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Research Collection
Doctoral Thesis
Zur Oxydation einwertiger Alkohole mit Blei(IV)-acetat
Author(s): Kamber, Bruno
Publication Date: 1962
Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000087764
Rights / License: In Copyright - Non-Commercial Use Permitted
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ETH Library
Prom. Nr. 3301
Zur Oxydation einwertiger Alkohole
mit Blei(IV)-acetat
Von der
EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN
HOCHSCHULE IN ZÜRICH
zur Erlangung
der Würde eines Doktors der technischen Wissenschaften
genehmigte
PROMOTIONSARBEIT
vorgelegt von
BRUNO KAMBER
dipl. Ing.-Chem. E.T.H.
von Rickenbach (Kt. Solothurn)
Referent: Herr Prof. Dr. O. Jeger
Korreferent: Herr Prof. Dr. D. Arigoni
Juris-Verlag Zürich
1962
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Meinen lieben Eltern
in Dankbarkeit gewidmet
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Meinem sehr verehrten Lehrer,
Herrn Prof. Dr. 0 . J e g e r,
unter dessen Leitung die vorliegende Arbeit ausgeführt wurde, möchte ich für seine
Unterstützung und sein Interesse, sowie für das mir entgegengebrachte Wohlwollen
aufs herzlichste danken.
Ganz besonderen Dank schulde ich
Herrn Prof. Dr. D.Arigoni
für die vielen wertvollen Ratschläge und die unermüdliche Hilfe, die er mir stets
zuteil werden liess.
Der Martha-Selve-Gerdtzen-Stiftung danke ich für die grosszügige finanzielle
Unterstützung dieser Arbeit.
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- 7 -
INHALTSVERZEICHNIS
THEORETISCHER TEIL 9
Einleitung 9
I Substitutionen an nicht aktivierten Kohlen¬
stoffatomen 11
1. Intermolekulare Substitutionen 11
2. Intramolekulare Substitutionen 14
II Oxydationen mit Blei(IV)-acetat 25
1. Reaktionen mit der OH-Gruppe 25
2. Reaktionen mit C-H-Gruppen 32
3. Reaktionen mit der C=C-Doppelbindung 35
HI Oxydationen von 20-Hydroxysteroiden mit
Blei(IV)-acetat 39
1. Die Bildung von 18, 20-Oxido-Steroiden 39
2. Die Oeffnung des 18,20-Oxid-Ringes 45
3. Einfluss der Konfiguration und Konstitution auf die
Oxid-Bildung 51
IV Diskussion der Resultate 57
1. Bildung von 1,4-Oxiden 57
2. Fragmentierungen 60
EXPERIMENTELLER TEIL 67
Zusammenfassung 82
Literaturverzeichnis 83
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- 9 -
THEORETISCHER TEIL
Einleitung
In den letzten Jahren wurde dem Problem einer direkten Funktionalisierung
der Methylgruppe C-18 im intakten pentacyclischen Steroidgerüst vermehrtes Inter¬
esse entgegengebracht.
é^Den Anstoss dazu gab die Suche nach partialsynthetischen Zugängen zum Nebennieren¬
rinden-Hormon Aldosteron (I).
OH
CH2-OH
Die Struktur (I) dieses physiologisch wirksamen Steroidhormons konnte kurz nach
seiner Isolierung'aus der sogenannten "amorphen Fraktion" *) von Nebennieren-
Extrakten ermittelt werden '.
Da Aldosteron aus natürlichen Quellen nur in äusserst geringen Mengen zu¬
gänglich ist **), war es notwendig, diese Verbindung zur eingehenden biologischen
Untersuchung auf synthetischem Wege herzustellen.
*) Unter amorphen Fraktionen verstand man um 1950 die bis dahin nicht kristalli-
sierbaren Anteile aus Nebennieren-Extrakten.
**) 500 kg Rinder-Nebennieren-Extrakte gaben 50 mg kristallines d-Aldosteron.
- 10 -
Bei einer Partialsynthese, ausgehend von leicht zugänglichen Steroid-Derivaten,
stellt sich als Kernproblem die Einführung einer Sauerstoffunktion in die Methylgruppe
18. Das Kohlenstoffatom 18 ist nämlich Teil eines Neopentylsystems (vgl. Partial-
formel a) und als solches ohne vorherige Oeffnung der Ringe C oder D nicht durch
Nachbargruppen wie Ketone oder Doppelbindungen aktivierbar.
Die vorliegende Promotionsarbeit wurde im Rahmen dieser Untersuchungen
durchgeführt und befasst sich mit einer neuartigen Reaktion, welche die direkte Sub¬
stitution nicht aktivierter Kohlenstoffatome durch Sauerstoff ermöglicht.
- 11 -
I. Substitutionen an nicht aktivierten Kohlenstoffatomen
Die Spaltung einer C-H-Bindung kann bekanntlich auf zwei verschiedene Arten
erfolgen. Entweder übernimmt ein Bindungspartner beide Bindungselektronen, wobei
Ionen entstehen (a) oder die Spaltung erfolgt homolytisch unter Ausbildung von elek¬
trisch neutralen Radikalen (b).
a) Ionischer Zerfall:
A-B .. A© + B:e
b) Radikalischer Zerfall:
A-B A-
+ B-
Die beiden Formulierungen stellen Extremfälle dar. Die Lebensdauer dieser Frag¬
mente kann so kurz sein, dass man nicht mehr vom Auftreten freier Ionen oder Ra¬
dikale sprechen kann.
Ob eine Reaktion über ionische oder radikalische Zwischenstufen verläuft,
hängt von den elektronischen Verhältnissen in Substrat und Agens sowie von den an¬
gewandten Reaktionsbedingungen ab. In einem gesättigten Kohlenwasserstoff ist die
Ladungsverteilung einer C-H-Bindung beinahe symmetrisch. *) Eine solche Bindung
hat daher wenig Tendenz, eine heterolytische Spaltung einzugehen, und erweist sich
gegenüber polaren Reagenzien als ausserordentlich stabil.
Umsetzungen an gesättigten Kohlenwasserstoffen sind leichter durch Angriff
von Radikalen erreichbar, wie das z. B. bei der lichtkatalysierten Chlorierung von
Alkanen der Fall ist. Wegen des hohen Energieinhaltes von Radikalen erfolgen aber
solche Reaktionen meist gänzlich unselektiv.
1. Intermolekulare Substitutionen
Zwischen tertiären oder sekundären Alkylhalogeniden und Isoparaffinen tritt
in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid ein Halogen-Wasserstoff-3)
Austausch ein '. Ein Beispiel dafür ist die Umsetzung von Isopentan und tertiärem
Butylchlorid.
*) Dipolmoment: C-H 0, 4 D (De bye); vgl. C-Cl 2, 3D.
- 12 -
LH, VH3 A1C1, CH, CH3"^CH-CHo-CH, + CH--C-C1 *~ ^C-CH,-CH, + CH--CH
rHS 2 3 3
, f.H/|& 3 3 ,
cn3 CH3 ^n3 Cl CH3
Von einer, ebenfalls unter den Bedingungen der Friedel-C raft s-Reaktion ver¬
laufenden Substitution an Dekalin (II) berichteten G. Baddeley und Mitarbeiter '.
Bei der Behandlung von Dekalin mit Acetylchlorid und Aluminiumchlorid wird der ter¬
tiäre Wasserstoff an der Ringverknüpfungsstelle durch den Acetylrest ersetzt, wobei
neben dem gesättigten trans-Derivat (III) auch die ungesättigten Verbindungen (IV) und
(V) gebildet werden.
COCHo COCHo
oo — do * do * oor-coc%n m iv v
Der durch die stark elektronenanziehenden Aluminiumhalogenide katalysierte Aus¬
tausch des Wasserstoffatoms erfolgt hier wohl über die intermediäre Bildung der
entsprechenden Carboniumionen. In den obigen Beispielen werden auch tatsächlich
die Kohlenstoffatome angegriffen, welche die stabilsten Carboniumionen bilden kön¬
nen. Im Widerspruch dazu sind Befunde von Hopff' und Nenitzescu ', wonach
bei der Umsetzung von aliphatischen und alicyclischen Kohlenwasserstoffen mit Acetyl¬
chlorid und Aluminiumchlorid der Acylrest jeweils in ex-Stellung zum tertiären Kohlen¬
stoff eintritt.
CH, CH„
J>^CH-CH9-CH„ "^CH-CH-CH,CH3 CH3 c0
CH3
7—
SVCH,
- 13 -
Ein elektrophiler Angriff an ein gesättigtes Kohlenstoffatom ist auch bei der7)
von Dur land und Adkins ' beschriebenen Reaktion von Ozon mit Dekalin anzu¬
nehmen. Cis-Dekalin reagiert schneller als das trans-Isomere. Neben cis-Dekahy-g
dronaphthol (VII) werden auch A -Octahydronaphthalin (VIII) und kleine Mengen von
cis-cx-Decalon (IX) erhalten.
H OH
CO — CO * 00
o
H
H H H
vi vn vm ix
Es ist bemerkenswert, dass diese Substitution unter Beibehaltung der Konfiguration
abläuft. Aus trans-Dekalin wird das tertiäre trans-Dekahydronaphthol erhalten.
Q\
S a g e r und Bradley'
zeigten, dass bei der Oxydation von verzweigten Koh¬
lenwasserstoffen als Primärprodukte tertiäre Carbinole gebildet werden. Nach Ro-
v v9)
cek und Mares' werden diese Oxydationen mit der Wegnahme eines Hydridions
durch das elektrophile Agens unter Ausbildung eines Carboniumions eingeleitet.
Wiberg und Foster 'fanden, dass bei der Oxydation die Konfiguration am ter¬
tiären Kohlenstoffatom zu 70 - 80 % erhalten bleibt. Die Autoren nehmen an, dass
der erste Schritt in der Wegnahme eines Wasserstoffatoms besteht. Das so erzeugtev
Kohlenstoffradikal bildet mit der Cr -Spezies in einem Lösungsmittel-Käfig einen
Ester des vierwertigen Chroms, welcher hydrolytisch (O-Cr-Spaltung) oder solvo-
lytisch (C-O-Spaltung) zum Alkohol gespalten wird. Die Hydrolyse wurde unter Er¬
haltung der Konfiguration erfolgen, währenddem bei einer Solvolyse mit einer par¬
tiellen Inversion zu rechnen ist.
R3CH + Cr^ — (R3C'CrV)—R3C-0-CrIV—RgCOH
Die teilweise Racemisierung kann auch darauf zurückzuführen sein, dass ein Teil
der tertiären Kohlenstoffradikale durch Diffundieren aus dem Lösungsmittel-Käfig
die trigonale Lage einnimmt.
Bei einigen speziellen Kohlenwasserstoffen führt die Reaktion mit molekularem
Sauerstoff (sog. Autoxydation) zu einheitlichen Produkten. Der gasförmige Sauer¬
stoff besitzt ein paramagnetisches Molekül, welches als Diradikal mit der Elektro¬
nenstruktur "O-O« aufgefasst werden kann. Die allgemeine Reaktionsweise mit Koh¬
lenwasserstoffen wird wie folgt angenommen:
- 14 -
R- + 02 — ROOT —^2— ROOH
Als erste stabile Produkte werden Hydroperoxyde gebildet, die aber unter den er¬
forderlichen Reaktionsbedingungen meist weiter reagieren. Bei Dekalin oder Pi-
12}
nan' werden aber schon bei massigen Temperaturen die entsprechenden tertiären
Hydroperoxyde (X) und (XI) gebildet.
OOH CH3 OOH
CDXI
2. Intramolekulare Substitutionen
Eine direkte Substitution der Methylgruppe 18 im intakten Steroidgerüst kann
nur durch eine intramolekulare Reaktion erreicht werden, da eine Spezies, die zur
Spaltung einer C-H-Bindung in Alkanen befähigt ist, keine Auswahl zwischen gleich¬
wertigen Atomen zu treffen vermag. Ein gezielter Angriff kann hingegen realisiert
werden, wenn das energiereiche Teilchen in unmittelbarer Nähe des zu substituie¬
renden Atoms fixiert wird. Bei intramolekularen Reaktionen kann die Aktivierungs¬
energie beträchtlich herabgesetzt werden. Der Grund liegt in der mehr oder weniger
starren Anordnung der beiden Zentren in der für eine Umsetzung erforderlichen La¬
ge, wodurch das Eintreten der Reaktion begünstigt wird. Ein bekanntes Beispiel da¬
für ist die spontane Lactonisierung von r-Hydroxysäuren. Die getrennten Kompo¬
nenten Säure und Alkohol zeigen hingegen keinerlei Tendenz zur Esterbildung.
Auf sterischen Effekten beruhen auch die von Prelog' und Cope ein¬
gehend untersuchten transannularen Umlagerungen bei mittleren Ringen. So ist die
Bildung des 1,6-Diols (XIV) bei der Behandlung von trans-Cycloocten (XII) mit Per¬
ameisensäure auf eine, durch die bevorzugte Konstellation des Zehnringes ermög¬
lichte 1, 5-Hydridverschiebung zurückzuführen.
- 15
OH
XII xin XIV
Auch sterische Faktoren können eine intramolekulare Reaktion stark fördern,
wenn dieselbe eine Verminderung der nichtklassischen Spannung in einem Molekül zur
Folge hat. So werden bekanntlich die Repulsionskrafte zweier axialer Substituenten in
1,3-Stellung eines Hexanringes aufgehoben, wenn dieselben eine Bindung miteinander
eingehen.
Ein solcher Spannungsabfall mag auch eine treibende Kraft bei der von Corey15)
und White 'beschriebenen Aetherbildung aus 1, 3, 3-Trimethylcyclohexyl-hydro-
peroxyd sein. Bei Behandlung von (XV) mit p-Nitrobenzolsulfonylchlorid in kaltem
Pyridin/Methylenchlorid wird zu 5 - 10 % der bicyclische Aether (XVII) gebildet.
OOH H2C-®~0 H,C O
XV XVI xvn
Nach den Autoren erfolgt die Aetherbildung durch Einschieben des beim heterolyti-
schen Zerfall der O-O-Bindung produzierten kationoiden Sauerstoffs in eine C-H-
Bindung der Methylgruppe (insertion reaction) *).
Von einer direkten Substitution eines nicht aktivierten C-Atoms berichten Ke-
17)nyon und Symons '. Aliphatische Säuren werden mit Permanganat in alkalischem
Milieu zu den entsprechenden ^-Hydroxysäuren oxydiert (vgl. XVIII - XX). Bei Säu¬
ren mit optisch aktivem r-Kohlenstoffatom bleibt die optische Aktivität erhalten. Es
*) Nach den Autoren ist ein radikalischer Prozess unwahrscheinlich, weil die Reak¬
tion durch erhöhte Temperatur und durch Bestrahlung nicht beeinflusst wird. Zu¬
dem ist von Bartlettl6) bekannt, dass in Lösung die Spaltung der O-O-Bindungbei t-Butylarylpersulfonaten heterolytisch erfolgt.
- 16 -
ist aber nicht bekannt, ob dabei die Konfiguration umkehrt oder erhalten bleibt. Nach
den Autoren erleichtert der nucleophile Angriff des Carboxylanions an das j--ständigeKohlenstoffatom die Wegnahme eines Hydridions durch das oxydierende Agens (vgl.
XIX). Es ist auch eine Einschiebung des Carboxylanions in die zu lösende C-H-Bin-
dung denkbar. Im ersten Fall wäre mit einer Inversion, im zweiten Fall mit einer
Retention der Konfiguration zu rechnen.
n^CH-CH2-CH2-COOH
xvra
0 /cc)
\
Ri 9 VH2
_R2 H
CH2
XIX
^C-CHo-CH^-COOHK2 OH
XX
Aus Modellbetrachtungen des intakten Steroidgerüstes (vgl. Partialformel b)
war ersichtlich, dass eine intramolekulare Substitution der Methylgruppe 18 von Sub-
stituenten an den Stellen 8,11,15 und 20 sowie vom Kohlenstoffatom 20 selbst her er¬
folgen kann. (A = Angriffszentren)
Von den Angriffszentren an den Haftstellen 8 und 11 war wegen der Symmetrie
gegenüber den beiden Methylgruppen 18 und 16 keine selektive Substitution zu erwar¬
ten. *)
Da Steroide mit Substituenten in Stellung 15 nur schwer zugänglich sind, schien
ein Angriff an C-18 von der Seitenkette her am erfolgversprechendsten. Eine Substi¬
tution durch ein Heteroatom an C-20 führt zudem zu Verbindungen, bei welchen die in
Aldosteron an dieser Stelle enthaltene Carbonylgruppe bereits potentiell vorliegt.
*) Bei A - oder A -Steroidderivaten wäre eventuell mit einer Bevorzugung der Me¬
thylgruppe 18 zu rechnen, da in solchen Verbindungen durch die Verflachung der
Ringe A und B die Methylgruppe 19 von den Angriffszentren an C-8 und C-ll weg¬
gerückt wird.
- 17 -
Der erste intramolekulare Angriff von C-18 gelang 1958 in unserem Laborato¬
rium mittels der Löff 1er- Frey tag 'sehen Cyclisation von N-Halogenaminen '.19)
Diese Reaktion wurde 1883 von Hoff mann'
entdeckt, der bei der Behandlung von
N-Bromconiin (XXI) mit konzentrierter Schwefelsäure bei 140° und anschliessender
alkalischer Aufarbeitung ein tertiäres Amin erhielt, das allerdings erst 25 Jahre20)
später von Loeffler und Kaim ' als Indolizin (XXII) identifiziert wurde.
^N'^X^s.IBr
XXI XXII
Diese Reaktion hat sich dann in der Folge als allgemein anwendbare Methode
zur Darstellung von Pyrrolidinderivaten erwiesen *). Auch bei Substraten, bei denen
die Möglichkeit zur Ausbildung eines Sechsringes besteht, dominiert der Ringschluss
zu fünfgliedrigen Heterocyclen.
Auf Grund von bereits bekannten Tatsachen und eigenen Experimenten postulier-21)
ten Corey und H e r 11 e r' für diese Cyclisation folgenden Mechanismus:
n, VH3 VH3 CH3
C1V/H ^hI/HHl H
H3<j "© «2p*© ^
"ChS£
1 2 y^ 3
Cl CH3CH, I^J/H
K2C~Y H2? >
In der protonisierten N-Chloraminoverbindung (1) wird die N-Cl-Bindung ho-
molytisch gespalten unter Ausbildung des Ionenradikals (2). Durch Wasserstoffwan¬
derung vom 6-ständigen Kohlenstoffatom zum Stickstoffradikal (6-Ring-Mechanis-
mus) wird das Kohlenstoffradikal (3) gebildet, welches sich durch Aufnahme eines
18)
*) Für eine Zusammenstellung der Literatur vgl. '.
- 18 -
Chloratoms absättigt. Das resultierende 6-Chlorammoniumsalz cyclisiert im basi¬
schen Milieu (Aufarbeitung) zum Pyrrolidinderivat (5).
Die Cyclisation mit Methylengruppen wird deutlich einer solchen mit Methyl-
gruppen vorgezogen. Noch schneller werden tertiäre Kohlenstoffatome angegriffen;
die als Zwischenprodukte auftretenden tertiären Chlorammoniumsalze (vgl. 4) zer¬
fallen aber unter den angewandten stark sauren Bedingungen, sodass keine Cyclisa-
tionsprodukte gefasst werden können.
Durch Uebertragung dieser Reaktion auf 20-Aminosteroide gelang es dann
Buchschacher etal. '
erstmals, die Methylgruppe 18 direkt zu substituieren.
Bei Zersetzung des aus (20S)-20-Methylamino-5oc-pregnan (XXIII) zugänglichen N-
Chlorderivates (XXIV) in einem Essigsäure-Schwefelsäure-Gemisch in Gegenwart
von katalytischen Mengen Eisen(n)-sulfat wurde das bis dahin unbekannte Conanin
(XXV) erhalten. Die Struktur desselben konnte durch Abbau von Conessin (XXVI) zu
dem identischen Produkt sichergestellt werden.
