Damien Logeart

Hôpital Lariboisière, Paris

Service Cardiologie

INSERM U942

Implication de la fréquence cardiaque

dans la maladie coronaire

et l’insuffisance cardiaque

Conflits d’intérêt potentiels

• Servier

• Menarini

• Roche Diagnostics

• Novartis

• Boston

Association (statistique)

entre la FC et le risque CV ?

2533

24913

Chicago Peoples Gas 1958 1233 1980

Chicago HA Detection Project in Industry 1973 5784 1980

Framingham Heart Study 1948 5070 1985

Multifactor Primary Prevent Trial in Goldberg, Sweden 1970 10004 1986

National Health Examination Survey (HES) 1959 6672 1988

NHANES I Epidemiological Follow-up Study 1971 5595 1991

British Regional Heart Study 1984 7735 1993

Robert Koch Institute, Berlin 1984 4756 1997

Chicago HA Detection Project in Industry 1970 33781 1999

Centre d'Investigations Preventives (IPC) in France 1974 19386 1999

Israeli Male Industrial Employee Study 1991 3527 2000

Finnish Public Health Institute in Helsinki

MATISS project

Paris Perspective Study

Coronary Artery Surgery Study (CASS)

1991

1967

1984

1975

10717

2533

5273

24913

2000

2001

2005

2005

ENTRY

YEAR SAMPLEPUBLICATION

YEAR

Fréquence cardiaque :

prédicteur indépendant de la mortalité CV

(n >150000 individus, suivi 8-36 ans)

Fréquence cardiaque et risque

chez le coronarien

Registre CASS: 24913 coronariens avec suivi de 14,7 ans

Overall

mortality

CV mortality

HF hospitalisation

HR 1,32

[1,01-1,75]

HR 1,31

[1,15-1,48]

HR 1,32

[1,19-1,47]

<62bpm

>83bpm

P = 0,0041

HR = 1,34 (1,10 – 1,63)

0 0,5 1 1,5 2 ans0

5

10

15

Mortalité CV (%)

FC < 70 bpm

FC ≥ 70 bpm

0

5

10

15

0 0,5 1 1,5 2 ans

P < 0,0001

HR = 1,53 (1,25 – 1,88)

Hospitalisation pour IC (%)

FC < 70 bpm

FC ≥ 70 bpm

P = 0,0066

HR = 1,46 (1,11 – 1,91)

0 0,5 1 1,5 2

0

4

8Hospitalisation pour IDM

Revascularisation coronaire (%)

P = 0,037HR = 1,38 (1,02 – 1,86)

0 0,5 1 1,5 2

0

4

6

2

coronariens stables avec FEVG < 40%

Analyse du groupe placebo

N=31 531 (Ontarget & Transcend) FC de repos pendant les 5 ans de suivi

La FC était significativement associée à une augmentation du risque d’évènements CV

majeurs

Indépendamment des FdR CV, du traitement par BB et par inhibiteur calcique

Rambihar et al. Circulation. 2010;122:A12667

Fréquence cardiaque et risque CV

chez des patients à haut risque, coronarien

Rambihar et al. Circulation. 2010;122:A12667

<

Fréquence cardiaque et risque

dans l’insuffisance cardiaque

Lechat et al. Circulation 2001; 103:1428

Etude CIBIS II

(2500 IC NYHA 3, FEVG < 35%)

Fosbol et al. Int J Cardiol, 2010;140:279-286.

Etude DIAMOND 1518 patients insuffisants cardiaques, 10 ans de suivi

P<0.0001

0 2 4 6 8 10

Years

1.0

0.8

0.4

0.0

0.6

0.2

> 91 bpm81-91 bpm71-80 bpm40-70 bpm

Mortality

Chaque augmentation de FC de 10 bpm

augmentation de la mortalité de 9 % :

(l’inclusion des bêta bloquants dans le modèle ne

modifie pas les résultats)

Fréquence cardiaque et risque

dans l’insuffisance cardiaque

Décès CV

ou

hospit pour IC

≥75 bpm

70-<75 bpm

60-<65 bpm

65-<70 bpm

<60 bpm

Mois0 6 12 18 24 30J 28

50

40

30

20

10

0

Böhm M, et al. Lancet 2010

Fréquence cardiaque et risque

dans l’insuffisance cardiaque

6558 patients avec IC NYHA2 et 3 FEVG ≤ 35%, en

rythme sinusal et FC ≥ 70bpm

Rôles physiopathologiques

de la FC dans le développement

de la maladie coronaire et l’IC ?

Circulation

coronaire,

angor

athérosclérose

Fonction et

remodelage

ventriculaire

Ischémie,

sidération, infarctus

Rôles physiopathologiques de la FC dans le développement

de la maladie coronaire et l’IC ?

Apports en O2 Besoins en O2

Débit

coronaire

Postcharge

Précharge

Contractilité

La perfusion des artères coronaires n’a lieu que

pendant la diastole, lorsque la paroi du myocarde

est relâchée

Circulation coronaire, débit coronaire

(P P )rQ

L

41 2

8

Heusch G, Brit J Pharmacol 2008

Toute diminution de la surface entre les courbes de

pression VG et Aorte en diastole compromet le débit de

perfusion coronaire

↑ FC

-+

↓ Apports en O2↑ Besoins en O2

↓ Débit

coronaire

Postcharge

Précharge

↑ Contractilité

Rôle de la fréquence dans l’ischémie myocardique

↑ FC

-

+

↓ ↓ Apports en O2

↑ Besoins en O2

↓ ↓ Débit

coronaire

Postcharge

Précharge

↑ ContractilitéSténose

HVG

-

Rôle de la fréquence dans l’ischémie myocardique

Tardif JC et al Eur Heart J. 2009

889 angineux stables sous atenolol

Randomisé entre placebo et ivabradine 5 puis 7.5mg x 2/j

-7.3 bpm / placebo à 4 mois

Efficacité anti-angoreuse

et anti-ischémique de l’ivabradine

Fc basse Fc élevée p

Surface lésion (mm2) 0.21 0.48 <0.05

Sténose (%) 13.1 28.1 <0.05

Beere et al., Science 1984

Singes

Ablation

nœud sinusalSham

Régime « athérogénique »

Ablation du nœud sinusal

chez le singe athéromateux

Rôle de la FC dans l’athérosclérose ?

