introductie in de kinderendocrinologie - nvkc · introductie in de kinderendocrinologie inhoud •...

Introductie in de Kinderendocrinologie

Prof Paul van Trotsenburg | 15 januari 2019

DISCLOSURE

Lokatie – DATUM

(Potentiële) Belangenverstrengeling Zie hieronder Honorarium/vergoeding Pfizer bv organisatie 14e Reflectorium Kinderendocrinologie

Introductie in de kinderendocrinologie

Inhoud

• Wat is kinderendocrinologie, wat onderscheid deze discipline van

endocrinologie voor volwassenen?

• Endocriene vs. niet-endocriene pathologie, de “randen van fysiologie”

• De zorg in NL: wie doet wat?

• Aandoeningen van de schildklierhormoon huishouding en de schildklier:

-De unieke en waardevolle Nederlandse neonatale congenitale hypothyreoïdie

screening

Inleiding in de Kinderendocrinologie | 15-1-2019 3


Inhoud







screening


Wat is Endocrinologie?



#1

#2

#3 #5

#6

#4

Wat is Kinderendocrinologie?

Wat is kinderendocrinologie?

Groepen Endocriene aandoening(en)

• Groei Groeihormoon deficiëntie (GHD), congenitaal en

verworven

• Schildklier Hypo- en hyperthyreoïdie, congenitaal en verworven

• Puberteit Centrale en niet-centrale pubertas praecox, hypo- en

hypergonadotroop hypogonadisme

• Bijnieren Primaire bijnierschorsinsufficiëntie (BNSI), congenitaal en

verworven

• Hypofyse GHD; centrale hypothyreoïdie en BNSI, congenitaal en verworven

• Syndromen Turner, Klinefelter, Prader-Willi, etc.


Kind Volwassene

Kinderendocrinologie vs. Endocrinologie voor

volwassenen

9

Congenitaal, genetisch

Leeftijd (jr.)

0 80 40 20 60

Verworven, tumor

Verworven, auto-immuun

Inleiding in de Kinderendocrinologie | 15-1-2019


Inhoud







screening


Endocriene vs. niet-endocriene pathologie, en de

“randen van fysiologie”

Groei


Brook's Clinical Pediatric Endocrinology 6th Ed (2009)

•

•

•

Jongen, lfd. 2 jr.

Geboren in VS, AD 38, normaal geb.

gewicht

Neonatale problemen, o.a.

urineweginfectie, anemie,

thrombocytopenie, kleine penis

Leeftijd 1,5 jr. naar Nederland

Via uroloog naar kinderarts-

endocrinoloog

Naast micropenis afbuigende

lengtegroeicurve vanaf de leeftijd

van 1 jaar

Verdacht voor congenitale hypofyse

insufficiëntie

Casus 1

12 Titel | 00-00-2018

Casus 1

Diagnostiek


pmol/L

nmol/L

Low dose ACTH test

mE/L

nmol/L

Te lage FT4 concentratie,

diagnose centrale hypothyreoïdie:

→ Start R/thyroxine

Adequate cortisol max.

Casus 1

14 Titel | 00-00-2018

Normaal Patient

MRI hersenen: afwijkende hypofyse, aanlegstoornis

Casus 1

Diagnostiek


GH stim test, arginine

nmol/L

mg/L

mE/L

Lage max. GH concentratie, lage

IGF-1 concentratie: GH deficientie

→ Start R/rhGH

Casus 1 The Netherlands 2010, height for age

age (year)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

he

igh

t (c

m)

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

160

170

180

190

200

So

urc

e:

Vijf

de

La

nd

elij

ke

Gro

eis

tud

ie,

ww

w.t

no

.nl/g

roe

i

-2,5 SD

-2,0 SD

-1,0 SD

+0,0 SD

+1,0 SD

+2,0 SD

+2,5 SD

TH -1,6 SD

TH +1,6 SD

fh(c

mhth

1667919 Marco Duran

DOB 26-01-2010 Sex M

Growth Analyser VE

© 2005-2015 Growth Analyser B.V.. All rights reserved.

Inhaalgroei na

start thyroxine en

groeihormoon Diagnose centrale

hypothyreoïdie en

groeihormoon deficiëntie,

gevolgd door behandeling

met thyroxine en rHGH

Review lab. uitslagen neonatale periode, USA: Lage FT4 concentratie, normale TSH concentratie…

Casus 1

Diagnostiek


Low dose ACTH test

Te lage max. cortisol waarde,

diagnose centrale bijnierschorsinsufficiëntie:

→ Start R/hydrocortison

Meisje, lfd. 7 jaar

Verwijzing vanwege kleine lengte

Anamnese, lichamelijk onderzoek

en aanvullend onderzoek:

geen duidelijke afwijkingen,

afwachtend beleid

Lfd. Bijna 10 jaar, her-evaluatie:

toch “partiële” groeihormoon

deficiëntie?