N-CH3
-H
cty^H-(CH„)
xxra R = H
XXIV R = C1
XXV XXVI
Die aus einer Reihe von Arbeiten bekannte Reaktionsfähigkeit von Carbenen
gegenüber nicht aktivierten Kohlenstoffatomen (vgl. z.B.22), brachte die Vermutung
nahe, dass durch diesen Reaktionstyp in der Steroidreihe eventuell eine Alkylierung
der Methylgruppe 18 realisierbar wäre. Tatsächlich konnten Greuter et al. '
bei der thermischen Zersetzung des Diazoketons (XXVII) in siedendem Toluol in
Gegenwart von Kupferoxyd aus dem Reaktionsprodukt unter anderem das pentacycli-
sche Keton (XXX) isolieren.
- 19 -
CH2N2
=o
:CH
H3? H2C
•CH2
r^V*O
xxvn xxvni XXIX XXX
Die Cyclisation kommt wohl durch Isomerisierung des Carbens (XXVIII) zum Dira-
dikal (XXIX) und Rekombination desselben zustande.
Präparativ ist diese Reaktion allerdings unbefriedigend, da nebst der gewünsch¬
ten Verbindung in erheblichen Mengen Dimerisations- und Umlagerungsprodukte ge¬
bildet werden.
Eine wettere Substitution der Methylgruppe 18 wurde in der Folge durch die
Belichtung von 20-Ketosteroiden erreicht. In gleichzeitig mit diesen Arbeiten aus-
24)
geführten Untersuchungen stellte Yang'
fest, dass durch Licht angeregte Ketone
mit Alkangruppierungen unter Ausbildung von tertiären Alkoholen reagieren können.25)
Ein intramolekularer Angriff dieser Art stellt die von Barnard und Yang'
beschriebene Ueberführung von cyclo-Dekanon (XXXI) in 9-Hydroxy-cis-dekalin
(XXXH) dar.
O
<±)XXXI
OH
hv
cpH
XXXII
Bei der UV. -Bestrahlung von 3 ß-Acetoxy-20-keto-5c*-pregnan (XXXIII) in
n-Hexan erhielten Buchschacher et al. 'die beiden epimeren 20-Alkohole
(XXXIV) und (XXXV).
- 20 -
OH
AcO
hv x£P '
-OH
H
xxxm xxxiv XXXV
Die Bildung der Cyclobutanolderivate lässt sich durch Angriff des bei der Ent¬
koppelung der 1T-Bindung entstehenden Diradikals (7) an eine r-ständige C-H-Bin-
dung, z.B. im Sinne eines 4-Zentren-Mechanismus, erklären (vgl. 6 - 8).
H,C
>C-
OII
c—I
-c<
H-.
I<H„C-zl
>c-
4--Ix
OH
H„C C—
2I l
>C C<
6 7 8
In der Folge wurde in unserem Laboratorium eine präparativ ergiebige Metho¬
de gefunden, welche durch Angriff eines "elektronenarmen" Sauerstoffes (Kation
oder Radikal) die direkte Einführung dieser Funktion in die Methylgruppe 18 ermög¬
licht. Diese Versuche werden weiter unten eingehend besprochen.
Kürzlich beschrieb eine andere Arbeitsgruppe Reaktionen, bei welchen nicht27)
aktivierte C-H-Bindungen durch Alkoxyradikale gespalten werden. Bar ton '
nimmt an, dass der Uebergang (9 - 12) eine allgemeine Reaktion ist, wenn X eine
Gruppe darstellt, die Alkoxyradikale zu bilden vermag.
XH„
XI0 c1 I
9
O C O C O Ç
c-c-c
10
,-CI I
11 12
In einem Sechsring-Mechanismus übernimmt das Alkoxyradikal (10) ein Wasser¬
stoff vom 6-ständigen Kohlenstoffatom. Das C-Radikal (11) stabilisiert sich durch
Rekombination mit dem Radikal X.
Für X kommen Gruppen in Betracht, die eine UV. -Absorption zeigen und bei
der Belichtung homolytisch gespalten werden.
- 21 -
Als eine ideale Abgangsgruppe erwiesen sich die Nitrate. So wurde aus dem
durch Behandlung von (20R)-3 ß-Acetoxy-20-hydroxy-5 cx-pregnan (XXXVI) mit Nitro-
sylchlorid in Pyridin zugänglichen (20R)-Nitrit (XXXVn) bei der Belichtung in trok-
kenem Benzol zu 34% das Hydroxyoxim (XXXVm) gebildet. Dieses cyclisierte bei der
Behandlung mit Salzsäure in Aceton zum Halbacetal (XXXIX).
RO--H
AcO
OH
I'S
hv
HO- —
AcO
HO•V0-
AcO
XXXVI R = H
xxxvn R = NO
xxxvm XXXIX
Diese Reaktion erweist sich für eine Partialsynthese von Aldosteron als sehr brauch¬
bar, da in einem einzigen Schritt die erforderliche Aldehydfunktion an C-18 einge¬
führt wird. Ausgehend vom llß-Nitrit (XL) gelang denn auch Barton und Bea-28)
ton 'mittels dieser Schlüsselreaktion die Darstellung von Aldosteronacetat (XLII).
oh CH0OAc
^ CrOH CH2OAc
XLD
NO-
XLÜI XLIV
- 22 -
Als Nebenreaktion erfolgt bei (XL) auch ein Angriff an die Methylgruppe 19.
Das dadurch produzierte C-Radikal (XLHI) reagiert mit der A -Doppelbindung unter
Ausbildung eines Dreiringes (XLIV) und Aufnahme des Nitritradikals in Stellung 4
(XLV).
Die Tatsache, dass sich bei diesen Nitrit-Belichtungen nie eine Beteiligung
des Lösungsmittels an der Reaktion feststellen Hess, und auch die eben besprochene
"Wanderung" des Nitritradikals vom Sauerstoff an C-ll zur Stellung 4 sprechen da¬
für, dass sich die Umsetzung in einem Lösungsmittelkäfig abspielt. Es besteht auch
die Möglichkeit, dass keine langlebigen Alkoxy- und Kohlenstoff radikale auftreten,
sondern ein kontinuierlicher Uebergang des Bindungscharakters von der Nitrit- zur
Nitrosoverbindung erfolgt.
Zur photolytischen Erzeugung von Alkoxyradikalen eigenen sich auch Hypochlo-29)
rite. Walling und Padwa 'zeigten, dass bei der Belichtung von höheren ter-30)
tiären Hypochloriten neben der bekannten Spaltung in ein Keton und ein Alkylchlorid'
(Schritt a) auch eine intramolekulare Bildung von 6-Chlorhydrinen eintreten kann
(Schritt b).
R-CH2(CH2)2-C - OC1
CH3.
CH, a^-"'*' CH,"I o ^ ö
C=0 + R-CH2-(CH2)2-C1
CH, b\^C1 VH3
R-CH-(CH2)2-C - OH
CH3
Der von Bar ton postulierte Sechsring-Mechanismus (9 - 12) macht verständlich,
dass ausschliesslich das 6-Kohlenstoffatom der Kette angegriffen wird. Wie bei
der Löffle r- Fr ey tag-Cyclisation nimmt die Reaktivität desselben in der Rei¬
henfolge prim< sec< tert. zu.
In einer gleichzeitig erschienenen Arbeit beschrieben Akhtar und Bar-31)
ton 'die Belichtung von Hypochloriten in der Steroidreihe. Sowohl aus 20- (XLVI)
wie aus 6 /J-Hypochloriten (XLVIII) werden bei der Belichtung und anschliessender
basischer Behandlung die entsprechenden Fünfring-Aether (XLVII) bzw. (IL) gebildet.
- 23
0C1
AcO
XLVI XLVII
AcO
CH3OCI
xLVin
Die Entdeckung einer weiteren Methode zur Substitution angulärer Methylgrup¬
pen fusst auf der Beobachtung, dass die Belichtung von aliphatischen Aziden zur
32)Bildung von Pyrrolidin-Derivaten führt '.
R-(CH2)4-N3hv
- »-Ç?H
Die Photolyse von organischen Aziden führt unter Stickstoffverlust zu Nitrenen
(Schritt a). In dieser energiereichen Spezies besitzt das Stickstoffatom zwei unge-
paarte Elektronen. Die Nitrene zeigen daher ein ähnliches Reaktionsverhalten wie
die Carbene. So sind sie auch befähigt, das Wasserstoffatom einer Alkangruppie-
rung zu übernehmen (Schritt b) und durch Rekombination des entstehenden Stick-
stoff-Kohlenstoff-Diradikals eine N-C-Bindung einzugehen (Schritt c).
0 ©
R-N-NSN
-C-H
R-N:
I
(a) (b)
— R-N- + -erH I
(c)
R-N-C-H
Der Reaktionsablauf wird hier in einzelne Schritte zerlegt. In Wirklichkeit dürfte
es sich eher um eine synchron verlaufende Wasserstoffübertragung und C-N-Bin-
dungsbildung handeln.
- 24 -
5Durch Uebertragung dieser Reaktion auf (20R)-3, 20-Dihydroxy-A -pregnen
31)
(L) gelang Bar ton und Akhtar 'die Partialsynthese von Conessin (LII).
HO.—H
<CH3)2N'
LI LH
CH3
Auch bei der Belichtung von Aziden dominiert der Ringschluss zu fünfgliedri-33)
gen Heterocyclen. Simon und Edwards 'zeigten, dass aber auch ein Sechs¬
ring gebildet werden kann, wenn die Konstellation dies erlaubt. Aus dem Säureazid
(LUI) erhielten sie bei der Bestrahlung unter Substitution der angulären Methylgrup¬
pe das Sechsring-Lactam (LIV).
Lin UV
Im Jahre 1959 wurde von Cainelli, Mihailovic, Arigoni und Jeger
eine Methode gefunden, die es erlaubte, die Methylgruppe 18 eines intakten Steroid
gerüstes direkt mit Sauerstoff zu substituieren. Dieser selektive Angriff gelang
durch Einwirkung von Blei(IV)-acetat auf ein 20-Hydroxysteroid-Derivat.
Bevor auf diese Arbeit näher eingegangen wird, sei hier eine Zusammenfas¬
sung der mannigfaltigen Reaktionsmöglichkeiten von Blei(IV)-acetat (nachfolgend
als BTA bezeichnet) gegeben. Zudem sollen die von den verschiedenen Autoren zur
Diskussion gestellten Reaktionsmechanismen erläutert werden.
34)
- 25 -
II. Oxydationen mit Blei (IV)-acetat
Bei der Oxydation mit BTA wird Blei von der IV- auf die II-wertige Oxydations¬
stufe reduziert. Die Abgabe von zwei Acetoxy-"Gruppen" unter Bildung von Blei(II)-
acetat kann in verschiedenartiger Weise formuliert werden: Entweder können zwei
Acetoxy-Radikale (1) oder je ein Acetoxyl-Anion und ein Acetoxyl-Kation austreten (2).
Schliesslich lässt sich die Reduktion des Bleis auch durch Aufnahme von zwei Elek¬
tronen und Abgabe zweier Acetat-Anionen beschreiben (3).
1) Pb(OAc)4 Pb(OAc)2 + 2 AcO-
2) Pb(OAc)4 Pb(OAc)2 + AcO ® + AcO®
3) Pb(OAc)4 -2£- Pb(OAc)2 + 2 AcO"
Jede dieser Reaktionen kann mehrstufig verlaufen.
Es steht mit Sicherheit fest, dass nicht allen BTA-Oxydationen ein und der¬
selbe Reaktionsmechanismus zugrunde liegt. Dafür sind die Eigenschaften der rea¬
gierenden Substrate und die angewandten Reaktionsbedingungen zu verschieden.
Nach der Art der Substrate lassen sich die BTA-Reaktionen in drei Gruppen
einteilen, nämlich Umsetzungen
1. mit OH-Funktionen
2. mit bestimmten C-H-Gruppen
3. mit C=C-Doppelbindungen.
Diese Einteilung deckt sich weitgehend mit den Reaktionstypen Dehydrierung, Sub¬
stitution und Addition.
1. Reaktionen mit der OH-Gruppe
Mit Carbonsäuren tritt der reversible Austausch von einem oder mehre¬
ren Acetatresten ein.
4) Pb(OAc)4 + 4 RCOOH Pb(OCOR)4 + 4 AcOH
Abgesehen von der Ameisensäure, die bei der Einwirkung von BTA sofort decarbo-
xyliert wird, zersetzen sich diese Salze des 4-wertigen Bleis erst bei höherer
Temperatur. Nach Kharasch,der den Zerfall von BTA in Eisessig bei 80°
untersuchte, stellt diese Reaktion nicht eine einfache Abgabe zweier Acetoxyradi-
kale dar wie es in Gleichung 1) formuliert wurde. Dagegen spricht die ausseror-
- 26 -
dentlich komplizierte Kinetik dieser Reaktion. Der erste Schritt soll vielmehr in
einer bimolekularen Reaktion zwischen BTA und einem Lösungsmittelmolekül im
Sinne der Gleichung 5) bestehen.
5) (CH3COO)4Pb + CHgCOOH—(CH3COO)3Pb' + CHgCOOH + 'CHgCOOH *)
Acetoxyradikale werden dann erst in einem weiteren Schritt gebildet nach der Glei¬
chung
6) (AcO)3Pb" *• (AcO)2Pb + AcO"
Für diese Zerfallsvariante spricht auch die Tatsache, dass BTA in Lösungsmitteln,
die leichter Wasserstoffatome abgeben können als Eisessig (z. B. Toluol), schon
bei tieferen Temperaturen reagiert.
M o s h e r und Kehr ' fanden bei der Einwirkung von BTA auf Isovalerian-
säure in Eisessig bei 100 folgende Reaktionsprodukte:
c=c-c-c 1-Buten
c-c=c-c 2-Buten
CH„
c-C=C Isobuten
CH3c-c-c-c n-Butan
^c-c Isobutan
Auf Grund dieser Befunde postulieren die Autoren den in Gleichung 7) wiedergege¬
benen ionischen Mechanismus.
7) Pb(OOCR). — Pb(OOCR), + RCOO® + RCOO®
4 l l+H© I -C02RCOOH R®
Danach zerfällt das Bleisalz heterolytisch unter Ausbildung eines Carboxylatkations.
Letzteres geht durch Verlust von Kohlendioxyd in ein Carboniumion über, dem ver¬
schiedene Möglichkeiten zur Stabilisierung offenstehen.
So lässt sich im Falle der Isovaleriansäure die Bildung der verschiedenen
Produkte durch Annahme des intermediär auftretenden Isobutylkations (CHJgCHCHoerklären. Im Gegensatz dazu gehen Kohlenstoffradikale im allgemeinen keine sol¬
chen Umlagerungen ein und zudem wäre bei radikalischen Zwischenstufen mit Di-
merisationsprodukten zu rechnen.
*) Das Dimere dieses Radikals, die Bernsteinsäure, wird bei dieser Reaktion tat¬
sächlich gebildet.
- 27 -
37)
Wie Jaques'fand, werden /3, ^-ungesättigte Säuren vom Typus (13) in Ge¬
genwart von BTA schon bei 40 (in Eisessig) decarboxyliert. Als Reaktionsprodukte
werden in guten Ausbeuten die isomeren Acetate (14) und (15) isoliert.
CH-R CH-R CHR-OAcII II l
Ar-C-C(CH3)2-COOH Ar-C-C(CH3)2-OAc + Ar-C=(CH3)2
(13) (14) (15)
R = H oder CHgDieser Reaktion kann man den von Mo s her vorgeschlagenen Mechanismus 7) zu¬
grunde legen. Nach diesem sollte die Spaltung des Bleisaizes umso leichter erfolgen,
je stabiler das auftretende Carboniumion R u ist. In diesem Fall würde ein allyli-
sches Carboniumion gebildet, das in den zwei mesomeren Grenzformen zu den unge¬
sättigten Acetaten (14) und (15) führen kann.
Das Auftreten von ionischen Zwischenstufen widerlegt nicht unbedingt den von
Kharasch angenommenen Radikal-Ketten-Mechanismus. Es wäre denkbar, dass
bei dem komplexen Reaktionsverlauf Kohlenstoffradikale in einem weiteren Schritt
38)zu Carboniumionen aufoxydiert werden. Diese Möglichkeit wird von Benson in
Betracht gezogen.39)
Nach Grob ' bewirkt BTA bei 1, 2-Dicarbonsäuren eine oxydative Bis-decar-
boxylierung unter Ausbildung von Olefinen. Die Reaktion wird in Benzol oder Aceto-
nitril unter Zusatz von Pyridin bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Auf Grund
der Tatsache, dass Basen die Olefinbildung beschleunigen, nimmt der Autor an,
dass die Reaktion durch nucleophile Verdrängung eines Acetations im Blei(IV)-Salz
durch das Anion der Dicarbonsäure eingeleitet wird.
©OCi^.C^ s/ CO
>cf ^O^ pÇ Pb(OAc),
^^J-Pb-OAc -
».
-.ë
>C.^~>-0 | C AcO^
"C (OAc), ^ CO,
O
2
40)Wie W e s s e 1 y und S i n w e 1 zeigten, besteht die Reaktion von einwertigen
Phenolen mit BTA in einer Dehydrierung und der Aufnahme von einem oder zwei
Acetatresten in ortho- oder para-Stellung. So wird aus p-Kresol (LV) in Eisessig
bei Zimmertemperatur 2,2-Diacetoxy-4-methylcyclohexadienon (LV1) und das Chi-
nolacetat (LVII) gebildet. Wird die Reaktion dagegen in Benzol (ebenfalls bei Zim-
- 28 -
mertemperatur) durchgeführt, so kann nebst diesen Verbindungen auch 2, 2'-Dihydroxy-41)
5, 5'-dimethyldiphenyl (LVM) isoliert werden,was eindeutig auf einen radikalischen
Prozess schliessen lässt. Das Auftreten von Alkoxyradikalen ist auch bei der Reaktion
CH3 OAc
LVI LVH LVin
42)in Eisessig anzunehmen. Wessely '
zeigte nämlich, dass bei der Umsetzung von
alkylierten Phenolen mit Diacetylperoxyd (welches sicher homolytisch zerfällt) in
diesem Lösungsmittel die gleichen Produkte gebildet werden wie bei der Oxydation
mit BTA. Da in Eisessig die Lebensdauer der Acetoxyradikale im Sinne der Glei¬
chung 8) verlängert werden kann, ist auch verständlich, warum in diesem Lösungs¬
mittel nur acylierte Produkte und keine Dimeren gebildet werden.
8) AcO" + AcOH AcOH + AcCT
Für eine solche Propagierung der Carboxyradikale spricht auch der Befund, dass in
Propionsäure als Lösungsmittel nebst dem Acetat- auch der Propionatrest in das
Substrat eingeführt wird. *)
Der erste Schritt bei den Umsetzungen von BTA mit Hydroxylverbindungen be¬
steht nach den heutigen Anschauungen in der reversiblen Bildung eines Alkoxy-Deri-
vates **) des vierwertigen Bleis
O-C o=c
9) (AcO),-Pb^ ^O ^^ (AcO),-Pb. ^OO-H
3
? H
R
*) Die Beteiligung des Lösungsmittels an der Reaktion kann allerdings auch durch
partiellen oder vollständigen Austausch der Acylreste im Blei(IV)-Salz (vgl.Gl. 4) erklärt werden. .„.
**) In einem Fall konnte eine solche Verbindung isoliert werden. ' In methanoli¬
scher Lösung, die wenig Wasser enthält, bildet BTA eine kristalline Substanz
der Zusammensetzung (AcO)2Pb(OCH3)(OH). Diese stellt das Produkt einer
gleichzeitig erfolgten Hydrolyse und Alkoholyse dar. In Eisessig wird BTA zu¬
rück gebildet.
