Hepatitis E y VIHAntonio Rivero-Juarez

Clinical Virology and Zoonisis Research Group (GC-26)

Instituto Maimonides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC)

Infectious Diseases Unit

Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba

Conflicto de interés• Payment to my Institution:

• Public Funds: Fundación para la investigación en Salud (FIS)

• Private Funds: AbbVie y ViiV Healthcare

• Payment to me:

• Consultancy: Roche Diagnostics, Gilead, and Bristol Mier Squidd

• Payment for lectures including service on speakers bureaus: Bristol Mier Squidd, ViiV Healtcare,

Janssen Cilag, MSD, y Roche Diagnostics, AbbVie, and Gilead.

• Other relationships/conditions/circumstances:

• I have no personal, business, social or acquaintance relationship with food or livestock enterprises.

• I´m not vegetarian

Aspectos virológicos

1. Nimgaonkar et al Nature Rev Gastro Hepatol 20182. Debing Y, et al. J Hepatol 2016

Estructura molecular1 Genotipos2

Principal causa de muerte por hepatitis aguda

20 millones de casos anuales

70.000 muertes anuales

1980N = 200

1991N = 750

1991N = 119.000

1996N = 300

2006N = 2.700

2010N = 10.000

2015N = 67

1957N = 29.300

1979N = 270

1992N = 79.000

2015N = 10.000

2012N = 170

2004N = 672

2017N = 1874

Hepatitis E largest outbreaks

Rivero-Juarez A

2018N = 957

2017N = 2035

2017N = 1262

1994N = ?

Aspinall et al Eurosurveillance 2017

Entonces, si no viajo no hay riesgo de infección…

Aspinall et al Eurosurveillance 2017Adlhoch et al J Virol 2016

Aumento del número de casos en los últimos años

Agenda

Objetivos

• Epidemiología de la infección por el VHE en pacientes infectados

por el VIH

• Vías de transmisión del VHE: Factores de riesgo

• Diagnóstico de la infección por el VHE

• Tratamiento de la infección por el VHE

Epidemiología del VHE en pacientes infectados por el VIH¿Es un grupo de riesgo?

Seroprevalencia VHE en pacientes VIH

France14,7%

Spain18.1%

Italy7.3%

Greece7.3%

Scotland1.04%

England9.4%

Switzerland2.6%

Holland11.7%

Croatia1.1%

Gabon7.1%

Cameroon14.2%

Nigeria30%Ghana

45.3%

USA10.8%

Argentina6.6%

Australia6.3%

Malasya10.3%

Cambodia30%

China44.2%

Poland1%

Germany26%

Rivero-Juarez A

Tanzania8%

Nepal39%

Brasil10.7%

China38%

Etiopia31%

Iran16.9%

Zambia71%

Jardi et al J Med Virol 2009 IgG = 9%

Mateos-Lindemann et al J Med Virol 2014 IgG = 10,4%

Pineda et al AIDS 2014 IgG = 26%

Incidencia = 19%

Prevalencia e incidencia VHE en pacientes VIH

Riveiro-Barciela et al PLoS One 2014IgG = 9,2%

Rivero-Juarez et al J Infection 2015 IgG = 21%

Incidencia = 7.2 seroconversion /100 patients-year

Factores de riesgo en pacientes infectados por el VIH

Incidence rate: Rural: 17.4 seroconversion /100 patients-year

Urban: 5.8 seroconversion / 100 patients-years

Rivero-Juarez et al Zoonoses Public Health 2017

Ningún factor asociado conla infección VIH

¿VIH es un factor de riesgo?

