Incremento de solubilidad en la Incremento de solubilidad en la ampelopsinaampelopsina por dispersiones por dispersiones

ssóólidas y complejos de inclusilidas y complejos de inclusióónn

Ping Ping RuanRuan, , YangYang YuYu, , MiaoMiao Fu, Fu, ZhuZhu, , publicado en publicado en PharamceuticlPharamceuticl andand

biomedicalbiomedical analysisanalysis. Marzo 2005, . Marzo 2005, CHINA, Escuela de Farmacia chinaCHINA, Escuela de Farmacia china

Presentado por Mariana Servín, UNAM

9-marzo-2006

Estructura quEstructura quíímica AMPmica AMP

IntroducciIntroduccióónn

AmpelopsinaAmpelopsina: : 3,5,7,33,5,7,3’’,4,4’’,5,5’’--hexahidroxil 2,3 hexahidroxil 2,3 dihidrogenflavonol dihidrogenflavonol (AMP).(AMP).Aislado de las hojas de Aislado de las hojas de la planta la planta AmpelopsisAmpelopsisGrossedentataGrossedentata..AMP es uno de los AMP es uno de los flavonoidesflavonoides mmáás s comunes.comunes.

AMP tiene numerosos efectos AMP tiene numerosos efectos farmacolfarmacolóógicos: gicos: antiinflamatorioantiinflamatorio, actividad , actividad antimicrobialantimicrobial, alivia la tos, antioxidante, , alivia la tos, antioxidante, antihipertensivo, efecto antihipertensivo, efecto hepatoprotectivohepatoprotectivo, , efecto efecto anticarcinoganticarcinogééniconico..

AMP tiene varios problemas:AMP tiene varios problemas:La La ampelopsinaampelopsina es pobremente soluble en es pobremente soluble en agua (0,2mg/agua (0,2mg/mlml a 25a 25ººCC).).En soluciEn solucióón orgn orgáánica o acuosa se nica o acuosa se descompone por efecto de la exposicidescompone por efecto de la exposicióón a la n a la luz, dando un producto colorido resultado luz, dando un producto colorido resultado de la fotde la fotóólisis.lisis.

Permeabilidad fue determinada Permeabilidad fue determinada en intestino de rata: 9,3x10en intestino de rata: 9,3x10--6 6 cmcm//s,unas,una absrociabsrocióónn oral en oral en humanos basada en la humanos basada en la permeabilidad intestinal permeabilidad intestinal de las ratas es menor al 10%de las ratas es menor al 10%

PermabilidadPermabilidad..Hay varias tHay varias téécnicas para mejorar la cnicas para mejorar la solubilidad de fsolubilidad de fáármacos en agua: trmacos en agua: téécnica de cnica de dispersidispersióón sn sóólida y lida y complejacicomplejacióónn con con ciclodextrinasciclodextrinas..

PREGUNTAPREGUNTA

¿¿QuQuéé propone el autor propone el autor para mejorar la solubilidad para mejorar la solubilidad

de la de la ampelopsinaampelopsina??

DispersiDispersióón sn sóólidalida

Se usan polSe usan políímeros meros hidrofhidrofíílicoslicos como como transportadora.transportadora.PolivinilpirrolidonaPolivinilpirrolidona (PVP), (PVP), polietilenglicolpolietilenglicol(PEG) empleados por $$ y solubilidad en (PEG) empleados por $$ y solubilidad en agua.agua.El tamaEl tamañño molecular favorecen la o molecular favorecen la formaciformacióón de disoluciones sn de disoluciones sóólidas lidas intersticiales. intersticiales. P.MP.M. disponibles:10,000. disponibles:10,000--700,000 (PVP) y 200700,000 (PVP) y 200--300,000 (PEG).300,000 (PEG).

Complejos con Complejos con ciclodextrinasciclodextrinas

Excipientes farmacExcipientes farmacééuticos usados como uticos usados como agentes agentes solubilizantessolubilizantes y y estabilizantesestabilizantespara sustancias para sustancias lipoflipofíílicaslicas en en preparaciones acuosas.preparaciones acuosas.Un nUn núúmero de molmero de molééculas son culas son solubilizadassolubilizadas en disoluciones de en disoluciones de ciclodextrinasciclodextrinas a trava travéés de la formacis de la formacióón de n de complejo de inclusicomplejo de inclusióón.n.

