UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

JULIANA CORRÊA CAMPOS BARRETO

COMO EVOLUEM OS PACIENTES COM OBSTRUÇÃO

EXTRA-HEPÁTICA DA VEIA PORTA DIAGNOSTICADOS

NA FAIXA ETÁRIA PEDIÁTRICA

Campinas

2019

JULIANA CORRÊA CAMPOS BARRETO

COMO EVOLUEM OS PACIENTES COM OBSTRUÇÃO

EXTRA-HEPÁTICA DA VEIA PORTA DIAGNOSTICADOS

NA FAIXA ETÁRIA PEDIÁTRICA

Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências Médicas

da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos

exigidos para obtenção do título de Mestra em Ciências, na área

de concentração em Saúde da Criança e do Adolescente

ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO

DEFENDIDA PELA ALUNA JULIANA CORRÊA CAMPOS BARRETO E

ORIENTADA PELA PROFª. DRª. MARIA ANGELA BELLOMO BRANDÃO

Orientadora: Profª. Drª. Maria Angela Bellomo Brandão

Coorientador: Prof. Dr. Gabriel Hessel

CAMPINAS

2019

DEDICATÓRIA

À minha família que é a minha base e porto seguro.

Às crianças que são exemplos inspiradores e incentivadores para que eu

continue sempre crescendo e buscando mais aprendizado e conhecimento.

AGRADECIMENTOS

À Deus que sempre me iluminou e guiou em todos os momentos da minha

vida.

Aos meus pais, Tânia e Gualter, e à minha irmã Tatiana pelo amor infinito e por

nunca medirem esforços para me ver crescer, independente da distância física.

Aos meus familiares e amigos que compreenderam a distância e sempre me

incentivaram a continuar em frente.

À Dra Maria Angela Bellomo Brandão, pelas orientações, conselhos, apoio,

estímulo, atenção e cuidado de sempre.

Ao Dr Gabriel Hessel, por sempre compartilhar todo conhecimento de maneira

humana e generosa.

À Dra Maura que sempre foi uma grande incentivadora e conselheira durante

toda trajetória.

Às minhas amigas Gabriela, Flávia, Natascha e Príscila que estiveram comigo

durante minha formação proporcionando momentos únicos de crescimento,

amizade e companheirismo.

À toda equipe de Gastroenterologia e Hepatologia Pediátrica pelo acolhimento,

convívio e aprendizado.

À equipe de estatística da FCM pelas análises realizadas.

Aos membros da banca examinadora deste trabalho e do exame de

qualificação pela contribuição valiosa.

À UNICAMP que me recebeu tão bem e foi uma verdadeira casa.

RESUMO

OBJETIVO: Descrever o perfil epidemiológico dos pacientes com diagnóstico

de obstrução extra-hepática da veia porta (OEHVP) e avaliar as alterações

laboratoriais, endoscópicas e ultrassonográficas na ocasião do diagnóstico e

durante o acompanhamento ambulatorial desses pacientes, comparando dados

e alterações mais frequentemente encontradas.

MÉTODOS: Estudo retrospectivo descritivo com revisão de prontuário de

pacientes com OEHVP acompanhados em hospital universitário. Foram

pesquisados: sexo, sintomas e idade do início, tempo decorrido até primeira

consulta no ambulatório, presença de fatores de risco e tempo de seguimento.

Na ultrassonografia, foram avaliados: dimensão hepática e do baço, alterações

da vesícula biliar (litíase, barro biliar, espessamento da parede), shunt

esplenorrenal, ligamento venoso, dilatação de colédoco e dilatação de vias

biliares intra-hepáticas. Da avaliação laboratorial, foram obtidos resultados do

eritrograma, leucograma, plaquetas, INR, R, AST, ALT, FA e GGT. Da

endoscopia foram avaliadas: varizes esofágicas e esofagogástricas, gastropatia

da hipertensão portal e tratamento. Todos exames foram avaliados em dois

momentos (os primeiros e os mais recentes) e realizadas correlações utilizando

Teste de McNemar, Wilcoxon e Equações de Estimação Generalizadas com

nível de significância de 5%.

RESULTADOS: Foram avaliados 77 pacientes com média de idade do início

dos sintomas de 52,77 meses e mediana de 46 meses (mínimo de 20 dias e

máximo de 156 meses) e tempo médio de seguimento de 8 anos. A hemorragia

digestiva alta foi a apresentação clínica mais frequente (45,4%) e antecedente

de cateterismo umbilical foi descrito em 70,3% (45/64). Nos exames evolutivos

(mediana de 102,20 meses entre os exames), a redução da dimensão hepática

foi observada em 57,14% (44/77) com diferença estatisticamente significativa

(p<0,001). A esplenomegalia esteve presente em 94,81% (73/77) e a

prevalência de alterações do sistema biliar foi 79,72% (59/74) sendo

espessamento da parede da vesícula a alteração mais frequente com 69,86%

(51/73), seguida pela litíase biliar em 10,81% (8/74) e 5 pacientes

apresentavam ambas. Dos pacientes com litíase biliar (8/74), 5 (62,5%)

apresentavam fígado reduzido e 3 (37,5%) apresentavam dimensões hepáticas

normais, sem diferença estatisticamente significativa (p=0,3814). Foi observada

correlação entre espessamento da parede de vesícula e redução da dimensão

hepática (p= 0,0498) assim como entre cateterismo umbilical e fígado reduzido

(p=0,0026). Dos exames laboratoriais, anemia, leucopenia e plaquetopenia

apresentaram diferença estatisticamente significante com p<0,05. A presença

de varizes esofágicas e tratamento endoscópico mostraram diferença

estatisticamente significante (p<0,05). A relação da esplenomegalia com a

redução hepática foi estatisticamente significativa (p=0,0158), porém não foi

observado o mesmo resultado com leucopenia (p=0,6237), anemia (p=0,2544),

espessamento da parede da vesícula (p=0,2514) e plaquetopenia (p= 0,0531).

CONCLUSÃO: No acompanhamento ambulatorial dos pacientes

diagnosticados com OEHVP na infância observamos redução do fígado em

mais da metade dos casos, assim como alta frequência de litíase biliar (quando

comparada com a população pediátrica geral). Houve associação

estatisticamente significativa do fígado reduzido e espessamento da vesícula

biliar, porém não com a litíase. O antecedente de cateterismo umbilical

apresentou correlação com a redução do fígado. Houve aumento na frequência

de plaquetopenia e leucopenia e diminuição da anemia na evolução. A

endoscopia foi efetiva na prevenção do sangramento nessa população.

Palavras-chave: hipertensão portal, criança, fígado, vesícula biliar,

ultrassonografia

ABSTRACT

OBJECTIVE: To describe the epidemiological characteristics of patients

diagnosed with extrahepatic portal vein obstruction (EHVPO), evaluate the

laboratory, endoscopic and ultrasonographic changes at the time of diagnosis

and during the outpatient follow-up of these patients, comparing the data and

changes most frequently encountered.

METHODS: Retrospective descriptive study, based on a review of the medical

records of patients with EHVPO followed at a university hospital. Clinical data

reviewed included: gender, clinical presentation, age at onset, time elapsed until

the first outpatient visit, presence of risk factors and follow-up time.

Ultrasonography parameters evaluated were liver and spleen size, gallbladder

abnormalities (gallstones, biliary sludge, gallbladder wall thickening),

splenorenal shunt, venous ligament, choledochal dilatation and intrahepatic

biliary tract dilatation. Laboratory evaluation included: results of the

erythrogram, leukogram, platelets, INR, R, AST, ALT, alkaline phosphatase and

GGT. Endoscopic data evaluated: presence of esophageal and gastric varices,

portal hypertensive gastropathy and therapeutic interventions. All this data was

evaluated in two different moments (the first/diagnostic and the most recent

ones) and correlations were made using McNemar Test, Wilcoxon and

Generalized Estimation Equations. A p-value of <0.05 was considered

significant.

