ORIGINAL ARTICLEIntisari Sains Medis 2019, Volume 10, Number 2: 430-435P-ISSN: 2503-3638, E-ISSN: 2089-9084

430 Open access: http://isainsmedis.id/

CrossMark

Published by DiscoverSys

ABSTRACT

Background: Acquired hemophilia A (AHA) is a rare acquired bleeding disease, characterized by autoantibody against factor VIII. Bleeding usually in the skin and mucosal. AHA frequently in the elderly, in male and female and is associated with several conditions, such as autoimmune, pregnancy, drug reactions, solid tumor and monoclonal gammopathy. Half of patients are idiopathic. AHA is diagnosed in patients without previous personal or family bleeding history in which prolonged aPTT is not corrected after mixing and accompanied by a decrease in FVIII levels. Specific antibody that plays a role in inhibiting FVIII activity can be seen from the immonotyphing examination. Waldenstrom’s Macroglubulinemia (WM) is a one of disorders that can cause AHA.Case Description: A 56-year-old man came with a weak and pale 10 days of hospitalized. Physical examination shown anemia, gum

bleeding, lien palpable in Shuffner-1. Laboratory shown bisitopenia and leukocytosis, prolonged aPTT is not corrected after mixing with decrease FVIII levels. (BMP) support Chronic Lympocytic Leukemia/Lymphoma/ Smoldering Myeloma. SPE M-Spike with Immunotyphing examination of IgM lamda monoclonal. History, physical examination, laboratory, BMP, SPE, and immunotyping shown monoclonal gammophaty which cause Acquired Hemophilia A. Bethesda assay examination recommended if FVIII therapy is not responding. Lymphoplasmasitoid cells infiltration and monoclonal IgM production establishes diagnosis of WM.Conclusion: Spontaneous hemorrhage without prior history with prolonged aPTT is not corrected after mixing and followed by a decrease in FVIII leves can lead to (by the presence inhibitor factors) coagulation disorders.

Keywords: Acquired Hemophilia A, monoclonal gammopathy, Waldenstrom macroglobulinemCite This Article: Alamsyah, Wulanjani, H.A. 2019. Acquired hemophilia – A pada penderita Waldenstrom’s Macroglobulinemia: laporan kasus. Intisari Sains Medis 10(2): 430-435. DOI: 10.15562/ism.v10i2.375

ABSTRAK

Latar Belakang: Acquired Hemophilia A (AHA) adalah penyakit perdarahan didapat, penyakit jarang, ditandai adanya autoantibodi terhadap faktor VIII. Perdarahan biasanya pada kulit atau mukosa. AHA banyak terjadi pada umur tua, pada laki maupun wanita dan dihubungkan dengan berbagai penyakit, seperti autoimun, kehamilan, alergi obat, tumor solid, dan monoclonal gammophaty. Setengah penderita bersifat idiopatik. AHA didiagnosis jika dijumpai penderita tanpa riwayat perdarahan sebelumnya, personal atau keluarga, dengan pemanjangan aPTT (activated plasma thromboplastin time) tidak dapat dikoreksi setelah Mixing Study dan disertai penurunan kadar FVIII. Antibodi spesifik yang berperan dalam menghambat aktivitas FVIII yakni dengan pemeriksaan Immunotyphing. Pada beberapa kasus, Waldenstrom’s macroglobulinemia (WM) merupakan salah satu kelainan yang dapat menyebabkan AHA.Deskripsi Kasus: Laki-laki berusia 56 tahun datang dengan keluhan lemas dan pucat 10 hari sebelum masuk rumah sakit (SMRS).

Pemeriksaan fisik didapatkan tanda anemis, perdarahan gusi, lien teraba di Shuffner-1. Pemeriksaan laboratorium menunjukkan bisitopenia dan leukositosis, pemanjangan aPTT dengan Mixing Study tidak terkoreksi disertai penurunan FVIII. Hasil (BMP) mendukung diagnosa Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/ Lymphoma/ Smoldering Myeloma. Gambaran SPE M-Spike dengan pemeriksaan Immunotyphing monoklonal IgM Lamda. Anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan laboratorium, BMP, SPE, immunotyphing mendukung monoclonal gammophaty yang menjadi penyebab Acquired Hemophilia A.  Pemeriksaan inhibitor FVIII dianjurkan bila pemberian terapi FVIIItidak memberikan respon. Infiltrasi sel limfoplasmasitoid dan produksi IgM monoklonal menegakkan diagnosis WM.Simpulan: Perdarahan spontan tanpa riwayat sebelumnya denganpemanjangan aPTT tidak dapat dikoreksi setelah Mixing Study dandisertai penurunan kadar FVIII mengarahkan kepada adanya faktorinhibitor yang menyebabkan terjadinya gangguan koagulasi.