HIV Control

0

20

40

60

80

100

Pre

vale

nce o

f Ig

G p

osit

ive

N = 300 N = 600

38.7%47.3%

p = 0.027

HIV Control

0

20

40

60

80

100

Pre

vale

nce o

f Ig

M p

osit

ive

N = 300 N = 600

3.6% 3.8%

p = 0.85

HIV-infected patient was matched for sex and age with 2 healthy blood donors from thesame area

1. Abravanel et al J Infection 2017

Subgrupos pacientes con mayor riesgo: HSH

• Population: 636 MSM compared (non-matched) with 288 non MSM healthy donors

• Evaluation: IgG HEV and IgG HAV

Greco et al J Med Virol 2018

Vías de transmisión del VHELos pacientes VIH se infectan por las mías vías que la población general

Hewitt P Lancet 2014Mallet V Ann Intern Med 2016

País Donantes: RNA VHE + Referencia Establecido cribado

Francia

1: 2.218 Gallian Emerg Infec Dis 2014

En consideración1: 1.000 Mansuy Hepatology 2016

1: 744 Gallian et al Transfusion 2017

Alemania

1: 1.200 Vollmer et al J Clin Microbiol 2012

Recomendado en poblaciones especiales.Cribado universal en consideración

1: 4.252 Baylis et al Vox Sang 2012

1: 679 Müller et al Transfus Med Hemother 2015

Italia 1: 1.700 Raffaele EHA 2017 No considerado

Reino Unido

1: 1.365 (Inglaterra)

Hewitt et al Lancet 2014 Universal desde Abril 20171: 2.481 (Escocia)

1: 2.280 (Gales)

Suecia 1: 7.986 Baylis et al Vox Sang 2012 No considerado

Austria 1: 8.416 Fischer et al PLoS One 2015 No considerado

Irlanda 1: 4.997 O´Riordan et al Transfusion 2016 Universal desde Enero 2016

Dinamarca 1: 2.331 Harritshøj et al Transfusion 2016 No recomendado

Holanda1: 2.671 Harritshøj et al Transfusion 2016

En consideración1: 1.289 Hogema et al Transfusion 2016

España

1: 3.333 (Cataluña) Sauleda et al Transfusion 2015

En evaluación1: 17.689 (Norte/Centro) Gonzalez et al Blood Transf 2017

1: 4.720 (Cataluña) Piron et al Blood Transf 2017

1: 2.500 (Euskadi) Unpublished data

Otros países sin estudios de viremia: Suiza (en evaluación), Portugal (En evaluación), Grecia (En evaluación)

Casos transmisión VHE por transfusiones en Europa

Hewitt P Lancet 2014Mallet V Ann Intern Med 2016

Izopet J et al Emerg Infect Dis 2017Riveiro-Barciela M et al Transfusion 2017

Inglaterra: 18 casos

Francia: 7 casos en trasplantados

Alemania: 1 caso

España: 1 caso

Francia: 1 caso

Proyecto prospectivo de cribado en Alemania

Octubre 2016

28.981 donantes

Cobas 6800 Roche HEV

30 RNA HEV(1: 966)

3 pacientes con↑ ALT

2 pacientes con viremia > 4m

No HEV

No HEV

No HEV

No HEV

No HEV

No HEV

No HEV

No HEV

ACLF Exitus

Horvatis T et al. EASL 2018 Paris. SAT-331

Proyecto piloto de cribado en Ciudad Real

Septiembre 2017

6.097 donaciones

RT-PCR: minipools 8

4 RNA HEV(1: 1.519)

Jarilla et al ISBT 2018 Toronto P-466

HEV RNA: 2 X 106 UI/mL

HEV RNA: 4,3 X 104 UI/mL

HEV RNA: 1 X 104 UI/mL

HEV RNA: 2,8 X 104 UI/mL

Casos documentados de transmisión por trasplante

Lhome S Emerg Infec Dis 2017Protzer U et al Mod Pathol 2014Schlosser B et al J Hepatol 2012

Moal V et al J Med Virol 2013

Casos documentados de transmisión por trasplante

Lhome S Emerg Infec Dis 2017Protzer U et al Mod Pathol 2014Schlosser B et al J Hepatol 2012

Moal V et al J Med Virol 2013

Estudio HepE-Tx: HURS

Biopsia tiempo 0

Donante Receptor

Parafina

Extracción RNA(RNeasy FFPE Kit)

RT-PCR(protocolo IMIBIC ORF3)

AnálisisPrevalencia en donantes

Riesgo de transmisiónPrevalencia en receptores

Riesgo causa trasplante

Órgano trasplantadoN = 105

Órgano ExplantadoN = 105

ARN-VHE en hígado 10

Prevalencia VHE 0.95%0

Estudio HepE-Tx:

Alimentos principal factor de riesgo

Faber et al Eurosurveillance 2018

Alimentos principal factor de riesgo

Faber et al Eurosurveillance 2018

HepEpork Study:

Intensive farming

Extensive farming

Lopez-Lopez et al GeHEP 2017

Global

0

20

40

60

80

100

% o

f p

igs

HE

V-R

NA

po

sitiv

e

N = 1.037

16.2%(N = 168)

Intensivo Extensivo

0

20

40

60

80

100

Explotación

% o

f p

igs

HE

V-R

NA

po

sitiv

e

N = 679 N = 358

12.1%(N = 82)

24%(N = 86)

p < 0,001

HepEpork Study:

Lopez-Lopez et al GeHEP 2017

Presencia del VHE en alimentos de origen porcinos

Alimento Pais HEV-RNA Reference

CarneItaly 6% Di Bartolo et al. Emerg Infec Dis 2012

Czech Republic 2.5% Di Bartolo et al. Emerg Infec Dis 2012

Salchicha

Italy 22% Di Bartolo et al. Inter J Food Microb 2015

Spain 6.4% Di Bartolo et al. Emerg Infec Dis 2012

U.K. 9.5% Berto et al. Emerg Infect Dis 2012

Germany 20% Szabo et al. J Food Microbiol 2015

France 30% Pavio et al Emerg Infect Dis 2014

Paté France 17.2% Pavio et al. N Emerg Infect Dis 2015

Hígado

Francia 4% Griergson et al Emerg Infect Dis 2015

Netherlands 6.5% Di Bartolo et al. Inter J Food Microb 2015

Czech Rep 5% Di Bartolo et al. Inter J Food Microb 2015

Italy 6% Di Bartolo et al. Emerg Infec Dis 2012

Spain 3% Di Bartolo et al. Emerg Infec Dis 2012

U.K. 3% Berto et al. Emerg Infect Dis 2012

HepEboar Study

Rivero-Juarez et al BMC Vet Res 2018

HepEboar Study

Rivero-Juarez et al BMC Vet Res 2018

Brote familiar por consumo de jabalí (n = 8)

230.500 copias/gr 155.300 copias/gr

1. Rivero-Juarez Zoonos Publ Health 2017

Aislamiento en leche materna

Rivero-Juarez Clin Infect Dis 2016

Leche bovina para consumo

Huang F Hepatology 2016

VHE en vacas Transmisión VHE por leche en modelo animal

Inactivación VHE

Ausencia del VHE en leche Europea (genotipo 3)

400 granjas testadas

400 muestras de tanque

0%

Baechlein C et al Hepatology 2017

Hospedadores del VHE

Nimgaonkar Nat Rev Gastro Hepatol 2018

Aguas residuales factor de riesgo

Faber et al Eurosurveillance 2018

Repercusión de VHE en aguas residuales riego

Terio V et al Inter J Food Microbiol 2017Brassard J et al Appl Environ Microbiol 2012

Repercusión de VHE en aguas residuales marinas

?

Moluscos Pais HEV-RNA Reference

Mejillones

Italy 8.1% Donia et al. J Virol Meth 2012

Finland 0 Diez-Valcarce et al. Food Environ Virol 2012

Spain 6% Diez-Valcarce et al. Food Environ Virol 2012

France 7.4% Grodzki et al. AEM 2014

Spain 14.8 Mesquita et al Food Microbiol 2016

Scotland 85% Song et al J Med Virol 2010

England 92% Crossan et al Emerg Infect Dis 2012

Almejas France 7.6% Grodzki et al. AEM 2014

Berberechos France 12.5% Grodzki et al. AEM 2014

Ostras France 4.5% Grodzki et al. AEM 2014

Presencia del VHE en moluscos

Manifestaciones clínicas en el paciente VIHExisten algunas peculiaridades

Manifestaciones clínicas en población general

Faber et al Eurosurveillance 2018

Self-limiting (90%) Complications (10%)

