hereditäre koproporphyrie in der bundesrepublik deutschland

Doss, v. Tiepermann und Verspohl: Hereditäre Koproporphyrie in der Bundesrepublik Deutschland 519

J. Clin. Chem. Clin. Biochem.Vol. 16, 1978, pp. 519-5 24

Hereditäre Koproporphyrie in der Bundesrepublik Deutschland

Von M. Doss, R. v. Tiepermann und F. Verspohl

Fach Klinische Biochemie im Fachbereich Humanmedizin der Philipps-Universität, Marburg an der Lahn

In Kooperation mit derNeurologischen Klinik (Leiter: Prof. Dr. W. Dorndorf)im Zentrum für Neurologie des Klinikums der Justus-Liebig-Universität Gießen,der Abteilung für Nieren- und Hochdruckkranke (Dir.: Prof. Dr. K. D. Bock)der Medizinischen Klinik und Poliklinik des Universitätsklinikums Essen,der Medizinischen Klinik (Chefarzt PD Dr. K.-P. Littmann)des Stadtkrankenhauses Holwedestraße Braunschweigund der Klinik Wingertsberg der BfA (Chefarzt Dr. H. Stolz)in Bad Homburg v. d. H.

(Eingegangen am 23. Mai/10. August 1978)

Herrn Pro fessor Dr. Ernst Schütte zum 70. Geburtstag gewidmet

Zusammenfassung: Die hereditäre Koproporphyrie gehört mit der akuten intermittierenden Porphyrie und Porphyriavariegata zu den akuten hepatischen Porphyrien, denen eine Störung der Regulation der Hämsynthese zugrundeliegt(„molekulare Regulationskrankheiten"). Hier werden die ersten vier Beobachtungen einer hereditären Koproporphyriein der Bundesrepublik Deutschland beschrieben sowie ihre Differentialdiagnose und pathobiochemische Genese dar-gelegt. Es handelt sich um vier Patientinnen, von denen zwei unter dem Verdacht auf eine akute intermittierendePorphyrie untersucht wurden. Die charakteristische Konstellation der Porphyrinvorläufer- und Porphyrinausscheidungim Urin sowie der Porphyrinausscheidung im Stuhl mit der Dominanz von Koproporphyrin-Isomer-HI führte zurDiagnose ,hereditäre Koproporphyrie'. Die Bestimmung der Uroporphyrinogen-Synthase in den Erythrocyten wurdezur weiteren differentialdiagnostischen Abgrenzung herangezogen, da auch bei akuter intermittierender Porphyrie dieKoproporphyrin-Isomer-III-Ausscheidung im Urin, aber auch im Stuhl, erhöht und im Porphyrinprofil dominant seinkann. Die klinische Symptomatik war derjenigen einer akuten intermittierenden Porphyrie analog.Prophylaktische Maßnahmen wie bei der akuten intermittierenden Porphyrie sind die wichtigsten ,therapeutischen'Konsequenzen in den Latenzphasen.Die vorwiegend historisch und symptomatolqgisch deskriptiv verstehbaren Begriffe „akute intermittierende Por-phyrie", „hereditäre Koproporphyrie" und ,,Porphyriä variegata" sollten dem pathobiochemisch, diagnostisch undklinisch kennzeichnenderen Terminus „akute hepatische Porphyrie" zumindest nachgeordnet werden, da die Über-gänge zwischen diesen Formen der akuten hepatischen Porphyrien, die sämtlich eine ,akute intermittierende Mani-festation4 entwickeln können, fließend sind. Die Untersuchung der Porphyrinausscheidung im Stuhl sollte bei denakuten hepatischen Porphyrien neben der Erhebung des U inpo hyrinbiochemog amms in allen Fällen durchgeführtwerden.

Hereditary coproporphyria in the Federal Republic of GermanySummary: Hereditary eoproporphyria belongs to the acute hepatic porphyrias — along with acute intermittentporphyria and porphyria variegata — which are all based on disturbances in heme biosynthesis ("molecular regulationdiseases"). The first four cases of hereditary coproporphyria in the Federal Republic of Germany are presentedpointing out their differential diagnosis and pathobiochemical genesis. Samples of two of the four female patientswere investigated for acute intermittent porphyria. The characteristic renal porphyrin precursor and porphyrinelimination and fecal porphyrin excretion with dominance of coproporphyrin isomer III led to the diagnosis "heredi-tary coproporphyria". Urpporphyrinogen synthase was determined in the erythrocytes for further delimitation,since not only raised but even dominant coproporphyrinogen isomer III elimination in urine and stool are observedin acute intermittent porphyria too. Clinical signs were analogous to acute intermittent porphyria.