Kata kunci: Hemofilia didapat, monoklonal gammopati, Waldenstrom makroglobulinemiCite Pasal Ini: Alamsyah, Wulanjani, H.A. 2019. Acquired hemophilia – A pada penderita Waldenstrom’s Macroglobulinemia: laporan kasus. Intisari Sains Medis 10(2): 430-435. DOI: 10.15562/ism.v10i2.375

Acquired hemophilia – A pada penderita Waldenstrom’s Macroglobulinemia: laporan kasus

Alamsyah,1* Herniah Asti Wulanjani2

1PPDS-1 Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro, Semarang, Indonesia2Departemen/Instalasi Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro, RSUP Dr. Kariadi, Semarang, Indonesia

Volume No.: 10

Issue: 2

First page No.: 435

P-ISSN.2503-3638

E-ISSN.2089-9084

Doi: 10.15562/ism.v10i2.375

ORIGINAL ARTICLE

*Korespondensi: Alamsyah; PPDS-1 Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro, Semarang, Indonesia; ppdspatklin2016@gmail.com

Diterima: 16-11-2018 Disetujui: 13-05-2019 Diterbitkan: 01-08-2019

431

ORIGINAL ARTICLE

Published by DiscoverSys | Intisari Sains Medis 2019; 10(2): 430-435 | doi: 10.15562/ism.v10i2.375

PENDAHULUAN

Hemofilia A didapat (Acquired Hemophilia A=AHA) adalah penyakit jarang dijumpai tetapi dapat menimbulkan perdarahan mengancam jiwa, akibat terbentuknya autoantibodi terhadap faktor VIII. Antibodi ini bersifat nuetralizing antibody yang mengikat FVIII sehingga tidak efektif disertai clear-ance meningkat sehingga kadar FVIII menurun. Penurunan kadar FVIII menimbulkan gangguan koagulasi yang berakibat terjadinya perdarahan.1,2

AHA merupakan penyakit dengan insiden 0,2-1,0 kasus per juta penduduk. Insidensi AHA meningkat seiring bertambahnya usia, sekitar 1 per juta orang per tahun pada anak < 16 tahun, hingga 14,7 per juta orang per tahun pada orang tua > 85 tahun. Sekitar 10% orang dengan AHA adalah wanita muda didiagnosa selama atau setelah kehamilan, sedangkan lebih dari 80% adalah pria dan wanita usia 65 tahun. Rasio laki-laki dan perempuan adalah 1:0,88 dan angka kematian penderita AHA adalah 7,9-22%.3

Penyakit AHA dapat dipikirkan jika hanya terdapat pemanjangan activated partial thrombo-plastin time (aPTT) tanpa adanya riwayat hemofilia atau riwayat perdarahan pribadi maupun keluarga. Tes pencampuran (Mixing Study) antara plasma normal dengan plasma uji akan menunjukkan hasil aPTT yang tidak terkoreksi. Temuan laboratorium yang digunakan untuk menegakkan diagnosis adalah jumlah faktor VIII rendah dengan bukti keberadaan inhibitor faktor VIII.4,5

Sekitar 50% kasus AHA bersifat idiopatik, sedangkan 50% disertai penyakit dasar (underlying disease). Penyakit dasar tersebut dikaitkan dengan berbagai kondisi seperti penyakit autoimun, kehamilan, alergi obat, tumor solid dan monoclonal gammophaty.3,4

Monoclonal gammophaty merupakan penyakit neoplasma sel plasma, baik matur maupun imatur. Manifestasi klinik dari monoclonal gammophaty diakibatkan dari proliferasi sel plasma yang tidak terkontrol dan progresif. Proliferasi abnormal sel plasma menghasilkan protein monoklonal (M  protein) yang terdeteksi sebagai puncak atau spike pada pemeriksaan serum elektroforesis.6,7