Casus 2

18 Titel | 00-00-2018

Casus 2

Diagnostiek

• Juni 2005, leeftijd 7 jr 5 mnd

GH stim test, arginine: GH max. 22 mE/L; ongeprimed

• November 2007, leeftijd 9 jr 9 mnd

GH stim test, l-dopa/propranolol: GH max. 15,4 mE/L; geprimed

IGF-1 10 nmol/L = net <-2 SD

FT4 en TSH: 11,8 pmol/L, resp. 0,72 mE/L

• Februari 2008, MRI hersenen:

Geen afwijkingen hypothalamus/hypofyse regio Inleiding in de Kinderendocrinologie | 15-1-2019 19

Casus 2

20 Titel | 00-00-2018

The Netherlands 2010, height for age

age (year)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

he

igh

t (c

m)

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

105

110

115

120

125

130

135

140

145

150

155

160

165

170

175

180

185

190

So

urc

e:

Vijf

de

La

nd

elij

ke

Gro

eis

tud

ie,

ww

w.t

no

.nl/g

roe

i

-2,5 SD

-2,0 SD

-1,0 SD

+0,0 SD

+1,0 SD

+2,0 SD

+2,5 SD

TH -1,6 SD

TH +1,6 SD

fh(c

mhth

9322904 Femke Visser

DOB 19-02-1998 Sex F

Growth Analyser VE


Start rhGH

behandeling

4 maanden

later…

5 jaar later…

Casus 2

Diagnostiek na staken rhGH behandeling

• Oktober 2015, leeftijd 17 jr 8 mnd

IGF-1 32 nmol/L

ITT:

-GH max. 26 mE/L

-Cortisol max. 706 nmol/L

• Diagnose?




Groei


Brook's Clinical Pediatric Endocrinology 6th Ed (2009)




157,4 cm 177,8 cm 170,2 cm


Adult height: nature or nurture?

• Height variation is known to be determined by both genetic and environmental

factors, but a systematic description of how their influences differ by sex, age and

global regions is lacking.

• We conducted an individual-based pooled analysis of 45 twin cohorts from 20

countries, including 180,520 paired measurements at ages 1–19 years.


Environmental factors shared

by co-twins exert their

strongest influence on height

variation in childhood, but

these effects remain until the

onset of adulthood.

Genetic variation in height

increased steadily during

childhood and reached its peak

at around 13 years in girls and

14 years in boys, which may be

confounded with genetic

variation in pubertal events.


Lengte < -2,5 SDS

Lengte < -2 SDS

+

geboortelengte of -gewicht < -2

SD

of

Emotionele deprivatie

of

Dysmorfie of disproportie

Lengte > 2 SD beneden target

height

Afbuigende lengtegroei > 1 SD NL: kleine lengte

screening JGZ

Betekenis?




Puberteit

• Groei en ontwikkeling van de

-gonaden

-in- en uitwendige geslachtorganen

• Leidend tot

-vruchtbaarheid


Puberteit


Re-activatie van de hypothalamus-hypofyse-gonaden as

Puberteit: normaal

• ♀♀ Tannerstadium M2

• “Normaal” 9-12 jaar

• ♂♂ testis lengte > 2.5 cm of testis volume ≥ 4 ml

“Normaal” 9.5-13.5 jaar


Puberteit: te vroeg

• ♀♀ Tannerstadium M2

• Te vroeg: < 8 jaar

• Veel vaker bij meisjes (5x) dan bij jongens

• Meisjes:

-90-95% idiopathische centrale PP

-te vroege “re-activatie” van de GnRH pulse

generator zonder duidelijke oorzaak


Puberteit: te vroeg

• Herman-Giddens et al 1997

• Thelarche (M ≥ 2) en pubarche (P ≥ 2)

17.077 Afro-American (AA) en

Caucasian (C) ♀♀

• Leefijd 3 jaar

AA 3%

C 1%

• Leeftijd 5 jaar

AA 5,7%

C 1,9%

• Leeftijd 7 jaar

AA 27,2%

C 6,7%

• Lagere leeftijdsgrens?


Betekenis?


The use of gonadotropin-releasing hormone analogs (GnRHa) for

the treatment of central precocious puberty (CPP), especially

in girls, has increased rapidly in recent years. In the context of

a secular trend towards earlier puberty onset, many girls now

treated for CPP are healthy children experiencing puberty

onset within the early end of the normal range.

Justifications for GnRHa treatment include the preservation of

adult height (AH) potential and the alleviation of presumed

distress of early maturation and menarche.

With a case of a family requesting treatment for an 8-year-old

girl in early puberty as a background, studies of the effect of

untreated CPP and of GnRHa treatment of CPP on AH are

reviewed. In addition, the limited evidence relating CPP to

significant psychological distress – in part due to early menses,

and for the amelioration of such distress by GnRHa treatment –

is discussed.

Taken together, current information suggests that for girls with

mildly early onset of puberty (ages 7–9 years), an informed

assent discussion with the family should include the

consideration of reassurance and observation for many girls

who might otherwise receive 2–4 years of GnRHa treatment for

a poorly defined benefit and at a cost of at least $20–30,000

per year.


Inhoud






-De unieke en waardevolle Nederlands neonatale congenitale hypothyreoïdie

screening


De zorg in NL: wie doet wat?

UMC

UMC UMC

UMC

UMC

UMC

UMC

UMC

Amsterdam

UMC,

loc. AMC &

VUmc

Leiden

UMC

Erasmus MC

Rotterdam UMC Utrecht

Maastricht

UMC

Radboud UMC

Nijmegen

UMC Groningen

Acht(/zeven) UMC’s, per UMC 1-4 kinderarts-endocrinologen ± fellow(s);

kinderarts-endocrinologen in algemene ziekenhuizen

Iedereen doet alles, maar…

De zorg in NL: wie doet wat?

UMC

UMC UMC

UMC

UMC

UMC

UMC

UMC

Amsterdam

UMC,

loc. AMC &

VUmc

UMC Utrecht

Maastricht

UMC

Radboud UMC

Nijmegen

UMC Groningen

Schildklierhormoon, en schildklier

& hypofyse aandoeningen

Transgender

Groei, Disorders of

Sex Development &

obesitas

Congenitaal hyperinsulinisme

en diabetes

Bijnieraandoeningen, DSD en

Turner syndroom

Puberteit

Endocriene tumoren, (zeldzame) endocriene syndromen,

endocriene schade door kankerbehandeling

Leiden

UMC

Erasmus MC

Rotterdam


Inhoud







screening


Neonatale screening op congenitale hypothyreoïdie

Geschiedenis van de screening op congenitale hypothyreoïdie (CH)

• Gericht op het vinden van primaire CH

• 1970s: gestart als totaal T4-reflexTSH of T4&TSH

→ opsporing van primaire CH en congenitale centrale hypothyreoïdie (CeH)

Probleem: te veel vals positieven door TBG deficiëntie

Betere/preciezere TSH meting

• nieuwe programma’s: TSH-gebaseerd

• Bestaande programma’s: switch naar alleen TSH (vanwege vals positieven)

→ opsporing van alleen primaire CH


44 Inleiding in de Kinderendocrinologie | 15-1-2019

Prognose voor start neonatale screening (1)

Klein, 1985

• 800 kinderen met CH gediagnostiseerd voor de invoering van de screening

gemiddeld IQ < 80

• 250 van die 800 kinderen:

65% IQ < 85

40% IQ < 70

20% IQ < 55


Prognose voor start neonatale screening (2)

Van Vliet & Gross, 2011

• “Review of published studies conducted among children born prior to the

introduction of newborn screening for CHT and reporting cognitive test

scores.”

4 studies identified

• Mean IQ ≈ 86 (vs. <80, Klein)

8-27% IQ < 70 (vs. 40%, Klein)


Prognose sinds start neonatale screening


Werner & Ingbar’s The Thyroid, 10th ed., 2013

Prognose CH – gerelateerd aan de ernst

Januari 2014

• European Society for Paediatric

Endocrinology (ESPE) congenital

hypothyroidism (CH) consensus

guidelines

• CH severity can be assessed

clinically, biologically, and by

epiphyseal maturation and etiology


Leger J et al, 2014

<15 pmol/L

Jongen, lfd. 2 jr.

Centrale hypothyreoïdie en groeihormoon

deficiëntie

MRI hersenen:

-afwijkende hypofyse, aanlegstoornis

Review lab. uitslagen neonatale periode,

USA:

-congenitale centrale hypothyreoïdie, niet

herkend

Diagnose:

-congenitale hypofyse insufficiëntie

Prognose:

Casus 1

51 Titel | 00-00-2018

The Netherlands 2010, height for age

age (year)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

he

igh

t (c

m)

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

160

170

180

190

200

So

urc

e:

Vijf

de

La

nd

elij

ke

Gro

eis

tud

ie,

ww

w.t

no

.nl/g

roe

i

-2,5 SD

-2,0 SD

-1,0 SD

+0,0 SD

+1,0 SD

+2,0 SD

+2,5 SD

TH -1,6 SD

TH +1,6 SD

fh(c

mhth

1667919 Marco Duran

DOB 26-01-2010 Sex M

Growth Analyser VE


Inhaalgroei na

start thyroxine en

groeihormoon

???

FT4 bij diagnose 8 pmol/L

Prognose congenitale CeH?

• Review van medische dossiers van kinderen met CeH

• Indiana University School of Medicine, Department of Pediatrics, Riley Hospital

for Children, Indianapolis, IN

• Periode 1990-2008


Prognose congenitale CeH?

• 42 kinderen met CeH; 22 jongens, 20 meisjes


Neonatale screening op congenitale hypothyreoïdie

Nederland, neonatale screening op CH sinds 1981

• Gestart als totaal T4-reflexTSH programma (TSH in laagste 20% T4)

• Vals-positieven probleem:

→ opgelost vanaf 1995 door TBG bepaling in de laagste 5% T4 concentraties

Effectief en kosteneffectief in het opsporen van

• Congenitale CeH als onderdeel van congenitale hypofyse insufficiëntie en

geïsoleerde CeH

• Primaire CH

Andere landen die op zowel primaire CH als congenitale CeH screenen

• Enkele staten in de VS, Israël, en sommige programma’s in Italië en Japan


Incidentie van congenitale CeH

Incidence ≈ 1:16,404

+

• part of MPHD 75%

• isolated 25%


Nederlandse neonatale screening op congenitale

CeH


→ (Inmiddels) groot cohort kinderen en adolescenten geboren sinds 1995

2005 2005 2012 2015

We kunnen het

effectief en kosten effectief

Nieuwe oorzaken van

geisoleerde CeH – IGSF1 Kennis over ernst…

CeH - ernst

Nederland, periode 1995-2011

• 1288 kinderen gediagnostiseerd met CH, 1200 analyseerbaar

-CeH: 143

-primaraire CH: 1057

• FT4 gemeten op de gemiddelde

leeftijd van 14 dagen

Resultaten

• >50% FT4 <10 pmol/L

ESPE CH guideline, 2014

• >50% “severe” to “moderately severe”


Casus 3

Jongen, geboren 2011

• Datum T4 T4SDS TSH TBG T4/TBG ratio

(nmol/l) (mU/l) (nmol/l)

• Dag 4 48 -2,1 1 235 12,8

• Dag 8 55 -1,8 1 236 14,0

(N: >17,0)

Laag T4, Normaal TSH, Lage T4/TBG ratio

• Suggestief voor CeH

• Verwijzing naar kinderarts in algemeen ziekenhuis


Casus 3

Dag 14

• Anamnese:

Pobleemloze 1e zwangerschap, partus bij 39 3/7 weken, geb. gewicht 3000

gram, Apgar scores 4, 5 and 9 (navelstreng om nek)

24 uur observatie zonder problemen, naar huis

• Lichamelijk onderzoek:

-G 3330 gram, L 50,5 cm (0 SD), SO 36 cm (-0,5 SD)

-wat geel

-geen “midline” defecten

-normale spenis, testes in scrotum

-verder g.b.


Casus 3

Lab. Onderzoek

• Dag 14 FT4 11,0 pmol/l (N: 10,6-39,8), TSH 3,8 mU/l

• Dag 16 FT4 10,8 pmol/l, TSH 3,5 mU/l

• Interpretatie door algemeen kinderarts:

waarschijnljk normaal, herhalen over 1-2 weken

• Moeder (epidemioloog): zoekt in PubMed, vindt dat CeH in differentiaal

diagnose staats, and neemt contact op met dienstdoende EKZ, AMC


Casus 3

Volgende dag (17), opname in EKZ, AMC

• Lab. onderzoek:

FT4 8,0 pmol/l (N: >12 pmol/l), TSH 2,3 mU/l

• Zelfde dag:

TRH test

FT4 7,7 pmol/l, TSH 2,4 mU/l (T=0 min.), max TSH 23,3 mE/l op T=90 min.

CRH test

Max. cortisol 342 nmol/l (N: > 480 nmol/l)

• Conclusie:

-congenitale CeH and centrale bijnierschors insufficientie

• Start behandeling met cortisol en thyroxine


Casus 3

• Januari 2012, leeftijd 3 maanden: onderzoek van GH-IGF-1 as en gonadotrope

assen:

-IGF1: 5 nmol/l (= binnen ref. interval)

-GH stim test, arginine: max. 39 mE/l,

-testosteron: 3,2 nmol/l

-GnRH test: LH max. 11,7 E/l

• Conclusie:

-waarschijnlijk normale GH-IGF1 en

gonadotrope assen

• MRI hersenen: kleine hypofyse voorkwab,

afwezige steel, ectopische neurohypofyse


Casus 3

• Diagnose: CeH en centrale bijnierschors-

insufficiëntie als onderdelen van

congenitale hypofyse insufficiëntie

• Medicatie:

-thyroxine

-cortisol

• Oktober 2018, meest recente controle:

-normale cognitieve en motorisch ontwikkeling,

lagere school gaat heel goed

• Vooralsnog normale groei



Inhoud







screening


introductie in de kinderendocrinologie - nvkc · introductie in de kinderendocrinologie inhoud •...

Documents