontribusi hasilnya. Pertama, desain penelitian retrospektif dan ukuran sampel yang kecil mungkin menyebabkan hasil negatif ini. Selain itu, rejimen antivirus heterogen dan dosis mungkin juga bingung efek pengobatan. Kedua, fakta bahwa sebagian besar pasien adalah orang dewasa mungkin alasan lain yang mungkin untuk kegagalan pengobatan antivirus untuk meningkatkan fungsi ginjal. Sejarah alam HBV terkait sindrom nefrotik menunjukkan peningkatan bertahap pada pasien yang lebih muda, sedangkan, pada orang dewasa, umumnya terus berkembang dengan tingkat rendah remisi [25, 26]. Usia rata-rata pasien dalam penelitian ini adalah 48,3 tahun dan mereka dianggap memperoleh infeksi HBV kronis pada periode perinatal. Pada pasien ini, HBV DNA terintegrasi ke dalam DNA kromosom sel inang dan ini membuat terapi antivirus kurang efektif. Jika kita telah belajar lebih banyak pasien termasuk anak-anak, hasilnya mungkin akan berbeda. Dengan demikian, yang dirancang dengan baik studi prospektif pada pasien yang lebih muda dijamin. Ketiga, ada kemungkinan bahwa terapi antivirus mungkin tidak efektif jika perubahan struktural ireversibel dalam glomeruli dan deposito kekebalan tubuh ada. Dalam penelitian kami, semua pasien menunjukkan respon virologi lengkap atau parsial, tetapi kemanjuran klinis dari agen antivirus fungsi ginjal mengecewakan. Hal ini diasumsikan bahwa deposit kekebalan tubuh dan perubahan ireversibel masih bertahan bahkan tanpa adanya sirkulasi serum HBV DNA, dan ini mengurangi efek pengobatan.Singkatnya, penelitian kami menunjukkan bahwa HBV-GN didiagnosis pada 36,4% pasien dengan proteinuria CHB signifikan, sedangkan 63,6% sisanya memiliki jenis lain selain dari HBV-GN. Diagnosis histologis yang paling umum dari HBV-GN adalah MPGN, diikuti oleh MGN dan Igan. Pengobatan antivirus gagal menunjukkan baik perbaikan fungsi ginjal atau pengurangan proteinuria.Kesimpulannya, proteinuria antara pasien CHB di Korea dapat disebabkan oleh berbagai entitas. HBV-GN bukanlah penyebab dominan tunggal proteinuria di CHB, dan abnormalitiesshould metabolik juga dipertimbangkan. Bukti yang cukup tersedia untuk mengkonfirmasi apakah terapi antivirus terhadap infeksi HBV dapat meningkatkan prognosis ginjal HBV-GN, dan selanjutnya dirancang dengan baik studi prospektif diperlukan.