Hemofilia yang didapat bersamaan dengan monoclonal gammophaty jarang terjadi, hanya seki-tar 5 kasus AHA yang dilaporkan, beberapa laporan mengaitkan protein monoklonal bertindak sebagai inhibitor faktor VIII. Adapun untuk dapat membe-dakan jenis immunoglobulin dominan pada protein monoklonal yang menyebabkan AHA dapat dilihat dari pemeriksaan Immunotyping Electrophoresis. Sedangakan Bethesda Unit (BU) adalah pemerik-saan standar yang digunakan untuk menilai adanya serta konsentrasi inhibitor faktor VIII.3,5-8

Salah satu kelaianan monoclonal gammophaty yang dapat menyebabkan AHA adalah Waldenstroms’s macroglobulinemia (WM). WM merupakan kelainan sel B, menginfiltrasi sumsum tulang oleh sel limfoplasmasitoid dan mempro-duksi IgM monoklonal.12

LAPORAN KASUS

AnamnesisSeorang laki-laki berusia 56 tahun datang dengan keluhan lemas dan pucat. Keluhan dirasakan sejak ± 10 hari SMRS. Pasien tidak mengeluh sesak nafas, batuk, pusing, mimisan, muntah darah, pandangan kabur, BAB hitam juga disangkal pasien. Pasien awalnya dirawat di RS Kudus karena perdarahan gusi kemudian di rujuk ke Rumah Sakit dr. Kariadi Semarang karena hasil dari pemeriksaan laborato-rium darah mengarah pada keganasan hematologi.

Pemeriksaan Fisik a) Pemeriksaan Umum: Keadaan umum

lemah, compos mentis, BB= 51 kg, TB=164 cm

b) Pemeriksaan Tanda Vital: TD 130/90mmHg, Nadi 88x/menit, pernafasan 20x/menit, suhu 37°C.

c) Pemeriksaan kepala dan leher: keduakonjungtiva tampak pucat dan tidakikterik. Ditemukan perdarahan gusi padamulut, tidak ditemukan pembesarankelenjar leher

d) Pemeriksaan thoraks:- Inspeksi: pergerakan kedua thoraks

simetris, tidak tampak retraksi- Auskultasi: suara nafas vesikluer, tidak

terdengar ronkhi maupun wheezing.Suara jantung tunggal, tidak didapat-kan bising maupun gallop.

e) Pemeriksaan abdomen: abdomen datar,hepar tidak teraba dan lien teraba diSchuffner 1, bising usus normal, areatraube pekak dan tidak ada nyeri tekan.

f) Pemeriksaan ekstremitas: teraba hangatdi keempat ekstremitas, tidak ditemukanpetekie, tidak tampak edema.

Pemeriksaan Penunjang1. Hematologi (8 Juni 2018)Hasil pemeriksaan darah lengkap menunjukkanadanya bisitopenia dengan leukositosis.

Hitung jenisEosinofil-2 / Basofil-0 / Batang-0 / Segmen-15 / Limfosit-50 / Monosit-51 / Mielosit-1% / Metamielosit-1% / AMC-26% / LPB-1/100 Leukosit / Eritrosit Berinti-1/100 leukosit.

432

ORIGINAL ARTICLE

Published by DiscoverSys | Intisari Sains Medis 2019; 10(2): 430-435 | doi: 10.15562/ism.v10i2.375

Gambaran darah tepiE : Konsistensi darah seperti jelly, Aglutinasi

eritrosit (+) Anisositosis (sulit dinilai), Poikilositosis (sulit

dinilai) Eritrosit Muda (+)

T : Estimasi jumlah tampak menurun, dominasi bentuk normal

L : Estimasi jumlah tampak meningkat Limfositosis absolut Atypical Limfosit (+) dengan limfosit

plasmasitoid

Kesan: Curiga Gangguan limfoproliferatifSaran: BMP dan pengecatan sitokimia

2. Pemeriksaan Kimia Klinik dan Koagulasi(9 Juni 2018)Hasil pemeriksaan kimia klinik dan koagulasimenunjukkan peningkatan SGPT, hipoalbumindan pemanjangan aPTT, penurunan faktor VIIIdengan Mixing Study koreksi <50%.

