HERENCIA NO TRADICIONALHERENCIA NO TRADICIONAL

• HERENCIA MITOCONDRIALHERENCIA MITOCONDRIAL• IMPRINTING GENÓMICOIMPRINTING GENÓMICO• MUTACIONES DINÁMICAS: 1) EN REGIONES NO MUTACIONES DINÁMICAS: 1) EN REGIONES NO

CODIFICANTESCODIFICANTES 2) POR 2) POR POLIGLUTAMINASPOLIGLUTAMINAS

• MOSAICISMO 1) GONADALMOSAICISMO 1) GONADAL 2) SOMÁTICO2) SOMÁTICO• DISOMÍA UNIPARENTALDISOMÍA UNIPARENTAL

Enfmermedades Enfmermedades MitocondrialesMitocondriales

GENOMA MITOCONDRIALGENOMA MITOCONDRIAL

• 5 a10 moléculas de 5 a10 moléculas de ADN idénticasADN idénticas

• 16.569 pb16.569 pb• 37 genes37 genes

Codifica:Codifica: 2 ARNr2 ARNr 22 ARNt22 ARNt 13 polipépdidos13 polipépdidos

La mayoría de las proteínas mitocondriales son codificadas por genes nucleares, sintetizadas en el citosol e importadas a la mitocondria

HERENCIA MITOCONDRIALHERENCIA MITOCONDRIAL

• Genoma extranuclear (citoplasmático)• Teoría endosimbiótica• Herencia materna• Tasa de mutación 10 veces superior al genoma nuclear

PATOLOGÍAPATOLOGÍA MITOCONDRIALMITOCONDRIAL

• Heteroplasmia u Heteroplasmia u homoplasmiahomoplasmia

• Encefalomiopatías Encefalomiopatías (alta dependencia (alta dependencia del metabolismo del metabolismo oxidativo)oxidativo)

• Envejecimiento?Envejecimiento?• Mutaciones en el Mutaciones en el

genoma nuclear genoma nuclear pueden provocar pueden provocar patologías patologías mitocondrialesmitocondriales

MERRFMERRF

• Myoclonic Epilepsy and Ragged-Myoclonic Epilepsy and Ragged-Red Fibers.Red Fibers.

• Es una enfermedad asociada Es una enfermedad asociada con una mutación en el ADNmt con una mutación en el ADNmt que codifica un ARNt. que codifica un ARNt.

• Se caracteriza clínicamente por: Se caracteriza clínicamente por: mioclonía, ataxia, convulsiones mioclonía, ataxia, convulsiones generalizadas, debilidad generalizadas, debilidad muscular antes de los 20 años y muscular antes de los 20 años y anatomopatológicamente por anatomopatológicamente por Ragged-red fibersRagged-red fibers que que son son mitocondrias “cristalizadas” en mitocondrias “cristalizadas” en el sarcolema).el sarcolema).

Imprinting Imprinting GenómicoGenómico

IMPRINTINGIMPRINTING• Mecanismo normal de regulación de la expresión de Mecanismo normal de regulación de la expresión de

algunos genes.algunos genes.• Expresión monoalélica en un determinado locus, haciendo Expresión monoalélica en un determinado locus, haciendo

que la expresión dependa de que su origen sea paterno o que la expresión dependa de que su origen sea paterno o maternomaterno..

• Fenómenos epigenéticos (reversibles, no mutacionales).Fenómenos epigenéticos (reversibles, no mutacionales).• Metilación y cambios en la estructura local de la cromatina Metilación y cambios en la estructura local de la cromatina

de forma diferencial en ciertas regiones genómicas.de forma diferencial en ciertas regiones genómicas.• Muchos genes que sufren imprinting están ubicados en Muchos genes que sufren imprinting están ubicados en

clusters en determinadas regiones cromosómicas y clusters en determinadas regiones cromosómicas y regulados coordinadamente (dominios y centros de regulados coordinadamente (dominios y centros de imprinting).imprinting).

• Dos clusters principales en el genoma humano: Dos clusters principales en el genoma humano: – Cluster ANGELMAN/PRADER-WILLI Cluster ANGELMAN/PRADER-WILLI (15q11-13)(15q11-13) – Cluster H19/Igf2 Cluster H19/Igf2 (11p15)(11p15)

IMPRINTING IMPRINTING Cluster ANGELMAN/PRADER-WILLICluster ANGELMAN/PRADER-WILLI

SÍNDROME DE PRADER - WILLISÍNDROME DE PRADER - WILLI Características clínicas:Características clínicas:• HipoHipotonía central.tonía central.• Problemas de la alimentación y/o falla Problemas de la alimentación y/o falla

de crecimiento durante la infancia. de crecimiento durante la infancia. • Ganancia rápida de peso entre los 6 Ganancia rápida de peso entre los 6

meses y el año. meses y el año. • Hiperfagia.Hiperfagia.• Rasgos faciales característicos: Rasgos faciales característicos:

Diámetro bitemporal angosto, Diámetro bitemporal angosto, hendiduras palpebrales almendradas, hendiduras palpebrales almendradas, comisura bucal hacia abajo.comisura bucal hacia abajo.

• Hipogonodismo:Hipogonodismo:Hipoplasia genital: labios menores yHipoplasia genital: labios menores yClítoris pequeño en las mujeres; escrotoClítoris pequeño en las mujeres; escrotohipoplásico y criptorquidia en varones. hipoplásico y criptorquidia en varones. Pubertad tardía e incompleta.Pubertad tardía e incompleta.Infertilidad.Infertilidad. Retraso del desarrollo/RM leveRetraso del desarrollo/RM leve

SÍNDROME DE ANGELMANSÍNDROME DE ANGELMAN

• Epilepsia.Epilepsia.• Dificultades del Dificultades del

aprendizaje.aprendizaje.• Marcha inestable o Marcha inestable o

atáxica.atáxica.• Estado de ánimo Estado de ánimo

alegre.alegre.

• Mecanismo Mecanismo patogénico:patogénico:

Pérdida de la Pérdida de la función de alelos función de alelos regulados por regulados por imprintingimprinting

DIAGNÓSTICO EN SD. DE PRADER-DIAGNÓSTICO EN SD. DE PRADER-WILLIWILLI

Mutaciones Mutaciones DinámicasDinámicas

MUTACIONES DINÁMICASMUTACIONES DINÁMICAS • ENFS. POR REPETICIÓN DE TRIPLETAS EN ENFS. POR REPETICIÓN DE TRIPLETAS EN

REGIONES NO CODIFICANTES:REGIONES NO CODIFICANTES: SÍNDROME DE X FRAGILSÍNDROME DE X FRAGIL DISTROFIA MIOTÓNICADISTROFIA MIOTÓNICA ATAXIA DE FRIEDREICHATAXIA DE FRIEDREICH

• ENF. POR POLIGLUTAMINAS:ENF. POR POLIGLUTAMINAS: COREA DE HUNTINGTONCOREA DE HUNTINGTON

S. DE X-FRAGILS. DE X-FRAGIL

Estatura entre 50 y 97pEstatura entre 50 y 97pMacrocefalia / DolicocefaliaMacrocefalia / DolicocefaliaFacies alargadaFacies alargadaFrente alta, prominenteFrente alta, prominentePuente nasal y nariz anchosPuente nasal y nariz anchosMandíbula prominenteMandíbula prominenteOrejas grandes y antevertidasOrejas grandes y antevertidasPaladar ojival / hendidoPaladar ojival / hendidoDientes superpuestos, Dientes superpuestos,

irregulares irregulares

S. DE X-FRAGILS. DE X-FRAGIL Fenotipo conductual de varonesFenotipo conductual de varones

Déficit atencionalDéficit atencional HiperactividadHiperactividad PerseveraciónPerseveración Dif. en articulación verbalDif. en articulación verbal Lenguaje incomprensibleLenguaje incomprensible Episodios de leng. repetitivoEpisodios de leng. repetitivo Trast. del comportamientoTrast. del comportamiento Timidez extrema/aislamientoTimidez extrema/aislamiento Estereotipias y tics Estereotipias y tics Signos autistasSignos autistas AutismoAutismo

S. DE X- FRAGILS. DE X- FRAGIL

Cromosoma X

La mutación responsable del S. De X-frágil es una expansión inestable de los repetidos CGG en la región 5’ no traducida del gen FMR -1 localizado en el brazo largo del cromosoma X.

FENÓMENO DE ANTICIPACIÓNFENÓMENO DE ANTICIPACIÓN

La expansión del número de tripletes repetidos en el locus responsable de la enfermedad es la causa del fenómeno de ANTICIPACIÓN que consiste en:• aumento en la severidad de los síntomas y/o un aumento de la penetrancia • edad de inicio más temprana

DISTROFIA MIOTÓNICADISTROFIA MIOTÓNICA Inicio tercera década Inicio tercera década

Clásico: miotonía, cambios Clásico: miotonía, cambios distróficos en tejidos distróficos en tejidos musculares, defectos de la musculares, defectos de la conducción cardíacaconducción cardíaca

Congénito: hipotonía, retardo Congénito: hipotonía, retardo mental, parálisis facial mental, parálisis facial bilateral, disfagia y bilateral, disfagia y malformacionesmalformaciones

DISTROFIA MIOTÓNICADISTROFIA MIOTÓNICA

La mutación responsable de la DM1 es una expansión La mutación responsable de la DM1 es una expansión inestable de los repetidos inestable de los repetidos CTGCTG en la región 3’ no en la región 3’ no traducida del gen traducida del gen DMPKDMPK localizado en la banda 13.3 del localizado en la banda 13.3 del brazo largo del cromosoma 19. El número de repetidos brazo largo del cromosoma 19. El número de repetidos es altamente polimórfico en la población (mutación es altamente polimórfico en la población (mutación dinámica).dinámica).

(CTG)n3’ UTRGen DMPK

(CTG)n >1000, fenotipo congénito100< (CTG)n <1000, fenotipo clásico50< (CTG)n <100, fenotipo leve

Cromosoma 195’ 3’

ATAXIA DE FRIEDREICHATAXIA DE FRIEDREICH

• La Enfermedad de Friedreich es una enfermedad La Enfermedad de Friedreich es una enfermedad neurodegenerativa de herencia autosómica recesiva.neurodegenerativa de herencia autosómica recesiva.

• Los pacientes con Enfermedad de Friedreich que Los pacientes con Enfermedad de Friedreich que tienen mutaciones identificables en el gen tienen mutaciones identificables en el gen X25/FRDAX25/FRDA son considerados como portadores de Enfermedad son considerados como portadores de Enfermedad de Friedreich tipo 1. Aproximadamente el 96% de de Friedreich tipo 1. Aproximadamente el 96% de estos pacientes son homocigotos para una expansión estos pacientes son homocigotos para una expansión de la tripleta GAA en el intron 1 del gen. de la tripleta GAA en el intron 1 del gen.

• Aproximadamente el 4% de los pacientes con Aproximadamente el 4% de los pacientes con Enfermedad de Friedreich son heterocigotos para Enfermedad de Friedreich son heterocigotos para una expansión GAA en el rango patológico en un una expansión GAA en el rango patológico en un alelo y una mutación puntual en el otro alelo. alelo y una mutación puntual en el otro alelo.

ENFEMEDAD DE HUNTINGTONENFEMEDAD DE HUNTINGTON

• Defecto autosómico dominante, de penetrancia Defecto autosómico dominante, de penetrancia completa, pero cuya edad de comienzo varía completa, pero cuya edad de comienzo varía entre los 20 y 50 años variando de forma lineal entre los 20 y 50 años variando de forma lineal con el número de repeticiones heredadas en el con el número de repeticiones heredadas en el Gen Gen HDHD (4p16). Se asocia con una degeneración (4p16). Se asocia con una degeneración de neuronas GABAérgicas. de neuronas GABAérgicas.

• Como la amplificación de tripletas al pasar de Como la amplificación de tripletas al pasar de generación en generación es menor que en otros generación en generación es menor que en otros trastornos se comporta como un rasgo AD típico.trastornos se comporta como un rasgo AD típico.

ENFERMEDAD DE HUNTINGTONENFERMEDAD DE HUNTINGTON

                                         

Disomía Disomía UniparentalUniparental

DISOMÍA UNIPARENTALDISOMÍA UNIPARENTAL

• Este tipo de herencia se da cuando ambos Este tipo de herencia se da cuando ambos cromosomas de un par homólogo son heredados de cromosomas de un par homólogo son heredados de uno de los padres como resultado de una no uno de los padres como resultado de una no disyunción cromosómica. Por lo tanto es más disyunción cromosómica. Por lo tanto es más probable que esto ocurra como resultado de la unión probable que esto ocurra como resultado de la unión de un gameto con dos cromosomas de un par y uno de un gameto con dos cromosomas de un par y uno normal, con posterior pérdida de un cromosoma normal, con posterior pérdida de un cromosoma extra en las primeras fases del desarrollo.extra en las primeras fases del desarrollo.

Ejs.: Ejs.: • Sd. de Silver Russell.Sd. de Silver Russell.• Prader-Willi y Angelman.Prader-Willi y Angelman.• S. De Beckwith-Wiedemann.S. De Beckwith-Wiedemann.• Fibrosis Quística (AR).Fibrosis Quística (AR).• Hemofilia A transmitida de padre a hijo.Hemofilia A transmitida de padre a hijo.

MosaicismoMosaicismo

MOSAICISMOMOSAICISMO

• Se define como la presencia en un individuo de dos Se define como la presencia en un individuo de dos líneas celulares, que difieren genéticamente pero líneas celulares, que difieren genéticamente pero que derivan de un mismo cigoto.que derivan de un mismo cigoto.

SOMÁTICOSOMÁTICONeurofibromatosis segmentariaNeurofibromatosis segmentariaCáncerCáncer

GONADALGONADAL Puede provocar que un Puede provocar que un progenitor cuyas células sanguíneas progenitor cuyas células sanguíneas (somáticas) muestren un genotipo (somáticas) muestren un genotipo normal, tenga hijos afectados o normal, tenga hijos afectados o portadores, según la mutación sea portadores, según la mutación sea dominante o recesiva, e hijos sanos.dominante o recesiva, e hijos sanos.

NUEROFIBROMATOSIS 1NUEROFIBROMATOSIS 1

MOSAICISMO GONADALMOSAICISMO GONADAL• Periodo prenatal y perinatal aparentemente normal. • PC normal al nacimiento. • Desarrollo aparentemente normal durante los primeros 6 meses de vida. • Desaceleración del crecimiento del PC en cualquier momento entre los 3 y 48 meses. • Pérdida de las habilidades manuales adquiridas entre los 5 y 30 meses, desarrollo de movimientos estereotipados de las manos. • Deterioro severo del lenguaje expresión y de comprensión y retardo psicomotor.• Apraxia de la marcha y ataxia de tronco que aparece entre los 12 y 48 meses de vida.