- 29 -
Dadurch besteht eine Analogie zu den eingehend untersuchten Oxydationen von Alkoho¬
len mit Chromsäure, bei welchen ebenfalls die primäre Bildung eines Esters des
sechswertigen Chroms angenommen wird '. (Schritt a) in 10))
VI CH„ ® CH,10) H2Cr04 + ^CH-OH ^=T ^CH-O-CrOgH + H20
CHo CHn
®
CH3^ ^ IV
i3CH.,
C=0 + HgO10 + HCrOg
Im Falle der Chromsäure besteht die eigentliche Oxydation in der Uebernahme
der beiden Elektronen der O-Cr-Bindung durch das sechswertige Chrom und Abspal¬
tung des ex-Wasserstoffes als Proton (Schritt b), d. h. die Reaktion stellt einen Zwei-
Elektronen-Transfer dar.
Im Gegensatz dazu ist es bei Blei(IV)-Oxydationen wahrscheinlich, dass die
O-Pb-Bindung sowohl heterolytisch als auch homolytisch gespalten werden kann. Im
ersten Fall erfolgt die Reduktion des Bleis von der vier- zur zweiwertigen Oxyda¬
tionsstufe durch Ausstossen eines Acetatanions, im zweiten durch Abgabe eines Acet-
oxyradikals. (Schritt a) bzw. b) in 11))
@ (a) (b)11) Pb(OAc)2 + R-O -« R-0-Pb(OAc)3 » R-O- + Pb(OAc)2
AcO® AcO'
Ob die Oxydation nach einem ionischen oder radikalischen Mechanismus abläuft,
scheint von den sterischen und elektronischen Verhältnissen im Substrat sowie von
den gewählten Reaktionsbedingungen abzuhängen. Bei den oben besprochenen Phenol¬
oxydationen scheint es sich um einen radikalischen Prozess zu handeln.
Bis vor kurzem waren in der Literatur nur spärliche Angaben über die Wir¬
kungsweise von BTA mit gesättigten Monoalkoholen zu finden. Bekannt war le¬
diglich, dass sich dieses Reagens nicht für die Oxydation von primären und sekun¬
dären Alkoholen zu den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen eignet. Im folgenden
Abschnitt soll gezeigt werden, wie BTA mit gesättigten Monoalkoholen zwei neuartige
Reaktionen eingehen kann.
45)
Nach Criegee'lassen sich Allylalkohole wie Zimtalkohol oder Gera-
niol mit BTA in siedendem Benzol (aber nicht in Eisessig) zu den oc, ß -ungesättig¬
ten Carbonylverbindungen oxydieren. Die Ausbeuten werden durch Zusatz von Pyri¬
din erhöht. Auch die von Micovic und Mihailovic ' beschriebene Oxydation
- 30 -
von Pyridyl-carbinolen (LK sowie die 3- und 4-Isomeren) stellt eine präparativ er¬
giebige Methode zur Darstellung der entsprechenden Aldehyde (vgl. LX) dar.
yl—CH2-OH ~ ilNJ-CHO
LIX LX
Durch die Gegenwart einer Base wird wahrscheinlich die Abspaltung des ot-
ständigen Wasserstoffs erleichtert.
47)
Von Wasmundt et al. ' wird die Oxydation von Vinylalkoholen vom
Typus (16) beschrieben. Die in Eisessig bei 40° ausgeführte Reaktion führt zur Bil¬
dung des Diarylaldehydes (17).
Pli Ph.
^C = CH-OH - _X'-CH=0Ph Ph ÖAc
(16) (17)
Ais eine allgemein anwendbare Reaktion hat sich die Spaltung von 1, 2-Glyko-
len erwiesen. Die Reaktion wird in Benzol oder Eisessig bei tiefen Temperaturen
durchgeführt und verläuft quantitativ. Die Geschwindigkeit der Spaltung ist stark von
>C-OH >C=0
| + Pb(OAc). - + Pb(OAc), + 2 AcOH
>C-OHq
>C=0ù
der gegenseitigen sterischen Lage der beiden Hydroxylgruppen abhängig. Cis-Gly-
koie reagieren durchwegs schneller als trans-Glykole. Aus diesem Grunde hat sich
die Messung der Geschwindigkeit von BTA-Oxydationen als ein brauchbares Mittel
zur Konfigurationsbestimmung von Diolen in der alicyclischen Chemie erwiesen
(vgl. z.B.48)).49)
Den Ablauf der Reaktion hat C r i e g e e' nach folgendem Mechanismus for¬
muliert:
- 31 -
>C-OH >C-0-Pb(OAc),
| + Pb(AcO),- |
°
>C-OH4
(a) >C-OH
A
>C=0 (c) >C-0.
+ Pb(OAc)„ I ^Pb(OAc), + AcOH
>c=o2
>C-CTZ
B
Danach besteht der Primärschritt (a) in der reversiblen Bildung des Bleiglykolates
(A). In der geschwindigkeitsbestimmenden Stufe (b) wird dieses zum bleihaltigen
fünfgliedrigen Ring (B) cyclisiert *), welcher unter Spaltung der C-C-Bindung zu
den Endprodukten führt (Schritt c). Durch die Postulierung des reversiblen Schrit¬
tes a wird der Tatsache Rechnung getragen, dass die Reaktion in Benzol allgemein
rascher verläuft als in Eisessig, da in letzterem das Gleichgewicht nach der Seite
51)des Diols verschoben wird. Cordner 'fand, dass die Spalt ungsgeschwindigkeit
von para-substituierten Benzpinakolen bei elektronenabstossenden Substituenten
grösser ist als bei elektronenanziehenden. Diese elektronischen Effekte können die
Lage des Gleichgewichtes (a) ebenfalls beeinflussen, indem die Bildung der O-Pb-
Bindung bei grösserer Elektronendicht am Sauerstoff erleichtert wird.
Durch die Bildung des fünfgliedrigen Ringes im langsamen Schritt (b) wird die
Abhängigkeit der Spaltungsgeschwindigkeit von der Stereochemie des Diols verständ-52)
lieh. Der zu den Endprodukten führende Schritt (c) wurde von De war'als eine
hornolytische Spaltung der C-C- und der beiden O-Pb-Bindungen formuliert. Gegen
einen radikalisch verlaufenden Prozess spricht aber der Befund, dass die Reaktion
durch Licht und Spuren von Schwermetallen sowie von Inhibitoren aller Art nicht
beeinflusst wird. **) Dies spricht dafür, dass die Spaltung durch eine gleichzeitige
Verschiebung von Elektronenpaaren (concerted reaction) im Sinne von (18) er-
, ,.54, 55)
folgt' '.
OH
^Pb(OAc)2 OU(18)
*) Das Auftreten analoger Zwischenprodukte wurde auch bei der Glykolspa'tungdurch Perjodsäure50) und Phenyliodosoacetat49) in Betracht gezogen.
>C-C\ ^o-c<| >I04H, Ph-J |
>C-04 3
^o-c<
**) Im Gegensatz dazu wird die Glykolspaltung mit Perjodsäure durch Licht be¬
schleunigt^).
- 32 -
In der Folge wurden dann eine Reihe von Beobachtungen gemacht, die das
Vorliegen einer cycltschen Verbindung als entscheidendes Zwischenprodukt In
Frage stellten. So 1st z.B. mit diesem Mechanismus nicht vereinbar, dass auch
diaxlale trans-Dlole, wie trans-Dekalindiol-(9,10) (LXI) von BTA ebenfalls glatt56)
gespalten werden '. Im weiteren ist es unwahrscheinlich, dass die festgestellte57)
Beschleunigung der Reaktion durch Methanol, Acetationen und Säuren ' auf einer
Beeinflussung der Cycllsatton Im Schritt (b) beruht.
Aus diesen Gründen wurde noch ein zweiter, acyclischer Mechanismus In
Betracht gezogen ', nach welchem aus dem Blelglykolat (A) durch eine einfache
Elektronenverschiebung und Uebernahme des Protons der freien Hydroxylgruppe
durch eine Base (Acetat-Ion) der Endzustand direkt erreicht werden kann (vgl. 19).57)
Die katalytische Wirkung von Säuren lässt sich dann im Sinne von (20) formulieren '.
B:-H-'6>-C-'C>-0^pV0Ac H-^C^-O^Pb-OAc *H-A
(OAc)2 (OAc)2
(19) (20)
Bemerkenswert 1st der Befund von An gyal und Young ', dass trans -
diaxiale Glykole nur gespalten werden, wenn beide Hydroxylgruppen tertiär sind.
Dass in diesen Fällen der Spaltung ein anderer Mechanismus zugrunde liegt, wird
auch dadurch wahrscheinlich gemacht, dass die Reaktion in Eisessig schneller ver¬
läuft als in Benzol, während es bei "normalen" Glykolen gerade umgekehrt ist '.
2. Reaktionen mit C-H-Gruppen
An aktivierten Methylen- und Methylgruppen kann der Wasserstoff mit BTA
durch den Acetatrest substituiert werden. Als aktivierende Gruppe kommt einmal
die Carbonylfunktion in Frage.
R-CO-CH3 + Pb(OAc)4 - R-CO-CH2-OAc + Pb(OAc)2 + AcOH
Besonders leicht gelingt die "Acetoxylierung" an Kohlenstoffatomen, die
doppelt aktiviert sind, wie das bei ß -Dlketonen, ß -Ketosäureestern und ß,/"-59) 60)
ungesättigten Ketonen ' der Fall ist. Nach C avili und Solomon ' stellt die
Enolisierung des Ketons die geschwindlgkettsbestimmende Stufe dieser Reaktion
dar *). Da auch mit Diacetylperoxyd die gleiche Substitution erzielt werden kann
*) Dafür spricht auch der Befund von Henbest et al.,wonach die Reaktion
durch Bortrifluorid katalysiert wird.
- 33 -
und zudem Dimerisationsprodukte auftreten können, nehmen die genannten Autoren
folgenden Radikalmechanismus an:
Pb(OAc)4R-C-CH,-R' ^==: R-C=CH-R' - R-C=CH-R'
II 2 i I
O OH 0-Pb(OAc)3
OAc |I
R-C-CH-R* — O-R-C-CH-R' — R-C=CH-R'II II I
O AcO" O O"
+
Pb(OAc)2•
Pb(OAc)3AcO'
Es können auch aromatische Kohlenwasserstoffe in der Seitenkette substituiert
werden. So liefert Toluol (LXII) in Eisessig bei 80° Benzylacetat (LXIII).
O—s - Q_CH2-OAc
Lxn LXin
52)
Dewar'legte dieser Reaktion, analog der lichtkatalysierten Chlorierung
von Toluol, einen radikalischen Mechanismus zugrunde. Wegen des starken Einflus¬
ses, den para-Substituenten auf die Reaktion ausüben (p-Methoxy-toluol gibt das
entsprechende Acetat zu 60 %, während bei p-Nitro-toluol nur eine Ausbeute von
7 % erreicht wird), halten Ca vi 11 und Solomon ' das Auftreten von polaren
Zwischenstufen für wahrscheinlicher. Für eine solche Annahme spricht auch der
Befund, dass cx-Methylpyrrole sehr leicht acetoxyliert werden '.
Im weiteren können mit BTA auch allylische Wasserstoffatome substituiert64)
werden. Als Beispiel sei hier die von C rie gee' beschriebene Umsetzung von
Cyclohexen (LXIV) erwähnt, die zu 70 % verlaufen soll.
0LXIV LXV
Da bei diesem Reaktionstyp nie eine Wanderung der Doppelbindung beobachtet wur¬
de, ist das Auftreten von zumindest freien Radikalen unwahrscheinlich.
- 34 -
Bei der Reaktion von aliphatischen Estern mit BTA in Eisessig (ca. 120°)wird die alkoholische Komponente in ot-Stellung acetoxyliert:
C3H7-CO-0-CH2-C3H7 — C3H7-CO-0-CH-C3H7OAc
LXVI LXVII
65)Mo she r und Kehr 'glauben, dass der Angriff an das Kohlenstoffatom
durch ein Methylcarboniumion in folgendem Sinne erfolgt:
Pb(OAc)4 — Pb(OAc)2 + CH3-COO®
+ AcO®
CH3-COO®— CH3® + C02
CH3® + -CO-0-CH2- -CO-O-CH- + CH4 *)
-CO-O-CH- + AcO®
- -CO-O-CH-I
OAc
Bei einer ebenfalls in Eisessig bei höherer Temperatur erfolgenden Reaktion
ist aber eher das Auftreten von freien Radikalen anzunehmen. In einigen Fällen wird
nämlich mit BTA eine Methylierung erreicht '.
LXVIII
Wegen der analogen Wirkungsweise von Diacylperoxyden ist die intermediäre
Bildung von Methylradikalen (durch Kohlendioxyd-Verlust aus Acetoxyradikalen ent¬
standen) wahrscheinlich. Die Energie dieser Kohlenstoffradikale ist so gross, dass
nur in speziellen Fällen eine einheitliche Methylierung gelingt.
*) Methylradikale greifen Ester am ex-Kohlenstoff des Säureteiles an
- 35 -
3. Reaktionen mit der C=C -Doppelbindung
Wie Dimroth ' schon 1923 fand, kann BTA zwei Acetatgruppen an die C=C-
Doppelbindung anlagern.
C >C-OAcII —- I
C >C-OAc
Die Addition tritt bei gewöhnlichen aliphatischen und cyclischen Olefinen erst bei et¬
wa 80° (in Eisessig) ein und ist für präparative Zwecke ungeeignet, da die oben be¬
schriebene Substitution in Allylstellung vorherrscht.69)
Die Enoläther 'reagieren hingegen schon bei Zimmertemperatur:
CH2=CH-0-C4H9 CH2-CH-OC4H9AcO OAc
LXX LXXI
Die Addition besteht aber nicht immer in der einfachen Anlagerung von zwei Acetat-70)
gruppen, sondern es treten oft Gerüstumlagerungen ein. So konnte Criegee '
zeigen, dass die Bildung des gem. -Diacetates (LXXIII) aus p-Methoxystyrol (LXXII)
mit einer 1, 2-Verschiebung des Phenylkernes verbunden ist.
MeO—n~CH=CH, _ MeO—f\-CH2-CU^OAc
OAc
LXXII LXXIII
Wie stark der Reaktionsmodus von den polaren Einflüssen auf die Doppelbindung
abhängig ist, zeigt die gänzlich andersartige Wirkungsweise beim unsubstituierten
Styrol (LXXIV)70*.
<Q_CH=CH2 - <Q-ÇH-CH2-CH3OAc
LXXIVLXXV
- 36 -
Im Effekt stellt die Reaktion hier eine Addition von Methylacetat dar.
Bei Enolestern kann die ursprüngliche Acetatgruppe abgespalten und ein
71)Acetoxy-Keton gebildet werden '.
xf »OAc
LXXVI LXXVH
Umlagerungen bei der BTA-Oxydation ungesättigter Verbindungen wurden schon wie-
72)
derholt festgestellt. So erhielten Hurd und Edwards 'aus Dihydropyran
(LXXVHI) das Tetrahydrofuran-Derivat (LXXIX).
0 ÇJ-CH(OAc),
Lxxvni LXXIX
73)Hückel isolierte bei der Oxydation von Camphen (LXXX) das Enolacetat
(LXXXI).
(KLXXX
OAc
LXXXI
Eine Ringerweiterung wurde auch von Ou ris son und Naff a 'beider
BTA-Oxydation von Longifolen (LXXXII) festgestellt.
OfeLxxxn
LXXXIII
Rx = H (OAc)
R2 = OAc (H)
- 37 -
Von Alder75)
wurde die Einwirkung von BTA auf die Doppelbindung des Bi-
cyclo-(l, 2, 2)-hepten-Systems untersucht. Die Reaktion führte weitgehend zu den
gleichen Verbindungstypen wie sie Winstein ' und andere bei der Umsetzung mit
Chlor und mit Brom erhalten haben. Die Art der Umlagerungsprodukte und deren
Mengenverhältnis sind dabei stark von der Wahl des Lösungsmittels abhängig.
AcCL^-H
AcCK^>^acoh /^^y
85%
LXXXV
BTA
20°
LXXXIV,OAc
Bz
LXXXV 60%
OAc
\
25%LXXXVI
5%Lxxxvn
77)C r iegee postuliert bei diesen Umlagerungen das Auftreten von kanonischen
Zwischenstufen. Er nimmt an, dass primär die Fragmente (AcO)3Pb© und AcO©
an die Doppelbindung angelagert werden.
©
R-CH=CH2 —- R-CH-CH2-Pb(OAc)3 —•- R-CH-CH2 +
OAc
Pb(OAc)2AcO
©OAc
(21) (22)
Die resultierende bleiorganische Verbindung (21) zerfällt infolge der hohen Elektro¬
nenaffinität des Bleis sofort in ein Carboniumion (22) und ein (AcO),Pb© -Anion.
Letzteres liefert unter Ausstossen eines Acetations Bleidiacetat. Die Stabilisierung
des Carboniumions (22) kann je nach Substrat in verschiedener Weise erfolgen. Die
Oxydation würde also letztlich in der Uebernahme der ir-Elektronen der Doppelbin¬
dung durch das vierwertige Blei bestehen.
Für die "normale" Addition von zwei Acetatgruppen Hessen sich nach diesen
Vorstellungen die Uebergangszustände (23) sowohl als auch (24) formulieren.
- 38 -
AcO©
>C —C-Qb(OAc), >C— C-^Pb(OAc),
Oj^O AcO O%'cl0I I
CHq CHq
(23) (24)
Säuren und Ester werden im allgemeinen in o6-Stellung zur Carbonylgruppe
nicht substituiert. Es wurde aber festgestellt, dass die Addition von Acetatgruppen
an eine Doppelbindung mit einer Substitution des Acetatrestes verbunden sein kann.
So wird aus Isobutylen (LXXXVm) ein Glyoxylsäure-Derivat (LXXXIX) gebildet ':
(CH3)2-C=CH2 - (CH3)2 —C—CH2OAc 0-CO-CH(OAc)2
LXXXVIH LXXXIX
Aus dem von Crie gee postulierten Carboniumion (22) kann das "überbrück¬
te" Kation (25) abgeleitet werden '. Durch die positive Ladung am benachbarten
Kohlenstoffatom ist die Methylgruppe jetzt einer Substitution durch BTA zugänglich.
H2"Ç —ÇH2
CH3
(25)
Die besprochenen Beispiele zeigen die ausserordentlich vielseitigen Anwen-
dungsmöglichkeiten von Blei(IV)-acetat. Obwohl dieses Reagens seit nahezu 40 Jah¬
ren verwendet wird und sich in dieser Zeit eine Fülle von Tatsachenmaterial an¬
sammelte, können bis heute nur spärliche Angaben über den genauen Ablauf der
verschiedenen Umsetzungen gemacht werden. Es ist auch anzunehmen, dass in Zu¬
kunft weitere, präparativ bedeutsame Reaktionen dieses Oxydationsmittels aufge¬
funden werden.
Im folgenden sollen zwei neuartige Reaktionen, die Blei(IV)-acetat mit gesät¬
tigten, monofunktionellen Alkoholen eingehen kann, besprochen werden. Diese Ar¬
beiten wurden in unserem Laboratorium im Zusammenhang mit der in der Einlei¬
tung dargelegten Problemstellung ausgeführt.
- 39 -
III. Oxydationen von 20-Hydroxy Steroiden mit Blei(IV)-acetat
Bei der Behandlung von höheren aliphatischen Alkoholen mit Blei(IV)-acetat in
siedender Benzollösung isolierte Mihailovic *) aus dem Reaktionsgemisch sauer¬
stoffhaltige, ölige Produkte, die im IR. -Absorptionsspektrum weder Hydroxyl- noch
Carbonylbanden aufwiesen. Auf Grund dieser Befunde war die Vermutung einer Aether-
bildung naheliegend.
1. Die Bildung von 18, 20-Oxidosteroiden
Angeregt durch diese Beobachtung haben dann Cainelli et al. '
untersucht,
ob die Uebertragung dieser neuartigen, noch nicht näher abgeklärten Reaktion auf
ein 20-Hydroxysteroid-Derivat eventuell die Möglichkeit bieten würde, die Methyl¬
gruppe 18 direkt mit Sauerstoff zu substituieren. Als Modellsubstanz diente zunächst
(20R)-3/3-Acetoxy-20-hydroxy-5<x-pregnan (XC). Die mehrstündige Behandlung des¬
selben mit Blei(IV)-acetat in siedendem Benzol ergab ein Reaktionsgemisch, das
durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd aufgetrennt werden konnte.