HPBCD es una de las mHPBCD es una de las máás aceptadas s aceptadas por su derivados por su derivados hidroxilalquiladoshidroxilalquiladoscomo transportador de fcomo transportador de fáármaco rmaco hidrofhidrofíílicolico..Se usa porque es muy amorfo y Se usa porque es muy amorfo y altamente soluble en agua, capacidad altamente soluble en agua, capacidad solubilizantesolubilizante, , $$$ y toxicidad.$$$ y toxicidad.

PREGUNTAPREGUNTA

Recuerdan Recuerdan ¿¿Por quPor quéé es mes máás s soluble el amorfo?soluble el amorfo?

ObjetivoObjetivo

Ver si existe la posibilidad de Ver si existe la posibilidad de mejorar la solubilidad y rango de mejorar la solubilidad y rango de disolucidisolucióón de la n de la ampelopsinaampelopsina por por dispersidispersióón sn sóólida usando PEG 6000 o lida usando PEG 6000 o PVP K30, y PVP K30, y complejacicomplejacióónn con beta con beta ciclodextrinasciclodextrinas o HPBCD.o HPBCD.

MMéétodos y materialestodos y materiales

Materiales: : ampelopsinaampelopsina purificada, PVP purificada, PVP K30, PEG 6000, K30, PEG 6000, ββ--ciclodextrinaciclodextrina de planta de de planta de GuangdongGuangdong YunuanYunuan cyclodextrencyclodextren (China).(China).Ensayo AMP: se determinse determinóó la concentracila concentracióón n por HPLC.por HPLC.Determinación de la solubilidad: determinada : determinada adicionando excesos del fadicionando excesos del fáármaco en agua con rmaco en agua con diferentes sol. buffer (1.2, 2.8, 4.6, 6.0 y 7.4) diferentes sol. buffer (1.2, 2.8, 4.6, 6.0 y 7.4) a 25a 25ººCC

Las suspensiones formadas fueron Las suspensiones formadas fueron equilibradas por agitaciequilibradas por agitacióón continua n continua por 1 semana, filtradas y analizadas por 1 semana, filtradas y analizadas por HPLC.por HPLC.Mezclas físicas (DS y BCD): AMP y AMP y excipientes fueron mezclados en un excipientes fueron mezclados en un relacirelacióón 1:10, pulverizadas y n 1:10, pulverizadas y mezcladas en mortero con pistilomezcladas en mortero con pistilo

mezcla homogmezcla homogéénea.nea.

PREGUNTAPREGUNTA

PARTICIPACIPARTICIPACIÓÓN para los que N para los que leyeron el artleyeron el artíículo:culo:

¿¿CCóómo se prepararon las mo se prepararon las dispersiones sdispersiones sóólidas y los lidas y los complejos de inclusicomplejos de inclusióón?n?

PreparaciPreparacióón dispersiones sn dispersiones sóólidaslidas

AMP + PVP K30 AMP + PVP K30 óó PEG 6000 a PEG 6000 a diferentes relaciones (1:5, 1:10, 1:15 diferentes relaciones (1:5, 1:10, 1:15 m/m) preparadas por el mm/m) preparadas por el méétodo del todo del disolvente: AMP y poldisolvente: AMP y políímero disuelto mero disuelto en una pequeen una pequeñña cantidad de etanol a cantidad de etanol puropuro etanol removido (presietanol removido (presióón n reducida).reducida).

PreparaciPreparacióón de complejos de inclusin de complejos de inclusióónn

AMP + BCD o HPBCD (1:10) AMP + BCD o HPBCD (1:10) disueltas en agua destilada, agitadas disueltas en agua destilada, agitadas por 7 dpor 7 díías a 25as a 25ººCC, filtradas (0,45 , filtradas (0,45 micras), las soluciones fueron micras), las soluciones fueron evaporadas a 40evaporadas a 40ººCC al vacal vacíío, los o, los polvos fueron puestos en desecadores polvos fueron puestos en desecadores al igual que la DS.al igual que la DS.

RESULTADOSRESULTADOS

PARTICIPACIPARTICIPACIÓÓN:N:

¿¿QuQuéé resultados esperamos en los resultados esperamos en los estudios de solubilidad cuando ponemos estudios de solubilidad cuando ponemos AMP + excipientes?AMP + excipientes?Fundamente su respuestaFundamente su respuesta

Estudios de solubilidadEstudios de solubilidad

CalorimetrCalorimetríía diferencial de barridoa diferencial de barrido

Es una tEs una téécnica que empleamos para estudiar cnica que empleamos para estudiar ququéé ocurre cuando un polocurre cuando un políímero es calentado. mero es calentado. La usamos para analizar lo que llamamos las La usamos para analizar lo que llamamos las transiciones ttransiciones téérmicasrmicas de un polde un políímero. mero. ¿¿Y quY quééson las transiciones tson las transiciones téérmicas? Son cambios en rmicas? Son cambios en un polun políímero cuando se calienta. La fusimero cuando se calienta. La fusióón de n de un polun políímero cristalino es un ejemplo. La mero cristalino es un ejemplo. La transicitransicióón vn víítreatrea es tambies tambiéén una transicin una transicióón n ttéérmica. rmica.

¿¿Alguna vez ha dejado un balde u otro Alguna vez ha dejado un balde u otro objeto de plobjeto de pláástico a la intemperie durante stico a la intemperie durante el invierno y notel invierno y notóó que se quiebra o se que se quiebra o se rompe con mayor facilidad que durante rompe con mayor facilidad que durante el verano?el verano?Lo que usted experimentLo que usted experimentóó es el es el

fenfenóómeno conocido como la meno conocido como la transicitransicióón n vvíítreatrea. Esta transici. Esta transicióón es algo que sn es algo que sóólo le lo le ocurre a los polocurre a los políímeros.meros.

PolPolíímeros Amorfos y Cristalinosmeros Amorfos y Cristalinos

La transiciLa transicióón vn víítrea no es lo mismo que el trea no es lo mismo que el fundido:fundido:Fundido: transiciFundido: transicióón en los n en los polpolíímeros meros cristalinoscristalinos. Las cadenas polim. Las cadenas polimééricas ricas abandonan sus estructuras cristalinas y se abandonan sus estructuras cristalinas y se transforman en un ltransforman en un lííquido desordenado. quido desordenado. TV: transiciTV: transicióón en los poln en los políímeros meros amorfosamorfos; ; cadenas no estcadenas no estáán dispuestas un ordenamiento n dispuestas un ordenamiento cristalino, esparcidas en cualquier cristalino, esparcidas en cualquier ordenamiento, aordenamiento, aúún en estado sn en estado sóólido. lido.

CalorimetrCalorimetríía diferencial de barridoa diferencial de barrido

¿¿Por quPor quéé son endotson endotéérmicos los rmicos los picos de evaporacipicos de evaporacióón de agua?n de agua?

EspectroscopEspectroscopííaa IR (transformada de IR (transformada de FourierFourier))

PARTICIPACIONPARTICIPACION

¿¿Recordaros que se le hacRecordaros que se le hacíía a a a la muestra para poder leer un la muestra para poder leer un IR (TECNICA)?IR (TECNICA)?

Pasar a alguien a explicar IR, Pasar a alguien a explicar IR, tomando en cuenta que es tomando en cuenta que es exactamente lo mismo que en exactamente lo mismo que en el caso anteriorel caso anterior

MicroscopMicroscopííaa electrelectróónica de barridonica de barrido

ConclusionesConclusiones

Se logrSe logróó incrementar la solubilidad y la incrementar la solubilidad y la velocidad de disolucivelocidad de disolucióón del AMP formando n del AMP formando una dispersiuna dispersióón sn sóólida con PVP K30 y PEG lida con PVP K30 y PEG 6000, BCD y HPBCD.6000, BCD y HPBCD.Soluciones de AMP para Soluciones de AMP para admonadmon oral o oral o I.VI.Vpueden ser preparados para disepueden ser preparados para diseñños en os en estudios farmacolestudios farmacolóógicos.gicos.Sin embargo tiene varios defectos: baja Sin embargo tiene varios defectos: baja permeabilidad intestinal y baja estabilidad.permeabilidad intestinal y baja estabilidad.