hyperurikémia forum diabetologicum - lekar.sdia.sk fileindexované v / indexed in: seznam...
TRANSCRIPT
Ind
exov
ané
v /
Ind
exed
in:
Sez
nam
nei
mp
akto
vaný
ch r
ecen
zova
ných
per
iod
ik R
ady
pro
výv
oj,
výzk
um a
inov
ace
vyd
ávan
ých
v Č
R /
Bib
liog
rap
hia
med
ica
Čec
hosl
ovac
a /
Bib
liog
rap
hia
med
ica
Slo
vaka
FOR
UM
DIA
BE
TOLO
GIC
UM Hyperurikémia
a diabetes mellitus
a metabolické poruchy
a kardiovaskulárne ochorenia
a renálne ochorenia
a ambulantný lekár
a jej liečba k cieľu
2019 — 8
1
WWW.FORUMDIABETOLOGICUM.SK
ISSN 1805-3807 (print)ISSN 1805-9279 (online)
úvodník
Forum Diab 2019; 8(1): 3
3
www.forumdiabetologicum.sk
Niekoľko myšlienok pre rok 2019Vážení čitatelia, drahí priatelia a priaznivci časopisu Forum diabetologicum,prihováram sa k vám nielen ako šéfredaktor spomínaného časopisu, ale aj ako pokračovateľ novej myšlienky, ako naplniť a hlavne pokračovať v mojej edičnej činnosti, ktorú som zastával počas ôsmich rokov ako editor časopisu Diabetes a obezita. Bolo ťažké, ale pritom skutočne nádherné pripravovať, hľadať, korigovať a tvoriť každé jedno číslo tohto dlhoročného odborného diabetologického časopisu. Mojou túžbou bolo pokračovať v tejto úlohe i naďalej, a preto ma nesmierne teší, že môžem oznámiť odbornej verejnosti, že pokračujeme v našej časopiseckej odbornej tvorivej práci pod hlavičkou Slovenskej diabetologickej asociácie v časopise Forum diabetologicum. Chcem sa týmto poďakovať Borisovi a Eliške Skalkovcom z vydavateľstva Facta Medica (okrem iného vydavateľom aj renomo
vaného časopisu Vnitřní lékařství, ako aj časopisov Clinical Osteology a AtheroReview), s ktorými som sa na sklonku minulého roka na tomto projekte dohodol.
Časopis sám osebe má významnú kvalitu, vzhľadom na našu filozofiu. Zahrnúť do problémov diabetológie všetky odbory medicíny, ktoré prichádzajú do styku s týmto progredujúcim a zákerným ochorením. Je nutné spomenúť niekoľko štatistických čísiel, aby sme si znovu pripomenuli zákernosť tohto chronického ochorenia. Diabetes mellitus je v súčasnosti jedným z najvážnejších, najčastejších a ekonomicky najnáročnejších ochorení, pandemic ky postihujúcich populáciu našej planéty. Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie v roku 2014 bolo na svete až 422 miliónov diabetikov vo veku viac ako 18 rokov, pričom tento počet vzrástol až štvornásobne od roku 1980 z pôvodného počtu 108 miliónov. Na viac sa odhaduje, že vo svete je až 193 miliónov jedincov s ešte nediagnostikovaným diabetes mellitus. Len v Slovenskej republike sa jeho prevalencia po zverejnení výsledkov celoslovenského skríningu v r. 2008 vyšplhala na hodnotu 7 %. Podľa aktuálnych informácií Národného centra zdravotníckych informácií bolo k 31. decembru 2017 na Slovensku spolu až 354 726 diabetikov. Ochorenie v dôsledku akútnych a chronických komplikácií významne zvyšuje morbiditu, mortalitu a zhoršuje celkovú kvalitu života pacientov. Ak ochorenie nie je dostatočne kompenzované, skracuje predpokladanú dĺžku života o viac ako 25 %. V súčasnej dobe je diabetes mellitus hlavnou príčinou slepoty, zlyhania obličiek, a patrí na prvé miesto ako príčina netraumatických amputácií dolných končatín. Kardiovaskulárne ochorenia sú u diabetikov v porovnaní s bežnou populáciou štyrikrát častejšie, majú horšiu prognózu, vyššiu mortalitu, častejšie recidívy s významnejším zdravotným trvalým deficitom a vysokými nárokmi na celkovú liečbu. Predstavuje to mimoriadnu finančnú záťaž pre celú spoločnosť a až 12 % celosvetových výdavkov na zdravotníctvo bolo v roku 2015 použitých na liečbu jedinej choroby – diabetes mellitus a jeho komplikácií.
Forum diabetologicum bude naďalej vychádzať trikrát ročne, pričom sa budeme snažiť zachovať monotématiku jednotlivých čísel. Okrem toho sa bude venovať aj mnohým iným rubrikám zo života diabetológie a najnovším poznatkom v zmysle „evidence based medicine“. Bude venovaný nielen diabetologickej obci, ale aj čitateľovi s multidisciplinárnymi záujmami.
Všetko zlé je na niečo dobré, hovorí sa v starej múdrosti. Aj ja si myslím, že základom všetkého progresívneho, nového, pozitívneho je zdravá a bohatá konkurencia, súťaživosť, prítomnosť viacerých uhlov pohľadu, nielen jedného. A to je aj naša filozofia a náplň do budúcnosti. Cieľom nie sú naše osobné ambície, ale odborná verejnosť, jej vzdelanie, edukácia, múdrosť, čo v konečnom ponímaní vedie k jedinému podstatnému – zlepšeniu komplexnej starostlivosti o nášho pacienta.
prof. MUDr. Marián Mokáň, DrSc., FRCP EdinI. interná klinika Jesseniovej LF v Martine, UK v Bratislave a UNM, Martinvedúci odborný redaktor časopisu Forum diabetologicum
úvodník
Forum Diab 2019; 8(1): 5
5
www.forumdiabetologicum.sk
Predstavenie Slovenská diabetologická asociácia (SDiA) je občianske združenie, spoločné združenie lekárov a pacientov postihnutých ochorením diabetes mellitus. Hlavným poslaním SDiA je podieľať sa na zlepšovaní úrovne starostlivosti o pacientov s diabetes mellitus a podmienok pre poskytovateľov zdravotnej starostlivosti v odbore diabetológia.
Zakladajúcimi členmi sú zástupcovia Zväzu diabetikov Slovenska (ZDS) a lekárskej obce, v rámci ktorej vystupujú najmä akademické osobnosti v diabetológii, zástupcovia katedier, zástupcovia kľúčových diabetologických pracovísk ako aj ambulantní lekári v diabetológii. Spolupracujúcimi členmi sú tiež významné osobnosti spoločenského života aktivizujúce sa v oblasti diabetes mellitus.
Jednou z kľúčových foriem činnosti SDiA je poskytovanie vzdelávania, edukácie a tvorba vzdelávacích projektov pre lekárov aj pacientov prostredníctvom širokej interdisciplinárnej konzultačnej a redakčnej rady.
SDiA realizuje a podieľa sa na postgraduálnom vzdelávaní, ako aj sústavnom vzdelávaní lekárov a iných zdravotníckych pracovníkov, garancii odborných podujatí, realizácii odborných medicínskych štúdií a prieskumov, podpore vedy a výskumu, podpore spoločenských projektov a aktivít, edukácii a vzdelávaní pacientov, tvorbe edukačných materiálov, edukačného portálu SDiA pre lekárov a pre pacientov, mediálnych a spoločenských aktivitách, organizovaní a garancii kongresov, sympózií a pod.
Okrem edukačných a odborných aktivít SDiA je základnou filozofiou a trvalou snahou a cieľom udržanie kompletnej starostlivosti o pacientov s diabetes mellitus vo výlučnej starostlivosti diabetológa, a to už od diagnózy ochorenia, udržanie samostatnosti a nezávislosti medicínskeho odboru Diabetológia a diabetologických ambulancií v systéme zdravotnej starostlivosti, zlepšovanie dostupnosti modernej liečby a aplikácie moderných poznatkov a postupov v diabetológii.
SDiA je samostatná organizácia, ponúka však odborný aj spoločenský potenciál pre spoluprácu s inými odbornými či pacientskymi spoločnosťami.
SDiA spolupracuje s odbornými spoločnosťami a pacientskymi organizáciami na domácej ako aj na medzinárodnej úrovni.
SDiA realizuje ciele svojho poslania komunikáciou a spoluprácou s orgánmi štátnej správy a samosprávy, poskytovateľmi zdravotnej starostlivosti, odbornými spoločnosťami a zdravotnými poisťovňami.
Aktuálne aktivity
Webová edukácia Tvorba edukačnej stránky pre lekárov http://lekar.sdia.skTvorba edukačnej stránky pre pacientov http://www.sdia.sk
ČasopisVydávanie odborného časopisu SDiA Forum diabetologicum tlačou a onlinehttp://www.forumdiabetologicum.sk
PodujatiaKongres Slovenskej diabetologickej asociácie: Hotel Patria, Štrbské Pleso 22.–23. 11. 2019
Partnerské organizácieSlovenská diabetologická asociácia spolupracuje so Slovenskou diabetologickou spoločnosťou, Slovenskou lekárskou spoločnosťou a so Slovenskou lekárskou komorou vo všetkých oblastiach prispievajúcich k rozvoju odboru Diabetológia poruchy látkovej premeny a výživy
KontaktViac informácií o Slovenskej diabetologickej asociácii a jej aktivitách nájdete na stránke http://lekar.sdia.sk/ ako aj http://www.sdia.sk/Ak ešte nemáte prihlasovanie heslá do lekárskej sekcie, kliknite na odkaz: http://lekar.sdia.sk/pouzivatelregistracia/
Redakčný a výkonný tím Slovenskej diabetologickej asociácie
www.sdia.sk
7
Obsahúvodník | leader
Niekoľko myšlienok pre rok 2019 | A few ideas for the year 2019 | M. Mokáň 3
Slovenská diabetologická asociácia | Slovac Diabetologic Assotiation | E. Martinka 5
editorál | editorial
Hyperurikémia a metabolické poruchy: editorial | Hyperuricemia and metabolic disorders: editorial | A. Dukát 9
prehľadové práce | reviews
Kyselina močová: patofyziologické implikácie | Uric acid: pathophysiological emplications | F. Šimko, A. Dukát 11
Hyperurikémia a diabetes mellitus | Hyperuricemia and diabetes mellitus | P. Jackuliak, J. Payer 15
Hyperurikémia a kardiovaskulárne ochorenia | Hyperuricemia and cardiovascular diseases | A. Dukát 21
Hyperurikémia a obličky | Hyperuricemia and kidney | V. Spustová, A. Dukát 26
Dna ako staronový problém ambulantného lekára | Gout as a new old problem faced by an outpatient care physician | J. Gajdošík, Z. Hlavičková 29
Liečba hyperurikémie | Treatment of hyperuricemia | A. Dukát, P. Sabaka, M. Kriška, P. Gavorník, J. Payer 37
Léčba k cíli u dnavé artritidy | Treat to target in gouty arthritis | K. Pavelka 41
z odbornej literatúry | from scholarly literature
K liečbe statínmi u starých pacientov nad 75 rokov: čo ukázala najnovšia metaanalýza z 28 randomizovaných kontrolovaných štúdií | F. Šimko, A. Dukát 48
obsah
Vydanie tohto čísla časopisu Forum diabetologicum láskavo podporili spoločnosti
editorial
Forum Diab 2019; 8(1): 9
9
www.forumdiabetologicum.sk
Hyperurikémia a metabolické poruchyNa význam zvýšenej hladiny kyseliny močovej a jej asociácie s niektorými závažnými internistickými ochoreniami upozornili pozorovania lekárov ešte v druhej polovici 19. storočia. Potom uplynul dlhý čas, kým sa znovu lekári nevrátili ku sledovaniu problematiky hyperurikémie. Posledné desaťročia sme však svedkami toho, že záujem o hyperurikémiu sa od reumatológov dostal ku celému spektru internistov a špecialistov vo viacerých odboroch.
Zaujímavá je epidemiológia, ktorá poukazuje, že kým v r. 1924 bola priemerná hladina kyseliny močovej 3,5 mg/dl, v r. 1960 už bola 6,0–6,5 mg/dl. Odvtedy už zaznamenávame jej progresívny nárast, ako uvádzajú doklady z USA, Európy, Číny i Nového Zélandu. Epidemiologické sledovanie NHANES III ukázalo, že hyperurikémia prevyšujúca hodnotu 7,0 mg/dl je prítomná u 21,2 % mužov v USA a hodnotu 5,7 mg/dl u 21,6 % žien vo fertilnom veku. O svojej hodnote vedeli iba 2 % osôb, u ktorých bolo vyšetrenie urikémie realizované. Ale u 70 % z nich sa vyšetrenie už ďalej vôbec nekontrolovalo. Teda v klinickej praxi sú stále veľmi
veľké rezervy a obraz o našich podmienkach v krajine vôbec nemáme. Je však úplne zrejmé, že sa na celkovej hladine kyseliny močovej podieľajú zmeny nášho životného štýlu, teda vonkajšie faktory. Tie sú však výsledkom vzájomnej súhry aj s vnútornými faktormi a genetikou.
Na komplexnosť vzťahu medzi genotypom a hladinou kyseliny močovej poukázal v roku 2013 časopis Nature: boli identifikované asociované gény a génové produkty zo 70 štúdií na viac ako 14 000 ľudí z európskych databáz, bolo preukázaných 28 lokusov v genóme, z ktorých 18 bolo celkom novo identifikovaných, o ktorých sa doposiaľ vôbec nevedelo. Hladina urikémie je teda dedičná a dnes vieme, že asociované gény zodpovedajú za 10% variáciu hladín kyseliny močovej. Implikované gény kódujú urátový transport a produkty v rámci metabolizmu glukózy a transkripcie rastových faktorov. Aj tak však mechanizmy homeostázy kyseliny močovej doposiaľ stále presne nepoznáme. Viaceré asociované gény majú zrejme viaceré a komplexné účinky. Je celkom zrejmé, že lepšie znalosti týchto mechanizmov nám pomôžu identifikovať relevantné formy hyperurikémií.
V kontexte tohto časopisu je potrebné tiež pripomenúť, že na začiatku vzniku metabolického syndrómu sú hladiny kyseliny močovej > 5,0 mg/dl prediktívne a sú v priamom vzťahu ku glykémii, inzulinémii, triacylglycerolémii, výške krvného tlaku, body mass indexu a obvodu pása.
V súčasnosti veľmi rýchlo pribúdajú nové doklady o tom, že hyperurikémia sa stáva dôležitým klinickým markerom pre celé spektrum ochorení v medicíne. A to je aj dôležitým prognostickým ukazovateľom.
V predkladanom monotematickom čísle tohoto časopisu prináša kolektív autorov prehľad niektorých dôležitých výsledkov z medicíny dôkazov v súčasnosti.
prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FRCPLF UK, Bratislava
Forum Diab 2019; 8(1): 11–14
11
www.forumdiabetologicum.sk
prehľadové práce
ÚvodEpidemiologické údaje o hyperurikémii sú jednoznačné. Tieto údaje uvádzajú výskyt hyperurikémie približne u 6 % mužov vo vekovej skupine ≥ 50 rokov v USA [1]. Za dvadsaťročie 1970–1990 ročná incidencia v USA stúpla z 20,2/100 000 na 45,9/100 000 ľudí [2]. Výskyt hyperurikémie v rôznych populáciách významne kolíše od 4 % až do 40 % v závislosti od rasových a geografických vplyvov. V nemocničnej populácii sa jej výskyt udáva okolo 7 % a slúži aj ako prediktor úmrtí počas hospitalizácie u pacientov (napr. so srdcovým zlyhávaním). V našich podmienkach výskyt dny v populácii predstavuje asi 1 % a hyperurikémie asi 5 %. V ambulanciách všeobecných lekárov pre dospelých pripadá v priemere na 1 500 pacientov asi 15 pacientov s dnou a 60 pacientov s hyperurikémiou.
Patofyziologické aspektyKyselina močová je chemicky 2,6,8trihydroxypurín. U väčšiny cicavcov (okrem človeka) sa nachádza enzým urikáza, ktorý ju rozkladá. U človeka je kyselina močová konečným produktom metabolizmu purínových látok, okrem toho sa syntetizuje energeticky náročným spôsobom v pečeni. V obehovom systéme cirkuluje ako urát bez väzby na
bielkoviny vo voľnej forme v tekutom stave krvi. Vo všetkých extracelulárnych tekutinách, v ktorých je hlavným katiónom sodík, je pH okolo 7,4–98 % kyseliny močovej vo forme monosódnej soli (monosodiumurát). Pri prekročení indexu rozpustnosti kryštály, ktoré vznikajú v synoviálnej tekutine, alebo tofy u chorých s dnou, sú zložené z mononatriumurát monohydrátu. Uráty majú pritom vysokú antioxidačnú kapacitu. In vitro sledovania ukázali, že urát je účinný odpratávač (scavenger) reaktívnych kyslíkových radikálov. U zdravých osôb predstavujú uráty až 60 % celkovej antioxidačnej kapacity [3]. Referenčné populačné hodnoty kyseliny močovej v sére v priebehu života sú uvedené v tab. 1. V období pred pubertou je hladina kyseliny močovej nízka u oboch pohlaví. V puberte sa hladina urikémie prudko zvyšuje a neskôr sa u dievčat hladina zvyšuje iba mierne, a to až do menopauzy. U chlapcov sa v puberte zvyšuje veľmi prudko a zostáva potom v priebehu života na individuálne rovnakej úrovni. Hladina urikémie má teda pomerne široký populačný referenčný interval, ktorý sa za bežných okolností udržiava až do staroby, i keď aj tento podlieha aj malým chronobiologickým fluktuáciám [4]. Je teda výsledkom zvýšenej tvorby a zníženého vylučo
Kyselina močová: patofyziologické implikácie
Uric acid: pathophysiological implications
Fedor Šimko¹, Andrej Dukát²
¹ Ústav patologickej fyziológie LF UK v Bratislave² V. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava
prof. MUDr. Fedor Šimko, CSc., FESC | [email protected] | www.fmed.uniba.sk
Doručené do redakcie 17. 12. 2018Prijaté po recenzii 20. 2. 2019
AbstraktPatofyziologické vzťahy hyperurikémie sú veľmi komplexné a asociácie sú dokázané s kardiovaskulárnymi ochoreniami, hypertenziou, systémovým zápalom, zníženou vazodilatačnou odpoveďou ciev, proagregačným stavom, endotelovou dysfunkciou a oxidačným stresom. Od prvej vedeckej správy o význame hyperurikémie v r. 1871 bol opakovane dokazovaný kauzálny vztah zvýšenej hladiny kyseliny močovej ku poruchám viacerých systémov organizmu.
Kľúčové slová: hyperurikémia – kyselina močová – patofyziológia
AbstractPathophysiologic relations of hyperuricaemia are complex and associations are cinfirmed with cardiovascular, renal, methabolic diseases, endothelial dysfunction, arterial hypertension, systemic inflammation, proaggregation and oxidative stress. From the first scientific report about hyperuricaemia in 1871 repeatedly causal relationship of increased uric acid level to several organism´s systems is described.
Key words: acid uric – hyperuricemia – pathophysiology
prehľadové práce
Forum Diab 2019; 8(1): 11–14
12
www.forumdiabetologicum.sk
vania kyseliny močovej, alebo kombinácie oboch týchto uvedených príčin (tab. 2).
Endogénna tvorba kyseliny močovej je v značnej miere závislá od aktivity fosforibozylpyrofosfítu a deficitu hypoxantínfosforibozyltransferázy. Keďže až 70 % vylúčeného urátu sa uskutočňuje obličkami, hlavným určujúcim faktorom urikémie sú obličky. Zvyšok sa potom vylučuje gastrointestinálnym traktom: kyselinu močovú degradujú črevné baktérie na amoniak a oxid uhličitý. Prehľad homeostázy kyseliny močovej v organizme je schematicky znázornený na schéme. Tab. 3 potom uvádza najčastejšie vrodené a získané príčiny hyperurikémie. Tieto je možné v zásade rozdeliť do dvoch skupín: na situácie, v ktorých dochádza ku zvýšeniu tvorby kyseliny močovej, a na situácie, v ktorých dochádza ku zníženiu vylučovania kyseliny močovej. V tomto kontexte je napokon dôležité uviesť aj predpokladané teoretické vplyvy inhibí-cie xantín-oxidázy:
� pokles endogénnej produkcie kyseliny močovej vedie ku zníženiu systémovej koncentrácie urátov
� pokles lokálnej spotreby molekulárneho kyslíka použitého na tvorbu xantínu a kyseliny močovej
� pokles tvorby lokálnych reaktívnych kyslíkových radikálov a zníženie oxidatívneho stresu
� pokles v katabolizme adenozínmonofosfátu vedie ku zlepšeniu energetiky v tkanivách
� pokles v katabolizme vazodilatačného kysličníka dusnatého
Klinické implikácieKyselina močová je jedným (i keď nie jediným) mechanizmom vedúcim ku progresii obličkového ochorenia. Vedie ku transformácii renálnych tubulárnych buniek na fibroblasty (transformácia epiteliálnych buniek na mezenchymálne v interstíciu je novým a doposiaľ neznámym mechanizmom). Aj samotná infúzia kyseliny močovej v experimente vedie ku zápalovej reakcii v ob
ličke a zápal je spúšťacím mechanizmom (triggerom) progresie obličkového ochorenia. Liečbou na každé zníženie kyseliny močovej o 1 mg/dl dochádza ku zlepšeniu glomerulárnej filtrácie o 1,15 ml/min v porovnaní s neliečenými. Kyselina močová (diétne faktory, inzulínová rezistencia, liečba diuretikami) je amplifikátorom progresie straty renálnych funkcií a naopak jej zníženie liečbou alopurinolom vedie ku spomaleniu rýchlosti poklesu renálnych funkcií [5]. Z realizovaných 11 prospektívnych štúdií vo vzťahu zvýšenej kyseliny močovej k poklesu glomerulovej filtrácie a incidencii chronickej obličkovej choroby sa ukázalo na každé zvýšenie jej hladiny o 1 mg/dl relatívne riziko RR: 1,18 (95% CI 1,15–1,22) [6]. Kyselina močová je vôbec nezávislým rizikovým faktorom pre progresiu zníženia renálnej funkcie počas 5ročného sledovania u zdravých osôb (darcov krvi) [7]. Už dávnejšie sa ukázal vzťah medzi hyperurikémiou a hypertenziou. Pri akútnom zvýšení kyseliny močovej v sére dochádza k okamžitému zvýšeniu hodnôt krvného tlaku [8]. Chronické zvýšenie vedie ku pretrvávaniu abnormálnych hodnôt krvného tlaku a vyvoláva aj ireverzibilné cievne zmeny aj zmeny v glomeruloch, ktoré napokon vedú k fixovaniu hypertenzie citlivej na soľ [9]. Včasné objavenie sa hyperurikémie je spoľahlivým prediktorom neskoršieho rozvoja hypertenzie. Národný prieskum NHANES v USA ukázal, že hyperurikémia je nezávislým prediktorom kardiovaskulárnej mortality osôb nad 45 rokov, bez ohľadu na pohlavie, menopauzálny stav, liečbu diuretikami, prítomnosti kardiovaskulárneho ochorenia, alebo na rasové rozdiely [10].
Z realizovaných 8 prospektívnych štúdií vo vzťahu zvýšenej kyseliny močovej ku diabetes mellitus sa ukázalo na každé zvýšenie jej hladiny o 1 mg/dl relatívne riziko (RR: 1,06 (95% CI 1,04–1,07). Z veľkej medzinárodnej INTERHEART štúdie (realizovanej na všetkých kontinentoch sveta a v rôznych populáciách) vieme, že hladina kyseliny močovej koreluje s telesnou hmotnosťou, hyperurikémia je prítomná až u 80 % pacientov s metabolickým syndrómom a diabetes mellitus, je prítomná u 70 % pacientov s komorbiditami: hypertenziou a diabetes mellitus [11,12]. Vzťah hyperurikémie ku kardiovaskulárnym ochoreniam je teda dokázaný dostatočne a jednoznačne [13]. Hyperurikémia je spojená s endotelovou dysfunkciou a normalizácia jej hodnôt liečbou a kontrola a eliminácia ďalších rizikových faktorov jasne zlepšujú endotelovú funkciu [14,15].
Napokon je dôležité ešte uviesť škálu diferenciálnej diagnostiky. Diferenciálna diagnostika hyperurikémie,
Tab. 2 | Príčiny hyperurikémie
stavy so zvýšenou tvorbou kyseliny močovej
zvýšená tvorba purínov „de novo“
zvýšený exogénny príjem purínov stravou
stavy spojené s rozpadom buniek (proliferatívne ochorenia, sarkoidóza, psoriáza, hladovanie), liečivá (cytostatiká), žiarenie (prostredie, rádioterapia), akútne koronárne syndrómy, akútne respiračné zlyhanie
stavy so zníženým vylučova-ním kyseliny močovej
stavy ovplyvňujúce vylučovanie obličkami
liečivá
intoxikácie
Tab.1 | Referenčné populačné hodnoty urikémie v μmol/l v priebehu života
veková kategória urikémia (μmol/l)
novorodenci < 340
dojčatá < 220
batoľatá < 150
deti do 15 rokov < 390
dospelí
muži 180–420
ženy 180–360
Šimko F et al. Kyselina močová: patofyziologické implikácie
Forum Diab 2019; 8(1): 11–14
13
www.forumdiabetologicum.sk
choroby a poruchy je veľmi rozsiahla. Obsahuje nasledovné:
� vaskulárne: dysfunkcia endotelu, ateroskleróza a všetky jej klasické rizikové faktory, metabolický syndróm, arterio loskleróza, diabetická makro a mikroangiopatia, Mönckebergova medioskleróza (mediokalcinóza), vaskulitídy, chronická vénová choroba dolných končatín, flebotrombóza a tromboembolická choroba
� onkologické: zhubné nádory, malígne procesy a ich liečba
� choroby srdca: ischemická choroba srdca (všetky formy, vrátane akútnych koronárnych syndrómov, srdcové zlyhávanie)
� choroby mozgu: náhle mozgové cievne príhody a iné formy ischemickej choroby mozgu
� choroby obličiek: akútne a chronické glomerulonefritídy, tubulointersticiálne nefritídy vrátane dnavej nefropatie, urátová nefrolitiáza
� choroby pľúc: akútne respiračné infekcie, chronická respiračná insuficiencia
� choroby krvi: (trombofilné stavy, lymfoproliferatívne a myeloproliferatívne stavy, niektoré anémie
� endokrínne choroby: diabetes mellitus, hypotyreóza, hyperparatyreóza a hypoparatyreóza, diabetes insipidus
� choroby pohybového systému: arthritis urica, alkaptonúria, reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus
� choroby pečene: steatóza a cirhóza pečene, dyslipoproteinémie, lipidózy, glykogenózy, amyloidóza
� infekčné choroby: tuberkulóza, infekčná mononukleóza
� intoxikácie: mykointoxikácie (1. a 8. typ), otrava olovom, otrava metylalkoholom
� genetické poruchy: Downov syndróm, LeschovNyhanov syndróm
� iné: preeklampsia a eklampsia, dehydratácia, psoriáza, lieky: diuretiká, salicyláty, kyselina nikotínová, antituberkulotiká, cyklosporín
ZáverPatofyziologické vzťahy hyperurikémie sú veľmi komplexné a asociácie sú dokázané s kardiovaskulárnymi ochoreniami, hypertenziou, systémovým zápalom, zníženou vazodilatačnou odpoveďou ciev, proagregačným stavom, endotelovou dysfunkciou a oxidačným stresom.
Literatúra1. Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: the National Health and Nutrition Examination Survey 2007–2008. Arthritis Rheum 2011; 63(10): 3136–3141. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.30520>.
2. Whelton A. Hyperuricemia and hypertension. A Confluence of Concepts. Editorial Commentary. Hypertension 2012; 60(5): 1112–1113. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.198341>.