3. Bone marrow puncture (BMP) (11 Juni2018)Fragmen sumsum tulang hiperseluler.

Hitung sel: sel Mieloblast 1%, limfoblas 3%, mielosit (netrofil 3%, basofil 1%), metamielosit (netrofil 3%), batang (netrofil 3%), segmen (netrofil 6%, eosinofil 1%), prolimfosit 2%, limfosit 46%, plasmosit 8%, proeritroblast 1%, basofilik eritro-blast 4%, polikromatik eritroblast 10%, ortokroma-tik eritroblast 8%. Rasio M:E = 0,8:1

Penurunan aktifitas granulopoiesis. Pengecatan SBB: Predominan negatif.

Kesan: Selularitas sumsum tulang hiperseluler Displasia triliniage dengan eritroid

hiperplasia sedang Peningkatan seri limfositik 51% didom-inasi limfosit matur 46% dengan bentu-kan limfosit plasmasitoid. Peningkatan sel plasma 8% Mendukung diagnosa klinis Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) / Lymphoma, DD : Smoldering Myeloma

Saran: Pemeriksaan serum protein elektroforesis

4. Pemeriksaan Rontgen Thorax dan BoneSurvey (15 Juni 2018)Kesan: Cor tidak membesar

Pulmo tak tampak kelainanTak tampak massa mediastinum Tak tampak lesi litik, sklerotik maupun destruksi yang mencurigakan suatu metastasis pada tulang yang tervisualisasi.

5. Pemeriksaan Serum Protein Electrophoresis (23 Juni 2018)Hasil pemeriksaan SPE: A/G ratio terbalik, hipoal-bumin, monoclonal gammophaty (M Spike mode).

6. Pemeriksaan Immunotyping ElectrophoresisHasil pemeriksaan Immunotyping Electrophoresismenunjukkan monoklonal IgM Lamda.

Tabel 1 Pemeriksaan HematologiPemeriksaan Hasil Satuan Nilai Normal

Hb 7,5 g/dL 13,00 - 16,00Hematokrit 18,4 % 40 - 54Eritrosit 1,81 10 ̂6/uL 4,4 – 5,9MCH 37 pg 27,00 – 32,00MCV 92,6 fL 76 - 96MCHC 36,4 g/dL 29,00 – 36,00Leukosit 38,2 10 ̂3/uL 3,8 – 10,6Trombosit 89 10 ̂3/uL 150 - 400RDW 22,7 % 11,60 – 14,80Retikulosit 1,0 % 0,5 – 1,5

Tabel 2 Pemeriksaan Kimia Klinik dan KoagulasiPemeriksaan Hasil Satuan Nilai Normal

SGOT 42 g/dL 15 – 34SGPT 81 % 15 - 60Bil. Total 0,98 10 ̂6/uL 0,3 – 1,2Bil. Direk 0,28 pg 0,0 – 0,2Albumin 2,8 fL 3,4 – 5,0PT 16,8 detik 11,0 – 14,5aPTT 55,6 detik 24,0 – 36,0Faktor VIII 11,1 % 70 - 150Faktor IX 90,5 % 70 - 150Mixing Studi 36,4 detik Terkoreksi >50%

Gambar 1 Selularitas Sumsum Tulang Hiperseluler

433

ORIGINAL ARTICLE

Published by DiscoverSys | Intisari Sains Medis 2019; 10(2): 430-435 | doi: 10.15562/ism.v10i2.375

PEMBAHASAN

Acquired Hemophilia A (AHA) adalah gangguan yang tidak didapat dari lahir, tetapi berkem-bang tiba-tiba pada masa kehidupan dewasa. Penyebabnya karena adanya autoantibodi yang menghambat kerja dari FVIII disebabkan salah satunya karena monoclonal gammophaty. Berbeda dengan hemofilia kongenital, disebabkan karena kelainan herediter yang diturunkan secara resesif dan sex-linked, diderita sejak lahir, menyebabkan gangguan mekanisme pembekuan karena hilang atau berkurangnya kadar FVIII. Meskipun antara AHA dan hemofilia kongenital melibatkan keku-rangan faktor pembekuan sama, pola perdarahan berbeda. Perdarahan karena AHA biasanya terjadi spontan dan mengancam jiwa tanpa ada riwayat