0340-076X/78/0016-0519S02.00© by Walter de Gruyter - Berlin · New York

520 Doss, v. Tiepermann und Verspohl: Hereditäre Koproporphyrie in der Bundesrepublik Deutschland

The main "therapeutical" consequences during the latent phases are prophylactical measures which are the same asin acute intermittent porphyria.Instead of the historic and symptomatic descriptive terms "acute intermittent porphyria", "hereditary copro-porphyria" and "porphyria variegata", the pathobiochemically diagnostically and clinically more characteristicterm "acute hepatic porphyria" should be used because of the transitions between these forms of acute hepaticporphyrias all of which can produce an "acute intermittent manifestation". In acute hepatic porphyrias urinarya n d fecal analyses of porphyrin excretion should be performed.

Einführung

Die hereditäre Koproporphyrie kommt unter den akutenhepatischen Porphyrien (akute intermittierende Por-phyrie, Porphyria variegata and hereditäre Kopro-porphyrie) am seltensten vor. Sie wird ebenfalls, wie dieakute intermittierende Porphyrie und die Porphyriavariegata, autosomal dominant vererbt und vermag eingleich-schweres akutes klinisches Syndrom wie dieakute intermittierende Porphyrie mit abdominalen,neurologischen und psychischen sowie cardiovaskulärenSymptomen zu entwickeln (1). Als primärer genetischerEnzym defekt wurde eine verminderte Aktivität der Ko-proporphyrinogen-Oxidase in Leukocyten (2), Lympho-cyten (3) und Hautfibroblastenkulturen (4) erkannt.Klinisch-biochemisches Leitsymptom ist die hohe Ko-proporphyrin-Isomer-III-Ausscheidung in Stuhl undUrin. Da zwischen den hereditären akuten hepatischenPorphyrien fließende klinische und pathobiochemischeÜbergänge bestehen (1,5), kann von klinischer Seitelediglich Verdacht auf eine „akute intermittierendePorphyrie" geäußert werden; aber auch das Urinprofilder Porphyrinvorläufer und Porphyrine läßt nicht immereine eindeutige Klärung zwischen akuter intermittieren-der Porphyrie, Porphyria variegata und hereditärer Ko-proporphyrie, insbesondere in den latenten Phasen,.zu.Die Differenzierung der Porphyrine im Stuhl wird hierentscheidend sein.

Die hereditäre Koproporphyrie ist in erster Linie einemolekulare Regulationskrankheit (5), da ihr primäreine Störung der Rückkopplungskontrolle des Harnsauf die -Aminolävulinsäure-Synthase in der Leber zu-grundeliegt, deren Aktivität in der Leber während derakuten Attacke erhöht ist (6). Die hereditäre Kopro-porphyrie hat mit den anderen beiden akuten hepati-schen Porphyrien auch die erhöhte Pharmakasensibili-tät, das Vorkommen in verschiedenen Phasen (geneti-sche Phase, Latenzphasen und klinische Manifestation)sowie analoge therapeutische Erfordernisse gemeinsam(5,7).

Die methodische Entwicklung differentialdiagnöstischerKriterien hat nicht nur zu einer relativ großen Zahldiagnostizierter Fälle und Genträger mit akuter inter-mittierender Porphyrie geführt — wir überblicken z. Zt.über 150 Fälle und zum Teil deren Familien —, sondern

auch das Vorkommen der Porphyria variegata inDeutschland gesichert (8). Die vorliegende Arbeit überdie ersten in Deutschland diagnostizierten Patienten mithereditärer Koproporphyrie stellt einen Beitrag zur Dif-ferentialdiagnose der akuten hepatischen Porphyrien dar.

In rückblickender Urndeutung ist der von Hijmans vondenBergh et al. im Jahre 1928 publizierte „Fall vonkongenitaler Porphyrinurie mit Koproporphyrin imHarn und Stuhl" (9a) wahrscheinlich als Erstbeschrei-bung einer hereditären Koproporphyrie zu würdigen;aus den Exkreten des Patienten isolierte und kristalli-sierte Hans Fischer Koproporphyrin-Isomer III. Als„idiopathic coproporphyrinuria" haben Watson undMitarbeiter diese hepatische Porphyrie im Jahre 1949bezeichnet (9b). Dem folgten weitere Berichte überdas Vorkommen der hereditären Koproporphyrie ausEngland (10), Schweden (11), Dänemark (12, 13),Südafrika (14) und Frankreich (15). Die Manifestationeiner hereditären Koproporphyrie kann durch oraleKontrazeptiva induziert werden (16). Aus einer engli-schen Studie über 111 Fälle geht hervor, daß 35% derPatienten mit hereditärer Koproporphyrie eine akuteAttacke entwickelten (2). Während der akuten meta-bolischeri Krise werden auch große Mengen von -Aminolävüliiisäure und Porphobilinogen, der beidenPorphyrinvorläufer, im Urin ausgeschieden — analogzu den anderen akuten hepatischen Porphyrien. DieVerwechslung mit einer akuten intermittierendenPorphyrie liegt daher bei orientierender Diagnostiknahe. Im englischen Krankengut traten bei etwa 30%der Fälle eine lichtinduzierte Photosensitivität wäh-rend der akuten Attacke auf (2). Dieser Befund kannzur klinischen Abgrenzung einerseits gegenüber derakuten intermittierenden Porphyrie, die obligat ohneHäutsymptome verläuft, und andererseits gegenüberder Porphyria variegata herangezogen werden, bei derHautsymptome auch in den Latenzphasen bestehen. Je-doch zeigten die in Deutschland beobachteten Por^phyria variegata-Patienten in der Hälfte der Fälle keineHautsymptome (8), und bei den bislang beobachtetenPatienten mit hereditärer Koproporphyrie konntenHautsymptome bis auf eine Ausnahme nicht festge-stellt werden. Wahrscheinlich tritt die hereditäre Ko-proporphyrie in Mitteleuropa vorwiegend im klinischenGewand der akuten intermittierenden Porphyrie auf.

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Patienten und Untersuchungsmethoden

Die Untersuchung auf Porphyrinvorläufer und Porphyrine er-folgte entweder bei gezieltem klinischen Verdacht auf eineakute hepatische Porphyrie (Tab. l und 4) oder zum Aus-schluß einer Porphyrie bzw. Porphyrin Stoffwechselstörung(Tab. 2 und 5). Bei der Familienuntersuchung der PatientinM. T. (Tab. 2) wurde eine Schwester mit einer hereditärenKoprophorphyrie in der Latenzphase entdeckt (Tab. 3). Dieoberen Normgrenzen der Metabolite sind in Tabelle 2 angege-ben. Die Legenden der Tabellen enthalten die wichtigstenanamnestischen und klinischen Fakten.Porphyrine im Urin und Stuhl wurden dünn schien tchromato-graphisch (17), Porphyrinvorläufer -Aminolävulinsäure undPorphobilinogen ionenaustauschchromatographisch analy-siert (18). Die Bestimmung der Kbproporphyrin-Isomere er-folgte ebenfalls dünnschichtchromatographisch in mehrerenSchritten (19). Die Aktivität der Uroporphyrinogen-Synthasewurde in den Erythrocyten bestimmt (20).

Ergebnisse und Diskussion

Die Differentialdiagnose der hereditären Kopro-porphyrie gegenüber den anderen akuten hepatischenPorphyrien, der akuten intermittierenden Porphyrieund der Porphyria variegata, beruht auf der simultanenUntersuchung der Porphyrinvorläufer- und Porphyrin-ausscheidung im Urin sowie der Porphyrinausscheidungim Stuhl (21). Aufgrund der fließenden biochemischenÜbergänge zwischen den akuten hepatischen Porphyrienkann die Bestimmung der Aktivität der Uroporphyrino-gen-Synthase ein zusätzliches wichtiges differential-diagnostisches Kriterium sein. Diese Untersuchung istin jenen Fällen wichtig, bei denen neben einer hohenPorphyrinvorläuferausscheidung Koproporphyrin alsdominante Komponente im Urin auftritt und die Ko-proporphyrinausscheidung auch im Stuhl erhöht ist (1).

Wenn die Porphyrinausscheidung im Stuhl bei klinischmanifester akuter hepatischer Porphyrie unter 0,5 mg/g(obere Normgrenze siehe Tab. 2) liegt und die Aktivitätder Uroporphyrinogen-Synthase um etwa 40% gegen-über den Kontrollen erniedrigt ist, handelt es sich umeine akute intermittierende Porphyrie (22).Bei den vier Patientinnen mit hereditärer Kopro-porphyrie mit klinischer Symptomatik (Tab. 1,2,4und 5) lag die Ausscheidung von -AminolävulinsäuredreimaUm oberen Normbereich (Tab. l, 4 und 5).Gleichzeitig war in diesen Fällen die Porphobilinogen-Ausscheidung entweder normal (Tab. 4) und grenz-wertig (Tab. 5) oder mäßiggradig erhöht (Tab. 1). Nurim Falle einer schweren Z/flwAj-Paralyse bestand einehohe Porphyrinvorläuferausscheidung (Tab. 2) nebeneiner extrem hohen Porphyrinausscheidung mit etwa10 Mmol Koproporphyrin im 24-h-Harn. Hier wurdedie Porphyrinausscheidung im Urin und Stuhl nicht zuBeginn der Entwicklung der schweren klinischen Symp-tomatik erfaßt, sondern erst im fortgeschrittenen Sta-dium (Guillain-Barre-SyndTom). Von besonderem Inter-esse ist hier die zunächst nahezu gleichgroße, stark er-höhte Ausscheidung von Kopro- und Protoporphyrinim Stuhl. Die hohen Konzentrationen der Porphyrinein Stuhl und Plasma bedingten eine direkte Fluoreszenzdieser Proben im langwelligen UV-Licht. Unter hoch-dosierter Glucose-Behandlung ging die Porphyrin- undPorphyrinvorläuferausscheidung sowohl im Urin alsauch im Stuhl zurück. Das Verhältnis von Kopro- zuProtoporphyrin veränderte sich unter der Therapie aufetwa 2: l (Koproporphyrin etwa 4 und Protoporphyrinetwa 2 /g) und hat somit die Diagnose hereditäreKoproporphyrie weiter gestützt. Der klinischerseitsdurchgeführte Watson-Schwarz-Test war negativ; auf-

Tab. 1. PorphyrinkonsteUationen einschließlich der Porphyrinvorläufer im Urin und Stuhl bei einer 38jährigen Patientin (G. L.):Hereditäre Koproporphyrie.Seit mehreren Jahren Schmerzen im Abdomen, Rücken und in der »Herzgegend4, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Nervositätund Tachykardie. Klinischer Verdacht: akute intermittierende Porphyrie.

UroporphyrinHeptacarboxyporphyrinHexacärboxyporphynriPentacarboxyporphyrinKoproporphyrinTricarboxyporphyrinDicarb öxy porphyrin

(Protoporphyrin)

Gesamt-Porphyrine

-AminolävulinsäurePorphobilinogen

Urin(nmöl/24 h)

1025635

1661519 (93% III)

12167

2066

Gumol/24 h)

3920

(nach Therapie)

76151326

209 (92% III)185

362

244

Faeces(nmol/g)

1394

273 133 (95% III)

16481

• 3683

(nach Therapie)

7

324

1939 (95% III)7

50

2035

Urpporphyrinögensynthase in den Erythrocyten(zwei Blutproben zu verschiedenen Zeiten) 61 (93) 65 (101) (( / · l Erythrocyten (% der Kontrollen)).

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Tab. 2. Hereditäre Koproporphyrie bei einer 50jährigen Patientin (M. T.) mit Tetraplegie, Heus und respiratorischer Insuffizienz(Landry-Paralyse), Tachykardie und Hypokaliämie. Dem akuten Syndrom gingen eine Medikation mit Analgetica (Pyrazolonund Phenylbutazon) und Sulfonamiden sowie Narkosemaßnahmen (Barbiturate) voraus (Ureterolithiasis). Zur Abklärung des„Guillain-Barre-Syndroms" wurde die Porphyrie-Diagnostik veranlaßt

U opo hy inHeptacarboxyporphyrinHexacarboxyporphyrinPentacarboxyporphyrinKoproporphyrinTricarboxyporphyrinDicarb oxy porphyrin

(Protoporphyrin)

Urin(nmol/24

758251197899

9406 (84261233

h) obereNormgrenze

29436

\%lll) 119 (8 3% III)21

Faeces(nmol/g)

9215574

4631890- (86% III)

4401821

Plasmaobere (nmol/1) obereNormgrenze Norm-

grenze

7 12314

37 (41% III) 818

151 37

0,1

0,2

0,8

Gesam t-Porphy rine 12005 4935


Oxmol/24 h)

229307

498

Uroporphyrinogensynthase in den Erythrocyten ( /h · l Erythrocyten (% der Kontrollen)) 80 (127)

grund der hohen Diurese lag die Konzentration desPorphobilinogen bei nur etwa 45 / . Urin- undStuhluntersuchungen bei der Schwester der Patientinführten zur Diagnose einer hereditären Koproporphyriein der kompensierten Latenzphase (Tab. 3).Man muß bei der Diagnostik akuter hepatischer Por^phyrien vom Typ der Porphyria variegata und der here-ditären Koproporphyrie in Betracht ziehen, daß diePorphyrinvorläuferausscheidung meist nur zu Beginnder akuten Krise extreme Werte wie bei der akutenintermittierenden Porphyrie erreicht, danach aber

Tab. 3. Hereditäre Koproporphyrie in der kompensierten La-tenzphase bei der 56jährigen Schwester (M. M.) derPatientin M. T. (s. Tab. 2). Ein akutes Syndrom mitkolikartigen Oberbauchschmerzen, Tetraplegie und Läh-mung der Atemmuskulatur war vorausgegangen und alsakute intermittierende Porphyrie diagnostiziert worden.

UroporphyrinHeptacarboxyporphyrinHexacarboxyporphyrinPentacarboxyporphyrinKoproporphyrinTricarb oxy porphyrinDicarb oxy porphyrin

(Protoporphyrin)

Urin(nmol/24 h)

105325

19153

3<1

Stuhl(nmol/g)

733

13105

3101

Gesam t-Porphyrine


318

Öimol/24 h)

26,71,5

235

schneller abfällt als bei der akuten intermittierendenPorphyrie. Die Porphyrinausscheidung bleibt indesextrem erhöht. Deshalb können Suchteste auf Por-phobilinogen zur Entdeckung einer hereditären Kopro-porphyrie. versagen. Bei der vergleichenden Betrach-tung der klinischen und biochemischen Daten dervier Patientinnen mit hereditärer Koproporphyriefällt eine gewisse Abhängigkeit zwischen der Por^phyrinausscheidurig im Urin und der klinischen Sympto-matik auf. Nach Therapie ist der Rückgang der Por-phyrinausscheidung im Urin deutlicher als im Stuhl. DiePorphyrinausscheidung im Stuhl, insbesondere von Ko-proporphyrin-Isomer , bleibt nicht nur in der Remis-sionsphase noch stark erhöht (Tab. 1), sondern ist auchin der Phase der dekompensierten Latenz (Tab. 4 undTab. 5; die Untersuchungsproben wurden nicht zuBeginn der klinischen Symptomatik erhalten, sondernnach deren Abklingen) gegenüber der Porphyrinaus-scheidung im Urin extrem erhöht. Diese Ergebnissestehen im Einklang mit den Beobachtungen andererAutoren (2, 10, 12, 14), aus denen hervorgeht, daßdie exzessive Ausscheidung von Koprpporphyrin imStuhl offensichtlich das führende biochemische Symp^tom der hereditären Koproporphyrie ist. Bei den hieruntersuchten Patienten wurde unsererseits die Dia-gnose einer hereditären Kopropofphyrie aus der Kon-stellation der Porphyrine und Porphyrinvorläufer imUrin gestellt und durch die nachfolgende Untersuchungder Porphyrinausscheidung im Stuhl abgesichert. Von 'klinischer Seite wurde in zwei Fällen (Tab. l und 4)der gezielte Verdächt auf eine akute hepatische Por-phyrie geäußert, und zwar auf eine akute üitermittie^rende Porphyrie, da das Krankheitsbild der hereditärenKoproporphyrie mit dieser analog war. Nur bei einer

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Tab. 4. Hereditäre Koproporphyrie bei einer 41jährigen Patien-tin (M. K.) mit erstmals kolikartigen Schmerzen imEpigastrium, linken Unterbauch und im Rücken.Klinischer Verdacht: Differentialdiagnose zwischenPankreatitis und akuter intermittierender Porphyrie.

Urin(nmol/24 h)

Stuhl(nmol/g)

UroporphyrinHep tacarboxy porphyrinHexacarboxyporphyrinPe n tacarb oxy porphyrinKoproporphyrinTricarboxyporphyrinDicarboxyporphyrin

Gesamt-Porphyrine

-AminolävulinsäuiePorphobilinogen

126658

26313

54

547

(Aimol/24 h)

40,00,6

344

12100

275710

133

3050

Uroporphyrinogensynthase in den Erythrocyten(Oumol/h · l Erythrocyten (% der Kontrollen)) 63 (98)

Tab. 5. Hereditäre Koproporphyrie bei einer 22jährigen Patien-tin (P. U.). Klinische Überlegung: Ausschluß einerPorphyrie.

Urin Stuhl(nmol/24 h) (nmol/g)

UroporphyrinHeptacarboxyporphyrinHexacarboxyporphyrinPentacarboxyporphyrinKoproporphyrinTricarboxyporphyrinDicarboxyporphyrin

(Protoporphyrin)

91501359

87932

764

232276

582

GesamtPorphyrine

6-AminolävulinsäurePorph obilinogen

1097

( /24 h)45,67,6

2403

Uroporphyrinogensynthase in den Erythrocyten(( /h · l Erythrpcyten (% der Kontrollen)) 65 (130)

Patientin (Tab. 1) bestanden geringgradige, allerdingsvon der Sonnenexposition abhängige, also für die here-ditäre Koproporphyrie nicht typische, Hautsymptome:ein flüchtiges päpülöses Exänthem an Hals und Unter-armen nach Sonnenexposition. Es blieb fraglich, obdiese Symptome mit der hereditären Koproporphyrieursächlich in Zusammenhang stehen. Die wichtigste„therapeutische" Maßnahme auch für die Patientenmit hereditärer Koproporphyrie ist die prophylaktischeMeidung pprphyrinogener Medikamente, von Alkohol,Hunger und Streß. Für die therapeutischen Maßnahmenbei hereditärer Koproporphyrie gelten dieselben Re-geln, welche für die akute intermittierende Porphyrieerarbeitet wurden (7).

Aus den Erfahrungen der Abgrenzung von Porphyriavariegata-Fällen gegenüber der akuten intermittierendenPorphyrie in unserem Krankengut (7) dürfen wir denSchluß ziehen, daß wahrscheinlich eine Reihe „klini-scher" Patienten bzw. Patientinnen mit „akuter inter-mittierender Porphyrie" biochemisch der hereditärenKoproporphyrie zugeordnet werden müssen, wie diesbereits bei drei Beobachtungen (Tab. l, 2 und 4) durchdie klinisch-chemisch vorgeschlagene Bestimmung desFaecesporphyrinbiochemogramms nach Vorliegen derUrindaten erfolgen konnte. Die praktische Konsequenzder vorliegenden Studie für den klinischen Diagnostikerbesteht darin, bei Verdacht auf eine akute hepatischePorphyrie die Metabolite der Porphyrin- und Häm-synthese nicht nur im Urin, sondern auch im Stuhl unter-suchen zu lassen und weiterhin die Aktivität der erythro-cytären Uroporphyrinogen-Synthase sowohl zur uner-läßlichen Sicherung des hereditären Defekts bei akuterintermittierender Porphyrie als auch differentialdiagno-stisch zur Abgrenzung der Porphyria variegata und here-ditären Koproporphyrie heranzuziehen. Nach den bis-herigen Studien liegt das Verhältnis des Vorkommensvon akuter intermittierender Porphyrie, Porphyriavariegata und hereditärer Koproporphyrie in der Bun-desrepublik Deutschland bei 8: l :0,5. Die Aufdeckungder hier vorgestellten Fälle sollte veranlassen, daß beieiner erhöhten Porphyrinausscheidung, insbesonderevon Koproporphyrin-Isomer III neben einer nur gering-bis mäßiggradig erhöhten Porphyrinvorläufer-Ausschei-dung, wobei vor allem auf die erhöhte Porphobilinogen-Ausscheidung zu achten ist (Abgrenzung gegenüber derakuten Bleiintoxikation), nach einer hereditären Kopro-porphyrie gefahndet werden muß. Die Porphyrinaus-scheidung bei hereditärer Koproporphyrie und akuterBleiintoxikation kann analog sein, jedoch nicht die Por-phyrinvorläuferausscheidung: bei der Bleivergiftungsticht die extrem hohe Auscheidung von -Aminolävu-linsäure gegenüber einer normalen oder nur geringgradigerhöhten Porphobilinogen-Ausscheidung hervor (23).Sollte sich die Differentialdiagnose zwischen akuter Blei-vergiftung und hereditärer Koproporphyrie stellen —wie sie sich gerade in den letzten Jahren öfters schonzwischen akuter Bleiintoxikation und akuter intermit-tierender Porphyrie gestellt hat (23) —, dann muß dieFäces-Porphyrin-Ausscheidung als das entscheidendeKriterium herangezogen werden. Eine erhöhte Kopro-pO hyrin-Isome -III-Ausscheidung im Stuhl wie beihereditärer Koproporphyrie ist bei der Bleivergiftungnicht bekannt.

Wegen der fließenden biochemischen Übergänge zwi-schen den akuten hepatischen Porphyrien hat sich dieBestimmung der Aktivität der Uroporphyrinogen-Synthase als ein zusätzliches differentialdiagnostischesKriterium bewährt: Die Aktivität dieses Enzyms in denErythrocyten ist bei hereditärer Koproporphyrie nor-mal. Der in der akuten Phase der metabolischen Kriseexzessive Anstieg der Porphyrinvorläufer beruht auf

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der sekundären regulatorischen Kontrollfunktion derhepatischen Uroporphyrinogen-Synthase („physiologi-scher Uroporphyrinogen-Synthase-Defekt" (18, 20)),die insbesondere dann wirksam wird, wenn sich dasSubstratangebot für das Enzym pathologisch erhöht(5). Möglicherweise ist die Einteilung der akuten hepa-tischen Porphyrie in drei anscheinend gut definierteFormen in Anbetracht der Variabilität der Gendefekteund Genpenetration, welche letztlich die in der Diagno-stik immer wieder neu zu beobachtenden fließendenÜbergänge zwischen den akuten hepatischen Porphyrienbedingen (1), zu willkürlich. Da nicht nur jede Familieihren eigenen „Porphyrie-Typ" entwickelt (13), sondernauch innerhalb einer Familie und deren Generationenerhebliche Variationen, z. B. in der Aktivität der Uro-porphyrinogen-Synthase, vorkommen können, wirddas Konzept der fließenden biochemischen und klini-schen Übergänge als Arbeitsgrundlage zur komplexenpathobiochemischen Untersuchung der akuten hepati-schen Porphyrien weiter verfolgt: bei den akuten hepa-tischen Porphyrien spielen nicht nur die Enzymdefekte(21), sondern insbesondere auch deren Kompensationund Gegenregulation eine wesentliche Rolle für dieAusprägung der biochemischen Metabolitkonstellationen(20): die Ausscheidungsprofile sind das Resultat vonEnzymdefekt und Kompensation, von Dys- und Gegen-regulation (5). Ist der jeweilige primäre partielle Enzym-defekt (21) relativ stark ausgeprägt, kann es zu einer„typischen" klinisch-biochemischen Befundkonstella-tion für ,akute intermittierende Porphyrie', ,Porphyriavariegata* und ,hereditäre Koproporphyrie' kommen;andernfalls, je näher die Enzymaktivität zum Normal-

bereich tendiert (Überlappungszone), um so fließenderund variabler werden die Befundmuster, ohne jedochdie unverwechselbaren Charakteristika für eine akutehepatische Porphyrie zu verlieren (5). Da alle drei aku-ten hepatischen Porphyrien einen analogen Phasenver-lauf (20) aufweisen und auch ,akut intermittierend'das akute klinische Syndrom entwickeln, würde derübergeordnete riosölogische Begriff „akute hepatischePorphyrie" klinisch und diagnostisch einfacher seinund die Krankheit gleichzeitig zutreffender kennzeich-nen als die gegenwärtig verwendeten Bezeichnungen:die weitere Differenzierung ist eine vorwiegend bio-chemische (Metabolitpfofile und Enzymdefekt): Typ Imit Uroporphyrinogen-Synthase-Defekt (niemals Haut-symptome), Typ H mit Koproporphyrinogen-Oxidase-Defekt (Hautsymptome in Mitteleuropa offensichtlichselten) und Typ III mit Protopprphyrinogen-Oxidase-oder Ferrochelatäse-Defekt (Hautsymptome in etwader Hälfte der Fälle). ,Akut intermittierendes' Auftre-ten ist durch abdominale, neurologisch^psychische undcardiovaskuläre Symptomatik für jede akute hepatischePorphyrie (Typ I, II und III) charakteristisch.

DanksagungDie pathobiochemischen Untersuchungen wurden mit Unter-stützung der Deutschen Forschungsgemeinschaft durchgeführt(Do 134).Die Marbürger Porphyne^Forschergruppe dankt den Kollegender am Beginn der Arbeit aufgeführten Kliniken für die Koope-ration und das Interesse an der differentialdiagnostischen Proble-matik der Porphyrien.Frau Heidrun Heil, Fräulein Ulrike Gilbert und Fräulein UlrikeKalbfleisch sowie Frau Anna Maria Heusinkveld danken wir fürmedizinisch-technische Assistenz.

Literatur

1. Doss, M. & v. Tiepermann, R. (1978), diese Z. 16, 34-35.2. Brodie, M. J., Thompson, G. G., Moore, M. R., Beattie,

A..D. & Goldberg, A. (1977), Quart J. Med., New Series,XLVI,Ni. 182,229-241.

3. Grandchamp, B. & Nordmann, Y. (1978), in Diagnosis andTherapy of Porphyrias and Lead Intoxication (Doss, M.,ed.), Springer, Berlin—Heidelberg-New York.

4. Eider, G. H., Evans, J. O., Thomas, N., Cox, R., Brodie,M. J., Moore, M. R., Goldberg, A. & Nicholson, D. C.(1976), Lancet//, 1217-1219.

5. Doss, M. (1978), Int. J. Biochem., im Druck.6. Mclntyre, N., Pearsson, A. J., Allan, D. J., Craske, S., West,

G. M. L., Moore, M. R., Beattie, A. D., Paxton, J. & Gold-berg, A. (1971), Lancet/, 561-564.

7. Doss, M. (1977), Internist 18, 664-675.8. Doss, M., v. Tiepermann, R., Schmeisser, W., Dolle, W.,

Höcherl, G., Meinhof, W., Look, D., Henning, H., Vogel,H.-M., Holz, J., Hartmann, W., Goebell, H., Trosse, P.^Benker, H. J. & Geisler, G. (1978), diese Z. 16, 37-37.

9ä. Hijmans, A. A. van den Bergh, Regniers, R. & Muller, P.(1928), Arch. Verdauungskrank h. 42, 302-307.

9b. Watson, C. J., Schwartz, S., Schule, B., Jacobson, L. O.& Zagaria, R. (1949), J. Cün. Invest. 28,465-468.

10. Goldberg, A., Rimington, C. & Lochead, A. C. (1967),Lancet/, 632-636.

11. Haeger-Aronsen, B., Stathers, G. & Swahn, G. (1969),Ann. Int Med. 69, 221-227.

12. Lomholdt, J. C. & With, T. K. (1969), Acta Med. Scand.186, 83-85.

13. With, T. K. (1969), Acta Med. Scand. 186, 117-124.14. Dean, G. (1972), The porphyrias. A story of inheritance

and environment. Pitman, London, pp. 44—53.15. Nordmann, Y. & Grandchamp, B. (1978), diese Z. 16,

39-40.16. Roberts, D. T., Brodie, M. J., Moore, M. R., Thompson,

G. G., Goldberg, A. & MacSween, R. N. M. (1977), BritJ. Dermatol. 96, 549-554.

17. Doss, M. (1970), diese Z. 8, 197-207.18. Doss, M. & Schermuly, E. (1976), In Porphyrins in Human

Diseases (M. Doss, ed.) Karger, Basel, pp. 189-204.19. Schermuly, E. & Doss, M. (1975), diese Z. 13, 299-304.20. Doss, M. & v. Tiepermann, R. (1978), diese Z. 16,111-118.21. Doss, M. (1977), Med. Klinik 72,1501-1518.22. Doss, M. (1977), Krankenhausarzt 50, 209-216.23. Doss, M. & v. Tiepermann, ]R. (1978), diese Z. 16, 57-58.

Prof. Dr. Manfred* DossFach Klinische Biochemieim Fachbereich Humanmedizinder Philipps-UniversitätD-3550 Marburg a. d. Lahn

J. Clin. Chem. Clin. Bioejiem. / Vol. 16,1978 / No. 9

hereditäre koproporphyrie in der bundesrepublik deutschland

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