3. Gavorník P, Dukát A, Gašpar L et al. Klinický význam a liečba hyperurikémie. Slov Klin Pr 2007; 1(1): 18–20.
4. Najmik P. Hyperurikémia. Súč Klin Prax 2007; 4(1): 14–18.
5. Masuo K, Kawaguchi H, Mikami H at al. Serum uric acid and plasma norepinephrine concentrations predict subsequent weight gain and blood pressure elevation. Hypertension 2003; 42(4): 474–480. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/01.HYP.0000091371.53502.D3>.
Schéma | Homeostáza kyseliny močovej v organizme
PEČEŇ
kyselina močová
extracelulárnytekutinový kompartment
tvorba
črevnásekrécia
s následnou urikolýzou30–40 %
renálná exkrécia
60–70 %
Tab. 3 | Genetické a získané príčiny hyperurikémienadprodukcia kyseliny močovej znížená eliminácia kyseliny močovej
genetické príčiny
enzymopatie: deficit hypoxantínguanínribozyltransferázy (HGPRT), LeschovNyhanov syndróm, deficit fruktóza1fosfátaldolázy, zvýšená aktivita syntázy 5fosforibozyl1pyrofosfátu
polycystické obličky
Downov syndróm
získané príčiny
strava s vysokým obsahom purínov artériová hypertenzia
hypertriacylglycerolémie chronická obličková choroba
alkoholizmus lieky: diuretiká (najmä tiazidy), cyklosporín, etanbutol, pyrazínamid a i.
chemoterapia intoxikácia olovom
myeloproliferatívne choroby dehydratácia
lymfoproliferatívne choroby hladovanie
karcinómy preeklampsia v gravidite
psoriáza hypotyreóza
prehľadové práce
Forum Diab 2019; 8(1): 11–14
14
www.forumdiabetologicum.sk
6. Lai S, Mariotti A, Coppola B et al. Uricemia and homocysteinemia: nontraditional risk factors in the early stages of chronic kidney disease. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014; 18(7): 1010–1017.
7. Johnson RJ, Kang DH, Feig D et al. Is there a pathogenic role of uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? Hypertension 2003; 41(4): 1183–1190. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/01.HYP.0000069700.62727.C5>.
8. Tangri N, Weiner DE. Uric acid, CKD, and cardiovascular disease: confounders, culprits and circles. Am J Kidney Dis 2010; 56(2): 247–250. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2010.06.004>.
9. Špinar J, Vítovec J, Pařenica J. Hypertenze a hyperurikemie. Vnitř Lék 2005; 51(1): 82–86.
10. Kang DH, Nakagawa T, Feng L et al. A role for uric acid in the progression of renal disease. J Am Soc Nephrol 2002; 13(12): 2888–2897.
11. Loeffler LF, NavasAcien A, Brady TM et al. Uric acid level and elevated blood pressure in US adolescents: National Health
and Nutrition Examination Survey, 1999–2006. Hypertension 2012; 59(4): 811–817. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.183244>.
12. Šimko F, Šimko J, Fábryová M. ACEInhibition and Angiotensin II Receptor Blockers in Chronic Heart Failure: Patophysiological Consideration of the Unresolved Battle. Cardiovasc Drugs Ther 2003; 17(3):287–280.
13. Khosla UM, Zharikov S, Finch JL et al. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction. Kidney Int 2005; 67(5): 1739–1742. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1523–1755.2005.00273.x>.
14. Price KL, Sautin YY, Long DA et al. Human vascular smooth muscle cells express a urate transporter. J Am Soc Nephrol 2006; 17(7): 1791–1795. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2006030264>.
15. Keenan S. Relation of Uric Acid to Serum Levels of HighSensitivity CRP, Triglycerides, and HDLC and to Hepatic Steatosis. Am J Cardiol 2012; 110(12): 1787–1792. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2012.08.012>.
Forum Diab 2019; 8(1): 15–20
15
www.forumdiabetologicum.sk
prehľadové práce
ÚvodHyperurikémia, patologické zvýšenie hladiny kyseliny močovej v sére, je najvýznamnejším nezávislým rizikovým faktorom vývoja dny. Dna predstavuje heterogénnu skupinu metabolických ochorení, pre ktoré je charakteristická tvorba a ukladanie depozít kryštálov natrium urátu v rôznych tkanivách. Prevalencia hyperurikémie v populácii je udávaná v rozsahu 4–40 %. Riziko vývoja dny narastá so zvyšujúcou sa sérovou hladinou kyseliny močovej. Každé zvýšenie sérovej hladiny kyseliny močovej o 1 mg/dl (60 μmol/l) zvyšuje relatívne riziko ochorenia diabetes mellitus 2. typu (DM2T) 1,2násobne.
Hyperurikémia a diabetes mellitusZ klinickej praxe vieme, že hyperurikémia a dna sa často vyskytujú aj u pacientov s DM2T [1]. Početné prospektívne štúdie preukázali asociáciu medzi zvýšenými hodnotami kyseliny močovej a zvýšeným rizikom rozvoja DM2T. Po adjustácii iných známych rizikových faktorov DM2T (napr. obezita, fyzická inaktivita, fajčenie, konzum alkoholu a pod) sa pomer rizík (Risk Ratio – RR) mierne znížilo, ale ostalo štatisticky signifikantné [2–6]. Skupina autorov Dehghan A et al preukázala na kohorte 4 536 pacientov, ktorá bola sledovaná v priemere 10,1 rokov a u 462 z nich sa vyvinul DM, že sérová hladina kyseliny močovej je silný nezávislý riziko faktor vzniku DM. Pri rozdelené na kvar
Hyperurikémia a diabetes mellitus
Hyperuricemia and diabetes mellitus
Peter Jackuliak, Juraj Payer
V. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava
doc. MUDr. Peter Jackuliak, PhD., MPH | [email protected] | www.unb.sk
Doručené do redakcie 13. 1. 2019Prijaté po recenzii 20. 2. 2019
AbstraktHyperurikémia, patologické zvýšenie hladiny kyseliny močovej v sére, sa často vyskytuje u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Na základe rozličných štúdií je dokázaná asociácia medzi zvýšenými hodnotami kyseliny močovej a zvýšeným rizikom rozvoja DM2T, a to aj u mladších pacientov. Hyperurikémia sa vyskytuje taktiež u pacientov s metabolickým syndrómom. Vyšetrovanie hladín kyseliny močovej je dôležité najmä z hľadiska vyhodnotenia kardiovaskulárneho rizika diabetika. Bolo dokázané, že zvýšené hladiny kyseliny močovej sú asociované so zvýšením kardiovaskulárnej mortality a zhoršením prognózy komplikácií DM. Vo všeobecnosti sa v diabetológii hladina kyseliny močovej > 8 mg/dl (480 μmol/l) považuje za hodnotu pre iniciáciu zhodnotenia rizika pacienta, odporučenia režimových, diétnych opatrení alebo farmakoterapie asymptomatickej hyperurikémie. Vo farmakoterapii sa používajú inhibítory xantínoxidázy. Z antidiabetík dokázaný efekt na zníženie hladín kyseliny močovej majú hlavne inhibítory SGLT2.
Kľúčové slová: diabetes mellitus – hyperurikémia – inzulínová rezistencia –metabolický syndróm
AbstractHyperuricemia, an abnormally high level of uric acid, often occurs in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Based on various studies, there is an evidence of association between elevated uric acid levels and an increased risk of T2DM development, even in younger patients. Hyperuricemia also occurs often in patients with metabolic syndrome. Examination of uric acid levels is particularly important in terms of assessing the cardiovascular risk of diabetic patients. It has been shown, that higher levels of uric acid are associated with increased cardiovascular mortality, worsening prognosis of diabetic complications. Generally serum level of uric acid > 8 mg/dl (> 480 μmol/l) is considered to be a value for initiating risk assessment in patients with asymptomatic hyperuricemia, including diet, change of lifestyle, and/or pharmacotherapy. Xanthine oxidase inhibitors are used in pharmacotherapy of hyperuricemia. From antidiabetic drugs, the newest group – SGLT2 inhibitors – have proven effect for lowering of uric acid levels.
Key words: diabetes mellitus – hyperuricemia – insulin resistance –metabolic syndrome
prehľadové práce
Forum Diab 2019; 8(1): 15–20
16
www.forumdiabetologicum.sk
tily hladiny kyseliny močovej bolo riziko vzniku DM 1,30 (95% CI 0,96–1,76) pre druhý, 1,63 (95%CI 1,21–2,19) pre tretí a 2,83 (95% CI 2,13–3,76) pre štvrtý kvartil sérovej hladiny kyseliny močovej, v porovnaní s prvým kvartilom. Po adjustácii na BMI, obvod pása, systolický a diastolický TK a HDLcholesterol sa riziko len mierne znížilo [4]. Iná práca na 566 pacientoch priemerného veku 63,3 ± 8,6 rokov regresnou analýzou pre ukázala, že každé zvýšenie sérovej hladiny kyseliny močovej o 1 mg/dl (60 μmol/l) zvyšuje incidenciu DM2T o 60 % [3]. Analýza prospektívnych dát z Framingham Heart Study tiež preukázala, že jedinci s vyššou hodnotu kyseliny močovej majú vyššie riziko vzniku DM2T. Tento vzťah je prítomný aj u mladších pacientov. Multivariantná analýza v tejto štúdii preukázala, že každé zvýšenie sérovej hladiny kyseliny močovej o 1 mg/dl (60 μmol/l) zvyšuje relatívne riziko DM2T o 1,2 (95% CI 1,11–1,28) [5]. Taktiež pri analýze 1 923 pacientov (priemerného veku 62,9 rokov) s dnou v kohorte „US veterans“, bez známeho ochorenia DM, sa zistilo, že pacienti s vyššími hodnotami kyseliny močovej majú zvýšené riziko vzniku DM2T – hazard ratio 1,19 (95% CI 1,01–1,41). Asi 8,7 % všetkých novodiagnostikovaných prípadov DM (1 z 11 prípadov) malo štatisticky signifikantný vzťah k hypreurikémii [6].
Hyperurikémia a metabolický syndrómMnohé práce tiež dokázali zvýšený výskyt metabolického syndrómu (MS) v korelácii so zvýšenými hladina kyseliny močovej. Pri analýze 8 669 účastníkov The Third National Health and Nutrition Examination Survey sa zistilo, že prevalencia metabolického syndrómu bola 18,9 % (95% CI 16,8–21,0) pri hladine kyseliny močovej < 6 mg/dl (356 μmol/l) a až 62,0 % (95% CI 53,0–66,4) pri hladine 9–9,9 mg/dl (535–588 μmol/l), respektíve > 70,7 % pri hladinách kyseliny močovej > 10 mg/dl (594 μmol/l) [7]. Izraelskí autori Cohen E et al retrospektívne analyzovali databázu vyše 12 tisíc pacientov vo veku 46,1 ± 10,2 rokov s metabolickým syndrómom definovaným na základe troch rozličných kritérií – kritérií National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) [8], kritérií International Diabetes Federation (IDF) [9] a kritéria Harmonizing definitions of Metabolic Syndrome [10]. Prevalencia hyperurikémie bola 20 % bez ohľadu na použitú definíciu metabolického syndrómu (20,0 %; 19,9 %; 19,1 %). Taktiež sa zistila štatisticky signifikantne zvýšená prevalencia metabolického syndrómu u pacientov so zvyšujúcou sa hodnotou kyseliny močovej. U pacientov s hodnotou kyseliny močovej ≥ 10,0 mg/dl (594 μmol/l) bola prevalencia metabolického syndrómu 44,4 %, 59,2 % a 63,0 % (na základe rozličných kritérií MS) [11].
Zvýšená incidencia obezity a metabolického syndrómu sa podľa niektorých autorov dá vysvetliť aj zvýšením príjmu fruktózy v strave. Fruktóza je monosacharid so sumárnym vzorcom C6H12O6, ktorý sa vyskytuje najmä v ovocí (vo forme disacharidu sacharózy, ktorý tvorí fruktóza spolu s glukózou). Spolu s glukózou a galaktózou patrí fruktóza medzi monosacharidy, ktoré sú z tráviaceho traktu vstrebávané priamo do krvného obehu [12]. Fruktóza rapídne
zvyšuje hladiny kyseliny močovej, ktorá následne znižuje hladinu hlavného mediátora účinku inzulínu – v endotele produkovaného oxidu dusného (NO), schéma 1. NO zvyšuje prekrvenie kostrového svalstva a zvyšuje vychytávanie glukózy vo svaloch. Na animálnych modeloch bolo dokázané, že deficit/defekt endoteliálneho NO vedie k vzniku inzulínovej rezistencie [13].
Patogenéza hyperurikémie u diabetes mellitus a metabolického syndrómuPríčiny zvýšenia kyseliny močovej u diabetikov môžu byť rozličné. Jednak zvýšený príjem purínov v diéte, konzum alkoholu a fruktózy, ktoré produkujú kyseliny močovú [14,15]. Taktiež porušená funkcia obličiek a diabetická nefropatia môžu zvyšovať produkciu kyseliny močovej alebo znižovať jej klírens [16]. Samotná hyper inzulinémia u DM2T taktiež zvyšuje renálnu reabsorpciu kyseliny močovej [17].
Potencionálne molekulárne mechanizmy vysvetľujúce vplyv kyseliny močovej na zvýšené riziko DM zahŕňajú progresiu endotelovej dysfunkcie, oxidačný stres a inzulínovú rezistenciu (schéma 2) [18], aj keď dodnes nie je tento mechanizmus presne objasnený. Kyselina močová je zdrojom urátových reaktívnych foriem kyslíka. Bolo dokázané, že v určitých situáciách (zápal, isch émia) dochádza k zvýšeniu exprese xantínoxidázy v makrofágoch a endoteliálnych bunkách. Nadprodukcia kyseliny močové môže prispieť k navodeniu oxidačného stresu, ktorý sa podieľa na rozvoji endoteliálnej dysfunkcie a predčasnej aterosklerózy [19].
Kyselina močová je dôležitý antioxidant v cirkulácii [20]. Existujú dva mechanizmy jej antioxidačného účinku, a to priama reakcia s niektorými voľnými radikálmi, alebo jej chelačná schopnosť, prostredníctvom ktorej viaže ióny kovov z prostredia, čím zabráni ich katalytickej aktivite v reakciách fentónového typu. Preto sa dlho jej zvýšené hladiny u diabetikov s metabolickým syndróm vysvetľovali ako následok hyperinzulin émie [21]. Až neskôr sa zis
Schéma 1 | Možné mechanizmy fruktózou indu-kovaného metabolického syndrómu. Upravené podľa [13]
strava bohatá na fruktózu
hyperurikémia
hypertenzia inzulínová rezistencia
možné mechanizmy fruktózou indukovaného metabolického syndrómu
METABOLICKÝ SYNDRÓM
hypertriacylglycerolémia
endoteliálna dysfunkcia↓ NO
NO – oxid dusnatý (nitric oxid)
Jackuliak P et al. Hyperurikémia a diabetes mellitus
Forum Diab 2019; 8(1): 15–20
17
www.forumdiabetologicum.sk
tilo, že napriek svojmu antioxidačnému efektu u týchto pacientov zvyšuje riziko obezity, hypertenzie a kardiovaskulárnych ochorení v dôsledku oxidačného stresu – tzv. oxidačnoantioxidačný paradox [22]. Tento prooxidačný efekt kyseliny močovej je mediovaný NOXzávislým superoxidom (NOX = oxidy dusíku) a redoxsignalizáciou endokrinnej aktivity tukového tkaniva. Oxidačný stres, indukovaný obezitou, je dôležitý faktor porušujúci rovnováhu medzi hormónmi tukového tkaniva a cytokínmi (adipokínmi), čo vedie k inzulínovej rezistencii a dyslipid émii [23,24]. U pacientov s metabolickým syndrómom je taktiež zvýšená intracelulárna hladina adenozínu, prekurzoru kyseliny močovej, a dochádza k zvýšeniu koncentrácie AMP (adenozínmonofosfátu) v dôsledku zvýšenej syntézy acylkoenzýmu A mastných kyselín v periférnych tkanivách [25].
Už sme spomenuli, že k hyperurikémii môže prispievať aj zvýšený príjem fruktózy. Na molekulárnej úrovni ATP (adenozíntrifosfát) je donor fosfátu v priebehu fosforylácie fruktózy enzýmom fruktokináza, ktorá prebieha v hepatocyte. Z ATP vzniká ADP (adenozíndifosfát), ktorý sa ďalej metabolizuje na rozličné substráty purínov (schéma 3) [26]. Toto rýchle vyčerpanie fosfátov stimuluje enzým AMPdeaminázu. Kombinácia zvýšeného príjmu fruktózy per os a zvýšenie aktivity enzýmu AMPdeaminázy vedie k nadprodukci kyseliny močovej u pacientov s DM a metabolickým syndrómom [27]. A vysoké hladiny kyseliny močovej vedú k poklesu aktivity NO v endoteliálnych bunkách.
Manažment hyperurikémie v diabetologickej praxi Nie je oficiálna, univerzálne akceptovaná, definícia hyperurikémie. Vo vzťahu k depozícii urátových kryštálov sa po
užíva tzv. fyziochemická definícia, ktorá je založená na rozpustnosti urátov v telesných tekutinách (koncentrácia, nad ktorou je už supersaturácia séra) [28–30]. Táto definícia korešponduje s hodnotou 7 mg/dl (416 μmol/l) meranej automatizovanou enzymatickou (urikáza) metódou v klinickej laboratórnej medicíne, čo je asi o 1 mg/dl (60 μmol/l) nižšie než hodnoty získané kolorimetrickou metódou. Vo všeobecnosti sa v diabetológii a metabológii používa hladina kyseliny močovej > 8 mg/dl (480 μmol/l), ako hodnota pre iniciáciu zhodnotenia rizika pacienta, odporučenia režimových a diétnych opatrení alebo farmakoterapie asymptomatickej hyperurikémie.
Hyperurikémiu je potrebné odlišovať od dny. Len malá časť osôb s hyperurikémiou dostane dnu, avšak všetci pacienti s dnou majú v niektorom štádiu svojho ochorenia hyperurikémiu.
Pri interpretácii získanej hodnoty u pacienta s DM treba myslieť ale aj na iné príčiny zvýšenej hladiny kyseliny močovej. Ako uvádza tab, je ich celá rada a mnohé sa u pacienta s metabolickým syndróm a DM2T môžu kombinovať a vzájomne potencovať.
U diabetikov môžu byť na druhej strane hladiny kyseliny močovej aj v norme. Jednou z príčin je glykozúria, ktorá inhibuje absorpciu kyseliny močovej v proximálnom tubule [31].
Vyšetrovanie hladín kyseliny močovej je dôležité najmä z hľadiska vyhodnotenia kardiovaskulárneho rizika diabetika. Bolo dokázané, že zvýšené hladiny kyseliny močovej sú asociované so zvýšením kardiovaskulárnej mortality u DM2T (hazard ratio 1,25; 95% CI 1,16–1,34; p < 0,001), a to nezávisle od iných potencionálnych rizikových faktorov, vrátane renálnych parametrov [32]. Prospektívna štúdia na 1 041 pacientoch preukázala, že hyperurikémia je nezávislý prediktor zlej prognózy ischemickej cievnej mozgovej príhody (OR 2,061; 95% CI 1,042–4,077; p < 0,05) [33.]
Základom liečby sú u každého pacienta nefarmakologická opatrenia. Najmä pri nadváhe a obezite je vhodná redukcia telesnej hmotnosti [7]. Je nutné obmedziť konzum alkoholických nápojov, najmä piva a destilátov [34]. V ma
Schéma 2 | Potencionálne mechanizmy efektu kyseliny močovej na inzulínovú rezisten-ciu. Upravené podľa [18]
Schéma 3 | Fruktózou indukovaná produkcia kyseliny močovej v hepatocyte
kyselina močová
systémové efekty priame bunkové efekty
ADIPOCYTY↑ oxidačný stres
prozápalová odpoveď↓ adiponektín
inzulínová rezistencia
znížená NO-mediovanávazokonstrikcia
↓porucha vychytávaniaglukózy v kostrovom
svalstve
kyselina močová
fruktóza ATP
fruktokináza
fruktóza-1-fosfát ADP AMP
IMP
ATP konzumpcia →↓Pi
AMP deamináza ↑
fruktózou indukovaná produkcia kyseliny močovej v hepatocyteKyselina močová blokuje inzulíndependentú NOmediovanú vaskulárnu dilatáciu, ale má aj priame bunkové efekty na adipocyty. NO – oxid dusnatý (nitric oxid)
ATP – adenozíntrifosfát ADP – adenozímdifosfát AMP – adenozínmonofosfát IMP – inozínmonofosfát Pi – fosfáty
prehľadové práce
Forum Diab 2019; 8(1): 15–20
18
www.forumdiabetologicum.sk
nažmente treba dodržiavať nízkopurínovú diétu – obmedziť tzv. červené mäso (hovädzie, bravčové, teľacie, jahňacie, divina), ktoré je najbohatším zdrojom purínov. Maximálnym obsahom purínov sa vyznačujú aj vnútornosti (pečeň, obličky, srdce a mozog). Preferujeme tzv. biele mäsá (hydina), ktoré obsahujú v porovnaní s červenými mäsami menej purínov. Obsah purínov v morských i sladkovodných rybách je porovnateľný s obsahom purínov v červenom mäse. Podľa dostupných údajov obsahujú ryby údené a konzervované viac purínov ako ryby čerstvé. Rastlinné puríny pôsobia na ľudský organizmus inak ako živočíšne. Konzumácia zeleniny a strukovín hyperurikémiu nespôsobujú. Treba sa vyhýbať liekom zvyšujúcim hodnotu kyseliny močovej (napr. tiazidové diuretiká).
Liekom voľby v liečbe hyperurikémie sú inhibítory xantinoxidázy. Mechanizmus ich pôsobenia spočíva v redukcii endogénnej produkcie kyseliny močovej inhibíciou premeny hypoxantínu na xantín a xantínu na kyselinu močovú [35]. Sú práce, ktoré preukázali, že pacienti liečení alopurinolom dosiahli len v 50 % cieľové hodnoty kyseliny močovej (< 6 mg/dl, < 360 μmol/l) odporučené platnými guidelinnes [36]. Vyššie dávky alopurinolu (300 mg/deň) boli asociované s lepšou kontrolou hladín kyseliny močovej a nižším rizikom kardiovaskulárnych príhod (HR 0,69; 95% CI 0,50–0,94) a mortality (HR 0,75; 95% CI 0,59–0,94) [37]. Singh A et al dokázali, že alopurinol má protektívny vplyv (HR 0,67; 95% CI 0,53–0,84) na vznik akútnej kardiovaskulárnej príhody u pacientov s dnou ale aj s DM. Avšak presný mechanizmus jeho pôsobenia na zníženie KVpríhod nie je známy [38].
V roku 2013 bola publikovaná analýza šesťmesačnej randomizovanej, kontrolovanej štúdie, ktorá porovnávala liečbu febuxostatom a alopurinolom u pacientov s dnou s alebo bez DM [39,40]. Pacienti s dnou a DM boli starší, častejšie to boli ženy a mali dlhšie trvanie choroby. V tejto skupine bol vyšší výskyt KVochorení, chronického ochorenia obličiek, dyslipidémie a obezity. Febuxostat bol v porovnaní s alopurinolom účinnejší v dosiahnutí cieľovej urikémie ≤ 360 μmol/l nezávisle na funkcii obličiek.
Analýza dát zo štúdie EXCEL (Febuxostat Comparative Extension LongTerm Study) [41], ktorá sledovala dlhodobú účinnosť a bezpečnosť liečby febuxostatom alebo alopurinolom u 1 086 pacientov z dvoch veľkých klinických štúdií (APEX – Allopurinol‐ and Placebo‐Controlled, Efficacy Study of Febuxostat, FACT – The Febuxostat versus Allopurinol Controlled Trial) [42,43] preukázala pozitívny vplyv liečby febuxostatom na ochranu funkcie obličiek. Každé dlhodobé zníženie sérovej hladiny kyseliny močovej o 60 μmol/l u pacientov s dnou bolo spojené s udržaním glomerulárnej filtrácie vyššie o 1,15 ml/min. U diabetikov s mierne (GFR 50–80 ml/min1) až stredne zníženou funkciou obličiek (GF 30–50 ml/min1) nemusí byť denná dávka febuxostatu redukovaná, zatiaľ čo denná dávka alopurinolu by mala byť znížená.
Z dostupných antidiabetických liekov sa efekt na zníženie hladiny kyseliny močovej diskutuje u najnovšej skupiny – inhibítorov SGLT2. Inhibítory SGLT2 zvyšujú vylučovanie kyseliny močovej tým, že znižujú jej reabsorpciu v dôsledku ich vplyvu na izoformu 2 GLUT9, ktoré sa nachádzajú v zbernom kanáliku tubulov [44,45]. Tento efekt potvrdili viaceré práce ako preukázala analýza 62 štúdií s > 34 tisícmi pacientov [46]. Efekt na redukciu kyseliny močovej bol potvrdený pre emfagliflozín, dapagliflozín a kanagliflozín [47–49]. Práve preto sa použitie inhibítorov SGLT2 javí ako benefitné u pacientov s DM2T a metabolickým syndróm s cieľom ovplyvnenia ich kardiometabolického rizika.
ZáverVzájomný vzťah hyperurikémie a DM2T sa dá zhrnúť nasledovne. Je dokázané, že existuje vzťah medzi hyperurikémiou, DM2T, metabolickým syndrómom a kardiovaskulárnou morbiditou a mortalitou. Hyperurikémia predikuje už vývoj DM2T a metabolického syndrómu. Zvýšené sérové hladiny kyseliny močovej sa dajú dokázať už vo včasných štádiách poruchy glukózového metabolizmu. Hyperurikémia je u diabetikov spojená s rozvojom mikro a makrovaskulárnych komplikácií [50].
Tab | Príčiny zvýšených hladín kyseliny močovej. Upravené podľa [18]pohlavie / vek dospelí muži, postmenopauzálne ženy
rasa afroamerikáni, Polynézania, Maori
kardiovaskulárne ochorenia
hypertenzia, metabolický syndróm, kardiovaskulárne ochorenia, obezita, inzulínová rezistencia, nealkoholová choroba pečene, syndróm spánkového apnoe
obličky renálne zlyhanie
tehotenstvo preeklampsia
diéta zvýšený príjem purínov – mäso, fruktóza (ovocný cukor), vysoký príjem tukov, pivo
habitus cvičenie
toxíny olovo (aj nízke dávky)
lieky diuretiká, pyrazínamid, nízke dávky kyseliny acetlysalicylovej, niacín, niektorá antivirotiká (hlavne pri liečbe HIV)
katabolický stav leukémia, tumorlysis syndróm, polycytemia vera, bariatrická chirurgia, hladovanie, psoriáza
ketóza diabetická ketoacidóza, hladovanie, vysokotuková diéta
laktát srdcové zlyhávanie, alkohol, Gaucherova choroba
vrodené Leschov Nyhanov syndróm, zvýšená aktivita fosforibozylpyrofosfát syntázy, familiárna juvenilná hyperuremická nefropatia
iné Downov syndróm, hyperparatyreóza, hypotyreóza, sarkoidóza, emočný a fyzický stres, maratónsky beh, vysoká nadmorská výška
Jackuliak P et al. Hyperurikémia a diabetes mellitus
Forum Diab 2019; 8(1): 15–20
19
www.forumdiabetologicum.sk
Inhibítory enzýmu xantínoxidázy alopurinol a najmä febuxostat sú vhodnými liekmi určenými k liečbe symptomatickej hyperurikémie u pacientov s i bez komorbidít, vrátane DM. Z ostatných antidiabetík inhibítory SGLT2 majú dokázaný efekt na zníženie sérovej hladiny kyseliny močovej.
Literatúra1. Karns R, Succop P, Zhang G et al. Modeling metabolic syndrome through structural equations of metabolic traits, comorbid diseases, and GWAS variants. Obesity (Silver Spring) 2013; 21(12): E745–754. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/oby.20445>.
2. Niskanen L, Laaksonen DE, Lindström J et al. Serum Uric Acid as a Harbinger of Metabolic Outcome in Subjects With Impaired Glucose Tolerance: the Finnish Diabetes Prevention Study. Diabetes Care 2006; 29(3): 709–711.
3. Kramer CK, von Muhlen D, Jassal SK et al. Serum uric acid levels improve prediction of incident type 2 diabetes in individuals with impaired fasting glucose: the Rancho Bernardo Study. Diabetes Care 2009; 32(7): 1272–1273. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc09–0275>.
4. Dehghan A, van Hoek M, Sijbrands EJ et al. High serum uric acid as a novel risk factor for type 2 diabetes. Diabetes Care 2008; 31(2): 361–362. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc07–1276>.
5. Bhole V, Choi JW, Kim SW et al. Serum uric acid levels and the risk of type 2 diabetes: a prospective study. Am J Med 2010; 123(10): 957–961. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2010.03.027>.
6. Krishnan E, Akhras KS, Sharma H, Marynchenko M, Wu EQ, Tawk R, et al. Relative and attributable diabetes risk associated with hyperuricemia in US veterans with gout. QJM 2013; 106(8): 721–729. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/qjmed/hct093>.
7. Choi HK, Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome in individuals with hyperuricemia. Am J Med 2007; 120(5): 442–447. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2006.06.040>.
8. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation 2005; 112(17): 2735–2752. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.105.169404>. Erratum in Circulation 2005; 112(17): e298. Circulation 2005; 112(17): e297
9. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. The metabolic syndrome – a new worldwide definition. Lancet 2005; 366(9491): 1059–1062. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(05)67402–8>.
10. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM et al. Harmonizing the Metabolic Syndrome. A Joint Interim Statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009; 120(16): 1640–1645. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644>.
11. Cohen E, Krause I, Fraser A et al. Hyperuricemia and metabolic syndrome: lessons from a large cohort from Israel. Isr Med Assoc J 2012; 14(11): 676–680.
12. Bray GA, Nielsen SJ, Popkin BM. Consumption of highfructose corn syrup in beverages may play a role in the epidemic of obesity. Am J Clin Nutr 2004; 79(4): 537–43. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/ajcn/79.4.537>. Erratum in Am J Clin Nutr 2004; 80(4): 1090.
13. Nakagawa T, Tuttle KR, Short RA et al. Hypothesis: fructoseinduced hyperuricemia as a causal mechanism for the epidemic of the metabolic syndrome. Nat Clin Pract Nephrol 2005; 1(2): 80–86. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/ncpneph0019>.
14. Emmerson BT. The management of gout. N Engl J Med 1996; 334(7): 445–451. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199602153340707>.
15. Johnson RJ, Andrews P, Benner SA et al. Theodore E. Woodward award. The evolution of obesity: insights from the midMiocene. Trans Am Clin Climatol Assoc 2010; 121: 295–305; discussion 305–308. Erratum in Trans Am Clin Climatol Assoc 2013; 124: 294.
16. Messerli FH, Frohlich ED, Dreslinski GR et al. Serum uric acid in essential hypertension: an indicator of renal vascular involvement. Ann Intern Med 1980; 93(6): 817–821.
17. Quinones Galvan A, Natali A, Baldi S et al. Effect of insulin on uric acid excretion in humans. American J Physiol 1995; 268(1 Pt 1) :E1–5. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1152/ajpendo.1995.268.1.E1>.
18. Johnson RJ, PerezPozo SE, Sautin YY, Manitius J, SanchezLozada LG, Feig DI, et al. Hypothesis: could excessive fructose intake and uric acid cause type 2 diabetes? Endocr Rev 2009; 30(1): 96–116.
19. Lenfant C, Chobanian AV, Jones DW et al. Seventh report of the Joint National Committee on the Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7): resetting the hypertension sails. Hypertension 2003; 41(6): 1178–1179. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/01.HYP.0000075790.33892.AE>.
20. Ames BN, Cathcart R, Schwiers E et al. Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant and radicalcaused aging and cancer: a hypothesis. Proc Natl Acad Sci USA 1981; 78(11) :6858–68662.
21. Facchini F, Chen YD, Hollenbeck CB et al. Relationship between resistance to insulinmediated glucose uptake, urinary uric acid clearance, and plasma uric acid concentration. Jama 1991; 266(21): 3008–3011.
22. Sautin YY, Johnson RJ. Uric acid: the oxidantantioxidant paradox. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2008; 27(6): 608–619. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1080/15257770802138558>.
23. Furukawa S, Fujita T, Shimabukuro M et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. J Clin Invest 2004; 114(12): 1752–1761.
24. Berg AH, Scherer PE. Adipose tissue, inflammation, and cardiovascular disease. Circ Res 2005; 96(9): 939–949.
25. GilCampos M, Aguilera CM, Canete R et al. Uric acid is associated with features of insulin resistance syndrome in obese children at prepubertal stage. Nutr Hosp 2009; 24(5): 607–613.
26. Hallfrisch J. Metabolic effects of dietary fructose. FASEB J 1990; 4(9): 2652–2660.
27. Smith CM, Rovamo LM, Raivio KO. Fructoseinduced adenine nucleotide catabolism in isolated rat hepatocytes. Can J Biochem 1977; 55(12): 1237–1240.
28. Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: Systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64(10): 1431–1446.
29. Neogi T. Clinical practice. Gout. N Engl J Med 2011; 364(5): 443–452. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMcp1001124>.
30. Richette P, Doherty M, Pascual E et al. 2016 updated EULAR evidencebased recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis 2017; 76(1): 29–42. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis2016–209707>.
31. Tuomilehto J, Zimmet P, Wolf E, Taylor R, Ram P, King H. Plasma uric acid level and its association with diabetes mellitus and some biologic parameters in a biracial population of Fiji. Am J Epidemiol 1988; 127(2): 321–336.
32. Zoppini G, Targher G, Negri C, Stoico V, Perrone F, Muggeo M, et al. Elevated serum uric acid concentrations independently predict cardiovascular mortality in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2009; 32(9): 1716–1720. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc09–0625>.
33. Wang P, Li X, He C et al. Hyperuricemia and prognosis of acute ischemic stroke in diabetic patients. Neurol Res 2018: 1–7. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1080/01616412.2018.1553347/.
34. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW et al. Alcohol intake and risk of incident gout in men: a prospective study. Lancet 2004; 363(9417): 1277–1281. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(04)16000–5>.
prehľadové práce
Forum Diab 2019; 8(1): 15–20
20
www.forumdiabetologicum.sk
35. Rees F, Jenkins W, Doherty M. Patients with gout adhere to curative treatment if informed appropriately: proofofconcept observational study. Ann Rheum Dis 2013; 72(6): 826–830. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis2012–201676>.
36. Zhang L, Zhang M, Zhang Y, Tong N. Efficacy and safety of dulaglutide in patients with type 2 diabetes: a metaanalysis and systematic review. Sci Rep 2016; 6: 18904. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/srep18904>.
37. Wei L, Mackenzie IS, Chen Y et al. Impact of allopurinol use on urate concentration and cardiovascular outcome. Br J Clin Pharmacol 2011; 71(4): 600–607. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1365–2125.2010.03887.x>.
38. Singh JA, Ramachandaran R, Yu S et al. Allopurinol use and the risk of acute cardiovascular events in patients with gout and diabetes. BMC Cardiovasc Disord 2017 Mar; 17(1): 76. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/s12872–017–0513–6>.
39. Becker MA, MacDonald PA, Hunt BJ et al. Diabetes and gout: efficacy and safety of febuxostat and allopurinol. Diabetes Obes Metab 2013; 15(11): 1049–1055. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dom.12135>.
40. Whelton A, MacDonald PA, Chefo S et al. Preservation of renal function during gout treatment with febuxostat: a quantitative study. Postgrad Med 2013; 125(1): 106–114. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3810/pgm.2013.01.2626>.
41. Becker MA, Schumacher HR, MacDonald PA et al. Clinical efficacy and safety of successful longterm urate lowering with febuxostat or allopurinol in subjects with gout. J Rheumatol 2009; 36(6): 1273–82. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.080814>.
42. Schumacher HR Jr, Becker MA, Wortmann RL et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28week, phase III, randomized, doubleblind, parallelgroup trial. Arthritis Rheum 2008; 59(11): 1540–1548. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.24209>.
43. Becker MA, Schumacher HR, Wortmann RL et al. Febuxostat Compared with Allopurinol in Patients with Hyperuricemia and Gout. N Engl J Med 2005; 353(23): 2450–2461. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa050373>.
44. Hala A, Sami A. Effects of Sodium Glucose Cotransporter2 Inhibitors on Serum Uric Acid in Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Technol Ther 2017; 19(9): 507–512. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1089/dia.2017.0070>.
45. Chino Y, Samukawa Y, Sakai S et al. SGLT2 inhibitor lowers serum uric acid through alteration of uric acid transport activity in renal tubule by increased glycosuria. Biopharm Drug Dispos 2014; 35(7): 391–404. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/bdd.1909>.
46. Zhao Y, Xu L, Tian D et al. Effects of sodiumglucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors on serum uric acid level: A metaanalysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab 2018; 20(2): 458–462. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dom.13101>.
47. Davies MJ, Trujillo A, Vijapurkar U et al. Effect of canagliflozin on serum uric acid in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2015; 17(4): 426–429. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dom.12439>. Erratum in Erratum. [Diabetes Obes Metab. 2015].
48. Hao Z, Huang X, Shao H et al. Effects of dapagliflozin on serum uric acid levels in hospitalized type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control: a randomized controlled trial. Ther Clin Risk Manag 2018; 14: 2407–2413. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2147/TCRM.S186347>.
49. Shubrook JH, Bokaie BB, Adkins SE. Empagliflozin in the treatment of type 2 diabetes: evidence to date. Drug Des Devel Ther 2015; 9: 5793–5803. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2147/DDDT.S69926>.
50. Katsiki N, Papanas N, Fonseca VA et al. Uric acid and diabetes: Is there a link? Curr Pharm Des 2013; 19(27): 4930–4937.
Forum Diab 2019; 8(1): 21–25
21
www.forumdiabetologicum.sk
prehľadové práce
ÚvodVzťah medzi hyperurikémiou a hypertenziou bol dokázaný v experimente už začiatkom tohoto storočia. Ukázalo sa, že pri akútnom zvýšení kyseliny močovej v sére dochádza ku okamžitému zvýšeniu hodnôt krvného tlaku [1]. Chronické zvýšenie hladiny kyseliny močovej vedie ku pretrvávaniu abnormálnych hodnôt krvného tlaku a vyvoláva aj ireverzibilné cievne zmeny, ako aj zmeny v glomeruloch, ktoré napokon vedú ku fixovaniu vysokého krvného tlaku. Významným nálezom je tiež, že včasné objavenie sa hyperurikémie je spoľahlivým prediktorom neskoršieho rozvoja hypertenzie. Z realizovaných 10 prospektívnych štúdií vo vzťahu zvýšenej kyseliny močovej ku zvýšeniu krvného tlaku, alebo incidencii artériovej hypertenzie sa ukázalo, že na každé zvýšenie jej hladiny o 1 mg/dl je relatívne riziko (RR) 1,13 (95% CI 1,06–1,20). Asociácie zvýšenej kyseliny močovej vo vzťahu ku krvnému tlaku sa našli ku stredným hodnotám systolického a diastolického krvného tlaku, 24hodinovému profilu tlaku, nočnému krvnému tlaku a znaku neklesania počas spánku, raňajšiemu vzostupu tlaku, hypertenzii bieleho plášťa a celkovému 24hodinovému krvnému tlaku [2].
Štúdia MRFIT už dávnejšie preukázala, že hyperurikémia vedie ku až 26% zvýšeniu rizika infarktu myokardu: Relative Risk (RR) 1,26 (95% CI 1,14–1,40; p < 0,001). Národný survey NHANES v USA ukázal, že hyperurikémia je nezávislým prediktorom kardiovaskulárnej mortality osôb vo veku nad 45 rokov, bez ohľadu na pohlavie, menopauzálny stav, liečbu diuretikami, prítomnosti kardiovaskulárneho ochorenia, alebo na rasové rozdiely [3].
12ročné sledovanie Health Professional Followup Study (ktorá sledovala 51 297 mužov) dokázalo asociáciu rizika hyperurikémie pre nefatálny infarkt myokardu RR 1,59 (95% CI 1,04–2,41), celkovú mortalitu RR 1,28 (95% CI 1,15–1,41), kardiovaskulárnu mortalitu RR 1,38 (95% CI 1,15–1,66) a fatálne kardiovaskulárne príhody RR 1,55 (95% CI 1,24–1,93) [4]. Z realizovaných 16 prospektívnych štúdií vo vzťahu zvýšenej kyseliny močovej ku incidencii náhlej mozgovocievnej príhody sa ukázalo na každé zvýšenie jej hladiny o 1 mg/dl relatívne riziko 1,41 (95% CI 1,05–1,75) a mortality na náhlu mozgovocievnu príhodu RR 1,36 (95 % CI 1,03–1,69). Z databázy zdravotnej poisťovne v severnej Kalifornii USA Kaizer Permanente u 177 570 zdravých osôb po dobu 25 rokov sledovania sa ukázalo RR zvýšenej hladiny kyseliny močo
Hyperurikémia a kardiovaskulárne ochorenia
Hyperuricemia and cardiovascular diseases
Andrej Dukát
V. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava
prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FRCP | [email protected] | www.fmed.uniba.sk
Doručené do redakcie 27. 2. 2019Prijaté po recenzii 8. 3. 2019
AbstraktPočas viacerých rokov sa uznával potenciálny vzťah zvýšenej hladiny kyseliny močovej ku viacerým klinickým stavom v internej medicíne. Avšak posledné dve dekády sa potvrdila aj významná asociácia ku kardiovaskulárnym ochoreniam a ku zvýšenej úmrtnosti. Dnes máme dostatok dôkazov o tom, že zvýšená hladina kyseliny močovej je užitočným biomarkerom, ktorého sledovanie pomôže klinikovi usmerniť aj jeho preventívny prístup ku rizikovému pacientovi.
Kľúčové slová: kyselina močová – liečba – prevencia – srdcovocievne ochorenia
AbstractFor already longer period of time it was suggested, that there is a potential relationship of increased acid uric to many clinical states in internal medicine. However only during last two decades important association also to cardiovascular diseases is now confirmed. At present we have enough of data, that increase of acid uric level represents an useful biomarker, which enables the clinician to evaluate the patient´s risk and also to start preventive approach.
Key words: acid uric – cardiovascular diseases – prevention – treatment
prehľadové práce
Forum Diab 2019; 8(1): 21–25
22
www.forumdiabetologicum.sk
vej vo vzťahu ku progresii do srdcového zlyhania RR 2,51 (95% CI 1,78–3,54) [5].
Klinické aspektyUž dávnejšie sa ukázalo, že u takmer 90 % mladších pacientov s hypertenziou je prítomná hyperurikémia a prah pre uráty v sére u nich je medzi 5,0 až 5,5 mg/dl [6]. Pri normálnej telesnej teplote je rozsah koncentrácie urátov v sére nižší, než je hodnota supersaturácie 6,8 mg/dl. [6]. Mechanizmy s hyperurikémiou asociovaným vzostupom krvného tlaku sú nezávislým faktorom od depozície kryštálov monosodium urátu, a teda vývoju dny. Kontroverzným ostáva fakt o zahájení liečby hyperurikémie inhibítorom xantínoxidázy alopurinolom u adolescentov s hypertenziou [7]. Ako sa však ukázalo nedávno, takáto liečba bola efektívna u dvoch tretín osôb v tejto vekovej skupine a viedla ku normalizácii ich hodnôt krvného tlaku [7,8].
Zatiaľ nevieme presne, či zhoršenie hypertenzie je spôsobené samotným poklesom urátov v sére, alebo nezávislým biochemickým vplyvom inhibície xantínoxidázy. Inhibícia xantínoxidázy má však niekoľko dôležitých klinických účinkov. V ischemickom a zápalovom tkanive (čo je aj v prípade hypertenzie) je významá upregulácia tvorby endotelovej xantínoxidázy. Xantínoxidáza sa viaže na luminálny povrch endotelových buniek a významne sa podieľa na zhoršení endotelovej funkcie [9]. Stáva sa tak súčasťou cievnych ochorení, vrátane ischemickej choroby srdca. U pacientov so stabilnou anginou pectoris inhibícia xantínoxidázy alopurinolom vedie ku významnému zlepšeniu symptomatológie. Na rozdiel od toho u rovnakej skupiny pacientov inhibícia renálnych proximálnych transportérov probenecidom už však neprináša žiadny klinický benefit [10,11].
Nasledujúcim prístupom v sledovaní etiopatogenézy a následnému prístupu v liečbe aj v skupine adolescentov s hyperurikémiou asociovanou s hypertenziou bolo zníženie hladín sérových urátov pomocou inhibície xantínoxidázy. Alopurinol a ani probenecid nemajú natriuretický efekt. Avšak na rozdiel od urátov znižujúcich účinky alopurinolu a probenecidu, tiazidové diuretiká znižujú objem, mierne telesnú hmotnosť a krvný tlak so súčasným zvýšením urátov v sére.
V súčasnosti sa hľadajú odpovede na ďalšie nezodpovedané otázky základného výskumu v oblasti urátov v sére. Ide o určenie úlohy hierarchie extracelulárnej koncentrácie ako primárneho vodiaceho činiteľa spojeného so zmenami krvného tlaku. Bol už popísaný aktívny transport urátov do buniek hladkého svalstva v endoteli, avšak charakteristiky transportérov vo vzťahu hyperurikémie a hypertenzie u človeka zatiaľ nie sú známe. Výber medikamentóznej liečby u pacientov s hypertenziou blokádou transportu urátov (alopurinol), či kombinovanou antihypertenzívnou liečbou, ktorá nevedie ku zvýšeniu urikémie (napr. blokáda RAAS + antagonista kalcia) predstavuje dnes konkrétny terapeutický výstup.
Recentné štúdie vzťahu medzi hyperurikémiou a hypertenziouNational Health and Nutrition Examination Survey uviedol prehľad z rokov 1999–2006 u adolescentov vo veku 12–17 rokov, u ktorých bol výskyt hypertenzie v 3,3 % a obezity dokonca v 17 % [8]. Prezentované štatistiky síce neprekvapili, ale predsa len sú alarmujúce v otázke detskej obezity a hypertenzie u adolescentov. Doposiaľ však sa pozornosť klinikov na hyperurikémiu, alebo na dnu totiž veľmi nezameriavala. Iba nedávno dochádza ku renesancii tohto záujmu, pričom sa jedná o aktuálny problém, ktorý sa týka významnej proporcie pacientov v populácii [4]. Iba v samotnej populácii USA sa odhaduje, že prevalencia hyperurikémie je okolo 66 miliónov a dny 8,3 miliónov osôb [8].
Prospektívne štúdie zamerané na hyperurikemickú komorbiditu u hypertenzie však doposiaľ stále chýbajú. Je však jasné, že hypertenzia a hyperurikémia svojou prítomnosťou významne zvyšujú kardiovaskulárne riziko, ako aj riziko pre mozgovocievnu chorobu a pre pokles obličkových funkcií [12]. U pacientov s dnou a prítomným kardiovaskulárnym ochorením takáto štúdia už priebieha [23]. Sleduje liečbou inhibítormi xantínoxidázy (alopurinol, febu xostat) z hľadiska výskytu závažných kardiovaskulárnych príhod v algoritme liečby hyperurikémie > 6,0 mg/dl.
Súčasný stav vedomostí v tejto súvislosti sa opiera o randomizovanú klinickú štúdiu (z nezávislého grantu NIH), z ktorej z pediatrickej a adolescentnej populácie z rokov sledovania 2008–2011 v Hypertension and Obesity Clinics v Texas Children’s Hospital bol vybraný súbor 11 až 17ročných podľa The Fourth Report of the Task Force on Hypertension in Children [8]. Išlo o neliečených subjektov s prehypertenziou, BMI v stupni obe zity a urikémiou ≥ 5 mg/dl. Zo skríningu bolo vybraných 107 (70 %) z celkove 158 súhlasiacich subjektov (vrátane doporučenia vhodnej diéty, zníženia príjmu kuchynskej soli a zníženia telesnej hmotnosti). Išlo o randomizovanú, dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú štúdiu. Liečivá alopurinol, probenecid a placebo pripravila inštitúcia The Investigational Pharmacy v Texas Children’s Hospital Medication. Randomizácia prebehla na alopurinol 100 mg 2krát denne, probenecid 250 mg 2krát denne, alebo na placebo 2krát denne po dobu týždňa. Po týždni sa dávky upravili (alopurinol 200 mg 2krát denne, probenecid 500 mg 2krát denne, alebo placebo 2krát denne po dobu 7 týždňov. Kontroly krvného tlaku boli realizované presnou metódou 24hodinového monitorovania krvného tlaku. Prekvapujúcim nálezom bol výsledok vplyvu liečby na telesnú hmotnosť (pri liečbe alopurinolom, alebo probenecidom) nedošlo ku vzostupu telesnej hmotnosti v porovnaní s placebo, u ktorého bol zaznamenaný nárast telesnej hmotnosti > 1 kg za mesiac. Avšak podobný nález prírastku telesnej hmotnosti bol viditeľný už aj u predchádzajúcich sledovaní. Klinickí farmakológovia to vysvetľujú možným vedľajším účinkom nauzey a nechutenstva, čo však nekorelovalo s hlásením pacientov, tak je možný znížený kalorický príjem. Z epidemiologických sledovaní však vieme aj o tom, že zvý
Dukát A. Hyperurikémia a kardiovaskulárne ochorenia
Forum Diab 2019; 8(1): 21–25
23
www.forumdiabetologicum.sk
šená urikémia predikuje aj akútny, aj chronický vzostup telesnej hmotnosti [13]. Je však celkom možné, že zasahuje aj do mechanizmov obezity a jej komorbidít okrem samotného vplyvu na hypertenziu. Výskum sa v tomto prípade zameral na adolescentnú populáciu z dôvodu jej lepšej odpovede na liečbu znižujúcu hladinu urátov u pacientov s prehypertenziou. V tejto skupine bol pokles krvného tlaku vplyvom liečby väčší, než tomu bolo v skupine s hypertenziou I. štádia. Otázkou zostáva, ako tomu bude pri dlhodobej liečbe pomocou tejto skupiny liečiv.
Najnovšie publikované výsledky potvrdzujú, že kyselina močová vedie ku hypertenzii u adolescentov. Máme aj odpoveď vplyvu na dva rôzne mechanizmy zníženia urátov: inhibícia xantínoxidázy, ale nie samotné zníženie hladiny urátov vedie ku zníženiu krvného tlaku. Potvrdil to fakt o odpovedi takejto liečby na krvný tlak u detí s prehypertenziou. Aproximáciou na starších pacientov je možné predpokladať dôležitosť takejto včasnej liečby (aj ako prevenciu) z hľadiska pretrvávania a aj progresie hypertenzie. Z medicíny dôkazov zatiaľ odpoveď nemáme.
Hyperurikémia spôsobuje vaskulárny zápal s následnou preglomerulárnou arteriolopatiou. Reakciou na hyperurikémiu je aj tubulointersticiálny zápal a fibróza.
Svoju úlohu zohráva aj aktivácia systému renínangiotenzínaldosteron, ktorá sa spolupodieľa na poklese glomerulovej filtrácie a znížení frakčnej exkrécie sodíka. Celý proces je sprevádzaný zvýšenou tvorbou renínu a poklesom NOsyntázy [14]. Na detrimentálnom účinku hyperurikémie sa podieľajú teda viaceré mechanizmy. Výsledkom je účinok prozápalový, proagregačný, prooxidačný a proliferačný, čo sú v dôsledku všetko vplyvy vaskulotoxické, ktoré sa navzájom spolupodieľajú na endotelovej dysfunkcii [15]. Porucha funkcie endotelu je teda celkom na začiatku v patomechanizme urýchlenia aterotrombózy a následných kardiovaskulárnych príhod [16]. Prepojením cez systémový zápal existuje vzťah ku dyslipidémii. Zvýšená hladina kyseliny močovej je asociovaná so zvýšením pomeru triglyceridov ku HDLcholesterolu a s prítomnosťou steatózy pečene (nezávisle na prítomnosti metabolického syndrómu či obezite) a s prítomnosťou zvýšenia markeru hsCRP (nezávisle na prítomnosti metabolického syndrómu [17].
V poslednom období sa pozornosť klinikov zamerala aj na problematiku chronického srdcového zlyhávania, ktorého prevalencia narastá s predlžujúcim sa vekom a zlepšenou starostlivosťou. Hladina kyseliny močovej sa ukázala byť užitočným prognostickým markerom aj v tejto podskupine pacientov. U pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním hrá dôležitú úlohu aj enzým xantínoxidáza, ktorý je prítomný v srdci aj za fyziologických podmienok. Ako už bolo uvedené, katalyzuje premenu hypoxantínu na xantín a xantínu na kyselinu močovú. Oba procesy sú spojené s tvorbou superoxidu a následne voľných kyslíkových radikálov. Zvýšená aktivita xantínoxidázy spôsobuje mechanoenergetické rozpojenie vo svalovine myokardu a endotelovú dysfunkciu v cievnom systéme za podmienok zlyhávajú
ceho srdca a spolupodieľa sa na podstatne zhoršenej prognóze týchto pacientov [18].
Zaujímavý výsledok priniesla štúdia Allo-HF (Effects of allopurinol on clinical output, cardiac function, quality of life and effort capacity in patients with symptomatic chronic heart failure), ktorá bola po prvýkrát zverejnená na Európskom kardiologickom kongrese (2013). Aj keď ešte definitívne výsledky neboli publikované, jej závery sú zaujímavé a veľmi povzbudivé. Je známe, že alopurinol zlepšuje markery oxidatívneho stresu, zápalu, funkciu srdca a remodeláciu, aj spomaľuje progresiu srdcového zlyhávania, avšak nie v obvyklých dávkach. Preto sa vybrala na sledovanie dávka 600 mg alopurinolu denne u 57 pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním s ejekčnou frakciou (EF) < 40 %, (Cr < 2 mg) na vrchole všetkej dokázanej používanej liečby. Trvanie liečby vysokou dávkou alopurinolu bolo 6 mesiacov. Normalizovala sa hladina urikémie, ktorá poklesla zo 7,9 mg/dl na 4,4 mg/dl. Takmer u polovice liečených (23 pacientov. 40,3 %) došlo ku zlepšeniu NYHA, u 26 pacientov (45,6 %) sa trieda klasifikácie NYHA nezmenila. Pokles NTproBNP bol významný, r = 0,37, kvalita života pacientov (QOL) sa zlepšila u dvoch tretín a zlepšenie Minnesotského skóre bolo u 33 pacientov (64,7 %), dosiahnutá telesná výkonnosť (6 MWT) sa zlepšila u 34 pacientov (66,6 %). Aj v tejto skupine veľmi ťažkých pacientov predstavuje kyselina močová užitočný biomarker a úprava hyperurikémie môže mať svoj terapeutický vplyv. Vývoj poznatkov na poli výskumu kyseliny močovej zrejme zmení aj náš súčasný pohľad na liečbu pacientov s kardiovaskulárnym ochorením. V medicíne dôkazov sa čaká na výsledky štúdie ALLHEART (Allopurinol and Cardiovascular Outcomes in Coronary Heart Disease), ktorú koordinuje NIH (Národný inštitút zdravia v USA). Štúdia sleduje pacientov s chronickým srdcovým ochorením na ontop liečbe s alopurinolom 300 mg a 600 mg oproti štandardnej liečbe. Veľkosť sledovaného súboru je 5 215 a sledovanie je plánované po dobu 4 rokov [25].
Napriek tomu, že za desaťročie od roku 1998 do roku 2008 bolo publikovaných celkove 9 štúdií, ktoré potvrdili vzťah medzi výškou hladiny kyseliny močovej a kardio vaskulárnymi ochoreniami, stále predstavuje v povedomí odbornej komunity podceňovaný rizikový faktor. Preto je dôležité na tomto mieste pripomenúť si výsledky známej štúdie GISSI (Gruppo Italiano Studio Sopravivenza Infarto Miocardico Preventione) v skupine 11 323 pacientov po prekonanom infarkte myokardu. Retrospektívne analyzovali 10 994 pacientov po prekonanom infarkte myokardu, ktorí mali vstupnú hodnotu urik émie, a sledované boli silné prognostické ukazovatele ako kardiovaskulárne príhody (nefatálny infarkt myokardu, nefatálna mozgovocievna príhoda, kardiovaskulárna smrť) ,ako i úmrtie na všetky príčiny [26]. Pacientov rozdelili do kvintilov podľa výšky hladín urikémie ( ≤ 4,5; 4,6–5,3; 5,4–6,0; 6,1–6,9 a > 6,9 mg/dl). Počet kardiovaskulárnych závažných príhod stúpal lineárne s výškou urikémie s maximom v 5. kvintile. Tento trend bol prítomný aj pri ischemickej príhode srdca od 2. kvintilu – pomer
prehľadové práce
Forum Diab 2019; 8(1): 21–25
24
www.forumdiabetologicum.sk
rizík (hazard ratio – HR) 1,15 (95% CI 0,9–1,4; p = 0,236) po 5. kvintil – HR1,23 (95% CI 1,0–1,6; p = 0,079). Pri náhlej mozgovocievnej príhode bol síce vidieť tiež podobný trend, ale nebol štatisticky významný. Podobne tomu bolo pri úmrtiach zo všetkých príčin, významná bola hodnota urikémie až v poslednom kvintile. Najdôležitejším zistením bol štatisticky významný trend prognostického ukazovateľa urikémie a kardiovaskulárneho úmrtia (p = 0,001). Kým u pacientov s normálnou hladinou urikémie bol HR 1,14 (95% CI 0,9–1,5; p = 0,338) riziko kardiovaskulárnej mortality stúpalo ku poslednému kvintilu vysoko významne – HR 1,59 (95% CI 1,2–2,1; p = 0,0005). Urikémia sa ukázala byť významným prognostickým ukazovateľom a spolu so známymi desiatimi rizikovými faktormi (štúdia INTERHEART) sa podieľa na pripočítateľnom riziku pacienta s kardiovaskulárnym ochorením.
Pre klinika je dnes dôležité vedieť o asociácii hyper-urikémie s endotelovou dysfunkciou a že normalizácia jej hodnôt, kontrola a eliminácia ďalších rizikových faktorov zlepšuje funkciu endotelu [19]. Normálna hladina urikémie má potom svoj fyziologický význam ako scavenger voľných kyslíkových radikálov.
Pre klinickú farmakoterapiu vyplýva potreba racionálneho výberu liekov, ktoré okrem hlavného terapeutického efektu znižujú aj hladinu kyseliny močovej. Ku hlavným týmto predstaviteľom patria ACEinhibítory, blokátory AT1receptoru pre angiotenzín II, antagonisty kalcia, statíny, fibráty, či kyselina askorbová. Sledovanie vzťahu antihypertenzívnej liečby a dny u 24 768 pacientov s hypertenziou vo veku 20–79 rokov porovnaných s randomizovanými kontrolnými pacientami v anglickom registri [24] ukázalo na výhody liečby triedou antagonistov kalcia a losartanom a naopak na nevýhodu liečby diuretikami (najmä hydrochlorotiazidu) s ohľadom na hladiny kyseliny močovej. Urikozurický efekt preukázala liečba losartanom: RR 0,81 (95% CI 0,70–0,94) a antagonistami kalcia: RR 0,87 (95% CI 0,82–0,93). Liečba betablokátormi, inhibítormi ACE a sartanmi bola v tomto ohľade neutrálna – betablokátory: RR 1,48 (95% CI 1,40–1,57), ACEinhibítory: RR 1,24 (95% CI 1,17–1,32) a sartany (bez losartanu): RR1,29 (95% CI 1,16–1,43). Liečba diuretikami hladinu kyseliny močovej zvyšuje: RR 2,36 (95% CI 2,21–2,52) [20].
Zo štúdie ACTION u 7 665 pacientov liečba amlodipínom znižovala hladinu urikémie o 21 %, nifedipín GITS o 13 %. Liečba losartanom znižuje hladinu urikémie o 20–25 %, čo je vplyv významný. Liečba sartanmi (kandesartan, valsartan, telmisartan a eprosartan) vplyv na pokles hladiny urikémie nezaznamenala. Zvýšenie hladín urikémie však bolo v minulosti v literatúre popísané pri liečbe staršími betablokátormi (propranolol, timolol, alprenolol, atenolol, ale i metoprolol) [21].
ZáverHyperurikémia sa ukázala byť dôležitým markerom aj pri určovaní preprocedurálneho rizika pri kardiochirurgických výkonoch. Stanovenie kyseliny močovej pred výkonom (zavedením stentu) pomáha v určení ako silný
a nezávislý negatívny prognostický prediktor restenóz po implantácii baremetalového stentu [22].
Ku hyperikémii dochádza veľmi často i iatrogénne, pri liečbe diuretikami (tiazidy i kľučkové diuretiká), antiflogistikami (salicyláty v dávke < 1–2 g/deň), imunosupresívami (cyklosporín A, takrolimus), antituberkulotikami (pyrazinamid, etambutol) alebo antiparkinsonikami (levodopa).
Liekmi indukovaná hyperurikémia vzniká predovšetkým alteráciou renálneho vylučovania urátov. Manifestná dna nie je v týchto prípadoch tak častá ako hyperurik émia a vyskytuje sa u 0,2–0,5 % populácie [14]. Ak sa objaví dna u pacienta, ktorý v liečbe užíva kľučkové, alebo tiazidové diuretiká, je potrebné (pokiaľ je to možné) v liečbe hypertenzie uprednostniť ACEinhibítory, sartany (losartan), blokátory kalciového kanála a z hypolipidemík statín alebo fibrát [21].
Nižšie dávky kyseliny asetlsalicylovej majú hyperurikemický efekt (inhibujú tubulárnu exkréciu), kým vyššie dávky majú urikosurický účinok (tlmia aj sekréciu aj reabsorpciu).
Literatúra1. Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric acid and cardiovascular risk. N Engl J Med 2008; 359(17): 1811–1821. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra0800885>. Erratum in N Engl J Med 2010; 362(23): 2235.
2. Whelton A. Hyperuricemia and hypertension. A Confluence of Concepts. Editorial Commentary. Hypertension 2012; 60(5): 1112–1113. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.198341>.
3. Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: the National Health and Nutrition Examination Survey 2007–2008. Arthritis Rheum 2011; 63(10): 3136–3141. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.30520>.
4. Loeffler LF, NavasAcien A, Brady TM et al. Uric acid level and elevated blood pressure in US adolescents: National Health and Nutrition Examination Survey, 1999–2006. Hypertension 2012; 59(4): 811–817. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.183244>.
5. Culleton BF, Larson MG, Kannel WB et al. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1999; 131(1): 7–13.
6. Feig DI, Johnson RJ. Hyperuricaemia in childhood primary hypertension. Hypertension 2003; 42(3): 247–252. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/01.HYP.0000085858.66548.59>.
7. Feig DI, Soletsky B, Johnson RJ. Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension: a randomized trial. JAMA 2008; 300(8): 924–932. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1001/jama.300.8.924>.
8. [National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents]. The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics 2004; 114(2 Suppl 4th Report): 555–576.
9. Khosla UM, Zharikov S, Finch JL et al. Hyperuricaemia induces endothelial dysfunction. Kidney Int 2005; 67(5): 1739–1742. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1523–1755.2005.00273.x>.
10. Price KL, Sautin YY, Long DA et al. Human vascular smooth muscle cells express a urate transporter. J Am Soc Nephrol 2006; 17(17): 1791–1795. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2006030264>.
11. Weiner DE. Uric acid, CKD, and cardiovascular disease: confounders, culprits and circles. Am J Kidney Dis 2010; 56(2): 247–250. <http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2010.06.004>.
Dukát A. Hyperurikémia a kardiovaskulárne ochorenia
Forum Diab 2019; 8(1): 21–25
25
www.forumdiabetologicum.sk
12. Kang DH, Nakagawa T, Feng L et al. A role for uric acid in the progression of renal disease. J Am Soc Nephrol 2002; 13(12): 2888–2897.
13. Masuo K, Kawaguchi H, Mikami H at al. Serum uric acid and plasma norepinephrine concentrations predict subsequent weight gain and blood pressure elevation. Hypertension 2003; 42(4): 474–480. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/01.HYP.0000091371.53502.D3>.
14. Bošmanský K, Pullmann R. Dna. In: Ďuriš I, Hulin I, Bernadič M. Princípy internej medicíny. SAP: Bratislava 2001;1534–1548. ISBN 8088908698.
15. Špinar J, Vítovec J, Pařenica J. Hypertenze a hyperurikemie. Vnitř Lék 2005; 51(1): 82–86.
16. Ghei M, Mihailescu M, Levinson J et al. Pathogenesis of hyperuricemia: recent advances. Curr Rheumatol Rev 2002; 4(3): 270–274.
17. Keenan S. Relation of Uric Acid to Serum Levels of HighSensitivity CRP, Triglycerides, and HDLC and to Hepatic Steatosis. Am J Cardiol 2012; 110(12): 1787–1792. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2012.08.012>.
18. Alderman MH. Podagra, Urid Acid and Cardiovascular Disease. Circulation 2007; 116(8): 880–883. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.728600>.
19. Choi HK, Curhan G. Independent Impact of Gout on Mortality and Risk for Coronary Heart Disease. Circulation 2007; 116(8): 894–900. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.703389>.
20. Dukát A, Gajdošík J, Kriška M et al. Predstavuje dnes kyselina močová marker rizika srdcovocievnych ochorení? Rev Med 2015; 13(1): 10–13.
21. Pavelka K. Nové pohledy na léčbu hyperurikémie a dny. Interní Med 2008; 10(6): 268–272.
22. Canpolat C. Usefulness of Preprocedural Serum Uric Acid Level to Predict Restenosis of Bare Metal Stents. Am J Cardiol 2014; 113(2): 197–202. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2013.09.004>.
23. White WB, Saag KG, Becker MA et al. Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout. N Engl J Med 2018; 378(13): 1200–1210. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1056/NEJMoa1710895>.
24. Choi HK, Soriano LC, Zhang Y et al. Antihypertensive drugs and risk of incident gout among patients with hypertension: population based casecontrol study. BMJ 2012; 344: d8190. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1136/bmj.d8190>.
25. Mackenzie I, Ford I, Hawkey C et al. [ALLHEART study group]. AB1029 Allopurinol and cardiovascular outcomes in patients with ischaemic heart disease (ALLHEART) study: baseline characteristics of the randomised patient population. Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl 2): 1631. Dostupné z DOI: <http://doi 10.1136/annrheumdis2018eular.6734>.
26. Marchioli R, Valagussa F. The results of the GISSIPreventione trial in the general framework of secondary prevention. Eur Heart J 2000; 21(12): 949–952.
prehľadové práce
Forum Diab 2019; 8(1): 26–28
26
www.forumdiabetologicum.sk
ÚvodKyselina močová je konečným oxidačným produktom purínového metabolizmu a vylučuje sa obličkami [1]. Preto sú zvýšené hladiny kyseliny močovej prítomné u pacientov so zníženou glomerulárnou filtráciou. Tento vzájomný vzťah v patofyziológii renálneho ochorenia je znázornený na schéme. Hyperurikémia sa tak stáva užitočným markerom chronického renálneho ochorenia. Nateraz zostáva otvorená otázka, či sú tieto zmeny reverzibilné liečbou smerujúcou ku zníženiu abnormálne zvýšených hladín urikémie.
Patofyziológia hyperurikémie pri rozvoji a progresii obličkového ochoreniaHyperurikémia spôsobuje vaskulárny zápal s následnou preglomerulárnou arteriolopatiou. Reakciou na hyperurikémiu je aj tubulointersticiálny zápal a fibróza.
Svoju úlohu zohráva aj aktivácia systému renínangiotenzínaldosteron, ktorá sa spolupodieľa na poklese glomerulovej filtrácie a znížení frakčnej exkrécie sodíka. Celý proces je sprevádzaný zvýšenou tvorbou renínu a poklesom NOsyntázy. Na detrimentálnom účinku hyperurikémie sa podieľajú teda viaceré mechanizmy. Výsled
kom je účinok prozápalový, proagregačný, prooxidačný a proliferačný, čo vo svojom dôsledku sú všetko vplyvy vaskulotoxické, ktoré sa navzájom spolupodieľajú na endotelovej dysfunkcii. Porucha funkcie endotelu je teda celkom na začiatku v patomechanizme urýchlenia aterotrombózy a následných kardiovaskulárnych príhod. Existuje vzťah ku dyslipidémii, prepojením cez systémový zápal. Zvýšená hladina kyseliny močovej je asociovaná so zvýšením pomeru triglyceridov ku HDLcholesterolu a s prítomnosťou steatózy pečene (nezávisle na prítomnosti metabolického syndrómu či obezite) a s prítomnosťou zvýšenia markeru vysoko senzitívneho Creaktívneho proteínu (highsensitivity CReactive Protein – hsCRP), a to nezávisle na prítomnosti metabolického syndrómu.
Keďže až 70 % vylúčeného urátu sa uskutočňuje obličkami, hlavným určujúcim faktorom urikémie sú obličky. Zvyšok sa potom vylučuje gastrointestinálnym traktom, keď kyselinu močovú degradujú črevné baktérie na amoniak a oxid uhličitý. Kyselina močová je jedným (i keď nie jediným) mechanizmom vedúcim ku progresii obličkového ochorenia. Vedie ku transformácii renálnych tubulárnych buniek na fibroblasty (transformácia epiteliálnych buniek na mezenchymálne v interstí
Hyperurikémia a obličky
Hyperuricemia and kidney
Viera Spustová¹, Andrej Dukát²
¹ Ústav farmakológie a klinickej farmakológie – Oddelenie klinickej a experimentálnej farmakoterapie LF SZU v Bratislave
²V. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava
prof. MUDr.Viera Spustová, DrSc. | viera.spustová@szu.sk | www.szu.sk
Doručené do redakcie 28. 2. 2019Prijaté po recenzii 15. 3. 2019
AbstraktUž dávnejšie bol známy vzájomný vzťah medzi hladinou kyseliny močovej a kardiorenálnym syndrómom, avšak v poslednom období boli popísané aj niektoré nové súvislosti, predovšetkým v patofyziológii a klinike. Dnes je už dokázaná úloha hyperurikémie vo vzťahu ku rozvoju renálnej dysfunkcie. V tomto zdelení sa autori zamerali na popis prehľadu uvedených vzájomných súvislostí.
Kľúčové slová: hyperurikémia – kardiorenálny syndróm – kyselina močová
AbstractFor a certain time it was known about the relationship between acid uric level and cardiorenal syndrome, but only recently new causalities were shown in the field of pathophysiology and clinics. Nowadays there is confirmed the role of hyperuricaemia realted renal dysfunction. In this paper, the authors bring the summary of these relationships.
Key words: acid uric –cardiorenal syndrome – hyperuricemia
Spustová V et al. Hyperurikémia a obličky
Forum Diab 2019; 8(1): 26–28
27
www.forumdiabetologicum.sk
ciu je novým a doposiaľ neznámym mechanizmom). Aj samotná infúzia kyseliny močovej v experimente vedie ku zápalovej reakcii v obličke a zápal je spúšťacím mechanizmom (triggerom) progresie obličkového ochorenia. Uvedené patofyziologické mechanizmy sa následne potvrdili v klinickej štúdii LURIC a v posthoc analýze štúdie EXCEL liečbou na každé zníženie kyseliny močovej o 1 mg/dl dochádza ku zlepšeniu glomerulárnej filtrácie o 1,15 ml/min v porovnaní s neliečenými. Kyselina močová (diétne faktory, inzulínová rezistencia, liečba diuretikami) je teda amplifikátorom progresie straty renálnych funkcií, a naopak jej zníženie liečbou alopurinolom vedie ku spomaleniu rýchlosti poklesu renálnych funkcií.
Už dávnejšie experimentálne práce preukázali, že pri zvýšení hladín kyseliny močovej dochádza ku významným zmenám v renálnej vaskulatúre. Hyper urik émia vedie k oxidatívnym zmenám závislým na nikotín amid adenín dinukleotid fosfát oxidáza (NAPDH), ktoré urýchľujú apoptózu, a tým aj rozvoj tubulointer sticiálneho poškodenia obličiek. Popritom dochádza tiež ku zhrubnutiu aferentných arteriol a k poklesu renálneho krvného prietoku. V experimentálnych i humánnych modeloch sa konzistentne dokázal inverzný vzťah medzi výškou hladiny kyseliny močovej a endotelovou funkciou, ktorá následne vedie ku zhrubnutiu steny aferentnej arterioly v glomerule a zhoršení vazodilatačnej funkcie ako súčasť zhoršovania renálnych funkcií. Hyperurik émia spolu s poklesom počtu nefrónov zhoršuje autoreguláciu pri hypertenzii. Dlhšie trvajúca hyperurikémia vedie ku zvýšeniu citlivosti na soľ a znižovaniu prietoku v obličke pri hypertenzii. V tomto kontexte liečba na zníženie hladín kyseliny močovej alopurinolom zlepšila renálne funkcie pri hypertenzii [2,3]. Ďalšou možnou cestou vo vzťahu kyseliny močovej k renálnej dysfunkcii je fruk
tózová cesta. Fruktokináza sa exprimuje v proximálnom tubule obličky a v pečeni [4]. Fruktóza po metabolizovaní fruktokinázou vedie ku tvorbe oxidantov i kyseliny močovej s následným poškodením proximálneho tubulu obličiek. Toto spolu s endotelovou dysfunkciou, proliferáciou hladkých svalových buniek, zvýšením syntézy interleukínu 6 (IL6) a zhoršením tvorby kysličníka dusnatého vedú potom ku progresii chronického obličkového ochorenia [5].
Hyperurikémia a chronické ochorenie obličiekUkázalo sa, že hyperurikémia vedie ku zmenám vo fyziológii obličiek. Ako preukázala japonská štúdia s vyše 6 000 pacientami, urikémia bola prediktorom renálnych funkcií následne po 2 rokoch, relatívne riziko zdvojnásobenia kreatinínu v sére bolo 2,91 u mužov a 10,39 u žien. Ukazuje sa teda, že je užitočné stanovovať tento biomarker v budúcnosti u pacientov s vyšším rizikom [6].
V prospektívne sledovanej kohorte s viac ako 13 000 subjektov s normálnou funkciou obličiek sa ukázalo, že u 7,9 % z nich sa rozvinulo obličkové ochorenie pri sledovaní po dobu 8,5 roka. Bazálne hodnoty kyseliny močovej predikovali zhoršenie renálnych funkcií bez ohľadu na vek, pohlavie, diabetes mellitus, hypertenziu, hladinu sérových lipidov, bazálnych hodnôt kyseliny močovej, príjmu alkoholu a fajčenie [7].
Progresia renálneho ochorenia a vzťah ku mortaliteDnes sa všeobecne predpokladá, že hyperurikémia predisponuje ku vzniku obličkového ochorenia de novo, a tým vedie ku ďalšej progresii ochorenia až po celkové zvýšenie mortality u tejto skupiny pacientov. V klinike sa
Schéma | Patofyziológia hyperurikémie a kardiorenálneho syndrómu
nadprodukcia (10 %)
genetické faktory, dieta (fruktóza),faktory vonkajšieho prostredia,
metabolické faktory,endogénna nadprodukcia
ABCG2-transportér znížená renálna funkcialieky (diuretiká)
zvýšenie hladiny urikémie
zhoršenie oxidatívneho metabolizmu
artériová hypertenziachronická obličková choroba (↑ MAU, ↓ GFR)
metabolický syndrómaterotrombóza
zápal interstícia, �bróza interstícia↑ renín, ↓ NO
aferentná arteriolopatia
vaskulárny zápal, endotelová dysfunkcia↓ NO, ↑ ROS, ↑ oxidácia LDL
proliferácia hladkých svalových buniek
dysbiotika črevného mikrobiómu znížená exkrécia (90 %)
GFR – glomerulárna filtrácia LDL – nízkodenzitný lipoproteín MAU – mikroalbuminúria NO – kysličník dusnatý ROS – oxidatíny stress
prehľadové práce
Forum Diab 2019; 8(1): 26–28
28
www.forumdiabetologicum.sk
ukázali byť prediktormi ako kyselina močová, tak aj existujúci stupeň glomerulárnej filtrácie [8]. Pri takmer desaťročnom sledovaní 1 600 pacientov s glomerulárnou filtráciou medzi 15 ml/min/1,73 m2 a 60 ml/min/1,73 m2 mala až polovica z nich závažnú kardiálnu príhodu v sledovanom období a v závislosti so stúpaním hladiny kyseliny močovej dochádzalo ku vzostupu celkovej mortality [9].
Pri sledovaní skupiny pacientov so závažnou obličkovou dysfunkciou sa ukázal zrejmý exponenciálny vzťah medzi hladinou kyseliny močovej (>8,9 mg/dl) a mortalitou: HR 1,96 (95% CI 1,10–3,48; p = 0,02) [10].
Zníženie hladín kyseliny močovej liečbou (napr. alopurinolom) môže mať význam v renoprotekcii (glomerulárnej filtráci), avšak jednoznačný vplyv na zníženie mortality, vrátane kardiovaskulárnej nie je zatiaľ v klinických štúdiách dokázaný [11,12]. Z realizovaných 11 prospektívnych štúdií vo vzťahu zvýšenej hladiny kyseliny močovej k poklesu glomerulovej filtrácie a incidencii chronickej obličkovej choroby sa ukázalo na každé zvýšenie jej hladiny o 1 mg/dl relatívne riziko RR 1,18 (95% CI 1,15–1,22). Kyselina močová je vôbec nezávislým rizikovým faktorom pre progresiu zníženia renálnej funkcie počas 5 rokov sledovania u zdravých osôb – darcov krvi [13].
V medicíne dôkazov máme k dispozícii tiež výsledky štúdie LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) na viac ako 9 000 pacientoch s EKGdokázanou hypertrofiou ľavej komory srdca. Po dobu 4,8 roka boli liečení buď betablokátorom (atenolol), alebo sartanom (losartan). Pri subanalýze liečby losartanom, ktorá má tiež hypourikemický efekt, bol nájdený mierny vztah medzi kyselinou močovou a kardiovaskulárnymi závažnými príhodami viac u žien: HR 1,025 (95% CI 1,013–1,037; p < 0,0001) [14].
ZáverKým donedávna sa iba predpokladal možný vzťah hyperurikémie k renálnemu ochoreniu, dnes je už kauzálny vzťah potvrdený ako v experimentoch, tak i v klinike. Je markerom poklesu renálnych funkcií u daného pacienta v budúcnosti. Je v kauzálnom vzťahu k rozvoju chronického obličkového ochorenia a negatívnym prognostickým markerom vzniku i akútneho renálneho zlyhania [16].
Viaceré klinické sledovania ukazujú, že kyselina močová je možným kauzálnym faktorom, ktorý zhoršuje renálne funkcie [16]. Hyperurikémia vedie ku zmenám v renálnej architektúre, ako pri akútnom, tak i chronickom ochorení obličiek. Môže sa tak stať užitočným biomarkerom pri obličkových ochoreniach. O vplyvoch hypourikemickej liečby na kardiorenálnu mortalitu ukážu až cielené klinické štúdie [17].
Literatúra1. Borghi C, Tykaeski A, Widecka K et al. Expert consensus for the diagnosis and treatment of patient with hyperuricemia and high cardiovascular risk. Cardiol J 2018; 25(5): 545–563. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.5603/CJ.2018.0116>.
2. Giordano C, Karasik O, KingMorris K et al. Uric acid as a Marker of Kidney Disease: Review of the Current Literature. Dis Markers 2015; 2015: 382918: Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1155/2015/382918>.
3. Siu YP, Leung KT, Tong MK et al. Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level. Am J Kidney Dis 2006; 47(1): 51–59. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2005.10.006>.
4. Roncal Jimenez CA, Ishimoto T, Lanaspa MAet al. Fructokinase activity mediates dehydrationinduced renal injury. Kidney Int 2014; 86(2): 294–302. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/ki.2013.492>.
5. Chonchol M, Shlipak MG, Katz R et al. Relationship of uric acid with progression of kidney disease. Am J Kidney Dis 2007; 50(2): 239–247. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2007.05.013>.
6. Iseki K, Oshiro S, Tozawa M et al. Significance of hyperuricemia on the early detection of renal failure in a cohort of screened subjects. Hypertens Res 2001; 24(6): 691–697.
7. Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF et al. Uric acid and incident kidney disease in the community. J Am Soc Nephrol 2008; 19(6): 1204–1211. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2007101075>.
8. Odden MC, Amadu AR, Smit E et al. Uric acid levels, kidney function and cardiovascular mortality in US adults: national health and nutrition examination survey 1988–1994 and 1999–2002. Am J Kidney Dis 2014; 64(4): 550–557. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2014.04.024>.
9. Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF et al. The relationship between nontraditional risk factors and outcomes in individuals with stage 3–4 CKD. Am J Kidney Dis 2008; 51(2): 212–223. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2007.10.035>.
10. Suliman ME, Johnson RJ, GarcíaLópez E et al. Jshaped mortality relationship for uric acid in CKD. Am J Kidney Dis 2006; 48(5): 761–771. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2006.08.019>.
11. Goicoechea M1, de Vinuesa SG, Verdalles U et al. Effect of allopurinol in chronic kidney disease progression and cardiovascular risk. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(8): 1388–1393. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2215/CJN.01580210>.
12. George J, Carr E, Davies J et al. Highdose allopurinol improves endothelial function by profoundly reducing vascular oxidative stress and not by lowering uric acid. Circulation 2006; 114(23): 2508–2516. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.651117>.
13. Ejaz AA, Dass B, Lingegowda V et al. Effect of uric acid lowering therapy on the prevention of acute kidney injury in cardiovascular surgery. Int Urol Nephrol 2013; 45(2): 449–458. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s11255–012–0192–2>.
14. Høieggen A, Alderman MH, Kjeldsen SE et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study. Kidney Int 2004; 65(3): 1041–1049. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1523–1755.2004.00484.x>.
15. Management of progression and complications of CKD. In: KDIGO 2012 practice guidelines for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2013; 3(1): 73–90. Dostupné z DOI: <http://doi:10.1038/kisup.2012.66>.
16. Lapsia V, Johnson RJ, Dass B et al. Elevated uric acid increases the risk for acute kidney injury. Am J Med 2012; 125(3): 302.e9–e17. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2011.06.021>.
17. Giordano C, Karasik O, KingMorris K et al. Uric Acid as a Marker of Kidney Disease. Dis Markers 2015; 2015: 382918. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1155/2015/382918>.
Forum Diab 2019; 8(1): 29–36
29
www.forumdiabetologicum.sk
prehľadové práce
ÚvodK určeniu referenčných hodnôt urikémie bol použitý epidemiologický prístup (priemer hodnôt + – 2 SD), ktorý pôvodne určoval pre rôzne populácie odlišné hodnoty v závislosti najmä od rasových a geografických vplyvov, čo sťažovalo medzinárodný konsenzus. Dôsledkom bolo uprednostnenie fyzikálnochemického prístupu k vytvoreniu referenčných hodnôt, vychádzajúceho z rozpustnosti urátu. Pri hodnotách 404–416 μmol/l je kyselina močová v plazme v nasýtenom roztoku, v ktorom za
určitých okolností môže kryštalizovať vo forme natrium urátových kryštálov. Za horný limit normy kyseliny močovej v obecnej populácii sa považuje 416 μmol/ pri normálnom ph 7,4 a teplote 37 ⁰C [2]. Zaujímavé sú ostatné názory opinion leaderov určujúce hornú hranicu urikémie na 360 μmol/l pre všetkých, bez rozdielu pohlavia. Na tejto úrovni sa predpokladá začiatok celoživotného rizika dny a výhodou by bolo, že poskytne rovnakú hodnotu pre normálnu a cieľovú hodnotu hypourikemickej liečby, čo by mohlo zvýšiť adherenciu pacienta
Dna ako staronový problém ambulantného lekára
Gout as a new old problem faced by an outpatient care physician
Ján Gajdošík, Zuzana Hlavičková
Neštátna ambulancia pre dospelých v Nových Zámkoch
prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FRCP | [email protected] | www.fmed.uniba.sk
Doručené do redakcie 1. 2. 2019Prijaté po recenzii 14. 3. 2019
AbstraktDna je pomerne frekventovaným problémom ambulantnej sféry, či už všeobecných lekárov pre dospelých alebo lekárov špecializovanej ambulatnej starostlivosti (ŠAS), predovšetkým internistov, nefrológov, kardiológov i onkológov. S akútnymi atakami dny sa najčastejšie stretávajú a riešia ich vo svojej kompetencii, k reumatológom sa dostávajú skôr len pacienti s dnou spojenou s komplikáciami – tofózna a polyartritická forma dny. Starostlivosť o pacientov s dnou je dlhodobá a kontinuálna, vyžaduje si spoluprácu lekárov a adherenciu pacienta. Sprevádzajú ju mnohé otvorené otázky, nejasnosti, ktoré sa snažia odborné spoločnosti riešiť podľa guidelines, k dispozícii sú odporúčania American College of Rheumatology (ACR), 3einitiative (Evidence, Expertise, Exchange), čo je medzinárodné združenie reumatológov, A + NZ (Austrália a Nový Zéland), American College of Physitians (ACP), British Society for Rheumatology (BSR). European League Against Rheumatism (EULAR) poskytuje odporúčania (ostatné z r. 2016), ktoré sú najčastejšie používané k starostlivosti o pacientov s dnou/hyperurikémiou v kontinentálnej Európe [1].
Kľúčové slová: akútny dnavý záchvat – alopurinol – dna – hypourikemická liečba – kolchicín – kortikosteroidy – lieky dnavého záchvatu – nesteroidové antireumatiká – profylaktická liečba dny
AbstractGout is a problem quite frequently encountered in outpatient care, whether by general practitioners for adults or specialized outpatient care physicians, in particular internists, nephrologists, cardiologists and oncologists. It is them who will see and treat patients with acute gout attacks within their competence the most frequently, while rheumatologists will rather see patients with gout associated complications – tophaceous gout or polyarthritic form of gout. The care of patients with gout is longterm and continuous, requiring cooperation between physicians and patient adherence. It is accompanied by a number of open issues, points lacking clarity which professional associations endeavour to address through publishing guidelines, available are recommendations from the American College of Rheumatology (ACR), 3einitiative (Evidence, Expertise, Exchange) – international association of rheumatologists, A + NZ (Australia and New Zealand), American College of Physicians (ACP), British Society for Rheumatology (BSR). The European League against Rheumatism (EULAR) provides recommendations (the rest from 2016) that are the most frequently used in the care of patients with gout/hyperuricemia in continental Europe [1].
Key words: acute gout attack – allopurinol – colchicine – corticosteroids – gout – gout attack drugs – nonsteroidal antiInflammatory drugs – prophylactic treatment treatment of hyperuricemia
prehľadové práce
Forum Diab 2019; 8(1): 29–36
30
www.forumdiabetologicum.sk
k liečbe a lekára ku guidelines [3]. V podmienkach Slovenska považujeme v súčasnosti za hraničné hodnoty urikémie u mužov 416 μmol/l, u žien 360 μmol/l, medzinárodne akceptované cieľové parametre hypourikemickej liečby nerozlišujú pohlavie pacienta. Výskyt hyperurikémie v rôznych populáciách významne kolíše od 4 % až do 40 % [4]. Vo veku ≥ 50 rokov je v USA 6 % mužov postihnutých hyperurikémiou [5]. Za dvadsaťročie od roku 1970 do roku 1990 ročná incidencia hyperurikémie v USA stúpla z 20,2/100 000 na 45,9/100 000 osôb [6]. Prevalencia hyperurikémie v kaukazskej populácii sa pohybuje v rozmedzí 5–8 % [7]. V Dánsku a Anglicku je preukázaný asi 40% výskyt dny [8]. Na Slovensku pri vyšetrení 1 072 zdravých dospelých osôb vybraných podľa referenčných kritérií v populácii sa zistila hyperurikémia v 4,7 % prípadov [9]. Problém hyperurikémie zvýrazňuje Framinghamská štúdia, ktorá určila relatívne riziko pacientov s hyperurikémiou na 25 % pre kadiovaskulárne ochorenia, koronárnu chorobu srdca a mortalitu pre všetky príčiny [10].
Klinická manifestácia a klasifikácia a diagnostika dnyKlinická manifestácia dny predstavuje rôzne štádiá ochorenia, hovoríme o asymptomatickej hyperurikémii, o prejave akútneho dnavého ataku – typickej artritídy, mnohí pacienti majú len jeden záchvat za život. Ďalším štádiom je interkritické obdobie – interval medzi akútnymi dnavými atakami, a chronická dnavá artritída – tofózna [11]. Sprievodným prejavom dny môžu byť obličkové ochorenia, najčastejšie akútna urátová nefropatia – akútna tubulárna nekróza, vyvolaná náhlou precipitáciou urátov v tubuloch obličiek, temer výlučne pri rádio alebo chemoterapii lymfómov a leukémií. Ďalej to môže byť chronická intersticiálna urátová nefropatia vyvolaná tvorbou depozitov kryštálov urátu v intersticiu obličiek. Úloha hyperurikémie nie je zrejme výlučná, participuje hypertenzia, renálne ochorenia, postihnutých býva 20–40 % pacientov s dnou [12]. Rizikom komplikácií dny je i urátová nefrolitiáza, často ňou trpí až 10–25 % pacientov s dnou, ale len 0,4 % pacientov s asymptomatickou hyperurikémiou [13]. Renálnu koliku ešte pred prvým atakom dny pravdepodobne prekoná 10–14 % pacientov [14].
Závažnosť diferenciálnej diagnostiky dny je i dôvodom vytvárania diagnostických kritérií, ktoré by napomohli k získaniu správnej diagnózy, obzvlášť v nejasných prípadoch. American College of Rheumatology (ACR) definovala kritériá pre klasifikáciu dny, ich senzitivita pre správne určenie diagnózy sa odhaduje na 87,6 %, špecifita na 97,2 % [7]:
� patognomické kritériá pre dnu:dôkaz mikrokryštálikov nátrium urátu v synoviálnej tekutinedôkaz mikrokryštálikov nátrium urátu v tofe
� klinické kritériá pre akútnu dnu:> 6 z 12 klinických a rádiologických znakov> 1 záchvatzápal dosiahne vrchol v priebehu 1 dňamonoartritída
začervenanie kože nad kĺbomcitlivosť alebo opuch 1. metatarzofalangeálneho kĺbu jednostranné postihnutie 1. metatarzofalangeálneho kĺbujednostranné postihnutie tarzálneho kĺbupodozrenie na tofushyperurikémiaasymetrický opuch kĺbu (na RTG)subkortikálna cysta bez erózií (na RTG)negatívna kultivácia synoviálnej tekutiny pri ataku
EULAR odporúčania uvádzajú, že základným diagnostickým pilierom pre určenie dny je [1]:
� dôkaz negatívne dvojlomných mikrokryštálikov natrium urátu v synoviálnej tekutine pri vyšetrení v polarizovanom svetle mikroskopu
� alebo pozitívna murexidová skúška na dôkaz kryštálikov nátrium urátu v materiáli extirpovanom z dnavého tofu
� obe priame diagnostické metódy majú prednosť pred nepriamym dôkazom sprostredkovaným splnením zložených diagnostických kritérií
Akútny dnavý atakAkútny dnavý atak podľa EULAR charakterizujú typické signály, ktoré pacient vníma ako najzávažnejší prejav dny. Predovšetkým náhly vznik nad ránom zobúdzajúci chorého, rýchly vývoj bolesti, opuch a palpačná citlivosť postihnutého kĺbu so sprievodným erytémom nad ním, ktoré vrcholia v priebehu 6–12 hodín. Tieto prejavy poukazujú na kryštálmi indukovanú synovitídu, ktorá nemusí byť špecifická výlučne pre dnu. Pri typických záchvatoch synovitídy s hyperurikémiou možno stanoviť klinickú diagnózu, ale optimálne je potvrdiť konečnú diagnózu dôkazom mikrokryštálikov nátrium urátu v synoviálnej tekutine alebo v aspiráte z tofov. Pátranie po mikrokryštálikoch je nevyhnutné vo všetkých vzorkách synoviálnej tekutiny získanej z inflamovaných doteraz nediagnostikovaných kĺbov. Dna a septická artritída môžu koexistovať, preto sa odporúča urobiť mikroskopické vyšetrenie farbením podľa Grama spolu s kultiváciou synoviálnej tekutiny pri všetkých inflamovaných kĺboch s potvrdenými mikrokryštálikmi v synoviálnej tekutine. Identifikácia kryštálikov nátrium urátu v synoviálnej tekutine asymptomatického kĺbu v pokojnom, interkritickom období umožňuje stanoviť diagnózu dny. Laboratórne vyšetrenia vo všeobecnosti pri diagnostike akútneho záchvatu dny nedominujú, vzostup parametrov zápalu nie je špecifický pre dnavú artritídu. Stúpajúcou hodnotou urikémie sa významne zvyšuje riziko vzniku dnavého ataku (tab. 1) [15]. Diagnostický proces komplikuje i skutočnosť overená klinickou praxou, že hoci hyperurikémia je najzávažnejším rizikovým faktorom dny, jej sérové hladiny počas dnavého záchvatu dnu nepotvrdzujú ani nevylučujú. U mnohých ľudí s hyperurikémiou dna nevznikne a zasa v priebehu dnavého záchvatu môže byť kyselina močová v norme. EULAR odporúča vyšetriť vylučovanie kyseliny močovej
Gajdošík J et al. Dna ako staronový problém ambulantného lekára
Forum Diab 2019; 8(1): 29–36
31
www.forumdiabetologicum.sk
obličkami, predovšetkým u chorých s rodinnou anamnézou vzniku dny v mladosti, u chorých so vznikom dny vo veku nižšom ako 25 rokov a u chorých s nefrolitiázou. Rádiologické vyšetrenie môže byť užitočné v diferenciálnej diagnóze a môže vykazovať určité črty typické pre chronickú dnu. Nie je smerodajné vo včasnej diagnostike dny ani v diagnostike akútneho dnavého záchvatu. U chorých s typickým prejavmi artritídy je nutné vyšetrovať rizikové faktory a sprievodné choroby (komorbiditu), predovšetkým metabolický syndróm (obezitu, hyperglykémiu, hyperlipidémiu, hypertenziu).
Pre diagnostiku dnavého záchvatu je cennou informáciou znalosť možných provokačných faktorov, vzhľadom k skutočnosti, že riziko vzniku manifestnej dny je o 40–50 % vyššie v prípade konzumácie potravín s vysokým obsahom purínov [16]. Problémom je prejedanie sa, strava s vysokým obsahom červeného mäsa, vnútorností, rýb a morských plodov (ustrice, lastúry, mušle, krevety, homáre, garnáty). Najmä ak sa kombinuje s alkoholom a nedostatočnou telesnou aktivitou. Z alkoholu sú nebezpečné pivo a destiláty, ktoré podmieňujú zvýšenú produkcia urátov a ich zníženú exkrécia. Dôležité je, že boli zistené iné ovplyvniteľné rizikové faktory od roku 2006, špeciálne cukrom sladené nápoje, potraviny bohaté na fruktózu a pomarančový alebo jablkový džús [17–20]. Rizikovým momentom je úraz, prechladnutie, infekcia, angina, stres a pod. Frekventovaným problémom v praxi je dehydratácia a zahustenie vnútorného prostredia, najmä pri liečbe diuretikami. Častou príčinou dnavej artritídy sú mikrotraumy, dlhý pochod, najmä po nerovnom teréne, dlhé státie, sedenie. Negatívny vplyv má nadmerná záťaž váhonosných kĺbov, hlavne preťaženie základneho kĺbu palca nohy, ktorý nesie pri chôdzi celú hmotnosť tela na niekoľkych cm2. Preto sa okrem iných
príčin (cirkulačných, metabolických) objavujú dnavé záchvaty väčšinou v oblasti palca na nohe, čo potvrdzujú údaje na tab. 2 [9]. Nesmieme zabúdať, že záchvat môže vzniknúť aj bez zjavnej provokujúcej príčiny.
Liečba akútneho ataku dnavej artritídyAkútny atak dnavej artritídy by mal byť podľa EULAR 2014 liečený tak skoro, ako je to možné. Plne informovaní pacienti musia byť edukovaní o začatí dostupnej samoliečby pri prvých varovných príznakoch akútneho záchvatu. Pracovná skupina odporúča informovaným a edukovaným pacientom pill in the pocket – pilulku vo vrecku pre okamžitú liečbu vzplanutia dnavého záchvatu. Výber liečby je závislý na prítomnosti kontraindikácií na liečbu, pacientových predchádzajúcich skúsenostiach, času začatia liečby po nástupe akútneho záchvatu, počte a type postihnutých kĺbov. EULAR nemá žiadny priamy dôkaz o uprednostnení niektorej z možností liečby 1. línie – kolchicín, nesteroidové antireumatiká (NSA) alebo kortikosteroidy. Doplnkom analgetickej liečby dnavého ataku je lokálna kryoterapia na postihnutý kĺb, ktorá podporuje analgetický účinok liekov. Opioidy na akútnu, periférnu zápalovú bolesť prakticky nepôsobia. Na rozdiel od roku 2006 je v odporúčaniach EULAR 2014 uvádzaná vhodnosť kombinovanej liečby pre pacientov s ťažkým záchvatom dny, alebo pri postihnutí viacerých klbov kombináciou kolchicín + NSA, alebo kolchicín + kortikosteroidy. [21]. Podľa odporúčaní ACR podávame plnú dávku prvého zvoleného lieku a profylaktické dávky ďalšieho lieku v kombinácii.
Kolchicín je v našej praxi najčastejšie predpisovaným liekom dnavého záchvatu, zásadná zmena nastala v jeho dávkovaní. Kým EULAR 2006 odporúčal začať liečbu do 12 hodín od nástupu príznakov v iniciálnej dávke kolchicínu (u nás k dispozícii tbl a 0,5 mg ) jednorazovo 1 mg, potom každú hodinu 0,5 mg počas prvého dňa (maximálne do celkovej dávky 6 mg). Liečbu ukončiť po nástupe účinku a zmiernení artritídy, alebo do vzniku nežiaducich účinkov, nevoľnosti, hnačky, abdominálnych kŕčov. Francúzska klinická štúdia z roku 2008 Gospel national crosssectional epidemiologic survey vykonaná medzi všeobecnými lekármi pre dospelých (n = 398) a reumatológmi (n = 109) hodnotiaca liečbu kolchicínom u 349 pa
Tab. 1 | Vzťah hyperurikémie, dĺžky jej trvania a incidencie dnavého záchvatu podľa Campion et al. Upravené podľa [15]
urikémia (μmol/l)
incidencia 1 000 /1 rok
incidencia 1 000 / 5 rokov
< 420 μmol/l 0,8 5,0
420470 μmol/l 0,9 6,0
480530 μmol/l 4,1 9,8
nad 540 μmol/l 4,9 220
Tab. 2 | Lokalizácia artritídy pri prvom dnavom záchvate v súbore 371 pacientov. Upravené podľa [9]
postihnutý kĺb počet prípadov %
MTP I 223 60,1
členok 70 18,9
koleno 53 14,4
priehlavok 8 2,2
prsty rúk 7 1,9
zápästie 7 1,9
lakeť 2 0,6
Tab. 3 | Nežiaduce účinky pri liečbe kolchicínom. Upravené podľa [22]
nežiaduci účinok % počet pacientov
hnačka 76,1 98 občas129 stredne závažná31 závažná
brušný diskomfort 69,5 10 závažný
dyspepsia 40,7 4 závažná
bolesť brucha 38,0
pyróza 26,2 12 závažná
vracanie 10,0 1 závažné
obstipácia 10,5
liečba prerušená 5 pacientovMTP I – 1. metatarzofalangeálny kĺb
prehľadové práce
Forum Diab 2019; 8(1): 29–36
32
www.forumdiabetologicum.sk
cienov preukázala, že uvedené dávkovanie viedlo často k veľmi negatívne vnímaným nežiaducim účinkom, dominovala imperatívna hnačka, ktorá u pacientov s enormnými bolesťami váhonosných klbov dolných končatín temer znemožňovala včasné dosiahnutie toalety a výrazne znižovala kvalitu ich života (tab. 3) [22]. Frekvencia nežiaducich účinkov pri liečbe kolchicínom podmienila realizáciu viacerých štúdií hodnotiacich nižšie dávkovanie kolchicínu obmedzujúce možný vznik nežiaducich účinkov pri zachovaní jeho liečivého efektu. Štúdia AGREE preukázala, že samoliečba kolchicínom do 12 hodín od vzniku záchvatu v dávke 1,8 mg je rovnako účinná ako vysoké dávky > 4,8 mg s bezpečnostným profilom porovnateľným s placebom. [23]. EULAR 2016 už odporučil podávať kolchicín do 12 hodín od vzniku v 1. deň v úvodnej dávke 1 mg, nasledovaná o 1 hodinu neskôr 0,5 mg, v dávke 2. dňa odporúča podávať 1 až 3krát denne 1 tbl a 0,5 mg. Doba podávania: 1–3 dni podľa stavu pacienta a tolerancie nežiaducich účinkov s maximálnou dĺžkou liečby 3 dni. Najlepší efekt má pri včasnom podaní na začiatku záchvatu, podstatná úľava od bolesti a potlačenie zápalu dosahuje u 75 % pacientov za 48 hodín [24]. Kolchicín je vhodné podávať v prípadoch s nejasnou diagnózou, pretože pozitívna odpoveď na kolchicín je špecifická pre potvrdenie dny, má diagnostickú cenu. Intravenózne podávanie 2 mg je dnes opustené pre fatálne celkové reakcie (dreňové útlmy) a ťažké lokálne nekrózy po paravenóznej aplikácii. Kolchicín zabraňuje uvoľňovaniu chemotaktických pôsobkov z lyzosómov v priebehu fagocytózy mikrokryštálikov, inhibuje migráciu leukocytov a fagocytózu. Protizápalový účinok je sprostredkovaný inhibíciou polymerizácie cytoskeletálnych mikrotubulov, ale aj zmenami na úrovni transkripcie [25.]. Kolchicín má priemernú absorpciu po perorálnej aplikácii, metabolizuje sa v pečeni hydroxyláciou s cytochromovým systémom cestou CYP 3A4, viaže sa s albumínom (39 %) a eliminuje sa močom, po jednej dávke do 6 hodín, po viacerých dávkach do 24–26 hodín. Výskyt nežiaducich účinkov kolchicínu sa môže pri súčasnej liečbe inými inhibítormi CYP 3A4 zvýrazňovať, predovšetkým súbežná liečba so statínmi a fibrátmi sa spája s vyššou frekvenciou myopatie prípadne až rabdomyolýzy. Kolchicín by nemal byť podávaný pri súčasnom užívaní silných inhibítorov Pglykoproteínu alebo enzýmu CYP 3A4 ako napríklad cyklosporín alebo klaritromycín. [26]. Kolchicín je nevhodný u pacientov s leukopéniou a závažným obličkovým alebo hepatálnym ochorením [27].
NSA sú podľa EULAR dnes najviac užívanou alternatívou liečby dnavého záchvatu. Za účinné považuje prakticky všetky NSA včítane COX2 selektívnych inhibítorov, výhodné je používať NSA s rýchlym nástupom účinku, alebo v injekčnej forme. Celosvetovo sa najviac používa stále indometacin a diklofenak, často podávaný je ibuprofen. Ide o akútnu bolesť, intenzita bolesti a zápalu je najvyššia na samom začiatku, preto začíname vysokými (maximálnymi) dávkami, ktoré postupne redukujeme. Odpoveď na NSA na rozdiel od kolchicínu nie je špecifická pre dnavý záchvat, nemá diagnosticky význam, NSA indiko
vané k použitiu predovšetkým u pacientov s už známou diagnózou dny. Za vhodnú dobu liečenia v plnej protizápalovej dávke sa považujú 1–2 dni, potom je odporúčaný pokles na polovičné dávky s detrakciou do 2–5 dní podľa stavu pacienta. Kontraindikáciou nasadenia NSA sú predovšetkým artériová hypertenzia, kardiovaskulárne ochorenie, chronické ochorenie obličiek, gastroezofageálny reflux (podávame s blokátorom protónovej pumpy) [28].
Podávanie kortkoidov je podľa EULAR ďalšia možnosť liečby dnavého záchvatu, pri systémovom podávaní je odporúčaná iniciálna dávka 40–60 mg prednisonu denne 3 dni, potom redukcia každé 3 dni o 10–15 mg až do vysadenia [29]. EULAR odporúča i intraartikulárnu aplikáciu depotného kortikoidu, najmä pre možnosť vyšetrenia obsahu kĺbu na uráty, i keď si uvedomuje skutočnosť, že tento postup je kompetenciou reumatológa a k nim sa dostane v akútnom záchvate minimum pacientov [24]. Po intraartikulárnej aplikácii depotného kortikoidu dochádza k výraznému potlačeniu zápalu do 48 hodín [30]. Intraartikulárna aplikácia kortikosteroidov je indikovaná predovšetkým u pacientov s mono či oligoartikulárnou formou. Pred aplikáciou je nevyhnutné vylúčiť septickú artritídu.
Podanie monoklónovej protilátky blokátora interleukínu 1 (IL1) odporúča EULAR u pacientov s častými akútnymi záchvatmi, u ktorých je kontraindikované užívanie kolchicínu, NSA a kortikosteroidov. Súčasné infekčné ochorenie vylučuje možnosť jeho podania. Po doriešení artritídy je potrebná úprava dávky liečby znižujúcej hladinu kyseliny močovej v sére pre dosiahnutie je cieľových hodnôt. V roku 2013 Európska lieková agentúra (EMEA) registrovala biologický liek kanakinumab, ktorý sa podáva v jednej dávke 150 mg s. c. na začiatku akútneho dnavého záchvatu pacientom, ktorí mali za posledných 12 týždňov minimálne 3 recidívy dnavých atakov.
Profylaktickú liečbu dny systémom „liečba k cieľu“ (Treat to Target – T2T) odporúča EULAR vždy pri nasadení hypourikemickej liečby so súčasným podávaním liekov proti dnavého záchvatu [31]. Cieľom profylaktickej hypourikemickej liečby je znížiť a stabilizovať urikémiu na hodnoty ≤ 360 μmol/l a zabrániť vzniku záchvatov artritídy. [32] Kolísanie hladiny kyseliny močovej v počiatočnej fáze hypourikemicnej liečby alopurinolom pri disolúcii depozitov je rizikovým obdobím vzplanutia akútnych dnavých záchvatov, často podmieňuje nonadherenciu k dlhodobej liečbe [33]. Príčinou je zníženie sérových urátov, ktoré spôsobuje precipitáciu kryštálikov v chrupavkách a mäkkých tkanivách. Frekvencia týchto záchvatov je diskutabilná, ale uvádza sa výskyt medzi 38–75 %, čo predstavuje vážny klinický problém a vyžaduje týmto komplikáciám na začiatku liečby aktívne predchádzať [35]. Akútne vzplanutia na začiatku hypourikemickej liečby alopurinolom dosahujú najvyššie hodnoty po 8 týždňoch (40 %) a následne sa znižujú, pričom hodnotu relapsu 3–5 % dosahujú koncom 6. mesiaca [36]. Pilotné štúdie porovnávajúce febuxostat s fixnou dávkou alopurinolu (300 mg) preukázali, že profylaxia nízkou dávkou kolchicínu (0,6 mg/
Gajdošík J et al. Dna ako staronový problém ambulantného lekára
Forum Diab 2019; 8(1): 29–36
33
www.forumdiabetologicum.sk
denne) alebo nízka dávka NSA (naproxen, 250 mg 2krát denne) počas prvých 6 mesiacov hypourikemickej liečby priniesla pre pacientov väčší profit ako 8týždnová bez nárastu nežiaducich účinkov [36]. Profylaxia je odporúčaná 6 mesiacov od začatia hypourikemickej liečby. Odporúčaná profylaktická liečba pri začatí liečby alopurinolom pre prevenciu vzniku akútnych dnavých záchvatov je terapia nízkodávkovaným kolchicínom. Podávame kolchicín 0,5–1 mg denne, redukovaný pri renálnej insuficiencii, pri zohladnení kontraindikácií. Ak je kolchicín nevhodný, sú podávané nízke dávky NSA, ak nie sú kontraindikované. Preukázal sa efekt inhibítorov IL1 v profylaxii pri liečbe alopurinolom, ale predbežne nie sú schválené pre profylaxiu [37]. Pri profylaktickej liečbe je odporúčaná cielová urikémia k disolúcii kryštálových depozít < 360 μmol/l, čo je menej ako bod saturácie pre kryštály urátu. Rýchlosť disolúcie kryštálov urátu závisí od hladiny kyseliny močovej, preto je odporúčané liečenie až na hladinu do < 300 μmol/l až do úplnej disolúcie urátov. Vhodná je pre pacientov s ťažkou dnou – tofy, chronická artropatia [38]. Ak sa dosiahne úplná disolúcia urátov, je vhodné liečenie na hladiny kyseliny močovej < 360 μmol/l, aby sa zabránilo novej tvorbe urátov. Hypourikemická liečba je podľa EULAR indikovaná u všetkých pacientov s dnou s rekurentnými dnavými atakmi (≥ 2/rok), tofmi, urátovou artropatiou a nefropatiou. Okamžitý začiatok hypourikemickej liečby je vhodný hneď po diagnostikovaní pacientov (< 40 rokov), s vysokou hladinou kyseliny močovej (> 480 μmol/l) a/alebo komorbiditami – renálna insuficiencia, arteriálna hypertenzia, ICHS, srdcové zlyhanie. Pri rozhodovaní o postupe diétnom, pitnom, pohybovom a medikamentóznom je vhodné zvážiť hodnotu urikémie, klinický stav s diferenciálnou diagnostikou, kontraindikácie liečby. Niektoré štúdie preukázali, že kyselina močová môže mať protektívny efekt pre rôzne neurodegeneratívne ochorenia, napr. m. Parkinson, m. Alzheimer, amyotrofická laterálna skleróza [39–41] Vzhľadom k uvedeným nie jednoznačným výsledkom pracovná skupina neodporúča kontinuálne a dlhodobé znižovanie urikémie < 180 μmol/l.
Dosahovanie cieľových hladín urikémie je kľúčovým aspektom liečby, primeraná hypourikemická liečba redukuje frekvenciu dnavých záchvatov, a pokiaľ dosiahneme disolúciu urátových kryštálov, bráni opakovaniu záchvatov, čím zvyšuje kvalitu života a zlepšuje adherenciu k liečbe. Štúdie preukázali, že okolo 40 % úspešne liečených pacientov malo rekurenciu záchvatov do 5 rokov po vysadení liečby. [42].
Poskytnutie informácií o zmene životného štýlu je podľa EULAR 2014 súčasťou starostlivosti, predovšetkým fitness aktivity vedúce k zníženiu inzulínovej rezistencie, redukcia hmotnosti, ktorá môže viesť k posilneniu obličkovej exkrécie urátov [43]. Mnohé štúdie potvrdili, že schudnutie dosahované diétnymi opatreniami ev. bariatrickou chirurgiou je efektívne v znižovaní hladiny kyseliny močovej [44–46.]. Okrem toho pravidelná fyzická aktivita by mohla napomôcť v znížení mortality asociovanej s chronickou hyperurikémiou [47]. Súčasťou odporúčaní je zákaz príjmu alkoholic
kých nápojov – špeciálne piva a destilátov, príjmu cukrom sladených nápojov, obmedzenie excesívneho príjmu ťažkých jedál, mäsa a plodov mora. Odporúčaná by mala byť nízkotučná diétna strava, boli potvrdené riziká konzumácie cukrom sladených nápojov, potravín bohatých na fruktózu a pomarančový alebo jablkový džús [17]. Ak pacient dodržuje diétu bez nadmerného zastúpenia potravín so zvýšeným obsahom purínov, nevedie jej ďalšie sprísnenie k väčšiemu poklesu urik émie než o 60 μmol/l. Pitie kávy, užívanie vitamínu C, mlieka a mliečnych výrobkov, pomáhajú znižovať riziko rozvoja dny. Štúdie preukázali inverznú asociáciu medzi príjmom mlieka a hladinou kyseliny močovej, najmä odstredeného mlieka a nízkokalorického jogurtu [48,49]. Tieto výsledky pravdepodobne vyplývajú z urikosurických vlastností mlieka, ako ukázali randomizované klinické štúdie [50]. Benefity mliečnych výrobkov zdôraznené v odporúčaní z roku 2006 boli potvrdené i v ďalších randomizovaných klinických štúdiách, naznačujú, že deriváty sušeného odtučneného mlieka majú protizápalové účinky proti dnavým atakom [51]. Epidemiologické štúdie potvrdili negatívnu asociáciu medzi konzumáciou kávy a čerešní [52–54], konzumácia čerešní môže znížiť frekvenciu dnavých záchvatov [55]. Na začiatku a v priebehu akútneho dnavého záchvatu sa odporúča piť dostatok tekutín – 1 až 2 litre, uprednostniť alka lizujúce minerálky. Optimálny pitný režim umožňuje chorým s dnou aj v interkritickom období a pri chronickej dne znižovať riziko urolitiázy, s dostatočnou diurézou viac než 1 400 ml/deň spolu s alkalizáciou moči uľahčuje renálnu exkréciu urátov [11]. Napriek uvede ným zisteniam a odporúčaniam, pracovná skupina EULAR konštatuje:
� Vplyv životného štýlu a diétne modifikácie majú malý účinok na koncentrácie urátov.
� Úroveň dôkazov, ktoré podporujú vplyv zmeny životného štýlu na hladiny kyseliny močovej je nízka, odporúčania sú predovšetkým na základe odborných názorov jednotlivcov.
� Vzhľadom k vysokej prevalencii kardiovaskulárnych komorbidít u pacientov s dnou, zmeny životného štýlu by mali byť implementované do princípov kardiovaskulárnej prevencie.
Cieľom hypourikemickej liečby je podľa EULAR je znížiť a stabilizovať hladiny kyseliny močovej v sére na hodnoty ≤ 360 μmol/l (6,5 mg/dl) [32]. Za základný hypourikemizujúci liek u pacientov s normálnou funkciou obličiek a liek prvej voľby sa považuje alopurinol. Vhodná je iniciálna nízka dávka 100 mg preto, že nízka dávka znižuje riziko závažných kožných nežiaducich účinkov. Možné je postupné zvyšovanie dávky každé 2–4 týždne o 100 mg (pri nedostatočnom výsledku až do prípustnej dávky 800 mg) [56]. Najčastejšie používaná dávka 300 mg alopurinolu denne nedosahuje cieľové parametre urikémie (360 μmol/l) u zhruba 30–50 % pacientov s normálnou funkciou obličiek [57]. Pre týchto pacientov je odporúčaná dávka zvyšujúca stratégia k dosiahnutiu
prehľadové práce
Forum Diab 2019; 8(1): 29–36
34
www.forumdiabetologicum.sk
cieľových hodnôt urikémie. Liečba alpurinolom v dávke 600–800 mg/denne dosahuje v 75–80 % urik émiu < 360 μmol/l [58]. U pacientov s renálnou insuficienciou musí byť dávka alopurinolu upravená podľa hodnôt klírensu kreatinínu. Najväčším problémom použitia alopurinolu u pacientov s renálnou inuficienciou je možný vývoj závažných kožných nežiaducich účinkov, najčastejšie poliekový rash s eozinofíliou, a systémovými zmenami, StevensovJohnsonov syndróm a toxická kožná nekróza. Bolo preukázané, že alopurinol je liekom najčastejšie asociovaným s StevensovýmJohnsonovým syndrómom, alebo toxickou epidermálnou nekrolýzou [59]. Alopurinolom indukované kožné nežiaduce účinky sú zriedkavé, v USA je incidencia okolo 0,7/1000 paciento/rokov [60], ale mortalita je vysoká (25–30 %) [61–63]. Renálna insuficiencia je asociovaná so stúpaním rizika kožných nežiaducich účinkov a horších výsledkov liečby. Pokles renálnej funkcie vyústi v pokles klírens a zvýšenej hodnoty oxypurinolu v sére, ktorá indukuje cytotoxickú odpoveď Tbuniek a je spúšťačom hypersenzitívnych kožných nežiaducich účinkov [62]. Vzhľadom k extrémnej závažnosti kožných nežiaducich účinkov a možnosti terapeutických alternatív, pracovná skupina odporúča opatrnosť v adjustácii alopurinolu u pacientov s renálnou insuficienciou podľa hodnôt glomerulárnej filtrácie, pre rozdielnosť prístupu v rôznych krajinách odporúča držať sa lokálnych skrátených informáciách o lieku (Summary of Product Characteristics – SPC). Ak nie je možné dosiahnuť cieľové hodnoty liečbou alopurinolom, aj v prípade jeho intolerancie sú alternatívou urikozuriká benzbromaron, probenecid a sulfinpyrazon. Inhibujú reabsorpciu kyseliny močovej, organický aniónový transportný systém v obličkách, ktorý vychytáva kyselinu močovú v tvoriacom sa moči a vracia ju do krvi. Randomizované klinické štúdie s pacientmi nedosahujúcimi cieľové hodnoty urikémie pri liečbe alopurinolom 300 mg/denne preukázali, že zmena na benzbromaron 200 mg znamenala 92% dosahovanie cielových hodnôt urikémie a zmena na probenecid 2 g denne 65% [64]. Možná je i kombinovaná liečba benzbromaronom s alebo bez alopurinolu s výnimkou pacientov, u ktorých klírens kreatinínu klesol pod 30 ml/min. Odporúčania ku kombinovanej liečbe alopurinolom a urikosurikom sú založené na nerandomizovaných zisteniach a potvrdzujú, že účinnosť kombinačnej liečby je vyššia ako samotným alopurinolom [65,66].
EULAR odporúča u pacientov so závažnou chronickou tofóznou dnou so závažne zhoršenou kvalitou života, u ktorých nie je možné dosiahnuť cieľové hladiny kyseliny močovej v sére iným liekom v monoterapii alebo kombinácii, peglotikázu, teda urikázu vyrobenú rekombinantnou technikou. Urikázy katalyzujú premenu kyseliny močovej na alantoín, ktorého rozpustnosť v porovnaní s kyselinou močovou je 5 až 10násobne vyššia. Znižuje hladinu kyseliny močovej a depozity kryštálov nátrium urátu v kĺboch a mäkkých tkanivách [67]. Indikáciou je závažná chronická dnavá artritída, nezaberajúca na bežné antiuratiká. Rasburikáza – pegylovaná
peglotikáza (eliminačný polčas predĺžený z 8 hodín na 10–12 dní), znížila imunogenecitu pre cudzorodé bielkoviny, čo umožňuje aplikáciu raz za 2 až 4 týždne. Rizikom sú anafylaktické reakcie, febrility, vznik protiliátok, methemoglobinémia. V roku 2009 EMEA povolila rasburikázu na liečbu akútnej hyperurikémie v prevencii akútneho zlyhania obličiek u pacientov s hematologickými malignitami, v roku 2013 vydala povolenie na liečbu chronickej dnavej artropatie s tofmi.
Začiatok a zmeny v dávkovaní hypourikemickej liečby EULAR neodporúča počas dnavého záchvatu, považuje za vhodný odstup 3–5 týždňov po odoznení záchvatu podľa urikémie. Vychádza z predpokladu, že pri podaní antiuratika v dobe záchvatu príde k prudkému zníženiu kyseliny močovej v sére, nie v tkanivách, v ktorých sa kryštály ukladajú. Koncentračný gradient medzi krvou a tkanivami sa prehĺbi, čo vedie k ďalšej precipitácii kryštálov, protrahovanému priebehu a včasnej recidíve záchvatu. Naproti tomu americké guidelines (ACR) odporúčajú včasný začiatok hypourikemickej liečby s argumentom, že máme šancu k rýchlejšiemu dosiahnutiu cieľových hodnôt urikémie, čím môže stúpnuť adherencia pacienta k liečbe. Ochota k liečbe je u pacienta vyššia počas záchvatu ako v období bez symptómov a ťažkostí. Včasný začiatok hypourikemickej liečby už počas dnavého záchvatu podporujú i závery štúdie z r. 2012 (publikovanej v American Journal of Medicine) uvádzajúce, že začiatok profylaktickej liečby alopurinolom počas akútneho dnavého záchvatu nepriniesol signifikatné rozdiely vo výskyte dennej bolesti, rekurentných dnavých záchvatov a v markeroch zápalu v porovnaní s pacientmi so začiatkom hypourikemickej liečby 11. den po záchvate [68].
Záver Klinickou skutočnosťou je skúsenosť, že len malá časť pacientov s hyperurikémiou dostane dnu, avšak všetci pacienti s dnou majú v niektorom štádiu svojho ochorenia hyperurikémiu. Patofyziologické vzťahy hyperurikémie sú veľmi komplexné a asociácie sú dokázané s kardiovaskulárnymi ochoreniami, hypertenziou, systémovým zápalom, zníženou vazodilatačnou odpoveďou ciev, proagregačným stavom, endotelovou dysfunkciou a oxidačným stresom. Táto problematika hyperurikémie niekedy označovanej ako asymptomatická včítane liekmi indukovanej hyperurikémie je rozsiahlou oblasťou, presahujúcou kapacitu publikácie. EULAR 2016 v odporúčaní pre diagnostiku komorbidít v manažmente pacienta s dnavou artritídou uvádza, že integrálnou súčasťou manažmentu dny je systematický skríning pacienta pre pridružené komorbidity a kardiovaskulárne rizikové faktory vrátane renálnej insuficiencie, ischemickej choroby srdca, periférneho cievneho ochorenia, srdcového zlyhania, náhlej cievnej mozgovej príhody, obezity, hyperlipidémie, hypertenzie, diabetu a fajčenia. Ako sa ukazuje, problém hyperurikémie nie je len problémom pacientov s dnou, ale je komplexný a je nevyhnutné ho chápať v celom rozsahu dny, hyperurikémie a komorbidít.
Gajdošík J et al. Dna ako staronový problém ambulantného lekára
Forum Diab 2019; 8(1): 29–36
35
www.forumdiabetologicum.sk
Literatúra 1. Combe B, Landewe R, Daien CI et al. 2016 update of the EULAR recommendations for the management of early arthritis. Ann Rheum Dis 2017; 76(6): 948–959. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis2016–210602>.
2. Alušík Š., Paluch Z. Kontroverze v léčbě dny. Vnitř Lék 2018; 647(7–8): 753–761).
3. Bardin T, Richette. Definition of hyperuricemia and gouty conditions. Curr Opin Rheumatol 2014; 26(2): 186–191. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1097/BOR.0000000000000028>.
4. Mikuls TR, Farrar JT, Bilker WB et al. The treatment of asymptomatic hyperuricemia: results from the populationbased general practice research database (GPRD). Arthritis Rheum 2003; 48(Suppl 9): S612S616.
5. Alderman MH: Podagra, Urid Acid and Cardiovascular Disease. Circulation 2007; 116(8): 880–883. Dostupné z DOI: Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.728600>.
6. Saag KG, Choi H. Epidemiology, risk factors, and lifestyle modifications for gout. Arthritis Res Ther 2006; 8(Suppl 1): S2. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/ar1907>.
7. Wallace SL, Robinson H, Masi AT et al. Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout. Arthritis Rheum 1977; 20(3): 895–900.
8. Růžička V. Dna. Interní Med Praxi 2003; 5(4): 173–177.
9. Bošmansky K, Pullmann R. Dna. In: Ďuriš I, Hulin I, Bernadič M. Princípy internej medicíny. SAP Bratislava 2001: 1534–1548. ISBN 8088908698.
10. Culleton BF, Larson MG, Kannel WB et al. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1999; 131(1): 7–13.
11. Rybár I. Dna – diagnostika a liečba. Via Practica 2014; 11(5): 154–158. Dostupné z WWW: <http://www.viapractica.sk/index.php?page=pdf_view&pdf_id=7140&magazine_id=1>.
12. Růžička V. Dna. Interní Med Praxi 2003; 5(4): 173–177.
13. Eastmond CJ, Garton M, Robins S et al. The effects of alcoholic beverages on urate metabolism in gout sufferers. Br J Rheumatol 1995; 34(8): 756–759.
14. Hartus, E, Budd, R, Firestein, G et al. Kelley‘s Textbook of Rheumatology. 7th ed. Elsevier Saunders 2004. ISBN 0721601413.
15. Campion EW, Glynn RJ, DeLabry LO. Asymptomatic hyperuricemia. Risks and consequences in the Normative Aging Study. Am J Med 1987; 82(3): 421–426.
16. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW et al. Purinerich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men. N Engl J Med 2004; 35(11): 1093–1103. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/1112.10.1056/NEJMoa035700>.
17. Choi HK, Curhan G. Soft drinks, fructose consumption, and the risk of gout in men: prospective cohort study. BMJ 2008; 336(7639): 309–312. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/bmj.39449.819271.BE>.
18. Choi HK, Willett W, Curhan G. Fructoserich beverages and risk of gout in women. JAMA 2010; 304(29): 2270–2278. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1001/jama.2010.1638>.
19. Gao X, Qi L, Qiao N et al. Intake of added sugar and sugarsweetened drink and serum uric acid concentration in US men and women. Hypertension 2007; 50(2): 306–312. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.091041>.
20. Choi JW, Ford ES, Gao X et al. Sugarsweetened soft drinks, diet soft drinks, an serum uric acid level: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Rheum 2008; 59(1): 109–116. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.23245>.
21. P Richette, M Doherty, E Pascual et al. 2016 updated EULAR evidencebased recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis 2017; 76(1): 29–42. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis2016–209707>.
22. Pascart T, Lancrenon S, Lanz S et al. GOSPEL 2 – colchicine for treatment of gout flares in France – a Gospel study survey subgroup analysis. Doses used in common practices regardless of renal impair
ment and age. Joint Bone Spine. 2016; 83(6): 687–693. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2015.10.006>.
23. Terkeltaub RA, Furst DE, Bennett K et al. High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare: twentyfourhour outcome of the first multicenter, randomized, doubleblind, placebocontrolled, parallelgroup, dosecomparison colchicine study. Arthritis Rheum 2010; 62(4): 1060–1068. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.27327>.
24. Yang LP. Oral colchicine (Colcrys): in the treatment and prophylaxis of gout. Drugs. 2010; 70(12): 1603–1613). Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2165/11205470–000000000–00000>.
25. BenChetrit E, Bergmann S, Sood R. Mechanism of anti infl ammatory eff ect of colchicine in rheumatic disease: a possible new outlook through microaaray analysis. Rheumatology (Oxford) 2006; 45(3): 274–282. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/kei140>.
26. Janssens HJ, Janssen M, van de Lisdonk EH et al. Use of oral prednisolone or naproxen for the treatment of gout arthritis: a doubleblind, randomised equivalence trial. Lancet 2008; 371(9627): 1854–1860. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(08)60799–0>.
27. IacobuzioDonahue CA, Lee EL, Abraham SC et al. Colchicine toxicity. Distinct morphologic findings in gastrointestinal biopsies. Am J Surg Path 2001; 25(8): 1067–1073.
28. Keenan RT, O’Brien WR, Lee KH et al. Prevalence of Contraindications and Prescription of Pharmacologic Therapies for Gout. Am J Med 2011; 124(2): 155–163. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2010.09.012>.
29. Zhang W, Doherty M, Pascual E et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part I. Diagnosis: Report of task force of the ESCISIT. Ann Rheum Dis 2006; 65(10): 1301–1311. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/ard.2006.055251>.
30. Fernandez C, Noguera R, Gonzales JA et al. Treatment of acute attacks of gout with a small dose of intraarticular triamcinolon acetonide. J Rheumatol 1999; 26(10): 2285–2286.
31. Kiltz U, Smolen J, Bardin T et al. Treat to target (T2T) recommendations for gout. Ann Rheum Dis 2017; 76(4): 632–638. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis2016–209467>.
32. Emmerson BT. The management of gout. N Engl J Med 1996; 334(47): 445–451.
33. Becker MA, MacDonald PA, Hunt BJ et al. Determinants of the clinical outcomes of gout during the first year of uratelowering therapy. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2008; 27(6): 585–591.Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1080/15257770802136032>.
34. Hollingworth P, Reardon JA, Scott JT. Acute gout during hypouricaemic therapy: prophylaxis with colchicine. Ann Rheum Dis 1980; 39(5): 529.
35. Wortmann RL, Macdonald PA, Hunt B et al. Effect of prophylaxis on gout fl ares after the initiation of uratelowering therapy: analysis of data from three phase III trials. Clin Ther 2010; 32(14): 2386–2397. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.clinthera.2011.01.008>.
36. Schlesinger N, Mysler E, Lin HY et al. Canakinumab reduces the risk of acute gouty arthritis flares during initiation of allopurinol treatment: results of a doubleblind, randomised study. Ann Rheum Dis 2011; 70(7): 1264–1271.Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/ard.2010.144063>.
37. PerezRuiz F, Lioté F. Lowering serum uric acid levels: what is the optimal target for improving clinical outcomes in gout? Arthritis Rheum 2007; 57(7): 1324–1328. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.23007>.
38. Chamorro A, Amaro S, Castellanos M et al. Safety and efficacy of uric acid in patients with acute stroke (URICOICTUS): a randomised, doubleblind phase 2b/3 trial. Lancet Neurol 2014; 13(5): 453–460. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S1474–4422(14)70054–7>.
39. Peng F, Zhang B, Zhong X et al. Serum uric acid levels of patients with multiple sclerosis and other neurological diseases. Mult Scler 2008; 14(2): 188–196. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1177/1352458507082143>.
40. Schretlen DJ, Inscore AB, Vannorsdall TD et al. Serum uric acid and brain ischemia in normal elderly adults. Neurology 2007;
prehľadové práce
Forum Diab 2019; 8(1): 29–36
36
www.forumdiabetologicum.sk
69(14): 1418–1423. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1212/01.wnl.0000277468.10236.f1>.
41. PerezRuiz F, HerreroBeites AM, Carmona L. A twostage approach to the treatment of hyperuricemia in gout: the “dirty dish” hypothesis. Arthritis Rheu 2011; 63(12): 4002–4006. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.30649>.
42. Scott JT, Higgens CS. Diuretic induced gout: a multifactorial condition. Ann Rheum Dis 1992; 51(2): 259–261.19.
43. Williams PT. Effects of diet, physical activity and performance, and body weight on incident gout in ostensibly healthy, vigorously active men. Am J Clin Nutr 2008; 87(5): 1480–1487.Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/ajcn/87.5.1480>.
44. Dalbeth N, Chen P, White M et al. Impact of bariatric surgery on serum urate targets in people with morbid obesity and diabetes: a prospective longitudinal study. Ann Rheum Dis 2014; 73(5): 797–802. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis2013–203970>.
45. Richette P, Poitou C, Manivet P et al. Weight loss, xanthine oxidase and serum urate levels: a prospective, longitudinal study of obese patients. Arthritis Care Res (Hoboken) 2016; 68(7): 1036–1042. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/acr.22798>.
46. Chen JH, Wen CP, Wu SB et al. Attenuating the mortality risk of high serum uric acid: the role of physical activity underused. Ann Rheum Dis 2015; 74(11): 2034–2042. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis2014–205312>.
47. Choi HK, Curhan G. Soft drinks, fructose consumption, and the risk of gout in men: prospective cohort study. BMJ 2008; 336(7639): 309–312. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/bmj.39449.819271.BE>.
48. Roddy E, Choi HK. Epidemiology of gout. Rheum Dis Clin North Am 2014; 40(2): 155–175. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.rdc.2014.01.001>.
49. Zgaga L, Theodoratou E, Kyle J et al. The association of dietary intake of purinerich vegetables, sugarsweetened beverages and dairy with plasma urate, in a crosssectional study. PLoS ONE 2012; 7(6): e38123. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0038123>.
50. Dalbeth N, Wong S, Gamble GD et al. Acute effect of milk on serum urate concentrations: a randomised controlled crossover trial. Ann Rheum Dis 2010; 69(9): 1677–1682. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/ard.2009.124230>.
51. Dalbeth N, Ames R, Gamble GD et al. Effects of skim milk powder enriched with glycomacropeptide and G600 milk fat extract on frequency of gout flares: a proofofconcept randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2012; 71(6): 929–934. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis2011–200156>.
52. Choi HK, Curhan G. Coffee, tea, and caffeine consumption and serum uric acid level: the third national health and nutrition examination survey. Arthritis Rheum 2007; 57(5): 816–821. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.22762>.
53. Choi HK, Curhan G. Coffee consumption and risk of incident gout in women: the Nurses’ Health Study. Am J Clin Nutr 2010; 92(4): 922–927. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3945/ajcn.2010.29565>.
54. Choi HK, Willett W, Curhan G. Coffee consumption and risk of incident gout in men: a prospective study. Arthritis Rheum 2007; 56(6): 2049–2055. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.22712>.
55. Zhang Y, Neogi T, Chen C et al. Cherry consumption and decreased risk of recurrent gout attacks. Arthritis Rheum 2012; 64(12): 4004–4011. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.34677>.
56. Emmerson BT. The management of gout. N Engl J Med. 1996; 334(7): 445–451. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199602153340707>.
57. Stamp LK, Taylor WJ, Jones PB et al. Starting dose is a risk factor for allopurinol hypersensitivity syndrome: a proposed safe starting dose of allopurinol. Arthritis Rheum 2012; 64(8): 2529–2536. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.34488>.
58. Reinders MK, van Roon EN, Jansen TL et al. Efficacy and tolerability of uratelowering drugs in gout: a randomised controlled trial of benzbromarone versus probenecid after failure of allopurinol. Ann Rheum Dis 2009; 68(1): 51–56. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/ard.2007.083071>.
59. Reinders MK, Haagsma C, Jansen TL et al. A randomised controlled trial on the efficacy and tolerability with dose escalation of allopurinol 300–600 mg/day versus benzbromarone 100–200 mg/day in patients with gout. Ann Rheum Dis 2009; 68(6): 892–897. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/ard.2008.091462>.
60. Halevy S, Ghislain PD, Mockenhaupt M et al. Allopurinol is the most common cause of StevensJohnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europe and Israel. J Am Acad Dermatol 2008; 58(1): 25–32. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jaad.2007.08.036>.
61. Kim SC, Newcomb C, Margolis D et al. Severe cutaneous reactions requiring hospitalization in allopurinol initiators: a populationbased cohort study. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013; 65(4): 578–584. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/acr.21817>.
62. Ramasamy SN, KorbWells CS, Kannangara DR et al. Allopurinol hypersensitivity: a systematic review of all published cases, 1950–2012. Drug Saf 2013; 36(10): 953–980. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s40264–013–0084–0>.
63. Chung WH, Chang WC, Stocker SL et al. Insights into the poor prognosis of allopurinolinduced severe cutaneous adverse reactions: the impact of renal insufficiency, high plasma levels of oxypurinol and granulysin. Ann Rheum Dis 2015; 74(12): 2157–2164. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis2014–205577>.
64. Chao J, Terkeltaub R. A critical reappraisal of allopurinol dosing, safety, and efficacy for hyperuricemia in gout. Curr Rheumatol Rep 2009; 11(2): 135–140.
65. Reinders MK, van Roon EN, Jansen TL et al. Efficacy and tolerability of uratelowering drugs in gout: a randomised controlled trial of benzbromarone versus probenecid after failure of allopurinol. Ann Rheum Dis 2009;68(1):51–56. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/ard.2007.083071>.
66. Pui K, Gow PJ, Dalbeth N. Efficacy and tolerability of probenecid as uratelowering therapy in gout; clinical experience in highprevalence population. J Rheumatol 2013; 40(6) :872–876. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.121301>.
67. PerezRuiz F, Calabozo M, Pijoan JI et al. Effect of uratelowering therapy on the velocity of size reduction of tophi in chronic gout. Arthritis Rheum 2002; 47(4): 356–360. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.10511>.
68. Pavelka K. Nové pohledy na léčbu hyperurikémie a dny. Interni Med Praxi 2008; 10(6): 268–272.
69. Taylor TH, Mecchella JN, Larson RJ et al. Initiation of allopurinol at first medical contact for acute attacks of gout: a randomized clinical trial. Am J Med 2012; 125(11): 1126–1134.e7. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2012.05.025>.
Forum Diab 2019; 8(1): 37–39
37
www.forumdiabetologicum.sk
prehľadové práce
ÚvodLiečbu rizikového pacienta s hyperurikémiou, alebo dnou je možné rozdeliť na liečbu nefarmakologickú a farmakologickú – medikamentóznu. Dôležitý je ale aj komplexný manažment rizikového pacienta [1–3].
Liečebné prístupy
Nefarmakologická liečbaDôležitou súčasťou liečby je dieta. Pri dne sa vo všeobecnosti doporučuje vyhýbať sa predovšetkým nasledovným:
� puríny sú najviac zastúpené v živočíšnych potravinách, hlavne vo vnútornostiach: pečeň, ľadviny, mozoček
� doporučuje sa vyhýbať sa aj údeninám, mäsu a zverine � doporučuje sa vyhýbať sa koreniacim zmesiam – só
jovým omáčkam a mäsovým kockám � puríny sú aj v rybích konzervách, strukovinách a niekto
rých druhoch zeleniny, napr. špenát, karfiol, alebo cvikla � doporučuje sa tiež významne obmedziť víno, pivo,
kávu a kakao � asymptomatickým osobám je možno odporučiť v strave
napríklad: kaempfrol (karfiol, kapusta, ružičkový kel, že
rucha, redkovka, horčica), baikalin (trváce byliny, šišák bajkalský) atď
Farmakologická liečbaPri rozhodovaní o liečebnom postupe (diétnom, pitnom, pohybovom, medikamentóznom) treba zvážiť aj individuálnu referenčnú hodnotu urikémie a hlavne klinický stav s diferenciálnou diagnostikou [1]. K znižovaniu hladiny kyseliny močovej vedie teda adekvátna liečba základného ochorenia.
Hyperurikémiu je možné priaznivo ovplyvniť medikamentózne dvoma princípmi: urikostatikami a urikozurikami, novšie aj urikolyticky pôsobiacimi urikázami, ktoré metabolizujú kyselinu močovú na solubilnejší alantoin.
UrikozurikáUrikozuriká podporujú vylučovanie kyseliny močovej obličkami ovplyvnením spätnej rezorpcie kyselín v tubuloch obličiek. Ako organické kyseliny súťažia s inými organickými kyselinami o rovnaký transportný mechanizmus. Ich efekt je závislý od dávky, pH moči a účinkov iných liekov. Pri orálnom podaní sa všetky urikozuriká dobre absorbujú do organizmu, vrchol hladín sa dosa
Liečba hyperurikémie
Treatment of hyperuricemia
Andrej Dukát¹, Peter Sabaka², Milan Kriška³, Peter Gavorník¹, Juraj Payer¹
¹ V. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava² Klinika infektológie a geografickej medicíny LF UK a UNB, Nemocnica akademika Ladislava Dérera, Bratislava³ Ústav farmakológie a lekárskej farmakológie LF UK v Bratislave
prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FRCP | [email protected] | www.fmed.uniba.sk
Doručené do redakcie 13. 1. 2019Prijaté po recenzii 22. 2. 2019
AbstraktV posledných desaťročiach sa dokázal vzťah zvýšenej hladiny kyseliny močovej ku viacerým klinickým stavom v internej medicíne. Dnes už je k dispozícii dostatok dôkazov o tom, že zvýšená hladina kyseliny močovej je užitočným biomarkerom aj z hľadiska preventívneho. Z tohto dôvodu je potrebná cielená liečba a celkový manažment rizikového pacienta s hyperurikémiou či dnou.
Kľúčové slová: hyperurikémia –kyselina močová –liečba – prevencia
AbstractDuring last decades potential relationship of increased acid uric to many clinical states in internal medicine was described. However nowadays there are evidences, that hyperuricaemia represents an useful biomarker, also from the preventive point of view. Therefore targeted therapy and complex management of risk patient with hyperuricaemia and gout is of importance.
Key words: acid uric – hyperuricaemia – prevention – therapy
prehľadové práce
Forum Diab 2019; 8(1): 37–39
38
www.forumdiabetologicum.sk
huje asi po 2–4 hodinách, väzba na sérové bielkoviny je veľká a vylučujú sa prevažne obličkami. Z liečiv možno uviesť benzbromarón, probenecid a sulfinpyrazón.
Benzbromaron podávame na začiatku 1 tbl denne (100 mg), postupne je možné prejsť na 1 tbl každý druhý deň alebo na polovicu tabletky denne. V ďalšom podávaní možno vystačiť s podávaním polovice tabletky každý druhý deň. Dávku lieku treba upraviť pri pravidelnom kontrolovaní klinického stavu pacienta a koncentrácie kyseliny močovej v krvi. Benzbromaron je kontraindikovaný pri akejkoľvek poruche obličiek. Probenecid je dobre tolerovaný, avšak jeho účinok sa zreteľne prejavuje až po niekoľkomesačnej liečbe. Sulfinpyrazon je obdobne účinný ako probenecid, pri dlhotrvajúcom podávaní znižuje ukladanie urátov v tkanivách. Výhodné je, že má naviac aj antitrombocytové antitrombotické účinky. Aktuálne nie je však v SR k dispozícii žiadne urikozurikum.
UrikostatikáUrikostatiká znižujú tvorbu kyseliny močovej. Hlavným predstaviteľom skupiny je alopurinol, ktorý je inhibítorom xantínoxidázy, ktorá katalyzuje premenu prekurzorov kyseliny močovej (hypoxantínu na xantín a xantínu na kyselinu močovú). Tie sa následne vylučujú obličkami. Na začiatku liečby alopurinolom sa môže prechodne vylučovanie kyseliny močovej aj zvýšiť, ale nedochádza ku vzniku urátovej nefrolitiázy (na rozdiel od urikozurík). Výsledkom je jej vylučovanie obličkami. Pri perorálnom podaní sa dobre vstrebáva, maximálne koncentrácie sa dosiahnu po 2–3 hodinách, biologický polčas eliminácie
je 2–3 hodiny. Z nežiaducich účinkov sa môžu vyskytnúť alergické kožné reakcie, hepatomegalia, ospalosť, cefalgie a nauzea. Preto sa odporúča začínať s nízkou dávkou a dávku postupne titrovať na dávku účinnú k dosiahnutiu cieľovej urikémie. K liečbe hyperurikémie sa v niektorých krajinách používa aj aktívny metabolit alopurinolu oxypurinol. Pre uvedené nežiaduce účinky sa vyvinuli novšie lieky ako nepurínové selektívne inhibítory xantínoxidázy/xantíndehydrogenázy, napríklad febuxostat. Je indikovaný u pacientov s miernou, alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, u pacientov s miernym poškodením funkcie pečene, ako aj liek druhej voľby pri nedostatočnej účinnosti, intolerancii, alebo kontraindikáciách liečby alopurinolom. Priemerná dávka je 80 mg, v niektorých prípadoch 120 mg. Pri sledovaní účinnosti liečby alopurinolom a febuxostatom z metaanalýzy 16 štúdií sa ukázalo, že alopurinol znižuje hladinu urikémie o 33,8 %, febuxostat o 45,3 %. Dosiahnutie požadovaných cieľových hodnôt urikémie bolo u alopurinolu v 44,4 % a u febuxostatu v 70,7 %. Bezpečnosť febuxostatu bola u pacientov s chronickou obličkovou chorobou vyššia u febuxostatu pred alopurinolom: OR: 0,85 (95% CI 0,75–0,97) [4,5].
V našich podmienkach máme k dispozícii iba dve liečivá: alopurinol a febuxostat. V tab.1 sú súhrnne uvedené výhody febuxostatu oproti alopurinolu a tab. 2 porovnáva súčasné dva farmakologické prístupy pre klinickú prax. Štúdie in vitro preukázali, že febuxostat oproti alopurinolu je účinnejší, inhibuje obe formy xantín oxidázy (oxidovanú a redukovanú formu) a v terapeutických koncentráciách neinhibuje iné enzýmy zapojené v metabolizme purínov, alebo pyrimidínov.
UrikázyĎalšou antihyperurikemickou liekovou skupinou sú urikázy. Sú určené pre pacientov s ťažkou tofovou dnou, u ktorých sa nepodarí dosiahnuť uspokojivú kompenzáciu hyperurikémie pomocou adekvátnych dávok inhibítorov xantínoxidázy. Klinické štúdie prebiehali jednak s natívnou urikázou, jednak s rekombinovanou urikázou – rasburikázou, ktorá je v SR registrovaná na prevenciu hyperurikémie počas chemoterapie zhubných nádorových chorôb a jednak s pegylovanou urikázou – peglotikázou purikázou, ktorá sa podáva v dávke 8 mg v pomalej i.v. infúzi, každé 2 týždne.
Tab. 1 | Výhody liečby febuxostatom oproti alopurinolu
nepurínový analóg, selektívnejší a potentnejší inhibítor xantín oxidázy ako alopurinol
efektívnejší ako alopurinol u pacientov s vysokou hladinou kyseliny močovej v sére (≥ 10 mg/dl)
efektívnejší ako alopurinol u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek
dosahuje sa trvale nízka hladina hladiny kyseliny močovej v sére < 6,0 mg/dl pre väčšinu pacientov v dlhodobej liečbe (5 rokov)
bez nutnosti úpravy dávky u starších pacientov a pacientov so zhoršenou funkciou obličiek
dobre tolerovaná liečba znižujúca hladiny kyseliny močovej v sére, s minimom liekových interakcií
Tab. 2 | Porovnanie súčasných možností farmakologickej liečby febuxostat alopurinol
chemická štruktúra a mechaniz-mus účinku nepurínový, selektívny inhibítor xantín oxidázy purinový, neselektívny inhibítor xantín oxidázy
účinnosť účinný v dosiahnutí cieľových hodnôt s KM < 6 mg/dl (< 0,36 mmol/l)
minimálne efektívny v dosiahnutí cieľových hodnôt s KM < 6 mg/dl (< 0,36 mmol/l)
vylučovanie stolica a moč primárna eliminácia pečeňou
dávkovanieúčinný už v nízkej dávke (80 mg) nutnosť uptitrácie (od 100 mg)
pri výskyte akútneho záchvatu počas liečby – liečbu febuxostatom neprerušujeme
pri výskyte akútneho záchvatu počas liečby – liečba alopurinolom sa preruší
dávkovanie pri renálnej insuficiencii
nie je potrebné zvyšovanie dávky pri miernej a strednej závažnej renálnej insuficiencii nutné znižovanie dávky
dávkovanie u starších pacientov bezpečný v štandartnom dávkovaní nutné znižovanie dávky
Dukát A et al. Liečba hyperurikémie
Forum Diab 2019; 8(1): 37–39
39
www.forumdiabetologicum.sk
Poznámky k liečbe akútnej dnovej artritídyV krátkosti ešte niekoľko poznámok ku liečbe dny u pacientov. Liečba akútnej dnovej artritídy sa má zahájiť čím skôr [6–8]. K prvým nefarmakoterapeutickým opatreniam patrí uvedenie pacienta do čiastočného pokojového režimu a lokálna aplikácia chladu, napr. špeciálne obkladové gélové kryovrecká (cold pack) na postihnutý kĺb. Vo farmakoterapii sa preferuje monoterapia z troch možností: kolchicín, nesteroidové antireumatiká a glukokortikoidy.
Kolchicín je prirodzený alkaloid z jesienky obyčajnej Colchicum autumnale. Na jednej strane je to historicky starý liek, známy od staroveku, na druhej strane sú aj nové klinické štúdie, ktoré prinášajú výsledky o účinnosti a bezpečnosti kolchicínu v zmysle medicíny dôkazov (EBM). Ešte nedávno sa odporúčala úvodná dávka 1 mg, nasledovaná dávkou 0,5 mg každé dve hodiny, do maximálnej dávky 6 mg prvý deň. V súčasnosti sa odporúča úvodná dávka 1 mg a ďalší 0,5 mg za hodinu. Ak záchvat stále trvá, je možné opakovať za 12 hodín. Pri nutnosti ďalšej liečby 3krát denne 0,5 mg. Pri tomto nižšom dávkovaní sú nežiaduce prejavy (najmä hnačka) zriedkavejšie. Okrem liečby akútneho dnového záchvatu sa kolchicín čoraz častejšie používa v ostatnom čase k profylaxii ďalších záchvatov pri začatí antihyperurikemickej liečby v dávke 0,5 až 1 mg denne. Nesteroidové antireumatiká v maximálnej protizápalovej dávke a s postupnou redukciou dávkovania sú ďalším liekom voľby. K najpoužívanejším patria indometacín, diklofenak, ibuprofen, sulindak, naproxen, ale aj iné. U pacientov s vyšším rizikom indukovanej gastropatie sú vhodné aj inhibítory protónovej pumpy alebo COX2 selektívne lieky (koxiby), napr. celekoxib, alebo etorikoxib. Je však potrebné myslieť na nežiaduce kardiovaskulárne účinky nesteroidných antireumatík a rešpektovať kontraindikácie.
Neustále sa diskutuje o vplyve nízkych antitrombocytových antitrombotických dávok kyseliny acetylsalicylovej na vznik hyperurikémie. Súčasné medzinárodné odporúčania však konštatujú, že jej celkový prínos v tromboprofylaxii artériovej trombózy je významne vyšší než mierny vplyv na hladinu kyseliny močovej [9,10]. Preto sa u nových pacientov nastavených predtým na dlhotrvajúcu tromboprofylaxiu kyselinou acetylsalicylovou neodporúča túto liečbu prerušovať, najmä u pacientov po infarkte myokardu a po náhlej cievnej mozgovej príhode.
Glukokortikoidy sa pri akútnom dnovom záchvate môžu aplikovať jednak lokálne intraartikulárne, jednak systémovo, buď perorálne alebo intramuskulárne. Vždy je však potrebné vylúčiť možnosť septickej artritídy.
Dvojkombinovanú farmakoterapiu (kolchicín + nesteroidné antireumatikum; nesteroidné antireumatikum + glukokortikoid) možno zvážiť pri závažnej akútnej polyartikulárnej dne, trojkombinovaná farmakoterapia sa neodporúča. V priebehu záchvatu by sa antihyperurikemická
liečba nemala meniť a nová by sa nemala v priebehu záchvatu začínať.
K novým možnostiam liečby akútneho dnového záchvatu patrí biologická liečba. Vychádza z poznatku, že interleukín 1 (IL1) je kľúčovým cytokínom v zápalových mechanizmoch dny. EMA registrovala v tejto indikácii kanakinumab – humánnu protilátku, ktorá blokuje IL1β. Podáva sa 150 mg s.c. pacientom so závažnou dnou, ktorá je refraktérna na farmakoterapiu 1. línie, vrátane dvojkombinácie. Ukázalo sa, že kanakinumab znižuje aj výskyt ďalších dnových záchvatov.
ZáverIncidencia i prevalencia hyperurikémie i dny sa všade na svete zvyšuje, čo súvisí s nezdravým životným štýlom, diétnymi zvykmi, zvyšujúcou sa spotrebou alkoholu, užívaním liekov, ktoré zvyšujú urikémiu a mnohými ďalšími faktormi.
Diagnostika a liečba hyperurikémie i dny nie je však v bežnej klinickej praxi bez problémov. Je to každodenná prax ako všeobecného lekára pre dospelých, tak i špecialistov, a dôležitý je racionálny manažment závažných multiorgánových chorôb z hľadiska sekundárnej prevencie.
Literatúra1. Gertler MM, Garn SM, Levine SA. Serum uric acid in relation to age and physique in health and coronary heart disease. Ann Intern Med 1951; 34(6): 1421–1431.
2. Gavorník P, Dukát, A, Gašpar Ľ et al. Klinický význam a liečba hyperurikémie. Slov Klin Prax 2007; 1(1):18–20.
3. Dukát A, Sabaka P, Gajdošík J et al. Epidemiologické údaje o výskyte hyperurikémie u mužov a u žien v podmienkach primárnej liečebnej starostlivosti na Slovensku. Vnitř Lék 2015; 61(Suppl 5): S7S11.
4. Borghi C, PerezRuiz F. Urate lowering therapies in the treatment of gout: a systematic review and metaanalysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2016; 20(5): 983–992.
5. Richette P, Flipo RN, Patrikos DK. Characteristics and management of gout patients in Europe: data from a large cohort of patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2015: 19(4): 630–639.
6. Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: Systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64(10): 1431–1446. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/acr.21772>.
7. Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD et al. American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2: Therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64(10): 1447–1461. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/acr.21773>.
8. Zhang W, Doherty M, Pascual E et al. EULAR evidence based Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006; 65(10): 1301–1311. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/ard.2006.055251>.
9. Fang J, Alderman MH. Serum uric acid and cardiovascular mortality. The NHANES I epidemiologic followup study, 1971–1992. JAMA. 2000; 283(18): 2404–2410. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1001/jama.283.18.2404>.
10. Huang H, Huang B, Li Y et l. Uric acid and risk of heart failure: a systematic review and metaanalysis. Eur J Heart Fail 2014; 16(1): 15–24. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/eurjhf/hft132.>.
Forum Diab 2019; 8(1): 41–46
41
www.forumdiabetologicum.sk
prehľadové práce
Léčba k cíli u dnavé artritidy
Treat to target in gouty arthritis
Karel Pavelka
Revmatologický ústav, Praha
prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. | [email protected] | www.revma.cz
Doručené do redakcie 5. 5. 2017Prijaté po recenzii 19. 11. 2017
SouhrnDna je krystaly indukované, metabolicky podmíněné, zánětlivé, revmatické onemocnění se zvyšující se prevalencí. V klinické praxi dělá dna časté diagnostické i terapeutické problémy. Zlatým standardem diagnostiky je krystalografická analýza a průkaz krystalů natrium urátu v polarizačním mikroskopu, pokud toto není dostupné, je možné diagnózu stanovit kombinací klinických, laboratorních a zobrazovacích metodik. Akutní dnavý záchvat musí být léčen rychlým podáním protizánětlivých léků, přičemž jako alternativy jsou k dispozici nesteroidní antirevmatika (NSA), kolchicin a glukokortikoidy. Po odeznění záchvatu se aplikuje hypourikemická léčba, která by měla být kombinací režimových a dietních opatření a farmakologické léčby. Pro léčbu dny byla publikována Doporučení EULAR a České revmatologické společnosti. Aktuálně byla publikována nová strategie nazývaná „léčba k cíli“ (Treat to target – T2T). Tento princip byl úspěšně použit v léčbě revmatoidní artritidy a spondylartritid. Publikace je rozložena do 4 nadřazených principů a 9 doporučení. Doporučení zdůrazňují, že základním cílem u dny je dlouhodobé udržování sérové hladiny kyseliny močové < 360 μmol/l u všech pacientů a u pacientů s tofy < 300 μmol/l. Při zahájení hypourikemické léčby je doporučeno profylaktické podávání malých dávek kolchicinu nejméně 3–6 měsíců. Dále je v Doporučeních zdůrazněna nutnost pravidelného monitorování komorbidit a funkce ledvin. Samostatné Doporučení se týká také nutnosti edukace pacientů a jejich motivací k režimovým opatřením a zvýšené fyzické aktivitě.
Klíčová slova: dnavá artritida – kolchicin – princip „léčba k cíli“
Summary Gout is a crystalinduced, metabolically determined inflammatory rheumatic disease with increasing prevalence. In clinical practice, gout causes frequent diagnostic as well as therapeutic problems. The golden diagnostic standard is crystalographic analysis and evidence of monosodium urate crystals in the polarization microscope; if this is not available, the diagnosis can be established through a combination of clinical, laboratory and imaging techniques. The acute gouty attack must be treated by quick administration of antiinflammatory medicines, with available alternatives being nonsteroidal antirheumatic drugs (NSA), colchicine and glucocorticoids. When the attack subsides, hypouricemic therapy is initiated which should combine the regimen and diet measures and pharmacological treatment. Recommendations for the treatment of gout were published by the EULAR and the Czech Society for Rheumatology. Recently a new strategy appeared known as Treat to target – T2T. This principle has been successfully used in the treatment of rheumatiod arthritis and spondyloarthritis. The publication is structured as four overarching principles and nine Recommendations. The recommendations emphasize longterm maintenance of serum levels of uric acid below 360 μmol/l as the basic goutrelated target in all patients, and below 300 μmol/l for patients with tophies. It is recommended to administer prophylactic small doses of colchicine for at least 3–6 months on the commencement of hypouricemic therapy. The Recommendations further emphasize the need for regular monitoring of comorbidities and the kidney function. A separate recommendation is concerned with necessary education of patients and their motivation toward compliance with regimen measures and increased physical activity.
Key words: colchicine – gouty arthritis – treat to target principle
prehľadové práce
Forum Diab 2019; 8(1): 41–46
42
www.forumdiabetologicum.sk
ÚvodDna je způsobena ukládáním krystalů natrium urátu do kloubů, které nastává následkem chronické hyperurikemie. Výskyt dny se udával u 1–2 % populace, ale výskyt se pravděpodobně zvyšuje: jedna novější studie v USA pomocí pacientských dotazníků nalezla prevalenci dokonce 4 % [1]. Příčinou hyperurikemie může být zvýšená novotvorba kyseliny močové (KM), snížené vylučování KM nebo kombinace obou. Podle přítomnosti vyvolávajícího onemocnění lze hyperurikemii a dnu dále dělit na primární a sekundární (tab. 1). Nejčastějšími příčinami primární dny jsou jednak nutriční faktory a dále genetické faktory ve formě polymorfizmu urátových transportérů v ledvinách [2]. Nejčastějšími příčinami sekundární dny jsou na straně novotvorby maligní onemocnění a na straně vylučování renální insuficience různé etiologie a užívání léků jako např. diuretik a malých dávek kyseliny acetylsalicylové.
Dna a hyperurikemie jsou asociovány s hypertenzí, diabetes mellitus, metabolickým syndromem, alkoholiz mem, renálním onemocněním a zvýšeným kardiovaskulárním rizikem [3]. Dna proto představuje onemocnění s výraznou morbiditou i mortalitou a logicky i ekonomickou zátěží pro společnost [4].
Přestože diagnóza dny vypadá snadno, v praxi způsobuje často problémy, a to jak ve smyslu nedostatečné diagnostiky, tak falešně pozitivní diagnózy. Zlatým standardem diagnózy je stanovení krystalů natrium urátu v polarizačním mikroskopu, ale krystalografická analýza je v Česku prováděna nedostatečně. Pokud není k dispozici průkaz krystalů natrium urátu, je stále nejvhodnější použití klasifikačních kritérií American College of Rheumatology (ACR),
která umožňují diagnózu i kombinací klinických kritérií s přijatelnou senzitivitou i specificitou (tab. 2). Problémem je také fakt, že část zánětlivých epizod (až 50 %) neprobíhá typicky, ale atypicky, především pak u dny se začátkem ve vyšším věku. Zde je již obraz klasické podagry s velkou převahou mužů často nahrazen formou polyartritidy připomínající revmatoidní artritidu. Vyrovnává se poměr mužů a žen. Jako příčiny hyperurikemie také ubývá alkoholizmu a přibývá užívání diuretik.
V posledních letech byla publikována řada Doporučení pro léčbu dny, a to jak na evropské úrovni pracovní skupinou EULAR (European League Against Rheumatism/Evropská liga proti revmatismu) [5], tak na úrovni národní České revmatologické společnosti (ČRS) [6]. Nově pak byla publikována strategie „léčba k cíli u dny“. Terapii dny lze rozdělit do několika stadií, což odpovídá epizodickému charakteru onemocnění.
Terapie dnavého záchvatuTerapie dnavého záchvatu musí být zahájena ihned po diagnostice onemocnění. Bolest bývá největší hned první den záchvatu. V určitém smyslu je rychlost nasazení důležitější než volba preparátu. Patologickým substrátem dnavého záchvatu je zánět vyvolaný fagocytózou krystalů natrium urátu polymorfonukleárními buňkami a následným uvolněním prozánětlivých cytokinů. Proto je nutná aplikace léků s výrazným protizánětlivým účinkem. Konkrétně u dny se jedná o nesteroidní antirev-matika (NSA), kolchicin nebo glukokortikoidy aplikované systémově nebo lokálně. V praxi nejčastěji používaným postupem je aplikace NSA. Je možné použít jakékoliv NSA, ale vždy v dostatečné protizánětlivé dávce, která bývá na horní hranici doporučovaného dávkovacího schématu. Pro svoje výrazné protizánětlivé účinky je stále v této indikaci používán indometacin, z dalších NSA
Tab. 1. Příčiny hyperurikemie
nadprodukce kyseliny močové
genetické příčiny
� enzymatické defekty
získané příčiny
� dieta s vysokým obsahem purinů
� hypertriglyceridemie
� konzumace alkoholu
� myeloproliferativní onemocnění
� lymfoproliferativní onemocnění
� chemoterapie
� psoriáza
snížené vylučování kyseliny močové
genetické příčiny
získané příčiny
� chronické selhání ledvin (jakékoliv etiologie)
� léky: thiazidy, furosemid (a další kličková diuretika), etanbutol, pyrazinamid, cyklosporin
� intoxikace olovem
� pooperační dehydratace a lačnění
Tab. 2. Klinická kritéria pro akutní dnu
1. maximum zánětu 1 den 85 %
2. více než 1 ataka 86,5 %
3. monoartritida 71,9 %
4. zarudnutí 92,2 %
5. bolest a otok 1. MTP 78 %
6. unilaterální postižení 1. MTP 47 %
7. unilaterální postižení tarzu 21 %
8. suspektní tofus 19,5 %
9. hyperurikemie 92,2 %
10. asymetrický otok 41,9 %
11. subkortikální cysty, žádné eroze 11,9 %
12. negativní kultivace výpotku 95,9 %
splněno 6 a více kritérií:
� senzitivita 87,6 %
� specificita 97,2 %
Pavelka K. Léčba k cíli u dnavé artritidy
Forum Diab 2019; 8(1): 41–46
43
www.forumdiabetologicum.sk
pak diklofenak či etorikoxib. Maximální dávky NSA se používají zpravidla 1–5 dní, pak je možné většinou již dávky redukovat. Nevýhodou NSA je, že jejich účinek není specifický pro dnu a příznivá odpověď na jejich podání v případě diagnostické nejistoty nepomůže. Dalším problémem NSA je jejich toxicita především gastrointestinální, ale i kardiovaskulární a renální. Proto je nutné po podání NSA u každého pacienta individuálně vyhodnotit riziko.
Druhou alternativou léčby dnavého záchvatu je podání kolchicinu. Kolchicin je mitotický jed blokující fagocytózu polymorfonukleárními buňkami a jeho účinek je pro dnu vysoce specifický. Je proto vhodný pro pacienty s nejasnou diagnózou dny a příznivá odpověď na jeho podání může sloužit jako podpora diagnózy. Jeho aplikace je však spojena s výskytem nežádoucích účinků, a to především průjmů a dalších GIT nežádoucích projevů, které může mít v době dosažení terapeutického účinku i nadpoloviční většina pacientů. Proto se nyní doporučuje nižší dávkování. Starší schéma uvádělo začít bolusovou dávkou 1 mg a pokračovat v dávkách 0,5 mg každé 2 hod do maxima 5–6 mg první den. V současné době se spíše doporučuje zkrácené schéma, tzn. 1 mg na začátek léčby a 0,5 mg za 2 hod a pak ukončit léčbu. Ve 2 studiích byl tento zkrácený režim stejně účinný jako klasické dávkování při výrazně nižším výskytu nežádoucích účinků [7].
Třetí alternativou je aplikace glukokortikoidů (GK), které je možné aplikovat lokálně nebo systémově. Lokální aplikace GK do zaníceného kloubu se běžně po užívá především při monoartritidě a nejčastějším místem aplikace je kolenní kloub, ale GK lze aplikovat i do jiných kloubů. Dávkování je podle velikosti postižených kloubů. Lokální aplikaci GK lze kombinovat s jinými proti zánětlivými postupy. Před lokální aplikací GK je vždy nutné vyloučit septickou artritidu. Systémové podání GK se doporučuje pouze při závažné oligoartritidě nebo polyartritidě. Iniciální doporučovaná dávka GK je 0,5 mg/kg váhy prednisonu nebo jeho ekvivalentu podávaná 5–10 dní s postupnou detrakcí a vysazením.
Novým lékem pro léčbu dny je kanakinumab, což je plně humánní, monoklonální protilátka, která blokuje interleukin IL1β, který byl identifikován jako klíčový mediátor při vzniku dnavého záchvatu. Kanakinumab se používá v dávce 150 mg s.c. a léčba musí být zahájena v průběhu prvních 5 dní po vzniku záchvatu [8]. Je indikován u pacientů s velmi závažnou formou onemocnění, kteří jsou refrakterní na léčbu první linie, a to včetně kombinací.
Základní principy léčby dnavého záchvatu uvádí tab. 3.
Hypourikemická léčbaHypourikemická léčba by měla být komplexní a skládat se z dietních opatření, omezení alkoholu a redukce váhy o obézních. Na začátku léčby je nutná edukace pacienta. Tato edukace může být slovní v ordinaci ev. doplněná o písemné materiály, včetně vhodných dietních doporučení a kuchařek, nebo formou elektronickou. Velmi důležitou součástí edukace je činnost specializované sestry. Dietní
opatření a režimové změny jsou důležité pro všechny pacienty s dnou. Nejen že snižují hladinu kyseliny močové, a tím riziko vzniku artritidy a nefrolitiázy, ale zlepšují celkové zdraví pacientů a ovlivňují komorbidity.
Farmakologické prostředky ke snížení urikemie lze rozdělit na 2 skupiny: urikostatika a urikosurika.
UrikostatikaNejčastěji užívaným urikostatikem je alopurinol. Mechanizmem účinku alopurinolu je inhibice xantinoxidázy, a tím syntézy purinů. Efekt alopurinolu je závislý na dávce a používané dávkové rozmezí je relativně široké od 100–900 mg denně. U každého pacienta je nutné vytitrovat individuálně potřebnou dávku. Zpravidla se začíná s nižšími dávkami 100–200 mg denně. Ze studií, ve kterých sloužil alopurinol jako referenční lék v dávce 300 mg denně, však vyplynulo, že žádané cílové hladiny kyseliny močové (viz dále) bylo dosaženo v méně než polovině případů a léčba u těchto pacientů byla hodnocena jako suboptimální. Alopurinol je nutné používat ve snížených dávkách při poruše funkce ledvin.
Novějším selektivním inhibitorem xantinoxidázy je fe-buxostat. V klinických studiích byl v dávce 80 mg denně účinnější než 300 mg alopurinolu [9]. Febuxostat je v současné indikován jako lék druhé volby léčby hyperurikemie při kontraindikaci, nesnášenlivosti nebo nedostatečném účinku alopurinolu. Další indikací jsou pacienti se středním stupněm renální insuficience, u kterých není nutné snižovat dávku léku. Dlouhodobé snížení urik emie febuxostatem také zachovává funkci ledvinného parenchymu.
UrikosurikaUrikosurika inhibují postsekreční, renální reabsorpci kyseliny močové a zvyšují renální eliminaci kyseliny močové. Zvýšená urikosurie může vzácně vést k depozicím urátů v ledvinách. Proto se urikosurika nedoporučují u dnavců s ledvinným postižením. Prevencí postižení ledvin je zajištění vysoké diurézy a v případě kyselé moči její alkalizací. V klinickém použití jsou celosvětově probenecid, sulfinpyrazon a benzbromaron. V současné době není žádné urikosurikum u nás na trhu.
Tab. 3. Základní principy léčby dnavého záchvatu
1. každý akutní dnavý záchvat by měl být léčen farmakologickou léčbou
2. farmakologická léčba by měla být zahájena v průběhu 24 hod od začátku dnavého záchvatu
3. již probíhající hypourikemická léčba by neměla být v průběhu záchvatu měněna a nová zahajována
4. NSA, kolchicin a glukokortikoidy představují první linii léčby
5. zpravidla se začíná monoterapií, kombinace se používají pouze u velmi závažných forem (polyartritida, bolest na VAS 7 a více)
6. pro pacienty s těžkou formou dny refrakterní na první linii léčby nebo kontraindikacemi pro tuto léčbu lze po schválení revizním lékařem aplikovat kanakinumab
prehľadové práce
Forum Diab 2019; 8(1): 41–46
44
www.forumdiabetologicum.sk
První selektivní inhibitor urátového transportéruJako zcela nový lék léčby hypourikemie byl schválen první selektivní inhibitor urátového transportéru lesinurad.
Které pacienty s hyperurikemií a dnou léčit?Cílovou hodnotou urikemie je 360 μmol/l u všech nemocných, u pacientů s tofy pak 300 μmol/l (viz dále „léčba k cíli“).
Které pacienty s hyperurikemií a dnou léčit? Jasně jsou indikováni pacienti s chronickou tofózní dnou, dále pacienti s progredujícími destrukcemi na RTG a pacienti s častými záchvaty (2 a více za rok). Relativně jsou indikováni k léčbě pacienti s řídkými záchvaty (1 a méně ročně), u nichž je nutné postupovat individuálně. Někteří klinici však u nemocných, kteří již prodělali záchvat, doporučují podávat hypourikemickou léčbu doživotně. Naopak panuje shoda v tom, že se nedoporučuje léčit asymptomatickou hyperurikemii, pokud nejsou hodnoty urikemie opakovaně > 540 μmol.
Léčba chronické tofózní dnyV současné době progreduje pouze 5–10 % pacientů do stadia chronické tofózní dny, při níž je kontinuálně přítomna artritida. Základem léčby těchto pacientů je kromě účinného snížení hladiny kyseliny močové i trvalé podávání protizánětlivé léčby ve formě glukokortikoidů, NSA nebo jejich kombinace.
Strategii dlouhodobého přístupu k léčbě dny ukazuje schéma. Při zahajování hypourikemické léčby se doporučuje 3–6měsíční podávání malých dávek kolchicinu, který snižuje riziko vzniku nových záchvatů a zlepšuje komplianci pacientů. Doporučováno je i pravidelné monitorování urikemie v intervalu 3–6 měsíců, nezávisle na přítomnosti záchvatů, dále adjustace léčby, pokud není dosaženo cílové hodnoty urikemie.
Léčba k cíli u dnavé artritidy (T2T)V mnoha oblastech medicíny jako je např. kardiologie nebo diabetologie, byly stanoveny jasné terapeutické cíle, které byly uvedeny do klinické praxe a prokazatelně snížily morbiditu i mortalitu nemocných. Jako příklad lze uvést stanovení cílů v léčbě hypertenze, diabetu nebo dyslipidemie. Později byly tyto principy navrženy pro revmatologii, a to nejdříve pro léčbu revma toidní artritidy [10], později i pro léčbu axiálních spondylartritid, psoriatické artritidy a systémového lupus erythematodes. Celý koncept byl nazván „léčba k cíli“ (Treat to target) a vžil se pod akronymem T2T. Tato doporučení byla vytvořena na základě systematického přehledu literatury z randomizovaných klinických studií, a především u revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy byla prokázána jejich oprávněnost v klinické praxi [11]. Dostatek poznatků z randomizovaných studií u dny pak umožnil pracovní skupině EULAR definovat T2T u dnavé artritidy [12].
Metodologie Na začátku procesu se sešla tzv. steering committee, skládající se z 5 revmatologů z Evropy a USA se zkušenostmi z výzkumu dnavé artritidy a dospěla k závěru, že je vhodné principy T2T pro dnavou artritidu vypracovat. Byla provedena literární rešerše randomizovaných kontrolovaných studií u dny, přičemž byla uplatněna metodologie dle PICO (P – patient, problem or population; I – intervention; C – comparison, control or comparator; O – outcome). Byly vyhodnoceny anglicky publikované práce a evidence byla vyhodnocena podle známé oxfordské metodologie na škále 1–5. Závěry byly prezentovány na setkání kompletní komise v Herne v Německu, mítinku se zúčastnili experti na dnu z Evropy, jižní a severní Ameriky a Oceánie, dále pak kardiolog, nefrolog, praktický lékař a pacient. Vlastní Doporučení byla vypracována na základě tzv. Delfské metodiky: každé doporučení muselo mít alespoň 75% souhlas expertů.
Schéma. Přístup k terapii dny
1–2 dnavéataky
žádnáterapie
(2 týdny) (6 měsíců) (6 měsíců)
zahajte akutně léčbu (NSA,
kolchicin nebo steroidy)
zvažte zahájení dlouhodobé léčby ke
snížení urikemie a profylaxi (kolchicin nebo
NSA) s cílem dosažení hladiny kyseliny močové
< 360 µmol/l
vysaďte profylaktickou léčbu a udržujte
pacienta léčbousnižující hladinu kyseliny močové
zkontrolujte sérové hladiny kyseliny
močové*
zkontrolujte sérové hladiny kyseliny
močové*
zkontrolujte sérové hladiny kyseliny
močové*
* hladiny kyseliny močové by měly být trvale < 360 µmol/l
asymptomatická hyperurikemie
Pavelka K. Léčba k cíli u dnavé artritidy
Forum Diab 2019; 8(1): 41–46
45
www.forumdiabetologicum.sk
VýsledkyCelkem bylo identifikováno 761 publikací, z nichž 55 bylo zařazeno pro kompletní rozbor. Nebyla identifikována žádná studie, která by přímo testovala princip T2T u dny ve srovnání se standardním režimem. Nicméně byla získávána nepřímá evidence o tom, že optimální terapeutické postupy zlepšují kontrolu průběhu nemoci.
Vlastní text je formálně rozčleněn na 4 tzv. nadřazené principy (overarching principles) a 9 doporučení (tab. 4).
Nadřazené principyA. Dna je závažné a chronické onemocnění, které zhoršuje kvalitu života a zkracuje střední délku života a mělo by být efektivně léčeno.
Pacient by měl být o závažnosti dny informován, protože základní metabolický problém dny – hyperurikemie – je korigovatelný. Kvalitu života ovlivňují především epizody zánětu a bolesti, na zvýšené mortalitě se podílejí především renální komplikace, asociovaná onemocnění a možné nežádoucí účinky léků.
B. Snížení hladiny kyseliny močové a její dlouhodobé udržování pod stanoveným cílem je nutné pro eliminaci krystalů urátů z organizmu, což zlepšuje celkovou prognózu.
Krystaly natrium uráty jsou trvale deponovány v kloubních tkáních, a to i v nepostižených kloubech, a za určitých okolností se uvolňují a vyvolávají akutní či chronickou artritidu. Principem dlouhodobé úspěšné léčby je tedy eliminace těchto krystalů z organizmu. Toho může být docíleno jen dlouhodobým snížením hladiny kyseliny močové v séru. Studie také prokázaly, že dochází ke zmenšení tofů při dlouhodobém docílení adekvátního snížení urikemie.
C. Úspěšná léčba dny vyžaduje poučení pacienta o všech aspektech dny a plné zapojení pacienta do rozhodovacího procesu o léčbě.
Výše uvedený princip platí v obecné rovině u většiny onemocnění. Je však o to důležitější, že příčina dny je známá a existuje řada režimových a dietologických opatření, která zásadně dnu i asociovaná onemocnění ovlivňují. Jde především o dietní opatření a konkrétně nízkopurinovou dietu, v případě přítomnosti diabetu či dyslipidemie pak doporučujeme vhodnou dietu, redukci hmotnosti u obézních, abstinenci a dostatek pohybových aktivit. Je také znám fakt, že kompliance pacientů s dnou není často optimální. Některé studie ukazují výskyt alkoholizmu u dnavých až ve 30–40 % případů.
D. Dlouhodobá adherence k léčbě léky snižujícími hladinu kyseliny močové je základní podmínkou úspěšného výsledku léčby.
Opět je v obecné rovině známo, že dlouhodobá adherence k léčbě léky, které neovlivňují symptomy, ale určitý chronický stav, není optimální (osteoporóza, hyper cholesterolemie, hypertenze). Ve zvýšené míře to platí i o dně.
DoporučeníČíslo 1. Hladina kyseliny močové by měla být měřena pravidelně a hypourikemická léčba by měla být adjustována k docílení optimální hodnoty.
Na začátku léčby se doporučuje provést měření 2krát a jako bazální hodnotu považovat průměr. Pacient přichází na lačno, bez zvláštní úpravy diety předcházející odběru. Monitorování hladiny kyseliny močové by mělo být častější na začátku léčby v případě zavádění hypourikemické léčby, v případě její změny nebo v případě klinických projevů. U pacientů stabilizovaných je adekvátní hodnocení urikemie v 6měsíčních intervalech.
Číslo 2. Sérová hladina kyseliny močové by měla být < 360 μmol/l (< 6 mg/l) u všech pacientů.
Byl podán jasný důkaz, že pouze dlouhodobé snížení urikemie < 360 μmol/l snižuje výskyt záchvatů a zmenšuje tofy.
Číslo 3. U pacientů s těžkou dnou, kteří mají výrazné tofy a časté záchvaty, by cíl měl být < 300 μmol (5 mg/l), dokud není dosaženo remise.
Navazuje na doporučení č. 2 a stanovuje cílovou hladinu pro tyto nejzávažnější pacienty ještě níže, na základě stejných poznatků [13].
Tab. 4. Léčba k cíli u dnavé artritidy. Upraveno podle [11]
NADŘAZENÉ PRINCIPY
A. dna je závažné a chronické onemocnění, které zhoršuje kvalitu života a zkracuje střední délku života a mělo by být efektivně léčeno
B. snížení hladiny kyseliny močové a její dlouhodobé udržování pod stanoveným cílem je nutné pro eliminaci krystalů urátů z organizmu, které zlepšuje celkovou prognózu
C. úspěšná léčba dny vyžaduje vzdělání pacienta o všech aspektech dny a plné zapojení pacienta do rozhodovacího procesu o léčbě
D. dlouhodobá adherence k léčbě léky snižujícími hladinu kyseliny močové je základní podmínkou úspěšného výsledku léčby
DOPORUČENÍ
1. hladina kyseliny močové by měla být měřena pravidelně a hypourikemická léčba by měla být adjustována k docílení optimální hodnoty
2. sérová hladina kyseliny močové by měla být méně než 360 μmol/l (méně než 6 mg/l) u všech pacientů
3. u pacientů s těžkou dnou, kteří mají výrazné tofy a časté záchvaty, by cíl měl být pod 300 μmol/5 mg/l, dokud není dosaženo remise
4. akutní ataka má být léčena okamžitě protizánětlivými léky, přičemž mají být ale zvažována bezpečnostní rizika
5. profylaktická léčba proti dnavým atakám by měla zahájena ihned a pokračováno by v ní mělo být nejméně 6 měsíců
6. u pacientů s dnou má být vyšetřena funkce ledvin v době diagnózy a dále pravidelně monitorována
7. komorbidity asociované s dnou mohou ovlivňovat léčbu a výsledky a měly by být monitorovány a léčeny pravidelně
8. modifikovatelné rizikové faktory by měly být pacientovi doporučeny ve formě edukace, měl by být získán pro jejich plnění
9. informace o dně a její léčbě by měly být pacientům poskytnuty v písemném materiálu, který pacientovi předají zdravotničtí pracovníci
prehľadové práce
Forum Diab 2019; 8(1): 41–46
46
www.forumdiabetologicum.sk
Číslo 4. Akutní ataka má být léčena okamžitě protizánětlivými léky, přičemž mají být ale zvažována bezpečnostní rizika.
Bolest při dnavém záchvatu je zpravidla největší 1. den, takže dikce tohoto doporučení je logická. Před podáním NSA či GK je nutné se pacienta zeptat na přítomnost komorbidit a možných rizik léků (žaludečních vředů, astmatu, ICHS, diabetu, používání dalších léků).
Číslo 5. Profylaktická léčba proti dnavým atakám by měla být zahájena ihned a pokračováno by v ní mělo být nejméně 6 měsíců.
Doporučení používat profylakticky malé dávky kolchicinu (1–2 tbl denně) či malých dávek NSA je relativně nové. Vychází z faktu ze studií s hypourikemickými léky, které ukazují možný zvýšený výskyt záchvatů po zahájení hypourikemické léčby. Tento fakt může zhoršovat adherenci pacienta k léčbě. Malé dávky protizánětlivých léků riziko vzniku nových záchvatů snižují.
Číslo 6. U pacientů s dnou má být vyšetřena funkce ledvin v době diagnózy a dále pravidelně monitorována.
Postižení ledvin a dnavá artritida mají určitý vztah, který je obousměrný. U pacientů s onemocněním ledvin může při vývoji renální insuficience vznikat hyperurikemie a sekundární dna, naopak u primární dny mohou vznikat ledvinné komplikace (nefrolitiáza, intersticiální dnavá artritida). Funkci ledvin je nutné monitorovat i kvůli podávané medikaci, pokud je např. nutné redukovat dávky alopurinolu.
Číslo 7. Komorbidity asociované se dnou mohou ovlivňovat léčbu a výsledky a měly by být monitorovány a léčeny pravidelně.
Tzv. onemocnění asociovaná se dnou jsou vyjmenována výše. Přispívají ke zvýšené morbiditě, ale i mortalitě u nemocných s dnou. Především je zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění. EULAR vydala speciální Doporučení pro hodnocení rizika a prevenci kardiovaskulárních onemocnění u zánětlivých revmatických onemocnění [14]. Např. při použití systému SCORE se doporučuje násobit výsledek 1,5krát.
Číslo 8. Modifikovatelné rizikové faktory by měly být pacientovi doporučeny ve formě edukace, měl by být získán rozvrh jejich plnění.
Jedná se především redukci váhy, dietní opatření, abstinenci a zvýšenou fyzickou aktivitu.
Číslo 9. Informace o dně a její léčbě by měly být pacientům poskytnuty v písemném materiálu, který pacientovi předají zdravotničtí pracovníci.
Nejčastěji jsou používané drobné knížky, bulletiny či letáky, ale tato písemná forma je dnes často doplňována elektronickými formami vzdělávání.
ZávěrKoncept léčby k cíli u dnavé artritidy byl na základě evidence navržen. Bylo by vhodné provést studii, jakým
způsobem ovlivňuje jeho uplatňování osud nemocných s dnavou artritidou.
Práce je věnována životnímu výročí vynikajícího odborníka na metabolizmus prof. MUDr. Štěpána Svačiny, DrSc., MBA.
Literatura1. Richette P, Bardin T. Gout. Lancet 2010; 375(9711): 318–328. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(09)60883–7>.
2. Kostalova E, Pavelka K, Vlaskova H et al. Hyperuricemia and gout due to deficiency of hypoxanthineguanine phosphoribosyltransferase in female carriers: New insight to differential diagnosis. Clin Chim Acta 2015; 440: 214–217. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.cca.2014.11.026>.
3. Kuo CF, Grainge MJ, Mallen C et al. Comorbidities in patients with gout prior to and following diagnosis: case – control study. Ann Rheum Dis 2016; 75(1): 210–217. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis2014–206410>.
4. Shields GE, Beard SM. A systematic review of the economic and humanistic burden of gout. Pharmacoeconomics 2015; 33(10): 1029–1047. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s40273–015–0288–5>.
5. Khanna PP, Fitzgerald J. Evolution of management of gout: a comparison of recent guidelines. Curr Opin Rheumatol 2015; 27(2): 139–146. Dostupné z DOI: <http://doi.10.1097/BOR.0000000000000154>.
6. Pavelka K. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu dnavé artritidy. Čes Revmatol 2012; 20(2): 82–92.
7. Terkeltaub RA, Furst DE, Bennet K et al. High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare: Twentyfourhour outcome of the first multicenter, randomized, doubleblind, placebocontrolled, parallelgroup, dosecomparison colchicine study. Arthritis Rheum 2010; 62(4): 1060–1068. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.27327>.
8. Schlesinger N, Alten RE, Bardin T et al. Canakinumab for acute gouty arthritis in patients with limited treatment options: results from two randomised, multicentre, active controlled, double blind trials and their initial extensions. Ann Rheum Dis 2012; 71(11): 1839–1848. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis2011–200908>.
9. Becker MA, Schumacher HR, Wortman RL et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 298, phase III. Randomised trial. Arthritis Care Res 2008; 59(11): 1540–1548. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.24209>.
10. Smolen J, Aletaha D, Bijlsma JW et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010; 69(4): 631–637. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/ard.2009.123919>. Erratum in Ann Rheum Dis 2011; 70(7): 1349. [van der Heijde D]. Ann Rheum Dis. 2011; 70(8): 1519.
11. Coates LC, Moverly AR, McParland L et al. Effect of tight control of inflammation in early psoriatic arthritis (TICOPA): a UK multicentre, open label, randomised controlled trial. Lancet 2015; 386(10012): 2489–2498. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(15)00347–5>.
12. Kiltz U, Smolen J, Bardin T et al. Treat to target (T2T) recommendations for gout. Ann Rheum Dis 2017; 76(4): 632–638. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis2016–209467>.
13. Perez Ruiz F, Calabozo M, Pijoan JI et al. Effect of urate lowering therapy on the velocity of size reduction of tophi in chronic gout. Arthritis Rheum 2002; 47(4): 356–360. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/art.10511>.
14. Peters MJ, Symmons DP, McCarey D et al. EULAR evidencebased recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010; 69(2): 325–331. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/ard.2009.113696>.
z odbornej literatúry
Forum Diab 2019; 8(1): 48–49
48
www.forumdiabetologicum.sk
Hypolipidemická liečba statínmi vedie ku významnému poklesu závažných kardiovaskulárnych príhod a cievnej mortality v širokej populácii rizikových pacientov. Stále však pretrvávajú kontroverzie, ako je tomu reálne u starých pacientov, zvlášť po 7. dekáde. Do tejto diskusie prispela svojimi výsledkami metaanalýza nedávno publikovaná v časopise Lancet [1]. Keďže jej výsledky prinášajú istý pohľad na danú hypolipidemickú liečbu, bude užitočné pre našu klinickú prax oboznámiť sa s jej výsledkami. Metaanalýzu urobila už známa skupina CTT (Cholesterol Treatment Trialists), ktorá v minulosti už priniesla zásadné výsledky v lipidológii [2,3].
V práve publikovanej metaanalýze sa skupina CTT zamerala na zodpovedanie otázky hypolipidemickej liečby u starých pacientov z 28 randomizovaných kontrolovaných štúdií (Randomised Clinical Trial – RCT). Do analýzy zahrnula RCT so statínmi, ktoré mali aspoň 1 000 pacientov po dobu liečby najmenej 2 roky. Týmto spôsobom analyzovala výsledky 22 RCT s 134 537 zúčastnenými, jednej RCT s 12 705 pacientami, ktorým bola podávaná liečba statínom oproti kontrole a 5 štúdií sledujúcich liečbu statínom pri konvenčnom a intenzifikovanom režime s 39 612 pacientami. Tým sa dosiahol počet 28 RCT štúdií.
Údaje boli potom analyzované v 6 vekových kategóriách: < 55 rokov, 56–60, 61–65, 66–70 a v skupine > 70 rokov. Sledovaným hlavným ukazovateľom boli závažné cievne príhody (koronárne, mozgovocievne a revaskularizácie). Popri tom sa vyhodnotila aj špecifická mortalita, výskyt onkologických ochorení a vplyv na pokles cholesterolu o 1 mmol/l. Zvlášť sa zamerala pozornosť na starých pacientov (> 75 rokov) , ktorí predstavovali 8 % – 14 483 zo všetkých 186 854 zúčastnených v uvedených RCT štúdiách. Medián sledovania bol pritom 4,9 roka.
Metaanalýza ukázala, že na zníženie hladiny LDLcholesterolu o 1 mmol/l dochádza ku poklesu závažných vaskulárnych príhod o 21 % (RR 0,79; 95% CI 0,77–0,81). Napriek tomu, že ku poklesu došlo vo všetkých vekových skupinách, proporcionálne poklesy týchto závažných ciev
nych príhod sa znižovali so stúpajúcim vekom. Pokles koronárnych príhod na zníženie hladiny LDLcholesterolu o 1 mmol/l bol o 24 % (RR 0,76; 95% CI 0,73–0,79). Aj pri tomto ukazovateli sa proporcionálny pokles rizika znižoval so stúpajúcim vekom (ptrend = 0,009). Pri potrebe koronárnej revaskularizácie bol pri liečbe na zníženie hladiny LDLcholesterolu o 1 mmol/l pokles o 25 % (RR 0,75; 95% CI 0,73–0,78), nemenil sa však s vekom (ptrend = 0,6). Podobne tomu bolo u mozgovocievnej príhody, na zníženie hladiny LDLcholesterolu o 1 mmol/l liečbou bol pokles o 16 % (RR 0,84; 95% CI 0,80–0,89). Po vynechaní z analýzy 4 štúdií, ktoré sledovali srdcové zlyhávanie a renálnu dialýzu (v ktorých sa nepreukázal efekt liečby statínmi), pretrvával trend ku znižovaniu proporcionálneho znižovania rizika s vekom aj u ukazovateľa závažných koronárnych príhod (ptrend = 0,01). Pri ukazovateľovi vaskulárnej mortality pri liečbe na zníženie hladiny LDLcholesterolu o 1 mmol/l bol pokles o 12 % (RR 0,88; 95% CI 0,85–0,91). Aj tu s vekom klesal proporcionálny pokles rizika (ptrend = 0,004). Statínová liečba neovplyvňovala s vekom mortalitu z nevaskulárnych príčin, ani výskyt onko logických ochorení, ani onko logickú mortalitu.
ZáveryHypolipidemická liečba statínmi vedie ku významnému poklesu závažných kardiovaskulárnych príhod bez ohľadu na vek. Akokoľvek však je menej priamych dokladov o benefite pre pacientov starších ako 75 rokov, ktorí nemajú dokázané okluzívne cievne ochorenie. Na priamy dôkaz takéhoto benefitu bude potrebné v budúcnosti navrhnúť a realizovať cielenú RCT štúdiu.
Aj výsledky prezentovanej metaanalýzy podporujú náš pohľad na problematiku, ktorý sme prezentovali vlani [4].
Literatúra1. Efficacy ans safety of statin therapy in older people: a metaanalysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet 2019; 393(10170): 407–415. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(18)31942–1>.
K liečbe statínmi u starých pacientov nad 75 rokov: čo ukázala
najnovšia metaanalýza z 28 randomizovaných kontrolovaných
štúdií
Fedor Šimko¹, Andrej Dukát²
¹Ústav patologickej fyziológie LF UK v Bratislave ²V. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava
prof. MUDr. Fedor Šimko, CSc., FESC | [email protected] | www.fmed.uniba.sk
Doručené do redakcie 15. 3. 2019
z odbornej literatúry 49
2. Fulcher J, O‘Connell R, Voysey M et al. [Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration]. Efficacy and safety of LDLlowering therapy among men and women: metaanalysis of individual data from 174 000 participants in 27 eandomised trials. Lancet 2015; 385(9976): 1397–1405. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(14)61368–4>.
3. Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L et al. [Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators]. The effecxts of owering LDL cholesterol
with statin therapy in people at low risk of 27 randomised trials. Lancet 2012; 380(9841): 581–590. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(12)60367–5>.
4. Dukát A, Kubíková E, Kriška M et al. Je dosiahnutie nízkych hladín LDLcholesterolu pri liečbe pacientov naozaj bezpečné? Interná Med 2018; 18(7–8): 313–315.
„Aktualityv diabetologii Poděbrady 2019“
Kongres ambulantní diabetologie5
5
www.kongresAD.czwww.gsymposion.cz
31. 10.–2. 11. 2019Lázeňská kolonáda v Poděbradech
Diabetes Podebrady inzerce 151x107 2_2019.indd 1 25.02.19 9:28Výtažková azurováVýtažková purpurováVýtažková žlutáVýtažková černá
Redakčná rada:Vedúci odborný redaktor: prof. MUDr. Marián Mokáň, DrSc., FRCP Edin, I. interná klinika, UNM, Martin a Jesseniova LF UK v Martine Zástupcovia vedúceho redaktora: prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FESC, V. interná klinika UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava a LF UK v Bratislave | doc. MUDr. Emil Martinka, PhD., Národný endokrinologický a diabetologický ústav, n.o., ĽubochňaČlenovia redakčnej rady: MUDr. Ľubomíra Fábryová, PhD.,Metabol KLINIK s.r.o., Ambulancia pre diabetológiu, poruchy látkovej premeny a výživy, Špecializovaná lipidologická ambulancia MED PED centrum | doc. MUDr. Slavomíra Filipová, CSc., FESC, Klinika kardiológie a angiológie LF SZU a NÚSCH, a.s., Bratislava | prof. MUDr. Peter Galajda, CSc., I. interná klinika, UNM, Martin a Jesseniova LF UK v Martine | doc. MUDr. Vladimír Krásnik, PhD., Klinika oftalmológie, UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava a LF UK v Bratislave | prof. MUDr. Silvester Krčméry, CSc., II. klinika geriatrie UNsP Milosrdní bratia a LF UK v Bratislave | prof. MUDr. Ľubomír Lisý, DrSc., Neurologická klinika UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava a LF UK v Bratislave | MUDr. Mária Molnárová, PhD., Žilinské očné centrum VIKOM s. r. o. | prof. MUDr. Ján Murín, CSc., FESC, I. interná klinika UNB, Nemocnica Staré Mesto, Bratislava a LF UK v Bratislave | MUDr. Zuzana Némethyová, CSc., Diabetologická ambulancia, Bratislava | prof. MUDr. Juraj Payer, CSc., FRCP, V. interná klinika, Nemocnica V. interná klinika UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava a LF UK v Bratislave | prof. MUDr. Daniel Pella, PhD., FICC, III. interná klinika UN L. Pasteura a LF UPJŠ v Košiciach | prof. MUDr. Iveta Šimková, CSc., FESC, FACC, Kardiologická klinika LF SZU a NÚSCH, a.s., Bratislava | MUDr. Vladimír Uličiansky, Via medica, s.r.o., Diabetologická ambulancia, Košice
©Facta Medica, s.r.o., Brno 2019Forum diabetologicum, časopis vychádzajúcí v spolupráci so Slovenskou diabetologickou asosiáciou, garantovaný Slovenskou diabetologickou spoločnosťou a Slovenskou internistickou spoločnosťou SLS | Periodicita: Vychádza 3krát ročne | Registračná značka MK ČR: E 20712 | ISSN 18053807 (print) | ISSN 18059279 (online) | Vydavateľ: Facta Medica, s.r.o., Srbská 2186/19, 612 00 Brno, Česká republika, IČO 28298110, tel. +420 737 985 593, mail: fama@fama.cz; www.fama.cz | Šéfredaktor: PhDr. Boris Skalka | Zodpovedný redaktor: PhDr. Eliška Skalková | Vedúci odborný redaktor: prof. MUDr. Marián Mokáň, DrSc., FRCP Edin | Grafické spracovanie: Facta Medica, s.r.o. | Jazykový redaktor: redakcia časopisu | Preklady: MUDr. Dávid Baláž | Skratka pre citácie: Forum DiabToto číslo vychádza dňa 15. 4. 2019 | Nasledujúce číslo vychádza 30. 5. 2019 | Rukopisy, objednávky, námety a pripomienky zasielajte na adresu redakcie: fama@fama.cz
Časopis je indexovaný v:
Seznam neimpaktovaných recenzovaných periodik Rady pro vývoj, výzkum a inovace vydávaných v ČR | Bibliographia medica Čechoslovaca | Bibliographia medica Slovaka
www.forumdiabetologicum.sk