Gambar 2 SBB: Predominan Negatif

Gambar 3 Megakariosit Hipolobulasi

Gambar 4 Giant Mielosit

Gambar 5 Sebaran Sel didominasi Sel Limfosit Matur

Gambar 6 Eritrosit Inti Ganda dan Sel Plasma

Gambar 7 Serum Protein Elektroforesis gam-baran M Spike

434

ORIGINAL ARTICLE

Published by DiscoverSys | Intisari Sains Medis 2019; 10(2): 430-435 | doi: 10.15562/ism.v10i2.375

perdarahan pribadi dan keluarga. Manifestasi perdarahan sering terjadi pada kulit, otot, jarin-gan lunak, dan membran mukosa. Sedangkan pada hemofilia kongenital umumnya terjadi pada sendi.1,4-6

Perdarahan spontan dengan pemanjangan aPTT tunggal (isolated prolonged aPTT) disertai penurunan FVIII merupakan petanda yang khas pada Acquired Hemophilia A (AHA). Kecurigaan terhadap adanya faktor inhibitor dapat diamati dari pemeriksaan Mixing Study yang tetap memanjang (perbaikan < 50%).4,5

Pasien dalam kasus ini mengeluhkan lemas, didapatkan perdarahan gusi. Pemeriksaan fisik didapatkan konjungtiva anemis disertai spleno-megali. Pemeriksaan laboratorium didapatkan anemia sedang dengan hitung jenis dan gambaran darah tepi didapatkan limfositosis absolut dengan ditemukan Atypical Mononuclear Cell. Pasien

mengalami pemanjangan aPTT disertai penurunan FVIII. Pemeriksaan Mixing Study tidak didapatkan koreksi. Keseluruhan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan laboratorium pasien ini maka pasien didiagnosa dengan curiga keganasan hematologi. Pasien kemudian dilakukan pemerik-saan Bone marrow puncture (BMP), Bone Survey, Serum Protein Electrophoresis, dan Immunotyping Electrophoresis untuk menegakkan diagnosa. Hasil BMP didapatkan penurunan seri granulopoie-sis, peningkatan seri limfositik dengan limfoblas sebanyak 3%, bentukan limfosit plasmasitoid, didapatkan peningkatan sel plasma 8%. Hasil Bone Survey tidak didapatkan lesi litik, sklerotik maupun destruksi. Hasil SPE didapatkan rasio A/G terbalik dengan gambaran M spike. Hasil Immunotyping didapatkan Monoklonal IgM Lamda. Pemeriksaan Bethesda Unit belum dilakukan pada pasien ini. Pemeriksaan Bethesda Unit dianjurkan apabila dalam pemberian terapi FVIII tidak memberikan respon untuk merubah terapi selanjutnya.

Acquired Hemophilia A (AHA) karena mono-clonal gammophaty sangat jarang terjadi. Hal ini dikaitkan dengan adanya paraprotein monoklonal yang menghambat fungsi koagulasi FVIII. FVIII merupakan kofaktor FIX, bersama dengan Ca2+ dan posfolipid membentuk kompleks X-ase (tenase). Tenase sangat esensial untuk sistem koagulasi intrinsik pada pembekuan darah, oleh karena itu defisiensi FVIII menyebabkan turunnya pemben-tukan thrombin sehingga terjadi perdarahan. Beberapa teori mengemukakan bahwa paraprotein monoclonal gammophaty IgG (IgG1,IgG2) adalah yang paling sering dalam menyebabkan AHA (70%), selanjutnya dengan IgM (Waldenstrom’s macroglobulinemia) (10-20%) dan IgA (10-17%).7-11

Diagnosis Waldenstrom’s macroglobulinemia (WM) ditegakkan dari tanda dan gejala klasik meliputi lemas dan perdarahan (epistaksis, perdar-ahan gusi) akibat hiperviskositas, infiltrasi sumsum tulang oleh sel limfoplasmasitoid disertai pening-katan IgM monoklonal.12

Hubungan antara munculnya inhibitor FVIII dengan berubahnya status imun dikaitkan dengan fakta bahwa gangguan limfoproliferatif (chronic lymphocytic leukemia, non-Hodgkin lymphoma, multiple myeloma, Waldenstrom’s macroglobulin-emia) adalah keganasan hematologi yang paling sering menyebabkan timbulnya inhibitor.12