Nebst unverändertem Ausgangsmaterial und kleineren Mengen von Nebenprodukten
fiel als Hauptkomponente eine gegen Tetranitromethan gesättigte Verbindung der Zu¬
sammensetzung Cq^HogO, (XCI) an. Das IR. -Spektrum dieses kristallinen Produktes
weist keine Banden im Frequenzbereich der Hydroxylgruppe mehr auf. Durch milde
alkalische Hydrolyse Hess sich die Verbindung in einen Monoalkohol (XCII) CojHg.Ogüberführen, der im IR. -Spektrum keine Carbonylabsorption mehr zeigt. Da durch
eine Bestimmung nach Z e i s e 1 auch die Anwesenheit einer Methoxylgruppe ausge¬
schlossen wurde, muss die zweite Sauerstoffunktion in der Hydroxylverbindung (XCII)
als intramolekularer Aether vorliegen. Aufschluss über die Grösse dieses Aether-
ringes sowie die Umgebung des Aethersauerstoffes wurde durch energische Oxyda¬
tion der Verbindung (XCI) erhalten.
Die Behandlung des Mönoacetates (XCI) mit Chrom (IV)-oxyd in siedender Essig¬
säure führte zur Bildung einer alkalilöslichen Verbindung Cg^HjuOg uncl einer neu¬
tralen Substanz C22H32°4" Letztere enthält auf Grund ihres IR. -Spektrums (Bande
bei 1770 cm in Chloroform) ein ^--Lacton. Die saure Verbindung, die noch sämtli¬
che Kohlenstoffatome des Ausgangsmaterials enthält, ergab bei der Titration in Me-
thylcellosolve einen pk*-Wert von 8,88. Die IR.-Banden bei 3590 und 1755 cm"
(Chloroform) Hessen bei diesem schwach sauren Oxydationsprodukt die Anwesenheit
*) Unveröffentlichte Versuche von M. Lj. Mihailovic.
- 40 -
AcO
CH3
HO-I—HH
RO
XC
.0_,CH3
XCI R = Ac
XCII R = H
AcO
XCHI
XtS^XCIV
eines fünfgliedrigen Lactols vermuten. Dieses muss in alkalischer Lösung minde¬
stens zum Teil als Anion der jf-Ketosäure (26) vorliegen, da bei der Behandlung
mit Jodlösung Jodoform freigesetzt wird. Durch diese Befunde konnte der Pseudo-
säure und damit dem Aether die Teilstruktur (27) bzw. (28) zugeordnet werden.
HOOCCH3OHY
Tj_OH TH
26 27 28
Da bei der Oxydation des Alkohols (XC) mit Blei(IV)-acetat formal zwei Was¬
serstoffatome verschwinden, muss die im Aetherring enthaltene Methylengruppe
ursprünglich eine Methylgruppe gewesen sein. Sieht man von der sehr unwahrschein¬
lichen Möglichkeit ab, dass während der Reaktion eine, im Ausgangsmaterial nicht
enthaltene Methylgruppe intermediär gebildet wird, so spricht die Grösse des Aether-
ringes dafür, dass das Kohlenstoffatom 18 substituiert wurde. Damit steht für das
Reaktionsprodukt die Struktur (XCI) eines 18,20-Oxydes fest. Es ist anzunehmen,
dass diese Cyclisation unter Beibehaltung der Konfiguration an C-20 erfolgt.
- 41 -
Fur das bei der Chromsàure-Oxydation erhaltene i*--Lacton konnte durch spa¬
ter zu besprechende Abbaureaktionen der Ausgangsverbindung (XCI) die Struktur des
nor-Lactons (XCIV) ermittelt werden.
Die Struktur (XCin) der Pseudosaure wurde in der Zwischenzeit von einer
79)tschechischen Arbeitsgruppe erneut bestätigt '. Diese Chemiker führten namhch
das Steroidalkaloid Holarrhimin (XCV) durch Absattigung der Doppelbindung, Um-
H OCH2 NH2
(CH„)
XCV XXVI
tausch der zwei Aminogruppen mit Sauerstoffunktionen und nachträgliche Oxydation
in ein Produkt über, das sich mit der Pseudosaure (XCIII) in jeder Hinsicht als iden¬
tisch erwies. Da Holarrhimin schon früher mit dem Conessin (XXVI) verknüpft wur-
de,besteht nun ein lückenloser experimenteller Zusammenhang zwischen den von
Buchschacher et al. (vgl. Seite 18) mittels der Loff 1er-Fr eytag'sehen Cy-
chsation erhaltenen Produkten und dem hier besprochenen 18, 20-Aether (XC).Ol \
Ein weiterer Zugang zur Pseudosaure (XCIII) wurde von Cereghetti etal;
aus dem bei einer Belichtungsreaktion gebildeten Cyclobutanolderivat (XXXIV) (vgl.
Seite 20) erreicht. Bei der Dehydratisierung von (XXXIV) mit Phosphoroxychlorid
in Pyridin resultierte ein Gemisch von Doppelbindungsisomeren (XCVI), aus dem
CH„
CHOCO
XXXIV + DB-Isomere XCVH
XCVI
- 42 -
nach Ueberfiihrung in die entsprechenden 1, 2-Glykole mit Osmium(Vin)-oxyd und
Perjodat-Spaltung derselben der Ketoaldehyd (XCVII) isoliert werden konnte. Dieser
lieferte bei der Oxydation mit Chrom(VI)-oxyd in Eisessig-Schwefelsäure die Pseudo-
säure (XCIII).
Die unter Verlust der Methylgruppe 21 erfolgende Oxydation des 18, 20-Aethers
(XCI) zum nor-Lacton (XCIV) scheint darauf hinzuweisen, dass das oxydierende Agens
ausschliesslich das tertiäre Wasserstoffatom an C-20 angreift (siehe Teilstruktur (29)).
fjoJ^H _29
,CH3
OH
30
CH2OH
Q^/CH3
31
COOH
Qv^ch3
32
H2C7H
[ pa>-Cr03H-^| J34 35
S°^°
36 33
CH,
OH
Das dadurch gebildete Halbacetal (30) wird in der offenen Form (31) zur /--Ketosäure
(32) (die zur Pseudosäure (33) cyclisiert) weiter oxydiert. Die Bildung des nor-Lac-
tons lässt sich dann im Sinne der Formeln (30) - (36) darstellen, indem der durch
Zerfall des Chromsäureesters gebildete Enoläther oxydativ gespaltet wird. *)
*) Dass bei dieser Oxydation ein Halbacetal als Zwischenprodukt auftritt, wird durch
Versuche von Schmidlin und We tt s te in 82) wahrscheinlich gemacht. Die ge¬nannten Autoren erhielten nämlich bei der Oxydation des Halbacetals (i) mit Chrom-
(Vl)-oxyd unter Verlust der Methylgruppe 21 das r-Lacton (ii).
- 43 -
Aus dem bei der Blei(IV)-acetat-Oxydation anfallenden Reaktionsgemisch konnte
nebst der 18, 20-Oxidoverbindung (XCI) zu ca. 4 % ein öliges, einheitliches Produkt
isoliert werden. Dieses zeigt im IR. -Spektrum ausser den Acetatbanden eine Absorp¬
tion bei 2720 cm (Chloroform) und liefert mit Dinitrophenylhydrazin ein kristallines
Derivat. Es stellt das durch Spaltung der C20-C21-Bindung gebildete 3 ß-Acetoxy-
17ß-formyl-5o<-androstan (XCVIII) dar.
.C HC-
In der Folge wurde die oben besprochene 1, 4-Oxid-Bildung auf weitere Steroid-
alkohole geeigneter Konstitution übertragen.
So beschrieb Bowers 'die Ueberführung des 6 ß-Alkohols (XCIX) in den
6,19-Aether (C).
OAc_
| ^OAc
jctS*^
841
Bowers ' versuchte auch eine Substitution der Methylgruppe 18 oder 19 von
der 11 ß-Hydroxylgruppe (vgl. CI) her zu erreichen. Die Oxydation führte jedoch
ausschliesslich zur Bildung des Ketons (CII) *).
OHOAc OAc
CI CII
Der Autor nimmt an, dass in diesem Fall der durch die Ketonbildung im System be¬
dingte Spannungsabfall die treibende Kraft für den Reaktionsablauf darstellt.
Mit der Darstellung von 1,11-Aethern aus Hex-Alkoholen wurde erstmals die
Cyc'isation mit einer Methylengruppe realisiert . (Cin—»-CIV).
085)
*) Die CIBA-Forschungsgruppe' erhielt zu 35 % die entsprechende 11,19-Oxido-
verbindung, wenn die Reaktion in Gegenwart von Jod durchgeführt wurde.
44
VO H
ein civ
Die von Mihailovic (vgl. Seite 39) und Seidel étal. 'an aliphatischen
Alkoholen durchgeführten Versuche zeigen, dass die Substitution nicht aktivierter
Kohlenstoffatome auch bei einer nur teilweisen räumlichen Fixierung der beiden
Reaktionszentren möglich ist. Die ausschliessliche Bildung des Aethers (XVI) aus
(+)-Citronellol (CV) (nach Bromierung der Doppelbindung) demonstriert die bevor¬
zugte Cyclisation zu Tetrahydrofuran-Derivaten.
HOH2C
H CH.
DBr2
2) BTA3) -Br2
3
H
CVI
CV
Aufschlussreich ist auch, dass in diesem Falle von den beiden vorhandenen
e-ständigen Kohlenstoffatomen nur die Methylengruppe, nicht aber die Methyl¬
gruppe angegriffen wird. Versuche in unserem Laboratorium haben inzwischen er¬
geben, dass die Reaktionsfähigkeit des zu substituierenden Kohlenstoffatoms in
der Reihenfolge primär, sekundär, tertiär zunimmt. *)
Die Bildung von sechsgliedrigen Hetrocyclen ist allerdings nicht ausgeschlos¬
sen. So konnten Immer et al. 'aus 3ex-Hydroxy-17 JÎ-acetoxy-5/3-androstan
(CVII) die 3,9-Oxido-Verbindung (CVHI) darstellen.
*) Unveröffentlichte Versuche aus unserem Laboratorium.
45 -
RO
OAc OAc
CVU R
CIX R
H
C6H13
CVUI
Die Ausbeuten sind aber viel geringer (ca. 4 %) als bei der Bildung von 1, 4-
Oxiden. Die Umsetzung verläuft zudem nur in Cyclohexanlösung und durch Zugabe
von katalytischen Mengen Benzoylperoxyd. Die Tatsache, dass in ungefähr gleicher
Menge auch der durch intermolekulare Reaktion mit dem Lösungsmittel gebildete
Aether (CIX) isoliert wurde, spricht dafür, dass die Fixierung der Sex-Hydroxyl¬
gruppe und des Kohlenstoffatoms 9 nicht zu einer wesentlichen Verminderung der
Aktivierungsenergie führt.
2. Die Oeffnung des 18, 20-Oxyd-Ringes
Nachdem durch die im letzten Abschnitt besprochene Reaktion eine einfache
Methode zur Darstellung von 18, 20-Oxyden aus 20-HydroxySteroiden gegeben war,
schien es angebracht, das reaktive Verhalten dieser Tetrahydrofuranderivate näher
zu untersuchen. Im Hinblick auf eine Partialsynthese von Aldosteron interessierte
im besonderen die Ueberführung derselben in 18-Hydroxypregnane.
Eine glatte, präparativ ergiebige Oeffnung des Aetherringes in (XCI) gelang
durch Behandlung mit Acetanhydrid in Gegenwart von Bortrifluorid-Aetherat-Kom-
plex, wobei quantitativ das kristalline (20S)-3ß, 18, 20-Triacetoxy-5cx-pregnan (CX)
gebildet wurde. Dieses ging bei der alkalischen Hydrolyse in das entsprechende
Triol (CXI) über, aus welchem durch Acetylierung mit Acetanhydrid-Pyridin das
Triacetat (CX) zurückgewonnen werden konnte.
Die Ringöffnung (XCI) - (CX) stellt sicher eine SN^-Reaktion an C-20 dar und
sollte deshalb von einer Inversion der Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom be¬
gleitet sein. Dies Hess sich wie folgt beweisen: Die Oxydation des Triols (CXI)
mit Chrom(VI)-oxyd führte hauptsächlich zum (20S)-3-Keto-20-hydroxy-5cx-preg-
nan-18-säurelacton(—20) (CXII). (IR.-Banden bei 1760 und 1710 cm in Chloro¬
form). Bei der Reduktion dieses Ketolactons mit Natriumborhydrid und anschlies-
- 46 -
ch2orPr
VvCH3
CXV cxra R = H
CXIV R = Ac
O_ H
H
CXII
sender Acetylierung des schlecht kristallinen Produktes (CXin) wurde das entspre¬
chende 3ß-Acetoxy-lacton (CXIV) erhalten, welches sich mit einem authentischen
Präparat von (20R)-3/3-Acetoxy-20-hydroxy-5«-pregnan-18-säurelacton(-»-20) (CXV)*)
als nicht identisch erwies.
Der Unterschied zwischen den zwei Lactonen (CXIV) und (CXV) kann nur in der
Konfiguration von C-20 und nicht von C-3 liegen, lieferte doch die Reduktion der Ver¬
bindung (CXIV) mit Lithiumaluminiumhydrid das Triol (CXI) mit ß -Konfiguration
des Hydroxyls C-3 zurück. Diese Ueberführung beweist gleichzeitig, dass das Keto-
lacton (CXII) immer noch alle Kohlenstoffatome des Triols (CXI) enthält und nicht
auf direktem Wege*) Diese Verbindung wurde von We tt st ein und Mitarbeitern '
aus dem Aether (XCI) erhalten.
Herrn Dr. A. Wettstein danke ich für die Ueberlassung einer authentischen
Probe des Präparates.
- 47 -
etwa eine nor-Verbindung vom Typus (XCIV) darstellt. Da für die Oxidoverbindung
(XCI) und für das zugehörige Lacton (CXV) die (20R)-Konfiguration auf Grund ihrer
Bildungsweise feststeht, lässt sich somit die (20S)-Konfiguration des Triols (CXI)
und der sich daraus ableitenden Verbindungen folgern. *)90)
In der Zwischenzeit benutzte Le Men ' das Ketolacton (CXII) zum eindeutigen
Strukturbeweis des NaturStoffes Paravallarin (CXVI). Er führte dieses Steroidalkaloid
CH3-NH
CH,
CXVI
durch Absättigung der Doppelbindung und Austausch der Aminogruppierung mit der
Ketofunktion nach der Methode von Ruschig in das Ketolacton (CXII) über.
Eine weitere Oeffnung des Aetherringes in Verbindung (XCI) wurde mit Acet-
anhydrid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure erreicht. Da sich das bei dieser Re¬
aktion anfallende Gemisch von Acetaten nur schwierig trennen Hess, wurde das Roh¬
produkt direkt einer milden alkalischen Hydrolyse unterworfen. (Zum gleichen Re¬
sultat führte die reduktive Hydrolyse mit Lithiumaluminiumhydrid. ) Durch chroma¬
tographische Reinigung der erhaltenen Alkohole liess sich neben dem oben beschrie¬
benen Triol (CXI) als Hauptprodukt ein gegen Tetranitromethan ungesättigtes, kri¬
stallines Diol der Zusammensetzung C^iHg.Ov isolieren. Dieser Verbindung konnte
die Struktur des 3 ß, 18-Dihydroxy- A2"-5o<-pregnens (CXVIII) zugesprochen werden.
Dieses liess sich durch Hydrierung in Eisessiglösung in Gegenwart von Platindioxyd-
Katalysator unter Aufnahme von einem Mol Wasserstoff in das gesättigte Diol (CXDC)
überführen. (CXIX) war auch durch direkte Hydrierung des bei der Aetherringöffnung
anfallenden Acetatgemisches und anschliessende Verseifung des in reiner Form nicht
gefassten 3,18-Di-O-acetyl-Derivates (CXVII) zugänglich.
*) Das zu (CXI) an C-20 epimere (20R)-3 ß, 18, 20-Trihydroxy-5cx-pregnan (ii) wur¬de kürzlich von Labler89) durch Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion des Halb-
acetals i, einem Umwandlungsprodukt des Holarrhimins (XCV), erhalten. Ueber
die stereospezifische Reduktion von 20-Ketonen mit Lithiumaluminiumhydrid vgl.Seite 51.
^^
ch2oh?
48
cxxv CXXVI CXXII
Die beim ungesättigten Diol (CXVIII) auftretenden IR. -Banden bei 1635 und
900 cm" (in Nujol) sprechen fur die Anwesenheit einer endstandigen Doppelbindung. *)
*) Es ist bekannt, dass bei Eliminationen in der Seitenkette von Pregnanderivatendie Doppelbindung nur geringe Tendenz zeigt, die 17, 20-Lage einzunehmen. Soerhielten z. B. Koechlin und Reit hsteinäl) bei der Dehydratisierung von
3/}-Acetoxy-20-hydroxy-20-methyl-5cx-pregnan i fast ausschliesslich das Pro¬dukt il mit endstândiger Doppelbindung.
AcO'
- 49 -
Der chemische Nachweis der 20, 21-Doppelbindung gelang durch folgende Umsetzungen:
Die Hydroxylierung der Doppelbindung im rohen Diacetat (CXVII) mit Osmium(VIII)-
oxyd führte nach der Perjodat-Glykolspaltung zu dem, um ein Kohlenstoffatom ärme¬
ren 3 ß, 18-Dihydroxy-17/3-formyl-androstan. Da diese Verbindung im IR. -Spektrum
lediglich eine starke Bande bei 3500 cm" (Nujol) aufweist, im Bereich der Carbonyl-
frequenzen aber keine Absorption zeigt, liegt sie offenbar ausschliesslich als 20(18)-
Cyclohemiacetal (CXXI) vor. Dieses nor-Halbacetal bot die Möglichkeit, die weiter
oben postulierte Struktur für das nor-Lacton (XCIV) chemisch zu überprüfen. Die
Oxydation von (CXXI) lieferte das Ketolacton (CXXII) mit IR. -Banden bei 1765 und
1710 cm (KBr). Durch Reduktion desselben mit Natriumborhydrid und direkte Ace-
tylierung des in reiner Form nicht gefassten Alkohols wurde tatsächlich ein Acetoxy-
lacton erhalten, das sich mit dem bei der energischen Oxydation des 18, 20-Aethers
(XCI) gebildeten Produkt (XCIV) in jeder Hinsicht als identisch erwies.
Schliesslich sei noch die Oxydation des ungesättigten Diols (CXVIII) beschrieben.
Behandlung von (CXVIII) mit Chrom(VI)-oxyd in Pyridin führte zu einem nicht kristal¬
linen Produkt, welches mit T o 11 e n s-Reagens eine positive Farbreaktion ergab.
Das IR. -Spektrum zeigt neben der Carbonylbande bei 1710 cm (Chloroform) die für
eine Aldehydfunktion typische Absorption bei 2720 cm.Dadurch ist Struktur (CXXIII)
für diese Verbindung sichergestellt.
Die oben besprochene Ringöffnung liess sich auch auf das durch Oxydation des
Hydroxy-äthers (XCII) zugängliche (20R)-3-Keto-18, 20-oxido-5(X-pregnan (CXXIV)
übertragen. Die Reaktion lieferte als einzig fassbares Produkt das kristalline 3,18-2'20
Diacetoxy-A '-5<x-pregnadien (CXXV), welches bei der alkalischen Hydrolyse in
20das 3-Keto-18-hydroxy-A -5<x-pregnen (CXXVI) übergeführt wurde. Die IR. -Absorp¬
tion der Hydroxylgruppe in Verbindung (CXXVI) ist bemerkenswert. *) Das in Tetra¬
chlorkohlenstoff aufgenommene Spektrum zeigt zwei Banden bei 3641 und 3595 cm.
Während die erste dieser Banden charakteristisch für eine freie Hydroxylgruppe ist,
deutet die zweite auf eine Wasserstoffbrückenbildung zwischen der Hydroxylgruppe an
C-18 und der endständigen Doppelbindung hin. **)
Mittels der durch die Blei(IV)-acetat-Reaktion ermöglichten Funktionalisierung
der Methylgruppe 18 und der oben diskutierten Oeffnung des Aetherringes gelang in
der Folge in unserem Laboratorium in enger Zusammenarbeit mit der unter der Lei-
*) Herrn Prof. L .P.Kuhn bin ich für die Aufnahme und Diskussion dieses Spek¬
trums zu Dank verpflichtet.**) Ueber ähnliche Interaktionen zwischen Hydroxylgruppen und Doppelbindungen in
einfacheren Systemen berichteten von Schleyer und Mitarbeiter92). Es sei
hier lediglich der unserer Verbindung XXVIII entsprechende aliphatische Alkohol
CH2=CH-CH2-CH2-CH2-OH erwähnt, welcher ebenfalls zwei Banden bei 3634 und
3594 cm zeigt.
- 50 -
tung von Wettstein und A n n e r stehenden Forschungsgruppe der CIBA die erste03)
PartialSynthese des nat. -Aldosterons '. Als Ausgangsmaterial dienten 11-oxygenierte
Steroide, die sowohl aus Gallensäuren wie aus pflanzlichen Sapogeninen leicht zugäng¬
lich sind.
CH,
AcÖ
cxxxni CXXXII CXXXI
1
uCXXXIV
CXXXVIII
- 51 -
So wurde z.B. (2ûR)-3/3,11/3 -Diacetoxy-20-hydroxy-5£-pregnan (CXXVH)
in das 18, 20-Oxid (CXXVIII) überführt. Die Oxydation des durch alkalische Versei¬
fung von (CXXVIII) erhaltenen Diols (CXXIX) führte zum Diketon (CXXX), dessen
Behandlung mit Acetanhydrid und Bortrifluorid-Aetherat nach der alkalischen Hydro¬
lyse (20S)-3, ll-Dioxo-18, 20-dihydroxy-5/î-pregnan (CXXXI) lieferte. Dieses wurde
mit Chrom(VI)-oxyd zum Diketolacton (CXXXII) dehydriert. In der durch Einführung
der Doppelbindung in 4, 5-Stellung und Ketalisierung der 3-Ketogruppe erhaltenen
Verbindung (CXXXIV) trat bei der Reduktion mit Natriumborhydrid eine Umlaetoni-
sierung zu (CXXXV) ein. Durch Dehydrierung mit Pyridin-Chrom(VI)-oxyd wurde
daraus das (18 —ll)-Lacton (CXXXVI) der A5-3, 3-Aethylendioxy-ll/3-hydroxy-20-
oxo-pregnen-18-säure erhalten. Das Racemat dieser Verbindung war schon früher94)
total synthetisch gewonnen worden '. Zur Ueberführung des Methylketons (CXXXVI)
in (CXXXVH)95' und Reduktion des daraus zugänglichen Ketols (CXXXVIH) zu Aldo¬
steron (I) wurden bereits ausgearbeitete Methoden verwendet.
3. Einfluss der Konfiguration und Konstitution von 20-Hydroxysteroiden
auf die 18, 20-Oxyd-Bildung
Die nachfolgend beschriebenen Versuche bezweckten die Abklärung der Frage,
ob die Konfiguration der sekundären Hydroxylgruppe an C-20 bzw. die Konstitution
der Seitenkette die Bildung von 18, 20-Oxido-Verbindungen irgendwie beeinflussen
würde. Bei diesen Untersuchungen bot sich gleichzeitig die Möglichkeit, nähere
Auskünfte über die Natur der bei der Reaktion auftretenden Nebenprodukte zu erhal¬
ten.
Die beiden epimeren 20-Alkohole CXL und CXLI wurden durch zwei verschie¬
dene Reduktionsmethoden aus dem 3-Aethylendioxy-20-oxo- A -pregnen (CXXXIX) '
hergestellt. Bei der Reduktion des 20-Ketons (CXXXIX) mit Lithiumaluminiumhydrid
wird stereospezifisch die (20R)-Hydroxy-Verbindung (CXL) gebildet. *) Wird die
97)*) Auf Grund von Dipolmoment-Messungen schliessen Allinger und Rooge ,
dass die Acetyl-Seitenkette in Pregnan-20-Ketonen bevorzugt die Konstellation
(i) einnimmt. Bei Angriff der reduzierenden Spezies an C-20 von der sterisch
begünstigten "hintern" Seite des Moleküls wird dadurch der Alkohol mit (20R)-Konfiguration (ii) gebildet.
(20 R)
52
-OH
CXLI
tOs^-
,x£^
„0^/CH3-H
xcLVin CXLIX
CXXXIX CXLVI CXLVII
.OAc
CL ...CH,
CXLUI CXXIV
Reduktion des 20-Ketons hingegen mit Natrium in Aethanol durchgeführt, so fällt
ein Gemisch der beiden epimeren 20-Alkohole an ', das sich durch sorgfältige
Chromatographie an Aluminiumoxyd in seine Komponenten zerlegen lässt.( 20S)-3-5
Aethylendioxy-20-hydroxy- A -pregnen (CXLI) fällt dabei in einer Ausbeute von ca.
15 % an.
- 53 -
Die in siedendem Benzol *) durchgeführte Oxydation von (20R)-3-Aethylendioxy-
20-hydroxy-A -pregnen (CXL) mit Blei(IV)-acetat lieferte ein Rohprodukt, aus wel¬
chem durch chromatographische Trennung nebst unverändertem Ausgangsmaterial
(CXL) (18 %) und der 20-Oxo-Verbindung (CXXXIX) (14 %), zu 26 % eine kristalline
Substanz der Zusammensetzung Co^H^O,, sowie zwei Nebenprodukte mit der Brutto¬
formel C23H3404 (6 %) bzw. C21H3202 (8 %) isoliert werden konnten.
Das Hauptprodukt C23H3403 stellt die (20R)-18, 20-oxido-Verbindung (CXLII)
dar. Das bei der sauren Hydrolyse der Ketalgruppierung erhaltene «, ß -ungesättig¬
te Keton (CXLIII) absorbiert im UV. bei 243 mu (log E = 4, 26) und zeigt im IR. -
_i
Spektrum Banden bei 1675 und 1610 cm (Nujol). Im NMR. -Spektrum tritt neben
dem Doublett bei &= 1,16/1, 27 der Protonen an C-21 nur noch ein Singlett für die
Methylgruppe 19 bei 6= 1,14 auf, während ein solches für die Methylprotonen an
C-18 fehlt. Dafür erscheinen Signale bei ca. 3,67, die den Protonen im System
-CH2-0-CH (Kohlenstoff 18 und 20) zuzuschreiben sind.
Durch Hydrierung der Doppelbindung in der Verbindung (CXLII) mit Palladium¬
kohle-Katalysator in Methanol und anschliessende Entketalisierung konnte der weiter
oben beschriebene Ketoäther (CXXIV) erhalten werden, womit eine experimentelle
Verknüpfung mit der zuerst verwendeten gesättigten Modellsubstanz erreicht war.
Damit konnte auch gleichzeitig gezeigt werden, dass die für präparative Zwek-
ke bedeutsame A -3-Aethylendioxy-Gruppierung unter den angewandten Bedingungen
von Blei(IV)-acetat nicht angegriffen wird.
Das bei der Oxydation von (CXL) zu 6 % anfallende Nebenprodukt C;23H3404weist im IR. -Spektrum die für eine Acetatgruppierung charakteristischen Banden
bei 1735 und 1260 cm" (Chloroform) auf. Auf Grund der Bruttoformel lag die Ver¬
mutung nahe, dass bei der Reaktion die Pregnan-Seitenkette durch den Acetatrest
ersetzt wurde. Da die Verbindung mit dem bekannten 3-Aethylendioxy-17 ß-acetoxy-5 99)
A -androsten ' nicht identisch war, wurde für einen direkten Vergleich das dia-
4stereomere 17cx-Acetat (CXLIV) durch Ketalisierung von 3-Oxo-17o<-acetoxy-A -
androsten (CXLV) dargestellt. **) Da eine Mischprobe der Präparate keine Schmelz¬
punktserniedrigung zeigte und die IR. -Spektren deckungsgleich waren, ist für das
Nebenprodukt die Struktur (CXLIV) erwiesen.
*) In weiteren Ansätzen wurden für die Oxydation auch Cyclohexan und Methyl-
cyclohexan als Lösungsmittel verwendet. Dabei wurden die gleichen Produkte
in ungefähr demselben Mengenverhältnis gebildet. 100>**) 17c*-Hydroxysteroide werden nach Kägi und Ruzicka 'in geringen Men¬
gen bei der katalytischen Hydrierung von 17-Oxo-Derivaten in neutraler oder
alkalischer Lösung gebildet.Herrn Dr. G. Anner, CIBA-Aktiengesellschaft, danke ich für die Ueberlassungeiner Probe der Verbindung CXLV.
- 54 -
Das zweite Nebenprodukt der Oxydation von (CXL) mit der Zusammensetzung
^21H32°2 enthält nur noCn die beide" Sauerstoffatome der Ketalgruppierung (typi¬
sche IR. -Banden bei 1130 cm in Chloroform). Formal unterscheidet es sich von
der soeben diskutierten Verbindung (CXLIV) durch das Fehlen der 17cx-Acetoxygrup-
pe. Durch Vergleich mit authentischem Präparat konnte gezeigt werden, dass es tat¬
sächlich das 3-Aethylenaioxy-A5-androsten (CXLVI) darstellt. Zu (CXLVI) gelangte
man durch Ketalisierung des von Butenandt beschriebenen 3-Oxo- A -andro-
stens (CXLVH).
In der Folge wurde auch (20S)-3-Aethylendioxy-20-hydroxy-A -pregnen (CXLI)
unter denselben Bedingungen der Einwirkung von Blei(IV)-acetat unterworfen. Aus
dem dabei anfallenden Reaktionsprodukt konnte durch chromatographische Reinigung
die entsprechende 18, 20-Oxido-Verbindung (CXLVIII) in einer Ausbeute von über
50 % gewonnen werden. Die spektroskopischen Daten von (CXLVIII) stehen mit der
Struktur des an C-20 epimeren Aethers (CXLII) in Einklang. Auch das NMR. -Spek¬
trum des durch saure Hydrolyse erhaltenen ungesättigten Ketons (CXLDC) zeigt die
gleichen Signale wie Verbindung (CXLIII): 6 = 1,13 (Methylprotonen an C-19), 6 =
1,17 und 1, 27 (Methylgruppe 21), & = ca. 3, 67 (-CHg-O-CH-Gruppierung des Tetra-
hydrofuran-Ringes).
Bei der Oxydation von (CXLI) konnte als einziges Nebenprodukt in geringer
Menge das oben beschriebene 3-Aethylendioxy-A -androsten (CXLVI) isoliert wer¬
den.
Zur Verknüpfung der an C-20 epimeren Aether (CXLII) und (CXLVIII) benützte
man die oben besprochene Ringöffnung mit Acetanhydrid in Gegenwart von p-Toluol-
sulfonsäure, bei welcher die Asymmetrie an diesem Kohlenstoffatom aufgehoben
wird. Aus dem erhaltenen Rohprodukt konnte die entsprechende ungesättigte Verbin-
CH2OH
^i\XJCXLII •• J -• CXLVm
CL
dung nicht in kristalliner Form isoliert werden. Nach direkter saurer und basischer
Hydrolyse des Reaktionsgemisches fiel bei der Chromatographie eine einheitliche,
ölige Fraktion an, die mit Tetranitromethan eine Geblfärbung zeigte und ein kristal¬
lines Dinitrophenylhydrazon bildete. Die ölige Verbindung erwies sich nach Dünn-
- 55 -
schiehtchromatogramm und IR. -Spektrum bei den zwei epimeren Verbindungen
(CXLH) und (CXLVm) als identisch und stellt das 3-Oxo-18-hydroxy-A '-
nen (CL) dar.
preg-
Zur Darstellung der primären 20-Hydroxy-Verbindung (CLIV) wurde vom
3-Aethylendioxy-20-oxo-21-acetoxy-A -pregnen (CLI) '
ausgegangen. Reduktion
mit Lithiumaluminiumhydrid zum 20, 21-Diol (CLII), Spaltung desselben mit Perjod-
säure zum Aldehyd (CLUI) und Reduktion des letzteren mit Lithiumaluminiumhydrid
.
r^-kM^
Vo \o
CLI R = COCHgOAcCLn R = CHOHCH2OHCLffl R = CHO
CLIV R = CH2OH
CLV CLVI
führte zum gewünschten 3-Aethylendioxy-17/3-hydroxymethyl-A -androsten (CLIV).
Auch diese Verbindung reagierte glatt mit Blei(IV)-acetat, wobei neben ca. 13 %
Ausgangsmaterial (CLIV) zu 60 % die entsprechende 18, 20-Oxido-Verbindung (CLV)
isoliert werden konnte. Im NMR.-Spektrum des zum oc, ^-ungesättigten Keton
(CLVI) hydrolysierten Produktes treten u.a. die Signale der Methylprotonen an C-19
( é = 1,14) und solche der im System -CHg-O-CE^- vorliegenden Methylenprotonen an
C-18 und C-20 bei é = ca. 3,67 auf.
- 56 -
Schliesslich wurde in unserem Laboratorium von Keller am Beispiel von
3 ß-Acetoxy-20-methyl-20-hydroxy-5o<-pregnan (CLVII) das Verhalten einer terti¬
ären 20-Hydroxy-Verbindung untersucht. Nebst der zu erwartenden, in 10-proz.
Ausbeute anfallenden 18, 20-Oxido-Verbindung (CLVIII), deren Struktur durch Ueber-
führung mittels Chrom(VI)-oxyd in Eisessiglösung zum r-Lacton (CLIX) gestützt
CH„
AcO
CLVII
AcO
CLVin R = h2CIJX R = O
..OAc
CLX
wird, liess sich dabei eine Verbindung CgoHggCs (31 %) isolieren, deren Identität
mit dem bekannten 3 ß, 17«-Diacetoxy-5cx-androstan (CLX) *) durch direkten Ver¬
gleich festgestellt werden konnte.
*) Herrn Prof. W. Klyne, London, danken wir für die Ueberlassung dieses Prä¬
parates.
- 57 -
IV. Diskussion der Resultate
1. Bildung von 1, 4-Oxiden
Die beschriebenen Versuche zeigen, dass die Bildung von Tetrahydrofuran-
Derivaten bei der Oxydation einwertiger Alkohole von der primären, sekundären oder
tertiären Natur der Hydroxylgruppe des Substrates weitgehend unabhängig ist.
Es ist anzunehmen, dass der Ringschluss durch Angriff des bei der Reaktion
mit Blei(IV)-acetat gebildeten elektronenarmen Sauerstoffs erfolgt. Die bevorzugte
Substitution des é-Kohlenstoffatoms lässt vermuten, dass bei der Cyclisation ein
energetisch günstiger Sechsring-Uebergangszustand durchschritten wird. Mit der An¬
nahme, dass dieser Uebergangszustand eine Konstellation besitzt, die der Sessel¬
form eines Cyclohexanringes ähnlich ist, kann den bemerkenswerten Ausbeute-Unter¬
schieden an 18, 20-Oxiden bei den verschiedenen 20-Alkoholen Rechnung getragen
werden *). Die partiellen Raumformeln (c) und (d)1 **) lassen dann erkennen, dass
im Falle der (20R)-Verbindung (CXL) der entsprechende Uebergangszustand (c)
durch die 1, 3-Wechselwirkung der Methylgruppe 21 und der Methylengruppe 12 de¬
stabilisiert wird, während dies für den Uebergangszustand (d) aus der (20S)-Verbin-
H2C ; H2C-VH
c3^CH„
dung (CXLI) nicht der Fall ist. Aehnliche Ueberlegungen machen es verständlich,
dass die Ausbeute an cyclischem Aether aus der primären 20-Hydroxy-Verbindung
(CLIV) grösser ausfällt als im Falle der tertiären 20-Hydroxy-Verbindung (CLVII).
Im ersten Falle tritt nämlich analog wie beim (20S)-Alkohol (CXLI) keine 1, 3-Wech-
selwirkung im Uebergangszustand auf, während bei (CLVII) der Uebergangszustand
ebenso wie derjenige aus dem (20R)-Alkohol (CXL) durch eine derartige Wechsel¬
wirkung destabilisiert wird.
*) Analoge Effekte treten auch bei der photochemischen Isomerisierung von an C-20
epimeren Nitriten zu 18-Oximino-20-hydroxy-Verbindungen aufl"3/(vgl. Seite 21).**) -O* = elektronenarmer Sauerstoff (Radikal oder Kation).
- 58 -
Die Verzögerung des Aether-Ringschlusses bei der Oxydation von (CXL) und
(CLVII) bringt es mit sich, dass im Reaktionsgemisch das Verhältnis der Produkte
zugunsten solcher Verbindungen verschoben wird, deren Bildung in den anderen bis¬
her untersuchten Fällen nicht oder nur in untergeordnetem Mass erfolgt.
Je nachdem ob die O-Pb-Bindung im primär entstehenden Bleialkoxylat (vgl.
Partialformel 37) heterolytisch oder homolytisch zerfällt, sind für die Aetherbildung
verschiedene Mechanismen in Betracht zu ziehen.
Pb(OAc),
H3C O
41
Pb(OAc)3
H3C O
u —- u37
Pb(OAc)2AcOe
0
H,C O
U38
H,C"..®.."ö
39
I
42 43 X = OAc
44 X = Pb(OAc)3
Pb(OAc)2AcO
e
H2? %
45
H,C O
40
Bei einer Heterolyse liesse sich die Substitution an C-18 durch Einschieben
des kationischen Sauerstoffs von (38) in eine C-H-Bindung (39) und Austritt eines
15)Protons erklären. Diesen Vorgang hat Corey bei der Solvolyse eines tertiären
Peroxydesters vorgeschlagen (vgl. Seite 15). Gegen einen solchen Reaktionsablauf
sprechen aber verschiedene Beobachtungen. Zunächst wäre schwer verständlich,
warum im Falle eines sekundären Alkohols die Stabilisierung des Sauerstoffkations
(38) nicht hauptsächlich durch Abspaltung des oc-ständigen Protons unter Ausbildung
der entsprechenden Ketone erfolgt. Bei dieser Zerfallsvariante sollte die Reaktion
von Blei(IV)-acetat mit einwertigen Alkoholen analog der eingehend untersuchten
44)Oxydation mit Chrom(VI)-oxyd verlaufen '. Im weiteren wäre beim Uebergang
- 59 -
(38)—(40) mit einer Erhaltung der Konfiguration am substituierten Kohlenstoffatom
zu rechnen *). Wie bisher unveröffentlichte Versuche in unserem Laboratorium er¬
geben haben, führt die Blei(IV)-acetat-Oxydation von aliphatischen Alkoholen mit op¬
tisch aktiven 6-Kohlenstoffatomen zu racemischen Tetrahydrofuran-Derivaten.
Der homolytische Zerfall der O-Pb-Bindung liefert das Alkoxyradikal (41). Die
in einem Sechsring-Mechanismus erfolgende Wasserstoffübertragung vom <5-ständigen
Kohlenstoffatom zum Sauerstoff führt zur Ausbildung des C-Radikals (42). Mit einem
solchen Reaktionsschritt stehen folgende Befunde in Einklang:
1. Wegen der oben erwähnten Racemisierung des ö-ständigen Kohlenstoffatoms muss
dieses vorübergehend eine trigonale Lage einnehmen.
2. Die Reaktivität der 6-Kohlenstoffatome nimmt in der gleichen Reihenfolge wie die
Stabilität der sich daraus ableitenden Radikale zu (primär < sekundär < tertiär) (vgl.
Seite 44).
3. Bei der Blei(IV)-acetat-Oxydation des 20-Hydroxysteroides (CLXt) isolierten
Wettstein und Mitarbeiter ' die in Stellung 18 jodierte Verbindung (CLXII).
CLX1
AcO,
BTA
CLXII
Dadurch konnte mit Jod das Kohlenstoffradikal vom Typus (42) "abgefangen" werden.
Eine dem Uebergang (41) — (42) analoge Radikalübertragung wird auch von Co¬
li)rey bei der Zersetzung von N-Chloraminen sowie von Bar ton bei der Belich¬
tung von Nitriten ' und tertiären Hypochloriten 'postuliert (vgl. Seite 17,21,23). Indie-
sen Fällen stabilisiert sich das gebildete Kohlenstoffradikal durch Uebernahme des
bei der homolytischen Spaltung austretenden Radikals (Cl* bzw. NO'). Die Cyclisation
erfolgt dann bei nachträglicher basischer oder saurer Behandlung der entstehenden
1, 4-Chlorammoniumsalze bzw. 1, 4-Chlorhydrine.
*) Elektrophile Substitutionen durch Sauerstoff unter Erhaltung der Konfigurationstellen z. B. die Ozonisierung von Dekalin?) (vgl. Seite 13) sowie diverse biologi¬sche Hydroxylierungen in der Steroid-Reihe dar (vgl. z. B. 104)).
- 60 -
Bei einem analogen Reaktionsmodus im Falle der Blei(IV)-acetat-Oxydation
wäre für die eintretende Gruppe X das Acetoxyradikal in Betracht zu ziehen (vgl.
43). Solche Hydroxyacetate konnten nie nachgewiesen werden; auch wäre die Cycli-
sation derselben zu Fünfring-Aethern schwer verständlich.
Eine weitere und wahrscheinlichere Variante ist die, dass das bei der Bildung
des Sauerstoffradikals (41) austretende Fragment (AcO),Pb- vom Kohlenstoffradikal
(42) übernommen wird, was zu einer Bleiverbindung vom Typus (44) führen würde.
Organische BleiVerbindungen dieser Art sind bei aromatischen Systemen tatsächlich
bekannt. So gibt Blei(IV)-acetat mitDiphenylquecksilber in guter Ausbeute das stabile
Phenylbleitriacetat10^:
Pb(OAc)4 + (CgH5)2Hg CgH5-Pb(OAc)3 + CgHgHgOAc
Die entsprechenden aliphatischen Bleiderivate sind nach C r iegee äus¬
serst unstabil und zerfallen sofort im Sinne der Gleichung:
R^Pb(OAc)3 R®
+ 0 Pb(OAc)3 —- ROAc + Pb(OAc)2
Eine derartige Spaltung der C-Pb-Bindung würde bei einer Verbindung mit der Par-
tialstruktur (44) zum Carboniumion (45) führen, dessen Cyclisation zu (40) gut ver¬
ständlich ist.
Schliesslich sei noch die Möglichkeit einer Radikalsubstitution erwähnt, in
welcher vom C-Radikal (42) unter Ausstossung des Hydroxyl-Wasserstoffatoms der
Aether (40) direkt gebildet werden kann. Eine derartige homolytische Substitution
wurde bei der Aetherbildung aus Peroxyden' und bei der Racemisierung von Al-
kyljodiden mit Jodatomen in Betracht gezogen '.
2. Fragmentierungen
Die Bildung der Nebenprodukte (XCVin), (CXLIV) und (CXLVI) lässt sich
durch eine Fragmentierung des primär gebildeten Bleialkoxylates (vgl. Partialfor-
mel 46) erklären. Auch hier ist ein ionischer Reaktionsablauf unwahrscheinlich.
Wohl liesse sich bei einem solchen die Entstehung von 17c<-Acetoxy-Derivaten im
Sinne einer SN2-Reaktion am C-17 erklären (vgl. 46 -»47-» 48); bei der Bildung
von Ring-D-gesättigten Verbindungen (vgl. 51) müsste aber eine intermolekulare
Wanderung eines Hydridions an ein(C-17)-Kation vorausgesetzt werden.
61
Pb(OAc)2AcO'
®0
y*47
Pb(OAc),
O
JCH3
XT" -
46
Pb(OAc),AcO-
O
49
CH,
+AcOö/ -CHg-C=0R
-CH3-C=0 \ -CHg-R
XT.OAc
h' CH„
+AcO- \y^y +H. [y^^
48 50 51 52
O
R = H
Ein einheitliches Bild für die Entstehung der Nebenprodukte ergibt sich dagegen
bei der Annahme eines homolytischen Zerfalls des Bleialkoxylates (46). Ein solcher
führt über das Sauerstoffradikal (49) unter Abspaltung einer leichtflüchtigen Carbo-
nylverbindung (Acetaldehyd bzw. Aceton) zum Radikal (50), welches durch Extraktion
eines Wasserstoffatoms aus dem Lösungsmittel bzw. durch Aufnahme eines Acetoxy-
radikals unter Bildung der Endprodukte vom Typus (51) bzw. (48) stabilisiert werden
kann. Die stereospezifische Ausbildung der 17ex-Acetoxy-Gruppierung in den Verbin¬
dungen (CXLIV) und (CLX) kann mit einer synchron verlaufenden Spaltung und Bildung
der Bindungen an C-17 erklärt werden, wodurch mit einer Inversion der Konfigura¬
tion an diesem Zentrum zu rechnen ist. Die wahrscheinlichere Deutung ist die, dass
C-17 während der Reaktion trigonale Konfiguration besitzt und der Angriff des Acet-
oxyradikals von der sterisch begünstigten Seite des Moleküls her erfolgt ("rear
attack").
Die Bildung des 17/3-Formylderivates (XCVIII) ist auf die Stabilisierung des
Alkoxyradikals (49) durch Uebernahme eines Elektrons der 20, 21-Bindung zurück¬
zuführen (vgl. (52)).
Analoge, über Alkoxyradikale verlaufende Fragmentierungen wurden schon
wiederholt bei der Zersetzung von Hydroperoxyden, Hypochloriten und Nitriten be-
- 62 -
obachtet *). So wird z.B. bei der thermischen Zersetzung des Pinan-Hydroperoxydes
(CLXIII) 2, 2-Dimethyl-3-athylacetylcyclobutan (CLXIV) gebildet109'.
CH3 O-OH CH3 O.CH31=0
^C2H5
CLxin CLXIV
Spaltungen von C-C-Bindungen bei der Einwirkung von Blei(IV)-acetat auf ein¬
wertige Alkohole wurden schon früher festgestellt. So wird bei der Oxydation von
Benzpinakolylalkohol (CLXV) in Eisessig bei 50° zu 70 % Triphenylcarbinol (CLXVI)
gebildet '. Woodward beschrieb die Ueberfuhrung von Desoxy-ajmalin
(CLXVII) in den seco-Aldehyd (CLXVIII) **). (Es ist allerdings zu beachten, dass
m diesen zwei Beispielen die Reaktion m Eisessig und nicht in einem aprotischen
Losungsmittel ausgeführt wurde. ) Schliesslich erhielten Braude und Whee¬
ler113' aus 1-Allylcyclohexanol (CLXDC) in Benzol bei 60° Cyclohexanon. ***)
Fur eine Zusammenstellung vgl30)
**) Es ist allerdings möglich, dass in diesem Falle die Fragmentierung, analogder von Weissm ann, Schmid und Kar re rH2) beschriebenen Dehydrie¬rung in der Curare-Alkaloid-Reihe, durch primäre Oxydation des zum Stick¬
stoff cx-ständigen Kohlenstoffatom s des Dihydroindol-Systems zustande
kommt (vgl. (l) (in)).
OH (J-H
***) Die glatt verlaufende Reaktion ist hier wohl darauf zurückzuführen, dass bei
der Spaltung ein durch Resonanz stabilisiertes, allyhsches Radikal (oder Kat¬
ion) gebildet wird. Vgl. dazu die Decarboxyherung von ß, r-ungesättigtenSäuren mit Blei(IV)-acetat Seite 27.
- 63 -
Ph-CH-C(Ph),
OH
(CLXV)
(Ph)g-C-OH
(CLXVI)
OH
CLXVH CLXVIH
CHO
CLXIX CLXX
Nach Mosher ist die Chromsäure-Oxydation von sekundären aliphatischen
Alkoholen zu den Ketonen oft von analogen Fragmentierungsreaktionen begleitet '.
Als Beispiel sei Borneol (CLXXI) erwähnt, bei welchem nebst Campher (CLXXII) zu
einem geringen Teil auch die Spaltprodukte (CLXXIII) und (CLXXtV) gebildet werden.
^OH (ffCLXXI CLXXII
6CCOOH
CLXXIH
6COH
COOH
CLXXIV
Nach dem genannten Autor verläuft die Bildung dieser Oxydationsprodukte nach fol¬
gendem Mechanismus:
- 64 -
Cl
C H C H_
C-C-C-CIl II ^^ l li
C-C-C-C- C-C-C-C- c oI I I 54
C OH C :0: ^v , |
© C-Cw + -C-C=0
53
I
C
55 56
Der Primärschritt besteht in der Ausbildung des Alkoxykations (53). Diesem
stehen zur intramolekularen Stabilisierung zwei Wege offen. Entweder übernimmt
der kationische Sauerstoff die Elektronen der benachbarten C-H-Bindung. Dieser,
zu den entsprechenden Ketonen (54) führende Vorgang stellt die Hauptreaktion dar.
Bei der Uebernahme der Elektronen einer benachbarten C-C-Bindung als zweite
Stabilisierungsmöglichkeit resultiert ein Carboniumion (55) und ein Aldehyd (56)
(der meist zur Säure aufoxydiert wird). Das Carboniumion (55) nimmt enweder ein
Anion auf oder geht unter Ausstossen eines cx-ständigen Protons in ein Olefin über.
Bei Alkoholen, die in ex-Stellung drei Alkylsubstituenten tragen, wird diese Frag¬
mentierung wegen der elektronenabstossenden Wirkung tertiärer Kohlenstoffatome
relativ begünstigt.
Analog formuliert Mosher ' die Fragmentierung mit Blei(IV)-acetat, d.h.
durch heterolytischen Zerfall der Alkoxybleiverbindung.
Die Fragmentierung bei der Chromsäure-Oxydation wurde von Westheimer
117)und Mitarbeitern am Beispiel von Phenyl-t-butylcarbinol und 1-Deutero-l-phe-
nyl-2, 2-dimethyl-propanol (CLXXV) näher untersucht.
OII
OH^ Ph-C-C(CH
Ph-Ç-C(CH3)3 <^H(D)
^
3'3
CH3Ph-C=0 + CH,-C-OH
l •* l
H(D) CH,'3
Es wurde dabei festgestellt, dass im Falle der deuterierten Verbindung nicht nur
die Bildung des Ketons, sondern auch die zu Benzaldehyd und t-Butanol führende
Spaltung viel langsamer erfolgt (k„/kD = ca. 10), obwohl in letzterer die C-D-Bin¬
dung gar nicht gelöst wird. Dieser starke Isotopeneffekt kann nur damit erklärt wer¬
den, dass für die Fragmentierung eine bei der Dehydrierung entstehende Chrom-
Spezies niedriger Oxydationsstufe verantwortlich ist.
Beim Zerfall eines Chromsäureesters wird das sechswertige Chrom durch
IVeinen Zwei-Elektronen-Transfer zu Cr reduziert.
- 65 -
VI IV
ROCrOgH + H20 —« HCrOg® + Keton + HgO®
Daraus kann nach folgender Gleichung ein unstabiles fünfwertiges Chrom gebildet
werden:
HCr03u + HCr04u + HgO — 2 HgCrO^
Bei einem Angriff dieser Partikel kann die Fragmentierung durch eine weitere Zwei-
Elektronen-Uebertragung (d. h. durch heterolytischen Zerfall des entsprechenden
Esters) in folgendem Sinne zustande kommen:
H2CrO40 + Ph-CH-C(CH3)3 — Cr111 + Ph-CHO + (CH3)3COHOH
Sowohl bei der Dehydrierung (Cr -— Cr ) als auch bei der Fragmentierung
(Cr — Cr ) würde in diesem Fall das Chrom durch Aufnahme zweier Elektronen
des Substrates zu einer niedrigeren Oxydationsstufe reduziert. Es ist schwer ver¬
ständlich, warum diese Reduktion einmal durch Uebernahme der C-C-Bindungselek¬
tronen und einmal durch Uebernahme der C-H-Bindungselektronen erfolgt. Wenn die
Fragmentierung hingegen über einen Radikalmechanismus verläuft, so wird das un¬
terschiedliche Verhalten der beiden oxydierenden Spezien verständlich.
Mit der Reaktionskinetik stehen nämlich auch die beiden Ein-Elektronen-Ueber-
gänge in Einklang:
iv ni*)
Cr + ROH —- RO- + Crm'
CrV + ROH — RO- + CrIV
Analog der oben postulierten Blei(IV)-acetat-Oxydation würde demnach die
Fragmentierung mit Chromsäure über ein Alkoxyradikal erfolgen. Die Stabilisierung
desselben durch Spaltung einer benachbarten C-C-Bindung unter Ausbildung eines
Kohlenstoffradikals ist energetisch günstiger als die zum entsprechenden Keton füh¬
rende Abstraktion des «-ständigen Wasserstoffatoms.
Die besprochenen Versuche zeigen, dass bei der Einwirkung von Blei(IV)-acetat
auf höhere einwertige Alkohole, bei welchen aus sterischen Gründen eine sonst als
*) Bei diesem Vorgang lassen sich allerdings die maximal erreichten Ausbeuten an
Fragmentierungsprodukten (67 %) nicht erklären.
- 66 -
normale Reaktion auftretende Bildung von cyclischen Aethern gehemmt ist, Frag¬
mentierungsreaktionen eintreten können. Dieser zweiten Reaktionsmöglichkeit kommt
bei Alkoholen, in denen aus strukturellen oder sterischen Gründen eine Aetherbildung
ausgeschlossen ist, präparative Bedeutung zu. So wird z. B. I8oc-Oleanolsäure-Iacton
(CLXXVI) in guter Ausbeute in den ungesättigten 3, 4-seco-Aldehyd (CLXXVII) über¬
führt, während 3/3-Acetoxy-17/3-hydroxy-17-äthyl-5ex-androstan (CLXXVIII) unter
Spaltung der Bindung zwischen C-13 und C-17 ein Gemisch der tricycltschen Ketone
(CLXXLX) und (CLXXX) liefert. *)
HO
CLXXVI CLXXVII
117)
In einer kürzlich von Wehrli et al. ' ausgearbeiteten Reaktionsfolge wira
diese Fragmentierung zur Darstellung von 19-Hydroxysteroiden verwendet. Bei dem
durch Belichtung des 11-Oxosteroides (CLXXXI) erhaltenen Cyclobutanol-Derivat
(CLXXXII) wird bei der Einwirkung von Blei(IV)-acetat unter Spaltung der 11,19-
Bindung in sehr guter Ausbeute das 19-Hydroxy-Derivat (CLXXXIII) erhalten.
<£*> hv
-"• -O
CLXXXI CLXXXII
) Unveröffentlichte Versuche aus unserem Laboratorium.
- 67 -
EXPERIMENTELLER TEIL
Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert und wurden in einer im Hochvakuum zu¬
geschmolzenen Kapillare bestimmt.
Die Messung der spezifischen Drehungen erfolgte in Chloroform-Lösung in ei¬
nem Rohr von 1 dm Länge.
Die IR. -Absorptionsspektren wurden mit einem Perkin-Elmer-Spektrophotome-
ter (Modell 21) aufgenommen.
Die UV. -Absorptionsspektren wurden mit einem Beckman-Spektrographen (Mo¬
dell DK 1) in Feinsprit-Lösung aufgenommen.
Die NMR. -Spektren wurden mit einem VARIAN-Kernresonanzspektrographen
V-4302 in deuteriertem Chloroform bei 60 Mhz und 20 C aufgenommen. Die Lage
der Signale wurde nach der Seitenbandmethode gemessen und ist in 6-Werten (ppm)
angegeben. Als Bezugssignal diente internes Tetramethylsilan (4 = 0).
*
3 ß -Acetoxy-17 ß -f or myl-5 ex-andr ostan (XCVIII). Beider
chromatographischen Trennung des Rohproduktes der Blei(IV)-acetat-Oxydation von
34)(20R)-3/3-Acetoxy-20-hydroxy-5oc-pregnan (XC) wurde mit Benzol eine Fraktion
eluiert, aus welcher sich durch nochmaliges Chromatographieren eine einheitliche,
ölige Verbindung isolieren Hess. Das Produkt gab mit T o 11 e n s-Reagens eine posi¬
tive Farbreaktion. IR.-Banden: 2720, 1730, 1250 cm in Chloroform (keine Hydro-
xylbande). Die Verbindung bildete ein kristallines Dinitrophenylhydrazon, welches
nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol-Wasser konstant bei 212 - 215
schmolz. Zur Analyse wurde eine Probe 5 Tage im Hochvakuum bei 80 getrocknet.
C28H38°6N4 Ber- C63»86 H 7,27 N 10,64 %
Gef. C 63, 97 H 7, 21 N 10,68 %
(20S)-3 ß , 18, 20-Triacetoxy-5o<-pregnan (CX). 500 mg (20R)-
3ß-Acetoxy-18, 20-oxido-5c<-pregnan (XCI) wurden in 15 ml Acetanhydrid gelöst,
mit 30 Tropfen Bortrifluorid-Aether-Komplex versetzt und 30 Min. bei Zimmer¬
temperatur stehen gelassen. Nach der üblichen Aufarbeitung mit Aether wurde das
erhaltene Rohprodukt (692 mg) in Benzol über eine Säule aus neutralem Aluminium-
oxyd (Akt. II) filtriert. Das erhaltene Oel (645 mg) Hess sich kristallisieren und
- 68 -
lieferte nach dreimaligem Umlösen aus Methanol-Wasser ein bei 105 - 106 konstant
schmelzendes Produkt. Zur Analyse wurde eine Probe 4 Tage im Hochvakuum bei 80°
getrocknet; [cx]D = + 23° (c = 0, 90); IR: Banden bei 1730/1255 cm"1 in CHClg.
C27H42°6 Ber.C 70,10 H 9,15% Gef. C 70,15 H 9,09%
(20S)-3/3 , 18, 20-Trihydroxy-5o<-pregnan (CXI). Zur Versei¬
fung wurden 600 mg des Triacetats (CX) in 15 ml 5-proz. methanolischer Kalilauge
1 Std. unter Rückfluss gekocht. Zutropfen von 15 ml Wasser in die siedende Lösung
ergab 320 mg Kristalle, welche nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol-
Wasser konstant bei 223 - 225 schmolzen. Zur Analyse gelangte eine 4 Tage im
Hochvakuum bei 100 getrocknete Probe; [o<]n = + 35° (c = 1,10 in Methanol).
C21H36°3 Ber.C 74,95 H 10,78 % Gef. C 75,09 H 10,55 %
Oxydation von (20S) - 3 ß ,1 8, 20 - Tr ihy dr oxy - 5cx -pr egnan
(CXI) mit Chrom (Vl)-oxyd. Zu 150 mg Substanz in 20 ml Eisessig wurden
120 mg Chrom(VI)-oxyd, gelöst in 5 Tropfen Wasser und 10 ml Eisessig, gegeben.
Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit einigen Trop¬
fen Methanol versetzt und in üblicherweise mit Aether aufgearbeitet. Das kristalline
Rohprodukt (168 mg) chromatographierte man an neutralem Aluminiumoxyd (Akt. II).
Mit Petroläther-Benzol-(l:l)-Gemisch Hessen sich 90 mg Kristalle eluieren, die
nach dreimaliger Kristallisation aus Methanol-Wasser konstant bei 174 - 175
schmolzen. Zur Analyse wurde eine Probe im Hochvakuum bei 165 Blocktemperatur
sublimiert; [<x]D = + 17° (c = 1,20); IR.-Spektrum: Banden bei 1760 und 1710 cm
in CHClg.
C21H30°3 Ber.C 76, 32 H 9,15% Gef. C 76, 37 H 9,24 %
Es liegt das (20S)-20-Hydroxy-3-keto-5c<-pregnan-18-säurelacton(-»20) (CXII) vor.