Descompensaciones hepáticas por VHE

Wang et al EASL 2018 Paris SAT-326

Mortalidad por VHE en cirróticos

Acharya et al J Hepatol 2007

VHE en el paciente cirrótico: descompensaciones

Causa de fibrosis hepática de origen incierto: VHE crónico

Neukam K et al Clin Infect Dis 2013Huniholm et al Hepatology 2015

Dalton HR et al NEJM 2009

España

EE.UU

Inglaterra

How often is chronic Hepatitis E infection in HIV infected individuals?• 7 Cases reported worldwide.1-5

1. Dalton et al NEJM 20092. Kaba et al J Med Virol 2011

3. Kenfak-Foguena et al Emerg Infec Dis 20114. Neukam K et al Clin Infect Dis 2013

5. Huniholm et al Hepatology 20156. Rivero-Juarez et al J Infection 2015

0% of chronic HEV infection

CD4+ count in chronic HEV cases

Reference CD4+ cell count at diagnosis

Time with viremia CD4+ during positive viremia period

Dalton et al [1] < 50 cells/mL 2 years < 200 cells/mL

Kaba et al [2] < 50 cells/mL 10 months < 200 cells/mL

Kenfak-Foguena [3] < 50 cells/mL 13 years < 200 cells/mL

< 100 cells/mL 3 years < 200 cells/mL

Neukam et al [4] < 100 cells/mL 3 years < 200 cells/mL

Cases reported in HIV individuals1. Dalton et al NEJM 2009

2. Kaba et al J Med Virol 20113. Kenfak-Foguena et al Emerg Infec Dis 2011

4. Neukam K et al Clin Infect Dis 2013

Factors associatted with chronic infection

Kame et al NEJM 2008

Manifestaciones extra-hepáticas

Pischke S et al J Hepatol 2017

Alteraciones neurológicas por VHE

Dalton. Nature Neurol. 2016 Pischke S et al J Hepatol 2017

Follow-up recomendation

GeHep/SEIMC HEV Guidelines 2018

Hepatitis E reinfection in HIV infected patients

1. Rivero-Juarez et al Clin Infect Dis 2017

Reinfection in solid organ transplant patients

1. Abravanel JID 2014

Antibodies concentration Immunosupressed2

IgG > 7 WHO units/mL

1. Zhanh NEJM 20152. Abravanel JID 2014

Immunocompentent1

IgG > 2.5 WHO units/mL

Tratamiento de la infecciónOpciones terapéuticas escasas

Algorithm for the treatment of HEV infection

GeHep/SEIMC HEV Guidelines 2018 EASL HEV Guidelines 2018

How to evaluate SVR?

• Undetactable HEV-RNA 24 weeks after complention of therapy

• In serum

• In faeces

• Positivity in faeces: absence of a response to treatment should be assumed, since

the persistence of HEV-RNA in the faeces, even when absent in the serum, is

associated with HEV recurrence following the interruption of the RBV1

1. Abravanel et al Clin Infect Dis 2015

HEV positivity in faeces and risk of relapse

1. Abravanel et al Clin Infect Dis 2015

Rates of SVR

Peters van Ton J Viral Hep 2015

Sofosbuvir eficaz in vitro…In vitro1

1. Dhao Thi et al Gastroenterol 20162. Van der Valk et al J Hepatol 2017

3. Wang W et al Gastroenterol 2016

…pero in vivo…

Donnelly M et al Gastroenterol 2017

¿Sofosbuvir + Daclatasvir?

Conclusiones• La infección por el VHE es frecuente en pacientes infectados por el VIH,

pero no tiene mayor prevalencia que en la población general.

• Las vías de transmisión están principalmente relacionadas con consumo de

alimentos derivados del cerdo

• En pacientes infectados por el VIH inmunodeprimidos el VHE puede

evolucionar a formas crónicas

• Pueden producirse reinfecciones

• Opciones terapéuticas limitadas

Acknowledge:

Mario FríasIsmael ZafraTeresa BrievaDiego Rodríguez CanoLaura RuizÁngela CamachoFrancisca CuencaIsabel MachucaPedro LópezAntonio MartínezAngeles RisaldeAntonio Rivero

Ignacio García BocanegraDavid CanoSaul JimenezFernando Romero José Carlos Villamandos

Vicente FernandezJuan Luis Millan

Pilar AlberdiUrsula HöfleChristian GortázarFrancisco Ruiz Fons

@Arivejua