Pasien ini tidak dilakukan pemeriksaan Bethesda Unit, namun dengan adanya menifes-tasi perdarahan dan pemeriksaan Mixing Study yang tidak terkoreksi serta penurunan FVIII dan tanpa adanya riwayat perdarahan sebelumnya sudah dapat mengarahkan kepada (adanya faktor inhibitor) yang menyebabkan terjadinya gangguan koagulasi.4,8,10

Gambar 8 Immunotyping Electrophoresis Gambaran Monoklonal IgM Lamda

435

ORIGINAL ARTICLE

Published by DiscoverSys | Intisari Sains Medis 2019; 10(2): 430-435 | doi: 10.15562/ism.v10i2.375

SIMPULAN

Seorang laki-laki berusia 56 tahun datang dengan keluhan lemas. Anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang (Darah Rutin, Koagulasi, Bone Marrow Punction, Serum Electrophoresis, Bone Survey, Immunotyping Electrophoresis) terh-adap pasien ini dapat menegakkan diagnosis Acquired Hemophilia A (AHA) karena monoclonal gammophaty. Pemeriksaan Bethesda Assay perlu dianjurkan bila terjadi pemberian terapi FVIII yang tidak respon untuk merubah terapi selanjut-nya. Pemeriksaan viskositas untuk menilai tingkat keparahan WM.

KONFLIK KEPENTINGAN

Tidak terdapat konflik kepentingan dalam penu-lisan laporan kasus ini.

PENDANAAN

Pemeriksaan laporan kasus ini dibiayai oleh penulis tanpa melibatkan berbagai macam sponsorship.

KONTRIBUSI PENULIS

Seluruh penulis memiliki kontribusi yang sama dalam penulisan laporan kasus ini.

DAFTAR PUSTAKA1. Bakta, IM. Hemophilia A yang didapat: Suatu Tinjauan

tentang Diagnosis dan Manajemen. Warmadewa MediaJurnal. 2017;2(2): 44-51.

2. Mariasanta N, Simao R, Maria Rosa L, Melenia C,Salvatrice M, Maria G, et  al. Acquired Hemophilia A asEarly Manifestation of Multiple Myeloma. J Hematol Mult Myeloma. 2017;2(1): 1006.

3. Knoeble P, Marco P, Baudo F, Collins P, Huth-Kuhne A,Nemes L, et al. Demographic and clinical data in acquired hemophilia A: results from the European HemophiliaRegistry (EACH2). J Thromb Haemost 2012;10(4): 622.

4. Nicholas B. Abt, Michael B. Streiff, Christian B. Gocke,Thomas S. Kickler, Sophie M. Lanzkron. IdiopathicAcquired Hemophilia A with undetectable Factor VIIIInhibitor. Hindawi Journal 2014, article ID 484563.

5. Janbain M, Leissinger CA, Krusse-Jarres R. Acquiredhemophilia A: emerging treatment options. J Blood Med2015;6: 143.

6. Sakurai Y, Takeda T. Acquired Hemophilia A: A Frequently Overlooked Autoimmune Hemorrhagic Disorders. JImmunol Res 2014, Article ID 320674.

7. Collins P, Baudo F, Knoeble P, Levesque H, Nemes L,Pellegrini F, et al. Immunosupression for acquired hemo-philia A: results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). Blood 2012;120(1): 47-55.

8. Baudo F, Collins P, Huh-Kuhne A, Levesque H, Marco P,Nemes L, et  al. Management of bleeding in acquiredhemophiliaA: results from the European AcquiredHaemophilia(EACH2) Registry. Blood 2012;120(1): 39-46.

9. Yang Y, Xue F, Shi H, Wang H, Zhang L, Ji M, et al. Acquired Hemophilia A: Retrospective Analysis of 49 Cases Froma Single Chinese Hemophilia Center. Clin Appl Thromb/Hemost 2015;21(1): 35-40.

10. Franchini M. Rituximab in the treatment of adult acquired hemophilia A: A systematic review. Criticals Rev in Oncol/Hematol 2007;63: 47-52.

11. Collins P, Baudo F, Huth-Kuhne A, Ingerslev J, Kessler CM, Castellano EM, et al. Consensus recommendations for the diagnosis and treatment of acquired hemophilia A. BMCReseach Notes 2010;3: 161.

12. Endah P, Riadi W. Penyakit WaldenstromMakroglobulinemia. Jurnal Kedokteran Yarsi. 2015;23(1):056-066.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution