hormonmangel und alterungsprozesse- was ist ursache, was wirkung? hormonsubstitution- was macht...
TRANSCRIPT
Hormonmangel und Hormonmangel und Alterungsprozesse-Alterungsprozesse-
Was ist Ursache, was Was ist Ursache, was Wirkung?Wirkung?
Hormonsubstitution- Hormonsubstitution- Was macht Sinn, was ist Was macht Sinn, was ist
riskant?riskant?Prof. Dr. Markus MetkaProf. Dr. Markus Metka
History of HRT Use History of HRT Use ““FeminineFeminineForever”Forever”
Estrogens lower Estrogens lower CHD riskCHD risk
Estrogens prevent Estrogens prevent bone loss bone loss
Progestins protect Progestins protect endometriumendometrium
Estrogens Estrogens cause breast cause breast
cancercancer
HRTHRTRCT’sRCT’s
?
0
10
20
30
40
1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005
Pres
crip
tions
/yr (
mill
ions
)
ProgestinEstrogen
“In the entire realm of medicine, there are few forms of therapy with a more consistent record of beneficence.”
Robert Wilson, MDFeminine Forever,’65
EstrogensEstrogensCauseCause
endometrial endometrial cancercancerObservational Epidemiology
Animal ModelsVascular BiologyClinical Intermediate Endpoints
• Lipids/Lp(a)• Endothelial Function• Antioxidant• Homocysteine• Carbohydrate Metabolism• Vascular stiffness• ….
0
10
20
30
40
50
50-59 60-69 70-79
0
20
40
60
80
Past Current Never
WHI HRT StudyWHI HRT StudyPatient CharacteristicsPatient Characteristics
Age (yrs)
% o
f Enr
olle
d P
opul
atio
n
Hormone Use Prior to Study Entry
n=5522 n=7510 n=3576
Adapted from: Writing Group for the Women’s Health Initiative. JAMA. 2002;288:321-333.
% o
f Enr
olle
d P
opul
atio
n n=12 304n=3262 n=1035
1/3 2/3 3/4
Patientinnen der WHI Studie waren symptomlosÖstrogenmangelsymptome waren Ausschlusskriterien
LM = Last Menstruation YSM = Years Since Menopause
YSM1-3 years
YSM> 3-5 years
LM 1 2 3 4
HRT
Lateperimenopausal
Years since menopause
Late therapy (HT)
Early Initiation: the replacement conceptEarly Initiation: the replacement concept
Administration of hormones to symptomatic, estrogen-deficient women
such as those in the observational studies is hormone replacement therapy
Administration of hormones to asymptomatic women such as those in the RCT´s is hormone
therapy
0,01 0,1 1 10
Risk of Incident AD: The Effect of HT Risk of Incident AD: The Effect of HT
Men
Women: No HT Use
Past HT Use <3 Years
Past HT Use 3-10 Years
Past HT Use >10 Years
Current HT Use <3 years
Current HT Use 3-10 Years
Current HT Use >10 Years
Relative Hazard (95% CI)
Mean Age, 74 Years
Zandi PP, et al. JAMA. 2002;288:2123-9.
Adventitia
FibrousCap
Necrotic Core Necrotic Core
Plaque
FibrousCap
MMP-9No HRT
HRT Early &
HRT Late
35-45 yrs 45-55 yrs 55-65 yrs 65 yrs
Mural Thrombus
Media
Lamina
InternalElastic
Fatty Streak/Plaque Plaque
FibrousCap
Plaque
Continued
Hypothetical Pathogenetic SequenceHypothetical Pathogenetic SequenceHypothetical Pathogenetic SequenceHypothetical Pathogenetic Sequence
HRT
HRT
(adapted from Mikkola et al.)
NEOVASKULARISIERUNG DER NEOVASKULARISIERUNG DER INTIMA ÜBER VASA VASORUM INTIMA ÜBER VASA VASORUM
DER ADVENTITIA DER ADVENTITIA VERSTÄRKT VERKALKUNG UND VERSTÄRKT VERKALKUNG UND
INFLAMMATIONINFLAMMATION
Am Pathol 1993; 143:164-72.Am Pathol 1993; 143:164-72.
Baseline Characteristics: Baseline Characteristics: NHS Versus WHINHS Versus WHI
•6363
• 49.9%49.9%
•28.5 kg/m28.5 kg/m22
•continuous continuous combinedcombined
•excludedexcluded
•30-5530-55
•6.9%6.9%
•25.1 kg/m25.1 kg/m22
•unopposed unopposed sequentialsequential
•predominantpredominant
• age (years)*age (years)*
• Smokers (past and current)Smokers (past and current)
• BMI (mean)BMI (mean)
• HRT regimenHRT regimen
• Menopausal symptoms (flushing)Menopausal symptoms (flushing)
WHIWHI33NHSNHS1,21,2
*Mean age or age range at enrollment (years)*34.1% had BMI 30 kg/m2.1Grodstein F et al. Ann Intern Med. 2000;133:933-41.2Grodstein F et al. N Engl J Med. 1996;335:453-61. 3Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-33.
45 50 55 60 65 700
10
20
30
40
50
60
70 keine HRT5 Jahre HRT10 Jahre HRT
Alter (Jahre)
Kum
ulat
ives
Bru
stkr
ebsr
isik
o /1
000
Frau
en
Übergewicht
JAMA, Nov. 5. 1997 Vol 278, No. 17
Alkohol
JAMA, Feb. 18, 1998 Vol 279, No. 7
Sport
N. Engl. J.o. Med. 1997 Vol 336, No. 18(Lancet, 350, 1997)
O H O H O H
O O H HH O
Testosteron D ihydro-Testosteron
A ndrostandion
Östradiol
O H O H O H
O O H HH O
Testosteron D ihydro-Testosteron
A ndrostandion
OESTRADIOL
Aromatase Aromatasehemmer
HRT: Indikationen morgen:vorzeitige/frühe Menopause:absolute Indikation (unverändert)
zeitgerechte Menopause:- klimakterisches Syndrom- schlechte Lebensqualität wegen- Oestrogenmangel- Osteoporose-Prävention Antwort offen: Primärprävention kardio-
vaskulär / M. AlzheimerMB 2005
Die Säulen des Anti-AgingDie Säulen des Anti-Aging
ErnährungErnährung HormoneHormone BewegungBewegung UmweltUmwelt SpiritualitätSpiritualität
RisikofaktorenRisikofaktoren
Risiko: Risiko: Oxidativer StressOxidativer Stress
Risiko: Risiko: EntzündungEntzündung
RisikofaktorenRisikofaktoren
Risiko: Risiko: Oxidativer StressOxidativer Stress
Risiko: Risiko: EntzündungEntzündung
Interleukin 6Interleukin 6
Osteoporosis Osteoporosis DepressionDepression
Arteriosklerosis Arteriosklerosis Dementia Dementia
„„Two Sides of one Medal“ Two Sides of one Medal“ Münch. Med. Wo.2003
Nathalie Dijsselbloem, et alNathalie Dijsselbloem, et alSoy isoflavone phyto-pharmaceuticals in interleukin-6 affectionsSoy isoflavone phyto-pharmaceuticals in interleukin-6 affections
Multi-purpose nutraceuticals at the crossroad of hormone replacement,Multi-purpose nutraceuticals at the crossroad of hormone replacement,anti-cancer and anti-inflammatory therapyanti-cancer and anti-inflammatory therapy
Biochemical Pharmacology 68 (2004) 1171–1185Biochemical Pharmacology 68 (2004) 1171–1185
Interleukin 6Interleukin 6
Osteoporosis Osteoporosis Major DepressionMajor Depression
Arteriosklerosis Arteriosklerosis Dementia Dementia
Nathalie Dijsselbloem, Wim Vanden Berghe, An De Naeyer, Guy Nathalie Dijsselbloem, Wim Vanden Berghe, An De Naeyer, Guy Haegeman*Haegeman*
Soy isoflavone phyto-pharmaceuticals in interleukin-6 affectionsSoy isoflavone phyto-pharmaceuticals in interleukin-6 affectionsMulti-purpose nutraceuticals at the crossroad of hormone replacement,Multi-purpose nutraceuticals at the crossroad of hormone replacement,
anti-cancer and anti-inflammatory therapyanti-cancer and anti-inflammatory therapyBiochemical Pharmacology 68 (2004) 1171–1185Biochemical Pharmacology 68 (2004) 1171–1185
Phytoestrogen:Phytoestrogen:Genistein Genistein
?
Keywords for succesful agingKeywords for succesful aging AntiphlogistischAntiphlogistisch AntiviralAntiviral AntimikrobiellAntimikrobiell AntioxidativAntioxidativ CanceroprotektivCanceroprotektiv HypoglykämischHypoglykämisch HypotensivHypotensiv
Wo finden wir die wichtigsten Isoflavone? Sie kommen vor z. B.: in Soja, in Rotklee etc.
O
OHOH
OH
O
O
OHH
OH
O
Formononetin
Daidzein
Genistein
Biochanin AO
OH
OH
OO CH3
O
OHOH
OH
O
O
OHH
OH
O
O
H
OH
OO CH3
Was sind Phytoöstrogene?
M. Kurzer, X. Xu, Annu. Rev. Nurt, 1997. 17:353 - 381
Broadly defined, phytoestrogens include isoflavones, coumestanes and lignans. Anumber of these compounds have been identifiedin fruits, vegetables and whole grains commonlyconsumed by humans. Soybeans, clover andalfalfa sprouts and oilseeds are the mostsignificant dietary sources of isoflavones, coumestanes and lignans.
Wo kommen Phytohormone in der Natur vor?
Soja: Granatapfel: Glycine max Granatus imperialis
Rotklee: Hopfen Trifolium pratense Humulus lupulus
Flavonoidez.B.: Resveratrol Quercetin Tangeretin Myricetin
Was sind Flavonoide und Isoflavone?
Polyphenole
Isoflavone, Lignane z.B.: Genistein Biochanin A Daidzein Formononetin
O
O
Flavone
IsoflavoneIsoflavone – potentielle Anwendungen und Wirkungsweise– potentielle Anwendungen und Wirkungsweise
Bei Blutungsanomalien prämenopausaler Frauen
Linderung peri- und postmenopausaler Beschwerden
Prävention Prostata,- Mamma- und Kolonkarzinom
Wirkungsweise
IsoflavoneIsoflavone – potentielle Anwendungen und Wirkungsweise– potentielle Anwendungen und Wirkungsweise
Bei Blutungsanomalien prämenopausaler Frauen
Linderung peri- und postmenopausaler Beschwerden
Prävention Prostata,- Mamma- und Kolonkarzinom
Wirkungsweise
Korrelation Vitamin D Versorgung, Korrelation Vitamin D Versorgung, Phytoöstrogenkonsumation und Phytoöstrogenkonsumation und
KrebsinzidenzKrebsinzidenz
Epidemiologische Daten: Epidemiologische Daten:
höhere Inzidenz von Mamma-, Prostata undhöhere Inzidenz von Mamma-, Prostata und
Kolonkarzinom in Länder mit Kolonkarzinom in Länder mit weniger Sonneneinstrahlung weniger Sonneneinstrahlung weniger Fischkonsum (beides Vitamin D-Quellen)weniger Fischkonsum (beides Vitamin D-Quellen) geringer Phytoöstrogenkonsumationgeringer Phytoöstrogenkonsumation
Krebsvorbeugung/-behandlung mit Krebsvorbeugung/-behandlung mit Isoflavonen und VitaminD?Isoflavonen und VitaminD?
Hypothese:Hypothese: VerteidigungsmechanismusVerteidigungsmechanismusgegen Tumorprogression durchgegen Tumorprogression durchgewebelokalisierte Akkumulation des aktivengewebelokalisierte Akkumulation des aktivenHormonmetaboliten 1,25-Dihydroxyvitamin DHormonmetaboliten 1,25-Dihydroxyvitamin D33
Isoflavone, wie z. B. Genistein unterstützenIsoflavone, wie z. B. Genistein unterstützendiesen Akkumulationsmechanismusdiesen Akkumulationsmechanismus
Vitamin D MetabolismusVitamin D Metabolismus Vitamin D3 bei UV-Einstrahlung in der Vitamin D3 bei UV-Einstrahlung in der
Haut produziertHaut produziert Umwandlung in Leber/Niere durch Umwandlung in Leber/Niere durch
Cytochrom P450 Enzyme (CYP27A1 Cytochrom P450 Enzyme (CYP27A1 bzw. CYP27B1) in aktiven bzw. CYP27B1) in aktiven Hormonmetaboliten 1,25-Hormonmetaboliten 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Dihydroxyvitamin D3
Zu starke Akkumulation wird durch Zu starke Akkumulation wird durch Abbau bzw. präferentielle 24-Abbau bzw. präferentielle 24-Hydroxylierung durch CYP24 Hydroxylierung durch CYP24 vermiedenvermieden
Limitierung essentiell für Limitierung essentiell für Kalziumhomöostase – aber Kalziumhomöostase – aber Nichterreichung nanomolarer Spiegel Nichterreichung nanomolarer Spiegel für antimitotische prodifferenzierende für antimitotische prodifferenzierende Wirkung von 1,25-D3Wirkung von 1,25-D3
Leber
Niere
Inhibierung durch Isoflavone
Induktion durch Isoflavone
Isoflavone bewirken Akkumulation von 1,25-D3
Aus Hesso Farhan et al. 2002 : Isoflavonoids inhibit catabolism of vitamin D
in prostate cancer cells Journal of Chromatography B 777 (2002) 261-268
Isoflavone bewirken Akkumulation von Isoflavone bewirken Akkumulation von 1,25-D31,25-D3
In höheren Konzentrationen hat 1,25-D3 antikanzerogenes In höheren Konzentrationen hat 1,25-D3 antikanzerogenes PotentialPotential
Nachweis vermehrter Vitamin D Metabolismus und Nachweis vermehrter Vitamin D Metabolismus und Katabolismus in Mamma-, Prostata- und Kolonkarzinomzellen – Katabolismus in Mamma-, Prostata- und Kolonkarzinomzellen – in dedifferenzierten Zellen hingegen nichtin dedifferenzierten Zellen hingegen nicht
Gewebelokalisierte Akkumulation von 1,25-D3Gewebelokalisierte Akkumulation von 1,25-D3
potentieller autokriner/parakriner Verteitigungsmechanismus potentieller autokriner/parakriner Verteitigungsmechanismus gegen weitere Tumorprogressiongegen weitere Tumorprogression
Strukturähnlichkeit mit 17 ß-Estradiol Interaktion mit Steroidrezeptoren (Östrogen-, Androgen-
and Progesteronrezeptoren) -
selective estrogen rezeptor modulator - SERMs
Inhibierung von Enzymen –
selective enzym modulator – SEMs
Antioxidative Wirkung - Radikalfängerkapazität
Isoflavone -vielfältige FunktionenIsoflavone -vielfältige Funktionen
OH
OH
OOH
OH
Isoflavone
Estradiol
Strukturähnlichkeit von Östrogen und Strukturähnlichkeit von Östrogen und IsoflavonenIsoflavonen
Isoflavone: vielfältige Funktionen
Rezeptor - InduktionRezeptor - Induktion
SERM‘sSERM‘sSelektive Östrogen Rezeptor Selektive Östrogen Rezeptor
ModulatorenModulatoren
Strukturähnlichkeit mit 17 ß-Estradiol
Interaktion mit Steroidrezeptoren
(Östrogen-, Androgen- and
Progesteronrezeptoren) -
selective estrogen rezeptor modulator -
SERMs
Inhibierung von Enzymen –
selective enzym modulator – SEMs
Antioxidative Wirkung -
Radikalfängerkapazität
Selective Bindung am -ER
+ Knochen
+ Blutgefäße
+ ZNS
- Uterus
- Brust
O O
OH
OH
OH
O O
OH
OH
Genistein
beta - Estrogenreceptor
alpha - Estrogenreceptor
Genistein
Enzym - InduktionEnzym - Induktion
SEM‘sSEM‘sSelektive Enzym Selektive Enzym
ModulatorenModulatoren
Strukturähnlichkeit mit 17 ß-Estradiol
Interaktion mit Steroidrezeptoren
(Östrogen-, Androgen- and
Progesteronrezeptoren) -
selective estrogen rezeptor modulator -
SERMs
Inhibierung von Enzymen –
selective enzym modulator – SEMs
Antioxidative Wirkung -
Radikalfängerkapazität
Isoflavone: vielfältige Funktionen
OH
O
OH
OH
O
O
O
OH
O
OH
H
Dehydroepiandrostendion (DHEA) – (-S)
Ubiquitäre Wirkung: 3 -Hydroxy-Steroid-Dehydrogenase-Isomerase
Sulfatase
Androstendion 17 -Hydroxy-Steroid-Dehydrogenase
Testosteron
5 a-Reduktase Aromatase
Dihydrotestosteron
Östradiol
HERMANN ADLERCREUTZ ET AL. J. Steroid Biochem. Molec. Biol. Vol. 44, No. 2, pp. 147-153, 1993
Summary – Isoflavonoid phytoestrogens and lignans in plants are known to be consistuents of animal and human food .........................are moderate or weak inhibitors of human estrogen synthase (aromatase) and.......The inhibition is competitive with respect to testosterone and androstenedione,......
5-ReductaseOH
O OH
OH
H
OH
O
H
AndrostandiolTestosterone Dihydrotestosterone
B A J EVANS ET AL.,. Journal of Endocrinology (1995) 147, 295 - 302
....This report describes the inhibition of 5-reductase and 17ß-hydroxysteroid dehydrogenase by six isoflavonoids and....... In genital skin fibroplasts, genistein, biochanin A and equol were the most potent inhibitors of 5-reductase activity........ It is possible that a life-long dietary exposure to these lignans and isoflavones may have a significant influence on the development of hormone-dependent tumors.
Isoflavone: vielfältige Isoflavone: vielfältige FunktionenFunktionen
Strukturähnlichkeit mit 17 ß-Estradiol
Interaktion mit Steroidrezeptoren (Östrogen-, Androgen-
and Progesteronrezeptoren) -
selective estrogen rezeptor modulator - SERMs
Inhibierung von Enzymen –
selective enzym modulator – SEMs
Antioxidative Wirkung - Radikalfängerkapazität
Photochem Photobiol 2001 Sept; 74(3):465 - 70
Isoflavonoid compounds from red clover (Trifolium pratense)protect from inflammation and immune suppression inducedBy UV radiation
Widyarini S, Spinks N, Husband AJ, Reeve VE.Faculty of Veterinary Science, University of Sydney, NSW 2006, Australia.
Isoflavones derived from many edible plants have been reported to possesssignificant antioxidant, estrogenic and tyrosine kinase inhibitory activity.Genistein has been found previously to provode protection from oxidativedamage induced by UV radiation both in vitro and following dietaryadministration.
Pharmakologische Wirkungen von Pharmakologische Wirkungen von Resveratrol:Resveratrol:
Direkte und indirekte gefäßerweiternde WirkungDirekte und indirekte gefäßerweiternde Wirkung HDLHDL↑, LDL↓↑, LDL↓ Hemmung der ThrombozytenaggregationHemmung der Thrombozytenaggregation Hemmt die Entstehung von Krebszellen und auch deren Hemmt die Entstehung von Krebszellen und auch deren
Entwicklung (Brust, Darm, Prostata, Haut, Lunge)Entwicklung (Brust, Darm, Prostata, Haut, Lunge) Antitumorwirkung Antitumorwirkung Entzündungshemmend (COX1 und COX2 1:1)Entzündungshemmend (COX1 und COX2 1:1) Starkes Antioxidans (sowohl fett als auch wasserlöslich)Starkes Antioxidans (sowohl fett als auch wasserlöslich) Dosisabhängige östrogene EffekteDosisabhängige östrogene Effekte Lebensverlängerung von Zellen (Anti Aging)Lebensverlängerung von Zellen (Anti Aging)