(20S)-3/3-Acetoxy-20-hydroxy-5<x-pregnan-18-säurelacton
(—20) (CXIV). 130 mg der Verbindung (CXII), gelöst in 30 ml absolutem Dioxan,
wurden mit 500 mg Natriumborhydrid versetzt und 2 Std. unter Rückfluss gekocht.
Das Gemisch wurde auf verdünnte Schwefelsäure gegossen und in üblicher Weise mit
Aether aufgearbeitet. Zur Reinigung chromatographierte man das erhaltene Rohpro¬
dukt (120 mg) an neutralem Aluminiumoxyd (Akt. H). Mit Benzol Hessen sich 100 mg
Oel eluieren, welche nicht zur Kristallisation gebracht werden konnten. Dieses Hy-
droxylacton (CXIII) acetylierte man über Nacht bei Zimmertemperatur mit 10 ml
Pyridin-Acetanhydrid (1:1). Die übliche Aufarbeitung lieferte ein kristallines Pro-
- 69 -
dukt (120 mg), welches an neutralem Aluminiumoxyd (Akt. II) chromatographiert
wurde. Mit Petroläther-Benzol-(9:l) Hessen sich 75 mg Kristalle eluieren, die
nach dreimaliger Kristallisation aus Methanol-Wasser konstant bei 196 - 197°
schmolzen. Zur Analyse wurde eine Probe im Hochvakuum bei 185 sublimiert;
[cx]D = - 14° (c = 0, 90); IR. -Spektrum: Banden bei 1760, 1725 und 1250 cm"1 in
CHClj.
C23H34°4 Ber- C 73' 76 H 9»15 % Gef- c 73> 58 H 9, 32 %
Der Misch-Smp. mit dem authentischen (20R)-3j3-Acetoxy-20-hydroxy-5o<-pregnan-18-säurelacton (— 20) (CXV) zeigte eine starke Erniedrigung. Die IR. -Absorptions¬
spektren der beiden Verbindungen unterscheiden sich zudem im Fingerprint-Gebiet
deutlich.
Reduktion von (20S) - 3 ß -Acetoxy - 20 - hydroxy- 5cx -pregnan-
18 - säur elacton (—20) (CXIV) mit Lithiumaluminiumhydrid. Zu
35 mg Substanz, gelöst in 15 ml Tetrahydrofuran, wurden ca. 200 mg Lithiumalumi¬
niumhydrid gegeben und das Gemisch 1 Std. unter Rückfluss gekocht. Das überschüs¬
sige Lithiumaluminiumhydrid wurde durch tropfenweise Zugabe von Wasser in das
eisgekühlte Gemisch zerstört, das Reaktionsprodukt auf verdünnte Schwefelsäure ge¬
gossen und in üblicher Weise mit Aether aufgearbeitet. Das kristalline Produkt
schmolz nach zweimaligem Umlösen aus Methanol-Wasser konstant bei 224 - 225.
Misch-Smp. mit (20S)-3/5,18, 20-Trihydroxy-5<x-pregnan (CXI) ohne Erniedrigung;
auch die IR. -Absorptionsspektren beider Präparate sind identisch. [oc]n = + 36°
(c = 1,00 in Feinsprit).
3 ß , 18-Dihydroxy- A20 - 5çx - pr egnen (CXVIII). Zu 200 mg (20R)-
3 p-Acetoxy-18, 20-oxido-5«-pregnan (XCI), gelöst in 25 ml Acetanhydrid, wurden
110 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben. Die Lösung wurde 1 Std. unter Rückfluss ge¬
kocht, dann auf Eis gegossen, in Aether aufgenommen und die organische Phase mit
ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des
Lösungsmittels erhielt man ein Oel, das sich nicht kristallisieren Hess. Dieses Roh¬
produkt wurde in 20 ml Tetrahydrofuran mit 265 mg Lithiumaluminiumhydrid 1 Std.
unter Rückfluss gekocht. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Alkoholge¬
misch (206 mg) chromatographierte man an neutralem Aluminiumoxyd (Akt. II). Ben-
zol-Aether-(9:l)-Gemisch eluierte ein kristallines Produkt (65 mg), welches mit Te-
tranitromethan eine schwache Gelbfärbung ergab und nach dreimaligem Umlösen aus
Aceton-Heptan konstant bei 157 - 158 schmolz. Zur Analyse wurde eine Probe im
- 70 -
Hochvakuum bei 150 sublimiert; [oc]D = + 7 (c = 1,10); IR. -Spektrum: Banden bei
3320, 1635 und 900 cm"1 in Nujol.
C21H34°2 Ber- C 79'19 H 10' 76 % Gef- C 79'02 H 10' 70 %
Mit Benzol-Aether-(l:l)-Gemisch Hessen sich aus der Säule 90 mg Kristalle eluieren,
die nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser bei 225 schmolzen. Es handelt sich
um das (20S)-3/3,18, 20-Trihydroxy-5o<-pregnan (CXI).
3/3 , 18-Dihydroxy-5cx-pregnan (CXIX). 300 mg (20R)-3/3-Acetoxy-
18, 20-oxido-5cx-pregnan (CXVHI) behandelte man nach der beschriebenen Methode
mit p-Toluolsulfonsäure in Acetanhydrid. Das erhaltene Rohprodukt (373 mg) wurde
in 10 ml Eisessig gelöst und mit 150 mg Platindioxyd als Katalysator hydriert, wo¬
bei nach 15 Min. die Wasserstoffaufnähme 13 ml betrug. Das in üblicher Weise erhal¬
tene Rohprodukt (339 mg) wurde mit 15 ml 5-proz. methanolischer Kalilauge während
30 Min. bei Siedetemperatur verseift. Die übliche Aufarbeitung lieferte 262 mg (CXIX),die an neutralem A'uminiumoxyd (Akt. n) chromatographies wurden. Mit Benzol -
Aether (9:1) liessen sich 73 mg Kristalle eluieren, die nach viermaligem Umkristal¬
lisieren aus Aceton-Heptan konstant bei 188 schmolzen. Zur Analyse gelangte eine
im Hochvakuum bei 180° sublimierte Probe; [cx]D = + 23° (c = 0, 90).
C21H36°2 Ber. C 78,69 H 11, 32 % Gef. C 78,75 H 11, 32 %
Aether-Methanol-(l:l)-Gemisch eluierte 76 mg Kristalle, welche bei 213 - 218°
schmolzen. Es liegt das (20S)-3/3, 18, 20-Trihydroxy-5cx-pregnan (CXI) vor.
20Katalytische Hydrierung von 3 ß , 18-Dihydroxy- A -preg-
nen (CXVIII). 50 mg Substanz wurden mit 50 mg Platindioxyd-Katalysator in
20 ml Eisessig während 15 Std. hydriert, wobei 4,4 ml Wasserstoff aufgenommen
wurden. Die vom Katalysator befreite Lösung wurde eingedampft, wobei 51 mg Kri¬
stalle anfielen, die nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Hep-
tan konstant bei 188 - 189° schmolzen. [cx]D = + 20° (c = 0, 90).
Nach Smp., Misch-Smp. und spez. Drehung ist dieses Präparat mit der oben
beschriebenen Probe von (CXIX) identisch.
Halbacetal (CXXI). Eine Lösung von 116 mg des öligen, in reiner Form
20nicht gefassten 3/3,18-Diacetoxy-A -5cx-pregnens (CXVII) in 10 ml Pyridin und
10 ml abs. Aether wurden mit 120 mg Osmium(Vni)-oxyd 4 Tage bei Zimmertem¬
peratur stehen gelassen. Anschliessend dampfte man das Lösungsmittel im Wasser-
- 71 -
Strahlvakuum ab, löste den Rückstand (244 mg) in 8 ml Benzol und 15 ml Aethanol,
versetzte die Lösung mit 800 mg Mannit in 20 ml 2N-Natriumhydroxyd-Lösung und
kochte das Gemisch 4 Std. unter Rückfluss. Die übliche Aufarbeitung mit Aether er¬
gab 105 mg, welche ohne weitere Reinigung in 6 ml Pyridin und 25 ml Methanol ge¬
löst und mit einer Lösung von 900 mg Perjodsäure in 5 ml Wasser versetzt wurden.
Nach 30 Min. bei Zimmertemperatur extrahierte man das Oxydationsgemisch mit
Aether, wusch die organische Phase zweimal mit wässeriger Natriumhydrogencar-
bonat-Lösung und arbeitete sie in üblicher Weise auf. Ein Teil des so erhaltenen
Rohproduktes wurde an Aluminiumoxyd der Akt. II chromatographiert. Die Benzol-
eluate kristallisierten beim Bespritzen mit Methanol. Nach dreimaligem Umlösen
aus Aceton-Hexan schmolzen die Kristalle konstant bei 191 - 193°. Zur Analyse
wurde eine Probe 2 Tage im Hochvakuum bei 80 getrocknet; [tx]n = + 34° (c =
1,00); IR. -Spektrum: kräftige Bande bei 3500 cm" in Nujol (keine Carbonylbande!).
C20H32°3 Ber- C 74> 96 H 10> 06 % GeL C 75> 61 H 10> 30 %
Nor-Ketolacton (CXXII). 54 mg des rohen Halbacetals (CXXI) wurden
in 5 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 85 mg Natrium-dichromat in 5 ml Eis¬
essig 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die übliche Aufarbeitung er¬
gab 50 mg eines Rohproduktes, welches an neutralem Aluminiumoxyd der Akt. II
chromatographiert wurde. Mit Petroläther-Benzol-Gemisch wurden insgesamt
23 mg Kristalle eluiert. Nach zweimaligem Umkristallisieren Smp. 240 - 242°.
Zur Analyse wurde eine Probe im Hochvakuum bei 180° sublimiert; [«]_ = + 35°
(c = 0, 90); IR. -Spektrum: Bande bei 1765 cm"1 in KBr.
C20H28°3 Ber. C 75,91 H 8,92% Gef. C 75,60 H 8,83 %
3, 18-Dioxo- A20-5c*-pregnen (CXXIII). 100 mg 3ß, 18-Dihydro-
xy-A -5<x-pregnen (CXVIII), gelöst in 3 ml Pyridin, wurden zu 200 mg Chrom(VI)-
oxyd in 2 ml Pyridin gegeben und das Gemisch während 21/2 Std.' bei Zimmertempe¬
ratur stehen gelassen. Nach Zugabe von wenig Methanol und üblicher Aufarbeitung
mit Aether erhielt man 82 mg neutrales Oel, welches mit T o 11 e n s-Reagens eine
positive Farbreaktion gab und zur Reinigung an Aluminiumoxyd der Akt. II chroma¬
tographiert wurde. Die nicht kristallisierenden Petroläther-Benzol-(l:l)-Eluate
wurden zur Analyse im Hochvakuum bei 140 Blocktemperatur destilliert; [c*]D =
+ 32° (c = 0, 90); IR. -Spektrum: Banden bei 2720 und 1710 cm"1 in Chloroform.
C21H30°2 Ber- C 80> 21 H 9' 62 % Gef* C 78' 6° H 9' 77 %
- 72 -
(20R)-3-Keto-18, 20-oxido - 5<x-pregnan (CXXIV). Eine Lösung
von 250 mg (20R)-3ß-Hydroxy-18, 20 - oxido - 5oc-pregnan (XCII) in 30 ml Eisessig
wurde mit 7, 9 ml einer 1-proz. Lösung von Chrom(VI)-oxyd in 90-proz. Essigsäure
versetzt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von
wenig Methanol wurde auf Wasser gegossen und mit Aether aufgearbeitet. Die 223 mg
Rohprodukt wurden in Benzollösung durch eine kleine Säule aus Aluminiumoxyd der
Akt. II filtriert und anschliessend aus verd. Methanol umkristallisiert. Zur Analyse
wurde eine Probe im Hochvakuum bei 110 sublimiert; Smp. 150 - 152°; [o<]n =
+ 25° (c = 1,00); IR.-Spektrum: Bande bei 1705 cm"1 in CHClg.
C21H32°2 Ber.C 79,70 H 10,19 % Gef. C 80, 26 H 9, 86 %
2 ' 203, 18-Diacetoxy- A '
- 5 ex- pr egnadien (CXXV). Eine Lösung
von 300 mg (20R)-3-Keto-18, 20-oxido-5oc-pregnan (CXXIV) in 20 ml Acetanhydrid
wurde mit 163 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und das Gemisch 1 Std. unter Rück-
fluss gekocht. Darauf wurde es auf Eis gegossen und in üblicher Weise mit Aether
aufgearbeitet. Das Rohprodukt (400 mg) zeigte mit Tetranitromethan eine positive
Farbreaktion und wurde an neutralem Aluminiumoxyd der Akt. n chromatographiert.
Die mit Petroläther-Benzol-(l:l)-Gemisch eluierten Fraktionen (240 mg) kristalli¬
sierten beim Bespritzen mit Methanol und zeigten nach dem Umlösen aus Hexan
den konstanten Smp. 153 - 154°. Zur Analyse gelangte ein 2 Tage im Hochvakuum
bei 90° getrocknetes Präparat; [cx]_ = + 54° (c = 0, 80); IR. -Spektrum: Banden bei
1755, 1695, 1640 und 915 cm"1 in Nujol.
C25H36°4 Ber.C 74,96 H 9,06% Gef. C 74, 52 H 8, 71 %
18-Hydroxy-3-keto- A20 - 5 oc-pr egnen (CXXVI). 200 mg 3,18-2-20
Diacetoxy-A ' -5tx-pregnadien (CXXV) hydrolysierte man durch einstündiges Er¬
hitzen mit 20 oil 5-proz. methanolischer Kaliumhydroxydlösung unter Rücküuss.
Nach der üblichen Aufarbeitung resultierten 196 mg Rohprodukt, welche an neutra¬
lem Aluminiumoxyd der Akt. III chromatographiert wurden. Mit Benzol und Benzol-
Aether-(9:1)-Gpmisch Hessen sich 183 mg Kristalle eluieren, deren Smp. nach
dreimaligem Umlösen aus verd. Methanol konstant bei 197 - 198 lag. Zur Analyse
wurde eine Probe 3 Tage im Hochvakuum bei 100 getrocknet; [o«]^ = + 51° (c =
0, 60); IR. -Spektrum: Banden bei 3440, 3360, 1700, 1655 (s) und 370 cm"1 in Nujol.
C21H32°2 Ber.C 79,70 H 10,19 % Gef. C 79, 67 H 10, 28 %
- 73 -
20—-18-Lacton (XCIV) der 3 ß -Acetoxy- 18 - hydroxy- 5oc- äti -
ansäure. Eine Lösung von 41 mg des nor-Ketolactons (CXXII) in 10 ml abs. Dio-
xan wurde mit 100 mg Natriumborhydrid versetzt und 2 Std. unter Rückfluss gekocht.
Das Gemisch wurde auf verdünnte Schwefelsäure gegossen und in üblicher Weise mit
Aether aufgearbeitet. Acetylierung des nicht kristallisierenden Reduktionsproduktes
mit Acetanhydrid-Pyridin (1:1) bei 60° lieferte 37 mg eines Oels, welches an Alumi¬
niumoxyd der Aktivität n chromatographiert wurde. Die Benzoleluate kristallisierten
aus verdünntem Methanol und zeigten den Smp. 159 - 160. Bei der Mischprobe mit
dem früher aus der Oxydation des Aethers (XCI) mittels Chrom(VI)-oxyd in Eisessig
erhaltenen O-Acetyllacton vom Smp. 159 - 160° wurde keine Depression beobachtet.
(20R)-3-Aethylendioxy-20-hydroxy- A5-pregnen (CXL). Zu
1 g 3-Aethylendioxy-20-oxo- A -pregnen (CXXXIX), gelöst in 25 ml Dioxan, wurde
1 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben und das Gemisch 1 Std. unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Erkalten wurde das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch tropfen¬
weise Zugabe von Wasser zerstört, das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und in
üblicher Weise mit Aether aufgearbeitet. Das kristalline Produkt (994 mg) schmolz
nach dreimaligem Umkristallisieren konstant bei 192 - 194. Zur Analyse wurde eine
Probe 4 Tage im Hochvakuum bei 110° getrocknet; [ot]D = - 54 (c = 1,05).
C23H36°3 Ber.C 76,62 H 10,07 % Gef. C 76, 59 H 10,17%
gBehandlung von (20 R)-3 - Aethylendioxy-20-hydroxy- A -
pregnen (CXL) mit Blei (IV)-acetat. 0, 5 g über Phosphorpentoxyd ge¬
trocknetes Calciumcarbonat und 5 g im Hochvakuum getrocknetes Blei(IV)-acetat
wurden mit einer Lösung von 1 g der Verbindung in 150 ml Cyclohexan versetzt und
das Gemisch 16 Std. unter Rückfluss gekocht. Darauf wurde durch Celit filtriert,
mit Aether nachgewaschen und das gesamte Filtrat nacheinander mit 5-proz. Kalium-
jodidlösung, 10-proz. Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt (ca. 1,1 g)
wurde durch Chromatographie an einer Säule aus 30 g neutralem Aluminiumoxyd
(Akt. II) in seine Komponenten aufgetrennt.
- 74 -
Fraktion Lösungsmittel ml Eluat (mg) Bemerkungen
1 - 4 PAe 200 42 gelbes Oel
5 - 9 PAe-Bz 9:1 250 85 Kristalle
10 - 11 PAe-Bz 9:1 150 65 Kristalle
12 - 14 PAe-Bz 3:1 150 260 Kristalle
15 - 17 PAe-Bz 3:1 150 143 Kristalle
28 - 20 PAe-Bz 1:1 150 182 Kristalle
21 MeOH 100 134 gelbes Oel
Die Fraktionen 5-9 schmolzen nach dreimaligem Umlösen aus verd. Methanol
konstant bei 153 - 154°. Zur Analyse gelangte ein im Hochvakuum bei 145° Block¬
temperatur sublimiertes Präparat; [©0r> = - 55° (c = 1,00).
C21H32°2 Ber" C 79' 70 H 10'19 % Gefl C 79' 73 H 9> 77 %
Nach Smp. und Misch-Smp. liegt das weiter unten beschriebene 3-Aethylendioxy-
A -androsten (CXLVI) vor. Auch die 1R. -Spektren beider Präparate sind identisch.
Die Fraktionen 10 - 11 lieferten, aus verd. Aceton umgelöst, Kristalle vom
Smp. 182 - 184 . Zur Analyse gelangte eine im Hochvakuum bei 170 Blocktempera¬
tur sublimierte Probe vom gleichen Smp. ; [cx]D = - 55° (c = 0, 95). IR. -Banden bei
1735 und 1260 cm"1 (in Chloroform).
C23H34°4 Ber. C 73, 76 H 9,15 % Gef. C 74, 20 H 9,12 %
Nach Smp., Misch-Smp. und der Identität der IR. -Spektren liegt das weiter unten
beschriebene 3-Aethylendioxy-17«-acetoxy-A -androsten (CXLIV) vor.
Die Fraktionen 12 - 14 wurden aus verd. Methanol umkristallisiert. Zur Ana¬
lyse gelangte eine im Hochvakuum bei 170° sublimierte Probe vom konst. Smp. 179 -
180°; [oc]D = - 36° (c =1,00).
C23H34°3 Ber" C 77' °5 H 9, 56 % Gef. C 76,99 H 9,60 %
Es liegt das (20R)-3-Aethylendioxy-18, 20-oxido-A5-pregnen (CXLII) vor.
Die Fraktionen 15 - 17 wurden auf Grund des IR. -Spektrums sowie der Misch-
5probe mit einem authentischen Präparat als 3-Aethylen-dioxy-20-oxo-A -pregnen
(CXXXIX) identifiziert.
Die Fraktionen 18 - 20 vom Smp. 190 - 192° stellen auf Grund der Mischprobe
unverändertes Ausgangsmaterial (CXL) dar.
- 75 -
(20R)-3-Oxo-18,20-oxido-A4-pregnen (CXLIII). 50 mg (20R)-
3-Aethylendioxy-18, 20-oxido-A -pregnen (CXLII) wurden in 5 ml 50-proz. Essig¬
säure gelöst und 2 Std. auf dem Wasserbad erwärmt. Die Lösung wurde mit Aether
verdünnt und die organische Phase mit Natriumcarbonat und Wasser gewaschen.
Das erhaltene Produkt, dessen Smp. nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-
Heptan konstant bei 141 - 142 lag, wurde zur Analyse im Hochvakuum bei 130° sub-
limiert; [oc]D = + 110° (c = 1,00). UV.-Spektrum: ^max = 243 mu (log£ = 4,36);
IR. -Banden bei 1675 und 1610 cm (in Nujol). NMR. -Spektrum: Signale bei 6 =
1,14 (CH3-19), 1,16/1, 27 (Doublett CH3-21), ca. 3, 67 (Multiplett CH2-18+CH-20)und 5,66 (CH-4).
C21H30°2 Ber. C80, 21 H 9, 62 % Gef. C 79, 47 H 9, 51 %
Ueberführung von (20R)-3 - Aethy lendioxy - 1 8,20-oxido-A5 -
pregnen (CXLII) in (20R)-3-Oxo - 18, 20-oxido - 5<x-pr egnan
(CXXIV). 100 mg Substanz (CXLII) wurden in Gegenwart von 300 mg Palladium¬
kohle-Katalysator in 20 ml Aethanol hydriert, wobei Aufnahme von 7, 7 ml Wasser¬
stoff erfolgte. Die vom Katalysator befreite Lösung lieferte beim Eindampfen Kri¬
stalle vom Smp. 150 - 152°, welche ohne weitere Reinigung mit 5 ml 50-proz.
Essigsäure 2 Std. auf dem Wasserbad erwärmt wurden. Die übliche Aufarbeitung
gab 67 mg einer Verbindung, deren Smp. nach dreimaligem Umkristallisieren aus
verd. Methanol konstant bei 149 - 151 lag. Zur Analyse wurde eine Probe im
Hochvakuum bei einer Blocktemperatur von 135° sublimiert; [<x]D = + 27 (c = 0, 85).
IR.-Bande bei 1705 cm"1 (in Chloroform).
C21H32°2 Ber. C 79,70 H 10,19 % Gef. C 79, 30 H 10,09%
Nach Smp. und Misch-Smp. liegt das bekannte (20R)-3-Oxo-18, 20-oxido-5«-preg-
nan (CXXIV) vor.
(20S)-3-Aethylendioxy-20-hydroxy-A5-pregnen (CXLI).5
Zu einer siedenden Lösung von 300 mg 3-Aethylendioxy-20-oxo-A -pregnen
(CXXXDC) in 150 ml abs. Aethanol wurden portionenweise 12 g Natrium gegeben.
Nach dem Erkalten versetzte man das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser und
dampfte den grössten Teil des Alkohols im Vakuum ab. Die übliche Aufarbeitung
lieferte ein kristallines Gemisch, welches an Aluminiumoxyd der Akt. II chroma-
tographiert wurde. Die mit Petroläther-Benzol-(7:l)-Gemisch erhaltenen Eluate
(190 mg) lieferten aus Aceton-Heptan Kristalle vom Smp. 186 - 189°, welche bei
der Mischprobe mit (20R)-3-Aethylendioxy-20-hydroxy-A -pregnen (CXL) keine
- 76 -
Smp. -Erniedrigung zeigten. Weitere Elution der Säule mit Petroläther-Benzol-(3:l)-
Gemisch gab 75 mg Kristalle, deren Smp. nach dem Umlösen aus Aceton-Heptan bei
178 - 180° lag. Eine Mischprobe mit dem (20R)-Alkohol (CXL) zeigte eine deutliche
Erniedrigung des Smp. Zur Analyse wurde eine Probe 4 Tage im Hochvakuum bei
110° getrocknet; [cx]D = - 43° (c = 0, 95).
C23H36°3 Ber.C 76,62 H 10,07% Gef. C 76,05 H 9,90 %
Es liegt (20S)-3-Aethylendioxy-20-hydroxy- A -pregnen (CXLI) vor.
Oxydation von (20S)-3 - Aethylendioxy-20-hy dr oxy- A -preg¬
nen (CXLI) mit Blei(IV)-acet at. 700 mg Substanz wurden in Anlehnung an
die für die Oxydation des (20R)-Alkohols (CXL) angegebene Vorschrift behandelt. Bei
der chromatographischen Reinigung des erhaltenen Rohproduktes an Aluminiumoxyd
der Akt. n eluierte Petroläther-Benzol-(9:1)-Gemisch 45 mg Kristalle, welche auf
Grund des Misch-Smp. als 3 - Aethylendioxy - A -androsten (CXLVI) identifiziert
wurden. Aus den mit Petroläther-Benzol-(3:l)-Gemisch erhaltenen Eluaten konnten
durch Kristallisation aus verd. Methanol 330 mg Kristalle vom Smp. 174 - 176° ge¬
wonnen werden. Zur Analyse wurde eine Probe im Hochvakuum bei 165 Blocktem¬
peratur sublimiert; [oi\y. = - 9° (c = 0, 80).
C23H34°3 Ber- C 77' °5 H 9> 56 % Gef- C 76, 95 H 9, 64 %
Es liegt (20S)-3-Aethylendioxy-18,20-oxido-A5-pregnen (CXLVin) vor.
Das durch zweistündige Hydrolyse von 60 mg der Verbindung (CXLVIII) in 5 ml
50-proz. Essigsäure gewonnene (20S)-3-Oxo-18, 20-oxido-A -pregnen (CXLIX)
schmolz nach Umlösen aus Aceton-Heptan konstant bei 171 - 173°. Zur Analyse ge¬
langte eine im Hochvakuum bei 160° Blocktemperatur sublimierte Probe; [<x]D =
153° (c = 0, 95). UV. -Spektrum: A. = 243 mp (log £ = 4, 20). IR. -Banden bei
1675 und 1615 cm"1 (in Nujol). NMR. -Spektrum: Signale bei é = 1,13 (CHg-19),1,17/1, 27 (Doublett CHg-21), ca. 3, 67 (Multiplett CH2-18 + CH-20) und 5, 66 (CH-4).
C21H30°2 Ber.C 80, 21 H 9,62 % Gef. C 80,04 H 9, 52 %
18-Hydroxy-3-oxo-A4'20-pregnen (CL). 70 mg (20R)-3-Aethy-
lendioxy-18, 20-oxido-A -pregnen (CXL) wurden in 4 ml 50-proz. Essigsäure 1 Std.
auf dem Wasserbad erwärmt. Das nach dem Eindampfen der Lösung erhaltene Roh¬
produkt wurde in Benzol durch Aluminiumoxyd (Akt. II) filtriert, wobei 57 mg Kri¬
stalle anfielen (Smp. 138 - 140°). Diese lieferten beim einstündigen Kochen in 5 ml
Acetanhydrid in Gegenwart von 40 mg p-Toluolsulfonsäure ein gelbliches Oel (63 mg),
- 77 -
welches ohne weitere Reinigung mit 20 ml einer gesättigten, methanolischen Natrium-
carbonat-Lösung 20 Std. unter Stickstoff bei Zimmertemperatur behandelt wurde. Das
nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Oel (46 mg) wurde an der 30-faehen Menge
Aluminiumoxyd (Akt. II) chromatographiert. Mit Benzol-Aether-(l:l)-Gemisch liessen
sich 30 mg eines Oels eluieren, welches nach Dünnschicht-Chromatogranim ein einheit¬
liches Produkt darstellte. UV: Xmax = 242 mu (log £ =4,015). IR: 1675, 1615,
915 cm" in Chloroform.
Die gleiche Reaktionsfolge wurde auch mit der an C-20 epimeren Verbindung
(CXLVin) durchgeführt. Das dabei erhaltene Produkt erwies sich nach Dünnschicht-
Chromatogramm und IR. -Spektrum mit dem oben beschriebenen als identisch. Die
Verbindung lieferte ein rotes, kristallines Dinitrophenylhydrazon, welches nach drei¬
maligem Umkristallisieren aus Methanol konstant bei 158 - 162 schmolz.
3-Aethylendioxy- 17 ß -hydroxy methyl- A - androst en (CLIV).
Die Lösung von 3 g 3-Aethylendioxy-20-oxo-21-acetoxy-A -pregnen (CLI) in 250 ml
abs. Dioxan wurde zu einer Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml
abs. Aether getropft und das Gemisch anschliessend 1 Std. unter Rückfluss erhitzt.
Nach vorsichtiger Zugabe von einigen ml Aethylacetat zwecks Zerstörung des über¬
schüssigen Reduktionsmittels lieferte die übliche Aufarbeitung 3 g des rohen Diols
(CLII), welches ohne weitere Reinigung in 400 ml Methanol und 150 ml Pyridin gelöst
und bei 20 mit einer Lösung von 21 g Perjodesäure-dihydrat in 80 ml Wasser ver¬
setzt wurde. Nach 40 Min. wurde in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei 2, 7 g eines
Rohproduktes resultierten, welches zwecks Reinigung in Benzol gelöst und durch eine
Säule aus 270 g Aluminiumoxyd der Akt. II filtriert wurde. Kristallisation der Eluate
aus Aecton-Hexan ergab 2 g 3-Aethylendioxy-17ß-formyl- A -androsten (CLIII) vom
Smp. 193 - 195°. Zur Analyse gelangte ein während 2 Tagen im Hochvakuum bei 90
getrocknetes Präparat; [cx]D = + 4° (c = 1, 00). IR. -Banden bei 2720 und 1718 cm"
(in Chloroform).
C22H32°3 Ber- C 76' 70 H 9, 36 % Gef. C 76, 68 H 9, 40 %
1 g des Aldehyds (CLIII), gelöst in 20 ml abs. Dioxan, wurde mit 1 g Lithium¬
aluminiumhydrid versetzt und das Gemisch 1 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nach der
Aufarbeitung resultierten quantitativ Kristalle, welche aus Aceton-Heptan umgelöst
wurden. Zur Analyse gelangte ein 4 Tage im Hochvakuum bei 110 getrocknetes Prä¬
parat vom Smp. 174 - 175°; [oc]D = - 54° (c = 1,00).
C22H34°3 Ber. C 76, 26 H 9, 89 % Gef. C 76,17 H 9, 86 %
- 78 -
Oxydation von 3 - Ae thylendioxy - 1 7 ß -hydroxy- methyl- A -
androsten (CLIV) mit Blei(IV)-acetat. 900 mg Substanz (CLIV) wurden
unter den für die Oxydation des (20R)-Alkohols (CXL) angegebenen Bedingungen be¬
handelt. Bei der chromatographischen Reinigung des erhaltenen Rohproduktes an
Aluminiumoxyd der Akt. n eluierte das Petroläther-Benzol-(3:l)-Gemisch 520 mg
Kristalle, deren Smp. nach dem Umlösen aus Aceton-Heptan konstant bei 194 - 196
lag. Zur Analyse wurde eine Probe bei 185 im Hochvakuum sublimiert. [<x]D =
- 33° (c = 0, 75).
C22H32°3 Ber- C 76>70 H 9'36 % Gef- C 76' 57 H 9, 36 %
Es liegt 3-Aethylendioxy-18,20-oxido-A -21-nor-pregnen (CLV) vor.
Die Aether-Eluate (110 mg) erwiesen sich auf Grund des Smp. und der Misch¬
probe als unverändertes Ausgangsmaterial (CLIV).
3-Oxo-18, 20-oxido-A -21-nor-pregnen (CLVI). Die zwei¬
stündige Spaltung von 100 mg der Verbindung (CLV) mit 5 ml 50-proz. Essigsäure
bei 80 ergab ein Rohprodukt, welches nach einmaliger Kristallisation aus Methy-
lenchlorid-Heptan 80 mg Kristalle vom Smp. 137 - 138° lieferte. Zur Analyse ge¬
langte eine im Hochvakuum bei 130 Blocktemperatur sublimierte Probe; [oc]n =
+ 128° (c = 0,17). UV. -Spektrum: \max bei 243 mu (log £ = 4, 20); IR. -Banden
bei 1675 und 1610 cm"1 (in Nujol). NMR. -Spektrum: Signale bei é = 1,14 (CH3-19),ca. 3,67 (Multiplett CH2-18 + CH2-20) und 5, 66 (CH-4).
C20H28°2 Ber. C 79,95 H 9, 39 % Gef. C 79, 87 H 9, 30 %
Oxydation von 3 ß - Ac etoxy- 20 -hydroxy - 20 - methyl - 5 <x-
pregnan (CLVII) mit Blei (IV)-acetat. 1,009 g Substanz wurden nach
der für die Oxydation des (20R)-Alkohols (CXL) angegebenen Vorschrift behandelt
und das erhaltene Rohprodukt an Aluminiumoxyd der Akt. Et gereinigt. Die mit Pe-
troläther sowie die ersten mit Petroläther-Benzol-(9:l)-Gemischen eluierten Frak¬
tionen gaben 105 mg nadeiförmige Kristalle, deren Smp. nach zweimaligem Umkri¬
stallisieren aus verd. Methanol konstant bei 152 - 153° lag. Zur Analyse wurde ei¬
ne Probe bei 140° im Hochvakuum sublimiert; [cx]D = + 19° (c = 0, 86).
C24H38°3 Ber- C 76' 96 H 10' 23 % Gef- C 76> 90 H 10,17 %
Es liegt 3ß-Acetoxy-18, 20-oxido-20-methyl-5«-pregnan (CLVin) vor.
Weitere Elution der Säule mit Petroläther-Benzol-(9:l)- und (3:1)-Gemischen
lieferte 318 mg einer Verbindung, welche nach wiederholtem Umkristallisieren aus
- 79 -
verd. Methanol konstant bei 141 - 142 schmolz. Zur Analyse wurde eine Probe bei
135° im Hochvakuum sublimiert; [ot]D = - 10° (c = 1, 06).
C23H3604 Ber. C 73,36 H 9,64 % Gef. C 73, 25 H 9,69 %
Auf Grund des IR. -Spektrums sowie der Mischprobe mit einem authentischen Prä¬
parat liegt 3 p, 17«.-Diacetoxy-5«-androstan (CLX) vor.
Oxydation von 3 ß - Acetoxy- 18,20 -oxido- 20 - methy 1- 5<x -
pregnan (CLVIII) mit Chrom(VI)-oxyd. 180 mg Substanz, gelöst in
10 ml Eisessig, wurden bei Siedetemperatur tropfenweise mit einer Lösung von
180 mg Chrom(VI)-oxyd in 15 ml 95-proz. Essigsäure versetzt. Nach 15 Min. wurde
das Gemisch mit 10 ml Methanol versetzt, das Lösungsmittel weitgehend im Wasser¬
strahlvakuum abgedampft und der Rückstand in üblicher Weise mit Aether aufgearbei¬
tet. Das Rohprodukt (146 mg) wurde an der 100-fachen Menge saurem Silicagel ab¬
sorbiert. Kristallisation der Benzol-Eluate aus verd. Methanol lieferte Kristalle
vom Smp. 210 - 211,welche zur Analyse im Hochvakuum bei 190° sublimiert wur¬
den; [cx]D = - 2° (c = 0, 80). m. -Banden bei 1752 und 1728 cm"1 in Nujol.
C24H36°4 Ber. C 74,19 H 9,34 % Gef. C 73,80 H 9,17 %
Es liegt 3ß-Acetoxy-20-hydroxy-20-methyl-5o<-pregnan-18-säurelacton(18-»20)
(CLDC) vor.
Ketalisierung von 3-Oxo-A -androsten (CXLVII). 55 mg Sub¬
stanz wurden mit 0, 3 ml Aethylenglykol und 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 20 ml
Benzol am Wasserabscheider während 3 Std. unter Rühren gekocht. Nach Zugabe
von 3 ml Pyridin wurde in üblicher Weise aufgearbeitet. Dabei resultierten 65 mg
eines Rohproduktes, welches in Petrolätherlösung durch eine kleine Säule Alumini¬
umoxyd der Akt. II filtriert wurde. Aus Aceton-Heptan resultierten 46 mg Kristalle
vom Smp. 152 - 154°,welche zur Analyse im Hochvakuum bei 140° sublimiert wur¬
den; [<*]D = - 60° (c = 0, 70).
C21H32°2 Ber. C 79,70 H 10,19 % Gef. C 79,80 H 10,12 7c
Es liegt 3-Aethylendioxy-A -androsten (CXLVI) vor.
Ketalisierung von 3 -Oxo- 1 7 ex -acetoxy- A -androsten
(C X L V ). 60 mg Substanz wurden in 20 ml Benzol gelöst und durch Kochen am
Wasserabscheider mit 0, 3 ml Aethylenglykol und 10 mg p-Toluolsulfonsäure keta-
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lisiert. Das erhaltene Rohprodukt filtrierte man in Petrolätherlösung über eine kleine
Säule Aluminiumoxyd der Akt. ü, wobei 55 mg Kristalle resultierten, welche aus
Aceton-Heptan umgelöst und im Hochvakuum bei 185 sublimiert wurden. Smp. 192 -
193°; [o<]D = - 59° (c = 1,10).
C22H34°4 Ber- C 73' 76 H 9»15 % Gef- c 73>80 H 9, 01 %
Es liegt 3-Aethylendioxy-17cx-acetoxy-A -androsten (CXLIV) vor.
- 81 -
Die Analysen wurden in der mikroanalytischen Abteilung des organisch-chemi¬
schen Laboratoriums der Eidgenössischen Technischen Hochschule unter der Leitung
von Herrn W. Manser ausgeführt.
Die Aufnahme der NMR. -Spektren führte Herr Dr. A. Mêlera, VARIAN AG.,
Zürich, aus.
Die IR. -Absorptionsspektren wurden von Fräulein V. Klopf stein und Herrn
R. Dohner, die UV.-Absorptionsspektren von Herrn H.U
. Markwal der aufge¬
nommen.
Für diese wertvolle Mitarbeit möchte ich a'len Beteiligten meinen besten Dank
aussprechen.
- 82 -
ZUSAMMENFASSUNG
Die in unserem Laboratorium ausgearbeitete Methode zur Darstellung von Te-
trahydrofuran-Derivaten durch Oxydation gesättigter Monoalkohole mit Blei(IV)-
acetat wurde an verschiedenen 20-Hydroxy-Steroiden untersucht. Es wurde dabei
festgestellt, dass die Ausbeuten an 18, 20-Oxido-Verbindungen stark von der Umge¬
bung der Hydroxylgruppe abhängig sind. Dies ist wahrscheinlich auf eine sterische
Interaktion in dem bei der Aetherbildung zu durchlaufenden Uebergangszustand zu¬
rückzuführen.
Bei der Oxydation von Alkoholen, bei denen die Bildung von cyclischen Aethern
gehemmt ist, treten als Ausweichreaktionen Fragmentierungen auf, die zu 17ß-For-
myl-, 17cx-Acetoxy- und Ring-D-gesättigten Verbindungen führen.
Die 18, 20-Oxido-Verbindungen wurden in verschiedene 18-Hydroxy-Steroid-
Derivate überführt.
Die möglichen Mechanismen der Tetrahydrofuran-Bildung bzw. der Fragmen¬
tierungsreaktionen werden diskutiert.
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Lebenslauf
Am 9. Mai 1934 wurde ich in Rickenbach (Kt. Solothurn) geboren. Nach dem
Besuch der Primarschule und der Bezirksschule absolvierte ich die Kantonsschule
Solothurn, die ich im Herbst 1954 mit dem Maturitätszeugnis Typus C verliess. An¬
schliessend immatrikulierte ich mich an der Abteilung für Chemie der Eidgenössi¬
schen Technischen Hochschule in Zürich und schloss im Herbst 1958 mit dem Diplom
als Ingenieur-Chemiker ab. Seit dem Frühjahr 1959 arbeitete ich unter der Leitung
von Herrn Prof. Dr. O. Jeger an der vorliegenden Promotionsarbeit und an der
Strukturermittlung eines natürlichen Pigmentes.
Zürich, im Mai 1962 Bruno Kamber