Custodis F et al. Circulation 2008

Rôle de la FC dans l’athérosclérose ?

21 coronariens stables avec FC>60 bpm

Mesure du flux coronaire au repos et en hyperémie par guide doppler pour

déterminer la réserve coronaire (APVh / APVr)

FC et réserve coronaire chez le coronarien

Skalidis E et al. Atherosclerosis. 2010

P<0,001

P<0,001

CF

R

Baseline Ivabradine Ivabradine + pacing

Rôle de la FC dans le SCA ?

Heidland U. et al, Circulation 2001;104:1477

Coronary plaque disruption

53 patients with rupture of

an initially smooth plaque

vs

53 age & sex matched

patients w/o plaque rupture

Patients à FC > 70 bpm

(n=5392)

FC

(b

pm

)

65

75 73

66

79

50

60

70

80

suivi (jours)0 15 30 90 180 360 540 720

Placebo

Ivabradine

% de cas d’hospitalisation

pour IDM fatal ou non

Placebo

Ivabradine

P = 0,001

Hazard ratio = 0,64 (0,49 – 0,84)

Temps (années)0 0,5 1 1,5 2

0

4

8

RRR 36%

0 0,5 1 1,5 2

0

4

Placebo

Ivabradine

8

% de cas de revascularisation

coronaire

P = 0,016

Hazard ratio = 0,70 (0,52 – 0,93)

RRR 30%

Temps (années)

Effets de l’ivabradine chez le

coronarien stable avec FEVG altérée

Circulation

coronaire

Athérosclérose

Fonction,

remodelage

ventriculaire,

insuf cardiaque

Ischémie,

sidération,

infarctus

Rôles physiopathologiques de la FC dans le développement

de l’insuffisance cardiaque ?

Mulieri et al, Circulation 1992

Relation force-fréquence

chez l’hommenormaux

cardiomyopathies

Effet néfaste des fréquences élevées

dans l’insuffisance cardiaque

Relation force-fréquence (effet Bowditch)

Fce et volume ventriculaire

Laperche T et al Heart 1999

Pts / VE = Ea = RPT * Fc 150

125

100

75

50

25

0

0 25 50 75 100 125 150

Volume VG (ml)

Pre

ssio

n V

G (

mm

Hg

)

VTD

Ea

(VTS, Pts)

Ees

RPT = [PAM – PVC] / DCDC = VE * Fc

PAM-PVC = ~ PAM

PAM = Pts

Fréquence et performance cardiaque

Impact sur le couplage VG-Aorte

FC

FC

Pre

ssio

n

V

VTD

150

125

100

75

50

25

00 50 100 150

Tertile avec plus fort delta de réduction de la FC 15 bpm en moyenne

Tertile avec plus faible delta de réduction de la FC 8 bpm en moyenne

McAlister et al. Ann Intern Med 2009

Baisse de la Fc vs dose de BB dans l’IC (méta-analyse)

Evaluation

3 mois

75/min

55/min

75/min

55/min

3 mois

Patients ICC, FEVG < 35%,

NYHA 2-3 stables, PM dépendants

Logeart D et al. Eur J Heart Fail 2009

Comparaison de 2 FC dans l’insuffisance cardiaque

(patients PM-dépendants)

+ 4.7 ± 3.0 %

p = 0.0002LVEF (%)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

75/min 55/min

20.6 ± 8.4% 25.3 ± 9.4%BNP

(pg/ml)

0

100

200

300

400

500

600

700

800

75/min 55/min

- 93 ± 84 pg/mlp = 0.003

327 ± 135420 ± 173

NYHA class

1

2

3

4

75/min 55/min

7

5

1

4

7

Self-report

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12patients

2.2 ± 0.62.6 ± 0.5

p = 0.03

Conclusion

La FC est un marqueur important du risque CV, chez

le coronarien et l’insuffisant cardiaque

Nombreux arguments (expérimentaux) pour un rôle

pathophysiologique significatif de la FC au niveau CV

Ralentir isolément la FC est efficace pour diminuer le

seuil d’ischémie des angineux et diminuer leur risque

d’évènements coronaires

Ralentir isolément la FC semble efficace pour ralentir

l’évolution de l’IC systolique et réduire les évènements

(... étude SHIFT)

Flux coronaire

sous-endocardique ↓↓↓

Intervalle de temps

diastolique ↓

Flux coronaire

total ↓

APPORTS

BESOINS

MVO2

Fréquence Cardiaque

Ischémie

- Sténose

coronaire

- HVG

Fréquence et ischémie myocardique

Allongement du temps de perfusion diastolique

Durée de perfusion

diastolique

Durée d’éjection

Colin et al., Am J Physiol 2003

ivabradine

atenolol

150

125

100

75

50

25

0

0 25 50 75 100 125 150

Pre

ssio

n V

G (

mm

Hg

)

Ea

Ees

RPT = [PAM – PVC] / DCDC = VE * Fc

PAM-PVC = ~ PAM

PAM = Pts

Fréquence et performance cardiaque

FC

FC

Pre

ssio

nV

VTD

150

125

100

75

50

25

00 50 100 150

Travail mécanique (EW)

Energie totale (PVA)

EW/PVA : efficacité du travail