RESULTS: A total of 77 patients with mean age at onset of symptoms of 52.77

months and median of 46 months (minimum of 20 days and maximum of 156

months) were included. The average follow-up was 8 years. Upper

gastrointestinal bleeding was the most frequent clinical presentation (45.4%)

and the history of umbilical catheterism was described in 70.3% (45/64). On

follow up evaluations (median of 102.20 months between examinations),

reduction in liver size was noted in 57.14% (44/77) to be statistically significantly

different (p <0.001). Splenomegaly was present in 94.81% (73/77), and the

prevalence of biliary system changes was 79.72% (59/74) - of these,

gallbladder wall thickening was the most frequent abnormality seen, in 69.86%

(87/73), followed by gallstones, in 10.81% (8/74), and 5 patients had both. In

the subgroup of patients with lithiasis (8/74), 5 (62.5%) had reduced liver size

and 3 (37.5%) had normal liver dimensions, with no statistically significant

difference. A correlation was observed between reduced liver size and

gallbladder wall thickening (p = 0.0498) as well as between umbilical

catheterism and reduced liver (p=0.0026). Regarding laboratory findings,

anemia, leukopenia and thrombocytopenia were statistically significant different,

with a p value <0.05. The presence of esophageal varices and the endoscopic

treatment showed a statistically significant difference (p <0.05). It was seen

correlation between splenomegaly with the hepatic reduction (p = 0.0158), but

this was not seen result regarding leukopenia (p = 0.6237), anemia (p =

0.2544), gallbladder wall thickening (p = 0.2514) and thrombocytopenia (p =

0.0531).

CONCLUSION: In outpatient follow-up of patients diagnosed with OEHVP in

childhood, we observed a reduced liver size in more than half of patients, as

well as a higher frequency of gallstones when compared with the general

pediatric population. A statistically significant association between reduced liver

size and gallbladder wall thickening, but not with lithiasis, was seen. The history

of umbilical catheterization showed correlation with reduced liver size. There

was an increase in the frequency of thrombocytopenia and leukopenia and

reduction of anemia on follow up. Endoscopy was effective in preventing

bleeding in the study population.

KEY WORDS: portal hypertension, children, liver, gallbladder, ultrasonography

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 Frequência da apresentação clínica dos pacientes com Obstrução

Extra-hepática da Veia Porta (OEHVP) expressa em números

absolutos e percentuais .............................................................. 35

Tabela 2 Análise comparativa dos parâmetros ultrassonográficos (fígado,

baço, shunt e ligamento venoso) observados no exame

diagnóstico (no início da investigação) e evolutivo (mais recente),

avaliados em números absolutos de pacientes .......................... 37

Tabela 3 Análise comparativa das alterações do sistema biliar observadas

no exame ultrassonográfico diagnóstico (exame diagnóstico) e

mais recente (exame evolutivo), avaliadas em números absolutos

de pacientes ............................................................................... 38

Tabela 4 Análise comparativa dos resultados dos exames laboratoriais

(hemoglobina, leucócitos, AST = aspartato aminotransferase, ALT

= alanina aminotransferase, FA = fosfatase alcalina, INR = Razão

Normalizada Internacional e R = razão entre o tempo de

tromboplastina parcial ativada (TTPA) do paciente e o TTPA

controle) realizados ao diagnóstico (exame diagnóstico) e durante

a evolução (exame evolutivo), avaliados em números absolutos

de pacientes ............................................................................... 39

Tabela 5 Análise evolutiva dos valores da Gama-glutamiltransferase (GGT)

expressos em número de vezes acima do limite superior da

normalidade para faixa etária e sexo e dos valores das plaquetas

expressos em números absolutos nos exames laboratoriais

realizados ao diagnóstico (momento 1 – início da investigação) e

na evolução (momento 2 – mais recente) dos pacientes ........... 40

Tabela 6 Análise comparativa dos achados endoscópicos observados em

exame realizado mais próximo ao diagnóstico (exame

diagnóstico) e mais recente (exame evolutivo), avaliados em

números absolutos de pacientes ................................................ 41

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ALT Alanina aminotransferase

APASL Associação Ásia-Pacífico para o Estudo do Fígado

AST Aspartato aminotransferase

BP Biliopatia Portal

CCP Colangiopatia do Cavernoma portal

CPRE Colangiopancreatografia Retrógrada Endoscópica

cm Centímetros

EDA Endoscopia digestiva alta

EHM Encefalopatia hepática mínima

FA Fosfatase Alcalina

GEE Equações de Estimação Generalizadas

GGT Gama-glutamiltransferase

GHP Gastropatia da hipertensão portal

HDA Hemorragia digestiva alta

HC Hospital de Clínicas

HP Hipertensão portal

INASL Associação Nacional Indiana para o Estudo do Fígado

INR Razão Normalizada Internacional

mmHg Milímetros de mercúrio

OEHVP Obstrução extra-hepática da veia porta

R Razão entre o tempo de tromboplastina parcial ativada

(TTPA) do paciente e o TTPA controle

TVP Trombose de veia porta

UNICAMP Universidade Estadual de Campinas

USG Ultrassonografia

U/L Unidades por litro

VE Varizes esofágicas

VP Veia porta

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 16

1.1 - Obstrução extra-hepática da veia porta ................................................... 16

1.1.1 - Conceitos e Definição .............................................................. 16

1.1.2 - Epidemiologia ........................................................................... 17

1.1.3 - Etiologia .................................................................................... 17

1.1.4 - Fisiopatologia ........................................................................... 18

1.1.5 - Manifestações clínicas ............................................................. 19

1.1.6 - Complicações ........................................................................... 20

1.1.6.1 - Esplenomegalia e hiperesplenismo ......................... 20

1.1.6.2 - Colangiopatia do cavernoma portal ......................... 21

1.1.6.3 - Déficit do crescimento ............................................. 22

1.1.6.4 - Ascite ....................................................................... 23

1.1.6.5 - Alterações imunológicas .......................................... 23

1.1.6.6 - Síndrome Hepatopulmonar e Hipertensão

Portopulmonar ........................................................... 23

1.1.6.7 - Encefalopatia hepática mínima ............................... 24

1.1.6.8 - Alterações hepáticas ............................................... 24

1.1.7 - Diagnóstico ............................................................................... 25

1.1.7.1 - Exames de imagem ................................................ 25

1.1.7.1.1 - Ultrassonografia abdominal ......................... 25

1.1.7.1.2 - Tomografia computadorizada e Ressonância

magnética ....................................................... 26

1.1.7.1.3 - Colangiopancreatografia retrógrada

endoscópica .................................................... 26

1.1.7.1.4 - Esplenoportografia e portografia arterial ...... 26

1.1.7.1.5 - Biópsia hepática .......................................... 26

1.1.7.2 - Exames laboratoriais ............................................... 27

1.1.7.3 - Endoscopia digestiva alta ........................................ 27

1.1.8 - Tratamento ............................................................................... 28

1.1.9 - Prognóstico .............................................................................. 30

2 OBJETIVOS ......................................................................................................... 31

3 MÉTODOS ............................................................................................................ 32

4 RESULTADOS ..................................................................................................... 35

5 DISCUSSÃO ......................................................................................................... 42

6 CONCLUSÃO ....................................................................................................... 50

7 APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA ............................................................... 51

8 REFERÊNCIAS .................................................................................................... 52

9 ANEXOS ............................................................................................................... 58

9.1 – Anexo 1 - Valores de referência para AST (aspartato aminotransferase),

ALT (alanina aminotransferase), FA (fosfatase alcalina), GGT (Gama-

glutamiltransferase) de acordo com a faixa etária e sexo – Laboratório de

Patologia Clínica do Hospital de Clínicas – UNICAMP ...... 58

9.2 - Anexo 2 - Aprovação do Comitê de Ética ............................................... 60

16

1. INTRODUÇÃO

1.1 - Obstrução extra-hepática da veia porta

1.1.1 – Conceitos e Definição

A veia porta é formada pela junção das veias esplênica e mesentérica

superior. Essa formação ocorre posteriormente ao pâncreas penetrando no

ligamento hepatoduodenal e ascendendo por trás do ducto colédoco e da artéria

hepática. Após receber um número variável de pequenas veias, a veia porta divide-

se em ramos direito e esquerdo no hilo hepático. A veia mesentérica inferior também

pode reunir-se na junção da veia mesentérica superior e esplênica, de tal forma que

as três podem formar a veia porta1.

O sistema venoso portal é responsável por aproximadamente 75% do

suprimento total sanguíneo hepático rico em oxigênio, nutrientes, hormônios, fatores

de crescimento hepatocitário (HGF), fator de crescimento epidérmico (EGF) e fator

alfa transformador do crescimento (TGF-alfa)2.

A obstrução extra-hepática da veia porta (OEHVP) é uma alteração

vascular caracterizada por obstrução da veia porta extra-hepática com ou sem

envolvimento da veia porta intra-hepática ou veia esplênica ou veia mesentérica

superior3. Em alguns estudos, a OEHVP é considerada a principal causa pré-

hepática de hipertensão portal (HP) na faixa etária pediátrica4.

Sua primeira descrição foi feita por Balfour e Stewart em 1869 em um

paciente com ascite e esplenomegalia que apresentava trombose e dilatação

varicosa da veia porta. Köbrich utilizou o termo “cavernoma” para descrever a

aparência esponjosa que a veia porta e o omento menor apresentavam pela

presença de vasos sanguíneos finos e numerosos nesses locais5,6.

Apesar dos termos obstrução extra-hepática da veia porta e trombose de

veia porta (TVP) serem utilizados como sinônimos, em 2005 foi elaborado um

consenso pela APASL (Associação Ásia-Pacífico para o Estudo do Fígado) com a

recomendação de que o termo trombose de veia porta fosse substituído por

obstrução extra-hepática da veia porta, uma vez que o primeiro não exclui as

tromboses intra-hepáticas secundárias à cirrose hepática e invasão por carcinoma

hepatocelular assim como não inclui a formação do cavernoma portal e o

17

desenvolvimento de hipertensão portal que ocorre na evolução clínica da doença.

Portanto, a obstrução extra-hepática da veia porta é uma entidade distinta que não

inclui trombose de veia porta associada à doença crônica hepática ou acometimento

isolado da veia esplênica ou da veia mesentérica superior3,7.

1.1.2 – Epidemiologia

De acordo com a Organização Mundial de Saúde, a OEHVP preenche os

critérios para doenças raras com prevalência <6,5 por 10.000 habitantes8.

Alguns estudos mostram que nos países em desenvolvimento, pode

corresponder a 60% dos casos de hipertensão portal em comparação com 20% nos

países desenvolvidos. Porém, existem outros estudos que mostram as causas intra-

hepáticas como mais prevalentes. Em 1991, Maksoud et al. observaram uma

prevalência de 72,1% de causas intra-hepáticas em 178 crianças brasileiras com

hipertensão portal9.

Em relação à hemorragia digestiva alta (HDA), a OEHVP é a principal

etiologia nos países em desenvolvimento na maioria dos trabalhos (68-84% das

causas) enquanto nos países desenvolvidos corresponde a uma pequena proporção

(11%)10,11.

1.1.3 – Etiologia

Vários estudos buscam determinar a etiologia da OEHVP, porém em

aproximadamente 50% dos casos permanece desconhecida12.

Os fatores etiológicos podem ser divididos em 3 grupos.

1°) Condições que podem levar à lesão direta da veia porta

Estão incluídos: cateterismo umbilical, onfalite, peritonite neonatal, trauma

abdominal, trauma operatório iatrogênico, cistos e tumores com invasão da veia

porta8.

Em crianças, o cateterismo umbilical tem sido considerado o principal

fator etiológico relacionado a essa patologia. Os danos químicos e mecânicos ao

vaso podem iniciar o processo trombótico dependendo do tipo de cateter utilizado,

sua localização (subdiafragmática ou periférica), modo de inserção, trauma e tempo

18

de permanência (superior a 3 dias)13. O uso de soluções hiperosmolares como cálcio

e hemoderivados também pode contribuir para o desenvolvimento dessa

complicação assim como algumas condições como baixo peso ao nascimento

(menor que 1500g), distúrbios de coagulação, hipóxia e choque4,8,14.

2°) Anomalias congênitas

Estão incluídas: estenose da veia porta, atresia da veia porta, ou

agenesia3.

Durante o desenvolvimento da veia porta pode ocorrer obstrução em

qualquer local das veias vitelinas direita e esquerda3. Também tem sido descrita a

associação com outras anomalias congênitas, principalmente do sistema

cardiovascular3.

3°) Fatores indiretos

Estão incluídos: sepse neonatal, desidratação, asfixia e hipertensão

pulmonar persistente no período neonatal, múltiplas transfusões sanguíneas e os

estados pró-trombóticos8,15,16.

A sepse abdominal pode ser um fator de risco presente em 11% dos

pacientes com OEHVP8.

A trombofilia é um distúrbio do equilíbrio da hemostasia a favor da

formação de trombo podendo ser de origem hereditária ou adquirida14,15. A

deficiência dos inibidores da coagulação (proteína C, proteína S, antitrombina III),

mutação G20210A no gene da protrombina, mutação C677T no gene da enzima

metilenotetrahidrofolato redutase e mutação do fator V Leiden podem ser fatores de

risco para OEHVP nos casos hereditários8.

1.1.4 – Fisiopatologia

O primeiro evento é a formação do trombo que pode ocasionar sintomas

agudos, porém na maioria dos casos apresenta-se de forma silenciosa. Este fato

ocorre por dois motivos. O primeiro relacionado ao mecanismo de resposta de

acomodação da artéria hepática quando há diminuição do fluxo sanguíneo portal.

Essa resposta está relacionada à adenosina que, nesses casos, encontra-se em

19

níveis elevados levando a dilatação da artéria hepática com aumento do fluxo

sanguíneo arterial compensatório17.

O segundo mecanismo está relacionado à formação de veias colaterais

para desvio do fluxo permitindo a entrada direta no fígado pelo porta hepatis e

formando o cavernoma portal (ou transformação cavernomatosa). Estas colaterais

são formadas devido congestão dos plexos venosos biliares denominados: plexo

paracoledocal de Petren e plexo epicoledocal de Saint que estão localizados

adjacente e dentro da parede do ducto biliar, respectivamente. As veias tortuosas

funcionam como shunt porto-portal e permitem o fluxo hepatopetal (veias

esplâncnicas para as veias porta intra-hepáticas)11. Além disso, também há abertura

de múltiplas colaterais portossistêmicas (principalmente gástrica esquerda e

periesplênica) com objetivo de minimizar a alta pressão esplâncnica. Apesar da

formação significante de colaterais, a hipertensão portal persiste como resultado

do aumento do débito cardíaco e diminuição do tônus arteriolar esplâncnico 7,18,19.

Essa neovascularização ou neoangiogênese ocorre no período entre 4 e 6 semanas,

porém algumas publicações citam períodos mais curtos de 6 a 20 dias 6,20. A hipertensão portal é caracterizada por aumento da pressão portal

(>10mmHg) e durante a evolução do paciente com OEHVP podem ocorrer variações

de pressão secundárias à abertura de shunts espontâneos, progressão da trombose

e repetidos tratamentos endoscópicos das varizes21.

1.1.5 – Manifestações clínicas

Na fase aguda geralmente o paciente permanece assintomático ou pode

apresentar sinais inespecíficos como dor abdominal, febre, diarreia, distensão,

sepse e acidose lática com ou sem esplenomegalia20. Esse quadro geralmente

ocorre devido a possibilidade de trombose mesentérica e isquemia intestinal. Em

caso de infarto intestinal com perfuração pode ocorrer distensão abdominal e

irritação peritoneal14. Alguns pacientes podem apresentar quadros de OEHVP de

forma assintomática nos primeiros meses de vida e com resolução espontânea

precoce13.

Em sua forma crônica, a apresentação clínica mais comum na infância é a

hemorragia digestiva alta (HDA) decorrente das varizes esofágicas/gástricas que se

desenvolvem e sofrem ruptura no curso da doença. Os picos de idade geralmente

20

são: 3 anos para os pacientes com antecedente de cateterismo umbilical ou sepse

umbilical e maiores de 8 anos para aqueles com causa idiopática ou relacionada a

infecção abdominal10. Alguns pacientes também podem apresentar varizes ectópicas

(por exemplo, duodeno, região anorretal e trato biliar) evoluindo com sangramento

retal e gastrointestinal oculto ou obstrução biliar20,22,23.

Geralmente os episódios de HDA são manifestados por hematêmese ou

melena que ocorrem de forma súbita e muitas vezes em grande volume. Os

episódios podem estar relacionados com doenças febris ou uso de drogas

antiinflamatórias não esteroidais24. Durante a evolução da OEHVP,

aproximadamente 79% dos pacientes apresentará pelo menos 1 episódio de HDA

grave8.

A esplenomegalia (aumento do baço) durante o exame físico clínico de

rotina também é uma manifestação frequente na forma crônica da doença podendo

ou não estar associada aos quadros de HDA. A hepatomegalia (aumento do fígado)

geralmente não está presente nesses quadros, exceto nos casos de hepatopatia

associada14.

A história natural da doença é variável podendo ser desde achado em

exame de imagem até a apresentação das suas complicações, tais como:

esplenomegalia/hiperesplenismo, colangiopatia, ascite, síndrome hepatopulmonar,

hipertensão portopulmonar e déficit no crescimento19,21,25,26.

1.1.6 – Complicações

1.1.6.1 – Esplenomegalia e Hiperesplenismo

A esplenomegalia é um achado semiológico muito frequente durante a

palpação abdominal e a sua determinação na ultrassonografia geralmente é feita a

partir da maior dimensão do órgão correlacionada com a faixa etária do indivíduo. A

circulação hiperdinâmica que ocorre nos pacientes com OEHVP leva ao aumento

dos níveis de óxido nitroso com consequente elevação do fluxo sanguíneo esplênico

contribuindo para o aparecimento da esplenomegalia moderada a maciça11,24.

Devido ao aumento da dimensão esplênica, ocasionalmente o paciente pode

apresentar dor secundária à infarto esplênico ou perisplenite22.

21

O hiperesplenismo é caracterizado pela redução de uma ou mais

contagens celulares (hemoglobina, leucócitos e/ou plaquetas) estando presente em

mais de 30% dos casos, porém de forma sintomática em menos de 5%8,21,22. Os

sintomas podem incluir febre recorrente, petéquias, equimoses, gengivites,

menorragia e epistaxes8,21.

Apesar da esplenomegalia ser considerada um importante determinante

das citopenias, os estudos apresentam resultados controversos sobre a relação

entre a dimensão esplênica e a gravidade da redução das linhagens celulares21.

1.1.6.2 – Colangiopatia do cavernoma portal

O primeiro relato de obstrução biliar sintomática ocasionada pela

presença de veias colaterais em um paciente com OEHVP foi feito por Fraser e

Brown em 1944. A definição de biliopatia portal variou amplamente entre os estudos

ao longo dos anos. Em 1992, Sarin et al. descreveram pela primeira vez a biliopatia

portal como anormalidades dos ductos biliares e da parede da vesícula biliar

presentes em pacientes com hipertensão portal. Porém, essa definição não era

específica uma vez que poderia incluir os pacientes com hipertensão portal

secundária a outras causas hepáticas. Em 2007, Dhiman et al. descreveram a

biliopatia como anormalidades de toda via biliar incluindo os ductos intra-hepáticos e

extra-hepáticos, ducto cístico e vesícula biliar em pacientes com hipertensão portal.

Nessa descrição não havia especificação das alterações que deveriam ser incluídas

e a localização do acometimento obrigatória nesses casos. Outras descrições

também foram realizadas por diversos autores e em 2014 foi proposto o termo

colangiopatia do cavernoma portal (CCP) após uma reunião do INASL (Associação

Indiana para Estudo do Fígado)27-29.

A CCP é caracterizada como anormalidades no sistema biliar extra-

hepático, incluindo o ducto cístico e vesícula biliar, com ou sem anormalidades nos

ductos biliares de 1ª e 2ª geração em um paciente com cavernoma portal. Portanto,

é obrigatória a presença do cavernoma, além de alterações típicas na

colangiopancreatografia retrógrada endoscópica ou na colangioressonância e

ausência de outras causas para as alterações biliares como lesão do ducto biliar,

colangite esclerosante primária e colangiocarcinoma27.

22

Essas alterações incluem: estenoses ou dilatações saculares localizadas,

angulações, litíase e paredes irregulares da árvore biliar. Patologias como colangite

esclerosante, colangiocarcinoma, carcinoma invasivo de vesícula biliar, compressão

extrínseca do ducto biliar devido adenopatias metastáticas, colangiopatias

linfoplasmocitárias associadas com pancreatite autoimune também podem mostrar

essas alterações8,20,30. O espessamento da parede da vesícula biliar é uma

representação da presença de varizes devido ao quadro de hipertensão portal, e que

pode ser visto em aproximadamente 30-50% dos pacientes com OEHVP11.

Geralmente a sua fisiopatologia está relatada como consequência da

compressão extrínseca decorrente do aumento de fluxo nos plexos venosos dos

ductos biliares, porém outros fatores como isquemia, inflamação e fibrose também

são apontados20.

A prevalência é de 80-100% dos pacientes com OEHVP. Como a maioria

dos pacientes permanece assintomática, a CCP pode ser detectada incidentalmente

pela colangiografia31. Geralmente os sintomas aparecem em aproximadamente 20%

dos casos e são mais tardios. Ocorrem com maior frequência quando a OEHVP

acomete veias mesentéricas e são relatados como icterícia colestática com ou sem

colangite20,24,32. A idade do paciente, tempo de doença e presença de litíase são

fatores de risco que contribuem para a PCC sintomática32.

Pacientes com duração prolongada da CCP podem desenvolver

evidências clínicas e bioquímicas de disfunção como aumento dos níveis de

fosfatase alcalina e/ou bilirrubinas8-17.

No geral, 4-10% dos pacientes desenvolvem complicações como litíase,

colangite, cirrose biliar secundária e hemobilia20,32,33.

A colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) era

considerada padrão-ouro do diagnóstico, mas atualmente está sendo substituída

pela colangiorresonância24.

1.1.6.3 - Déficit de crescimento

A diminuição da velocidade de crescimento e baixa estatura podem

ocorrer em aproximadamente 50% dos pacientes com OEHVP. As causas ainda não

estão completamente elucidadas, porém acredita-se que a anemia crônica

secundária às perdas sanguíneas e/ou hiperesplenismo, congestão venosa

23

intestinal, má absorção, anorexia e distensão abdominal ocasionadas pela

esplenomegalia possam contribuir para a nutrição inadequada e alteração no

crescimento desses pacientes31. Alguns estudos mostram que pode ocorrer

diminuição dos fatores de crescimento hepatotróficos, surtos de crescimento após

cirurgia de shunts e relação com diminuição dos níveis de IGF-1 e IGF BP-34,14,20.

Em contrapartida, existem outros estudos que não observaram essa alteração no

crescimento34.

1.1.6.4 – Ascite

A ascite é uma complicação que pode ocorrer em 10-20% dos pacientes,

principalmente após cirurgia, episódios de hemorragia digestiva alta ou

administração excessiva de fluidos, porém apresenta maior frequência na população

adulta devido ao declínio da função hepática (e diminuição dos níveis de albumina) e

tempo prolongado de doença8,20.

1.1.6.5 – Alterações imunológicas

Os pacientes com OEHVP também podem apresentar alterações

imunológicas mediadas por células. Isso ocorre devido ao sequestro esplênico de

células T e por outros fatores desconhecidos que regulam a linfocitose20.

1.1.6.6 - Síndrome Hepatopulmonar e Hipertensão Portopulmonar

A Síndrome Hepatopulmonar e Hipertensão Portopulmonar são duas

complicações graves que podem necessitar do transplante hepático.

A Síndrome Hepatopulmonar é caracterizada pela tríade: hipoxemia,

dilatação vascular intrapulmonar e doença hepática, porém não necessariamente

uma doença intrínseca do fígado. Sinais clínicos como dispneia, intolerância ao

exercício, cianose, ortodeoxia (diminuição da pressão parcial de oxigênio no sangue

arterial ≥ 4 mmHg ou 5% do supino para a posição vertical) e baqueteamento digital

devem alertar sobre a possibilidade do diagnóstico. A suplementação de oxigênio

em longo prazo é o primeiro tratamento que deve ser oferecido, porém somente o

transplante será definitivo4,8.

24

A hipertensão portopulmonar é uma complicação vascular pulmonar da

doença hepática secundária à obliteração da artéria pulmonar. Definida pela

elevação da pressão média da artéria pulmonar (PAP)> 25 mmHg em repouso,

resistência vascular aumentada e pressão capilar pulmonar normal <15 mmHg na

presença de hipertensão portal. A síncope é a manifestação clínica mais associada

a essa complicação. O transplante hepático é o único tratamento efetivo nessa

condição8.

1.1.6.7 – Encefalopatia hepática mínima

A encefalopatia hepática é caracterizada por uma disfunção cerebral

secundária à insuficiência hepática e/ou presença de shunts portossistêmicos que

podem ocasionar a chegada de substância tóxicas diretamente na circulação

sistêmica. Manifesta-se como alterações neurológicas e/ou psiquiátricas que variam

desde alterações subclínicas até o coma. A encefalopatia hepática mínima (EHM)

não manifesta alterações neuropsiquiátricas perceptíveis ao exame clínico, porém

exames neurofisiológicos ou neuropsiquiátricos adequados permitem o

diagnóstico35.

Ocorre em cerca de um terço das crianças com OEHVP podendo ou não

estar relacionada com a cirurgia de derivação36.

Trata-se de uma complicação persistente em 75% dos casos e com

chance de recorrência de 5% ao longo de 1 ano24.

1.1.6.8 – Alterações hepáticas

Em longo prazo, as células hepáticas hipoperfundidas podem sofrer

apoptose pelo aumento da atividade mitótica das células perfundidas assim como

pela maior produção de sinais apoptóticos. Esse apoptose pode levar a redução da

função do fígado durante a evolução. A prevalência de disfunção hepática e cirrose

biliar secundária nos pacientes com OEHVP é de 2-4%20,37.

25

1.1.7 – Diagnóstico

O diagnóstico é realizado através da clínica, exames laboratoriais e

exames de imagem.

1.1.7.1 – Exames de imagem

1.1.7.1.1 - Ultrassonografia abdominal

Dentre os exames de imagem, a ultrassonografia (USG) abdominal é o

exame inicial de escolha para investigação da OEHVP permitindo a realização do

diagnóstico com alta especificidade, sensibilidade e acurácia38-39.

O cavernoma portal (ou transformação cavernomatosa) característico da

doença é formado por colaterais portoportais que mantém o fluxo hepatopetal ao

redor da veia porta obstruída40. Na USG é observado como vasos serpentinosos no

ligamento hepatoduodenal, porta hepatis e / ou região peripancreática com extensão

variável no hilo hepático11. Em alguns casos, a veia porta não é visualizada devido

presença desses vasos18.

A USG possibilita a avaliação do fígado e do baço em relação à

ecogenicidade assim como suas dimensões18. Também pode ser utilizado na

detecção de alterações das vias biliares sendo recomendado como exame inicial de

investigação da colangiopatia do cavernoma portal na suspeita diagnóstica e no

acompanhamento clínico41.

A sua associação com o doppler permite a avaliação da patência e da

velocidade do fluxo sanguíneo portal apresentando sensibilidade e especificidade

superiores a 95%4,8,11. Ocasionalmente, não é possível determinar o cavernoma

portal sendo observada uma massa sólida no hilo hepático e o uso do Doppler

auxilia no estabelecimento da natureza vascular no diagnóstico diferencial11.

É um método não invasivo e com baixo custo, entretanto, é operador

dependente e necessita de uma janela adequada para visualização das estruturas

podendo ser dificultada pela presença de gases ou em casos de obesidade 27,41.

26

1.1.7.1.2 – Tomografia computadorizada e ressonância nuclear

magnética

A tomografia computadorizada e ressonância nuclear magnética podem

ser utilizadas para avaliação anatômica do sistema portal, presença de nódulos

hepáticos e visualização da extensão do trombo. São indicados nos casos que

necessitam de exclusão de outras causas para a obstrução da veia porta, porém

principalmente nos casos que serão submetidos à cirurgia 4,11,14.

A colangiorressonância tem sido considerada o exame de escolha no

diagnóstico definitivo da colangiopatia do cavernoma portal uma vez que é um

método não invasivo que não utiliza radiação e fornece informações com alta

qualidade do sistema venoso portal, trato biliar e a relação entre ambos42.

1.1.7.1.3 – Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE)

A CPRE é utilizada para avaliação dos achados da colangiopatia do

cavernoma portal, porém atualmente tem sido realizada em pacientes sintomáticos

que irão necessitar de intervenção terapêutica durante o procedimento8,18.

1.1.7.1.4 – Esplenoportografia e portografia arterial

A esplenoportografia e portografia arterial permitem a avaliação do sistema

venoso portal, localização e extensão dos trombos e presença de vasos colaterais,

porém não são recomendados de rotina na população pediátrica devido ao custo

elevado e/ou natureza invasiva8,14.

1.1.7.1.5 - Biópsia hepática

A biópsia hepática é normal, exceto nos pacientes com cirrose ou outra

patologia hepática associada sendo normalmente indicada somente na suspeita

desses casos8,14.

27

1.1.7.2 – Exames laboratoriais

Os exames laboratoriais rotineiramente avaliados na pratica clínica são:

alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase

alcalina (FA), gama-glutamiltransferase (GGT), albumina, Razão Normalizada

Internacional (INR), razão entre o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) do

paciente e o TTPA controle (R), bilirrubinas, coagulograma.

Na maioria dos pacientes, os testes de avaliação da função hepática são

normais, exceto nos pacientes cirróticos. A degeneração do fígado pode ser

observada na forma de ascite, prolongamento do tempo de protrombina e baixo nível

sérico de albumina nos casos de hipertensão portal prolongada14,24. A

hipoalbuminemia (albumina com valor <3,5g/dL) também pode estar presente nos

episódios de sangramento ou nos casos de déficit de crescimento24.

Na presença de alterações da vesícula biliar pode ocorrer aumento de FA,

GGT e bilirrubinas devido a compressão extrínseca decorrente do aumento de fluxo

nos plexos venosos dos ductos biliares 8,17,20,24.

As alterações de coagulação nesses pacientes não são secundárias à

disfunção hepática, mas são decorrentes de coagulação intravascular e aumento do

catabolismo dos fatores de coagulação no baço e na transformação cavernomatosa

ocasionando alterações nos valores de INR e R14,43.

Devido ao hiperesplenismo que ocasiona o sequestro de células

sanguíneas, pode ocorrer diminuição na contagem da hemoglobina (anemia),

leucócitos (leucopenia) e/ou plaquetas (plaquetopenia)18,39.

Nos casos de aumento nos valores de transaminases, também deve ser

feito diagnóstico diferencial com doenças hepáticas associadas como a esclerose

hepatoportal8,22.

1.1.7.3 – Endoscopia digestiva alta (EDA)

Em adultos, a EDA é fortemente indicada ao diagnóstico para detecção

da presença de varizes, porém a indicação ainda não foi estabelecida de forma

sistemática na faixa etária pediátrica. Flores-Calderón et al. (2013) afirmam que é o

melhor procedimento para detecção de varizes esofágicas e gástricas e recomenda

que deve ser realizada nas crianças com potencial risco de hipertensão portal. Os

28

achados de varizes de grande extensão, sinal da cor vermelha e varizes gástricas

podem ajudar na identificação dos casos com risco de sangramento

gastrointestinal4,8.

A EDA pode ser utilizada no tratamento ou na profilaxia primária e

secundária com a realização de procedimentos como ligadura elástica e

escleroterapia, se necessário. Devido aos seus riscos, principalmente na população

pediátrica, outros parâmetros não invasivos têm sido estudados como preditores da

presença de varizes nesses pacientes8,23.

As varizes esofágicas são classificadas de acordo com o seu tamanho

(pequeno, médio ou grande) e gravidade (grau I ao III) e as varizes gástricas de

acordo com seu tamanho, presença ou ausência de varizes esofágicas e sua

localização no estômago. Varizes localizadas no fundo gástrico causam

sangramento com mais frequência. O sinal da cor vermelha também é avaliado

durante o exame 8,36.

A gastropatia da hipertensão porta consiste em uma lesão da mucosa

caracterizada por vasos ectásicos, principalmente no corpo e no fundo, observada

durante a realização da EDA. Está comumente presente em crianças com OEHVP

submetidos a tratamento para sangramento de varizes8,36.

Não há recomendações fortemente estabelecidas sobre o

acompanhamento clínico desses pacientes e o tempo e tipo de exame que devem

ser realizados. Em adultos, as diretrizes do Baveno VI recomendam a realização da

EDA dentro dos 6 meses posteriores ao episódio agudo. Na ausência de varizes,

deve ser repetida aos 12 meses e 24 meses40. Pacientes que apresentam varizes

esofágicas de pequeno calibre devem realizar EDA a cada 1-2 anos, porém nos

casos em que as varizes são de médio e grande calibres, a EDA deve ser avaliada

como forma de profilaxia ou tratamento4.

1.1.8 – Tratamento

O uso de betabloqueadores não seletivos e/ou procedimentos

endoscópicos de varizes tem sido recomendado como profilaxia primária nos

guidelines para adultos, porém ainda são necessários mais estudos para sua

recomendação na pediatria. A ligadura elástica tem sido considerada superior a

escleroterapia em termos de segurança e eficácia e o seu uso deve ser avaliado a

29

cada caso, principalmente nos pacientes que apresentam alto risco de mortalidade

no primeiro episódio de hemorragia. Em menores de 1 ano, a escleroterapia deve

ser a primeira opção de escolha4.

Com relação aos procedimentos endoscópicos, a erradicação de varizes

através do uso de escleroterapia é alcançada em 80 a 100% dos casos e a taxa de

recorrência de varizes esofágicas é de 10 a 40% após a erradicação nos pacientes

pediátricos. Por sua vez, a ligadura elástica requer menos sessões com menos

procedimentos anestésicos e apresenta menos complicações com taxa de sucesso

no controle de sangramento semelhante ao da escleroterapia4.

Na colangiopatia do cavernoma portal, nenhum tratamento é

recomendado para pacientes assintomáticos, exceto naqueles com litíase que já

serão submetidos ao procedimento cirúrgico para tratamento da hipertensão portal

em que a retirada é feita no mesmo momento. Nos pacientes sintomáticos, a

indicação deverá ser avaliada de forma individual8.

Nos quadros de hiperesplenismo, a esplenectomia isolada não é o

procedimento terapêutico de escolha. A realização do shunt esplenorrenal ou da

embolização esplênica pode ser avaliada nos casos de trombocitopenia com

envolvimento sistêmico (sangramentos), infarto esplênico, infecções secundárias à

esplenomegalia de grande volume e retardo no crescimento8.

O objetivo do tratamento cirúrgico para hipertensão portal é desviar o

fluxo sanguíneo portal para circulação sistêmica. Algumas técnicas cirúrgicas de

derivação venosa incluem o Rex shunt, shunt esplenorrenal distal ou proximal. Foi

relatada uma frequência de 4-24% de pacientes que necessitam do procedimento

cirúrgico devido falha no tratamento endoscópico e/ou medicamentoso8,11.

O Rex shunt é a cirurgia de escolha e consiste na criação de um auto-

enxerto que conecta a veia mesentérica superior e veia porta esquerda intra-

hepática perto da inserção fetal da veia umbilical chamada de recesso Rex

permitindo a recanalização do sistema portal. Este procedimento só pode ser

realizado em pacientes que possuem a veia porta esquerda patente e que

apresentem trombose significativa8,12. Em pacientes assintomáticos, a realização da

cirurgia do Rex shunt ainda é controversa. Alguns estudos mostram que essas

crianças apresentam poucos danos hepáticos e, portanto, a cirurgia permitiria o

reestabelecimento do fluxo sanguíneo portal com bons resultados. As diretrizes do

30

Baveno VI afirmam que essa cirurgia deve ser considerada nos pacientes com

OEHVP crônica com complicações associadas4.

1.1.9 - Prognóstico

Diferente dos pacientes que apresentam HP secundária a cirrose, os

pacientes com OEHVP apresentam baixa mortalidade no primeiro episódio de HDA

variando entre 2-5% em contrapartida com os pacientes cirróticos que apresentam

30-70%14.

Na maioria dos casos o tratamento da OEHVP é manejado de forma

conservadora, porém alguns pacientes necessitam de procedimentos cirúrgicos

como as cirurgias de derivação venosa e 2% são submetidos ao transplante

hepático44.

Embora a taxa de sobrevida maior ou igual a 10 anos seja de

aproximadamente 90%, a qualidade de vida das crianças com OEHVP comumente é

prejudicada afetando a saúde física, social, escolar e emocional. A esplenomegalia e

o atraso no crescimento são fatores determinantes independentes na qualidade de

vida com consequência principalmente no desempenho escolar24,45.

31

2. OBJETIVOS

O objetivo do presente estudo é descrever o perfil epidemiológico dos

pacientes com diagnóstico de OEHVP, avaliar as alterações laboratoriais,

endoscópicas e ultrassonográficas na ocasião do diagnóstico e durante o

acompanhamento ambulatorial desses pacientes, comparando os dados e as

alterações mais frequentemente encontradas.

32

3. MÉTODOS

É um estudo retrospectivo descritivo por meio de banco de dados de 91

pacientes com diagnóstico de OEHVP. Foram revistos, pela mesma pesquisadora

(Juliana Corrêa Campos Barreto), os prontuários de pacientes com diagnóstico de

OEHVP acompanhados no Hospital de Clínicas – UNICAMP (HC-UNICAMP),

admitidos no período de janeiro de 1986 a dezembro de 2018.

Para avaliação da evolução dos pacientes com OEHVP de forma

homogênea, foram selecionados os resultados dos primeiros exames laboratoriais,

ultrassonográficos e endoscópicos assim como os exames mais recentes, seguindo

os critérios de inclusão:

- Pacientes com diagnóstico de OEHVP, estabelecido pela história clínica

de hemorragia digestiva alta e/ou esplenomegalia e confirmação pela

ultrassonografia abdominal com a presença de transformação cavernomatosa na

veia porta8 e que permaneceram em seguimento por pelo menos 3 meses.

- Realização dos exames laboratoriais (eritrograma, leucograma,

contagem de plaquetas, bioquímica e coagulograma) e ultrassonografia abdominal

no HC-UNICAMP.

Os critérios de exclusão foram:

- Comorbidades que poderiam alterar as funções hepáticas

- Pacientes submetidos à esplenectomia ou cirurgia de derivação venosa

durante a evolução

- Perda de seguimento clínico.

Para análise descritiva foram avaliadas as seguintes variáveis: sexo, sinal

ou sintoma que motivou a consulta no ambulatório de Hepatologia Pediátrica, idade

do início dos sintomas, tempo decorrido entre o sinal/sintoma e a primeira consulta

no ambulatório, presença de fatores de risco (cateterismo umbilical, sepse neonatal,

infecção abdominal, malformação, cirurgia abdominal e trombofilia). O tempo de

33

seguimento do paciente foi calculado a partir da data da realização da primeira USG

ao diagnóstico e a data de realização da USG mais recente.

As ultrassonografias foram realizadas por operador experiente no Centro

de Diagnóstico do Aparelho Digestivo da UNICAMP (Gastrocentro) com aparelho

Toshiba, Power Vision 6000 com transdutores setorial (3,75MHz) e linear (5MHz). As

medidas da dimensão hepática e do baço foram comparadas com as tabelas de

normalidade estabelecidas por Konus et al46 de acordo com a faixa etária do

paciente. Foram pesquisados: presença de litíase, presença de barro biliar,

espessamento da parede da vesícula (maior que 3,3 mm)47, presença de shunt

esplenorrenal, espessamento do ligamento venoso (maior que 3,1mm)47, dilatação

de colédoco e dilatação de vias biliares intra-hepáticas.

Da avaliação laboratorial, foram obtidos os resultados dos seguintes

exames: eritrograma, leucograma, contagem de plaquetas, bioquímica e

coagulograma. Seus valores foram caracterizados da seguinte forma:

- Anemia: Hemoglobina < 11g/dL em pacientes menores de 5 anos e <

11,5g/dL em maiores de 5 anos, de acordo com a classificação da Organização

Mundial da Saúde48.

- Leucopenia: Contagem de leucócitos inferior a 400021.

- Plaquetopenia: Contagem inferior a 150000 plaquetas/mm3(49).

- ALT, AST, FA: Considerados alterados quando apresentaram valores

acima do limite superior da normalidade de acordo com a faixa etária e sexo

(Valores de Referência adotados na época da realização do exame pelo Laboratório

de Patologia Clínica do HC-UNICAMP - ANEXO 1).

- GGT: Escrito em número de vezes acima do limite superior da

normalidade de acordo com a faixa etária e sexo (Valores de Referência adotados

na época da realização do exame pelo Laboratório de Patologia Clínica do HC-

UNICAMP - ANEXO 1), sendo normal até 1 e acima desse valor feita a proporção.

- INR e R: Alterados (alargados) quando apresentaram valores superiores

a 1,25 e 1,30, respectivamente (Valores de Referência adotados na época da

realização do exame pelo Laboratório de Patologia Clínica do HC-UNICAMP).

Os parâmetros analisados na endoscopia digestiva alta foram:

presença de varizes esofágicas e esofagogástricas, gastropatia da hipertensão

34

portal, tratamento endoscópico e tipo de tratamento (ligadura elástica ou

escleroterapia). Foi avaliada a endoscopia digestiva alta realizada mais próxima ao

diagnóstico e a mais recente.

Para análise estatística das variáveis categóricas (esplenomegalia,

redução da dimensão hepática, shunt esplenorrenal, espessamento do ligamento

venoso, espessamento da vesícula biliar, litíase, barro biliar, dilatação de colédoco

ou dilatação de vias biliares intra-hepáticas, anemia, leucopenia, AST, ALT, FA, INR,

R) entre os dois momentos (exame diagnóstico e exame mais recente) foi utilizado o

teste de McNemar ao passo que as variáveis numéricas (GGT e plaquetas) foram

analisadas pelo teste do Wilcoxon. Essas últimas foram avaliadas separadamente

dos demais exames laboratoriais para que pudessem ser obtidos valores absolutos

de variação ao longo do tempo.

Para avaliação da relação entre as variáveis: litíase e redução da

dimensão hepática, espessamento da vesícula biliar e redução da dimensão

hepática, esplenomegalia e redução da dimensão hepática, esplenomegalia e

leucopenia, esplenomegalia e anemia, esplenomegalia e espessamento da vesícula

biliar, esplenomegalia e plaquetas, espessamento da vesícula biliar e litíase nos dois

momentos foram utilizadas as equações de estimativas generalizadas (Equações de

estimação generalizadas – GEE).

O nível de significância adotado foi de 5%.

35

4. RESULTADOS

O estudo incluiu 77 pacientes com OEHVP sendo 26 pacientes do sexo

feminino e 51 pacientes do sexo masculino. A média de idade do início dos sintomas

foi de 52,77 meses e mediana de 46 meses (mínimo de 20 dias e máximo de 156

meses) e o tempo decorrido entre o início dos sinais/sintomas e o primeiro

atendimento no ambulatório especializado de Hepatologia apresentou média de

15,07 meses e mediana de 5 meses (mínimo de 1 dia e máximo de 151 meses).

A hemorragia digestiva alta foi a apresentação clínica mais frequente em

35 pacientes (45,4%), seguida pela esplenomegalia em exame físico de rotina em 25

(32,4%) e outras causas em 6 (7,7%). Dentre as outras causas foram descritas:

plaquetopenia, púrpura, dor abdominal, diarreia e icterícia. Houve associação de

sinais clínicos em 6 pacientes (7,7%) sendo 5 pacientes com esplenomegalia e

plaquetopenia e 1 paciente com esplenomegalia e icterícia. Em 5 pacientes, o

diagnóstico foi considerado após achado de exame sendo em 3 pacientes devido

identificação da transformação cavernomatosa em USG e em 2 pacientes foram

observadas varizes esofágicas durante realização de EDA. As apresentações

clínicas dos pacientes estão listadas na Tabela 1.

Tabela 1 - Frequência da apresentação clínica dos pacientes com Obstrução

Extra-hepática da Veia Porta (OEHVP) expressa em números absolutos e

percentuais

APRESENTAÇÃO CLÍNICA n (%)

Hemorragia digestiva alta 35/77 (45,4%)

Esplenomegalia 25/77 (32,4%)

Outras causas (plaquetopenia, púrpura, dor abdominal,

diarreia e icterícia)

6/77 (7,7%)

Esplenomegalia e Plaquetopenia 5/77 (6,4%)

Esplenomegalia e Icterícia 1/77 (1,3%)

Achado de exame 5/77 (6,4%)

Cavernoma portal em USG (ultrassonografia) 3/5

Varizes em EDA (endoscopia digestiva alta) 2/5

36

Os fatores de risco foram avaliados em 70 pacientes do total da casuística

estando presente em 74,2% (52/70). Não havia descrição sobre esses fatores no

prontuário de 7 pacientes.

O antecedente de cateterismo umbilical apresentou alta frequência

estando presente em 45 pacientes (70,3%) ao passo que 19 pacientes não foram

submetidos a esse procedimento totalizando 64 pacientes avaliados. Não foi

possível obter essa informação de 13 pacientes.

Dentre os outros fatores de risco, a sepse neonatal esteve presente em

12 pacientes da casuística, infecção abdominal em 1, malformação abdominal em 3

e cirurgia abdominal em 5 pacientes. A trombofilia foi pesquisada em 21 pacientes,

porém apenas 2 apresentavam esse fator de risco.

Na primeira avaliação ultrassonográfica, a redução da dimensão hepática

foi observada em 22% (17/77) e a esplenomegalia esteve presente em 70 pacientes

(90,9%). Também foram avaliados: shunt esplenorrenal que estava presente em

14/77 (18,1%) e espessamento do ligamento venoso ocorrendo em 34/52 (não

houve informação deste dado em 25 pacientes obtendo prevalência de 65,38% na

casuística de 52 pacientes).

Foram realizados exames evolutivos com avaliação dos mesmos

parâmetros anteriormente observados. Ocorreu aumento da prevalência de fígado

reduzido no exame evolutivo (44/77 – 57,14%) com diferença estatisticamente

significativa e não foi observada essa diferença nos demais parâmetros analisados.

O tempo decorrido entre a primeira USG (realizada ao diagnóstico) e a

última apresentou média de 99,61 meses com mediana de 102,20 meses (mínimo

de 3,5 e máximo de 269,63 meses) sendo considerado o tempo de seguimento no

ambulatório.

Os parâmetros ultrassonográficos estão descritos na Tabela 2.

37

Tabela 2 – Análise comparativa dos parâmetros ultrassonográficos (fígado,

baço, shunt e ligamento venoso) observados no exame diagnóstico (no início

da investigação) e evolutivo (mais recente), avaliados em números absolutos

de pacientes

PARÂMETRO EXAME DIAGNÓSTICO EXAME EVOLUTIVO P-VALOR

Redução da dimensão

hepática

17/77 44/77 <0,0001

Esplenomegalia 70/77 73/77 0,1797

Espessamento do

ligamento venoso

15/21 13/21 0,4795

Shunt esplenorrenal 14/77 21/77 0,1936

No primeiro exame ultrassonográfico, a prevalência de alterações do

sistema biliar foi de 70,2% (52/74) e o espessamento da parede da vesícula biliar

constituiu a alteração mais frequente com 67,5% (50/74), seguida pela litíase biliar

em 2,7% (2/74), sendo que 1 paciente apresentava ambas. Em 3 casos do total da

casuística, não havia descrição da vesícula biliar na USG. Nenhum exame mostrou

presença de barro biliar, dilatação de colédoco ou dilatação de vias biliares intra-

hepáticas. Na evolução, a prevalência de alterações do sistema biliar foi de 79,72%

(59/74) e o espessamento da parede da vesícula biliar permaneceu como a

alteração mais frequente com 69,86% (51/73), porém houve aumento do número de

casos de litíase biliar (8/74 - 10,81%) e 5 pacientes apresentavam ambas alterações.

Um paciente com colelitíase foi submetido a colecistectomia interferindo na

avaliação do espessamento da parede da vesícula. Não houve diferença

estatisticamente significativa do espessamento da vesícula biliar entre os dois

momentos avaliados (p=0,4669). Apenas 2 pacientes apresentaram dilatação das

vias biliares intra-hepáticas no exame evolutivo. Não foi possível fazer a correlação

evolutiva da litíase, barro biliar, dilatação de colédoco ou dilatação de vias biliares

intra-hepáticas devido número reduzido de pacientes em cada momento. As

alterações do sistema biliar durante a evolução da doença foram descritas na Tabela

3.

38

Tabela 3 – Análise comparativa das alterações do sistema biliar observadas no

exame ultrassonográfico diagnóstico (exame diagnóstico) e mais recente

(exame evolutivo), avaliadas em números absolutos de pacientes

PARÂMETRO EXAME

DIAGNÓSTICO

EXAME

EVOLUTIVO

P-VALOR

Espessamento da vesícula

biliar

50/74 51/73 0,4669

Litíase biliar 2/74 8/74 -

Barro biliar 0/74 0/74 -

Dilatação de colédoco 0/74 0/74 -

Dilatação de vias biliares

intra-hepáticas

0/74 2/74 -

Dos pacientes com litíase biliar (8/74), 5 (62,5%) apresentavam fígado

reduzido e 3 (37,5%) apresentavam dimensões hepáticas normais, não sendo

observada correlação entre as variáveis durante a evolução dos pacientes

(p=0,3814). Na análise entre espessamento da parede de vesícula e redução da

dimensão hepática houve diferença estatisticamente significante (p= 0,0498)

denotando relação entre os dois parâmetros. Foi observada correlação entre

cateterismo umbilical e redução hepática com diferença estatisticamente significante

(p=0,0026).

A avaliação da correlação entre espessamento da vesícula biliar e litíase

biliar durante o seguimento foi prejudicada, pois não foi considerado o único

paciente colecistectomizado. Mas, considerando os 7 pacientes com colelitíase não

colecistectomizados, 5 apresentavam espessamento da vesícula biliar e 2 não

apresentavam essa alteração não sendo observada diferença estatisticamente

significativa (p=0,8986).

A partir dos exames laboratoriais solicitados (hemoglobina e leucócitos)

foram avaliados os seguintes parâmetros: anemia e leucopenia, respectivamente. A

prevalência de anemia observada no exame realizado ao diagnóstico foi de 43,66%

(31/71) com redução para 26,76% (19/71) no exame evolutivo ao passo que a

leucopenia apresentou aumento na sua prevalência variando de 29,58% (21/71)

para 53,52% (38/71). Ambos apresentaram diferença estatisticamente significante

com p<0,05 assim como ocorreu com a prevalência de alteração da fosfatase

39

alcalina de 30,43% (21/69) para 11,59% (8/69). Não houve essa diferença em

relação às transaminases (aumento de AST e ALT) e ao coagulograma

(alargamento de INR e R). Os resultados dos exames laboratoriais podem ser

observados na Tabela 4.

Tabela 4 – Análise comparativa dos resultados dos exames laboratoriais

(hemoglobina, leucócitos, AST = aspartato aminotransferase, ALT = alanina

aminotransferase, FA = fosfatase alcalina, INR = Razão Normalizada

Internacional e R = razão entre o tempo de tromboplastina parcial ativada

(TTPA) do paciente e o TTPA controle) realizados ao diagnóstico (exame

diagnóstico) e durante a evolução (exame evolutivo), avaliados em números

absolutos de pacientes

PARÂMETRO EXAME DIAGNÓSTICO EXAME EVOLUTIVO P-VALOR

Anemia* 31/71 19/71 0,0339

Leucopenia* 21/71 38/71 0,0007

Aumento de AST 7/72 3/72 0,2059

Aumento de ALT 8/72 4/72 0,2059

Aumento de FA 21/69 8/69 0,0029

Alargamento de INR 33/66 40/66 0,1083

Alargamento de R 16/53 6/53 0,0124

* Anemia - Hemoglobina < 11g/dL em pacientes menores de 5 anos e < 11,5g/dL em maiores de 5

anos48 / ** Leucopenia – Contagem de leucócitos inferior a 400021.

As variáveis numéricas GGT e plaquetas foram analisadas

separadamente nos dois momentos estudados. A GGT foi descrita em número de

vezes acima do limite superior da normalidade para faixa etária e sexo e, ao

diagnóstico, a sua média era 1,58 com mediana de 1 modificando no exame

evolutivo para 1,72 e 1, respectivamente. Quando foi feita análise comparativa nos

dois momentos, não houve diferença estatisticamente significante. Os valores

absolutos de plaquetas apresentaram queda ao longo da evolução com diferença

estatisticamente relevante (p<0,0001). No primeiro momento a média dos valores

plaquetários era de 125535 com mediana de 103000 e no segundo momento era de

88600 e 72500, respectivamente. As variáveis foram descritas na Tabela 5.

40

Tabela 5 – Análise evolutiva dos valores da Gama-glutamiltransferase (GGT)

expressos em número de vezes acima do limite superior da normalidade para

faixa etária e sexo e dos valores das plaquetas expressos em números

absolutos nos exames laboratoriais realizados ao diagnóstico (momento 1 –

início da investigação) e na evolução (momento 2 – mais recente) dos

pacientes

VARIÁVEL N MÉDIA MEDIANA MÍNIMO MÁXIMO P-VALOR

GGT – Momento 1 67 1,58 1,0 1,0 16

GGT – Momento 2 67 1,72 1,0 1,0 36,5

GGT – Variação 67 0,13 0 -13,1 20,5 0,4476

Plaquetas – Momento 1 70 125535 103000 17500 453000

Plaquetas – Momento 2 70 88600 72500 23000 308000

Plaquetas - Variação 70 -36935 -33500 -344000 222000 <0,0001

Não foi possível fazer a análise estatística de correlação entre GGT e

litíase biliar especificamente, porém dos 8 pacientes com colelitíase, 1 era

colecistectomizado e não tinha informações sobre GGT em seu prontuário e 3

apresentavam aumento de GGT com valores acima do limite superior da

normalidade (>1).

As alterações endoscópicas foram avaliadas nos dois momentos. No

exame próximo ao diagnóstico, a prevalência de varizes esofágicas foi elevada

(92,96% - 66/71) e apresentou queda para 49,30% (35/71) no exame evolutivo, com

diferença estatisticamente significante. Em contrapartida, as varizes

esofagogástricas que estavam presentes em 57,75% (41/71) no primeiro momento e

na evolução em 50,70% (36/71) assim como a gastropatia da hipertensão portal que

apresentou prevalência de 33,80% (24/71) no início da investigação e

posteriormente de 45,07% (32/71), não apresentaram diferença estatística

significante. O tratamento endoscópico foi estatisticamente significativo sendo

realizado no exame próximo ao diagnóstico em 36/71 pacientes (50,70%) e no

exame evolutivo em 10/71 pacientes (14,08%). Dentre os tratamentos endoscópicos,

a ligadura elástica foi mais utilizada no primeiro momento em 61,1% (22/36) e a

escleroterapia foi a principal opção no segundo momento em 60% (6/10). As

alterações endoscópicas foram descritas na Tabela 6.

41

Tabela 6 – Análise comparativa dos achados endoscópicos observados em

exame realizado mais próximo ao diagnóstico (exame diagnóstico) e mais

recente (exame evolutivo), avaliados em números absolutos de pacientes

PARÂMETRO EXAME MAIS PRÓXIMO

AO DIAGNÓSTICO

EXAME EVOLUTIVO P-VALOR

Presença de varizes

esofágicas

66/71 36/71 <0,0001

Presença de varizes

esofagogástricas

41/71 35/71 0,2393

Gastropatia da

hipertensão portal

24/71 32/71 0,1167

Tratamento endoscópico 36/71 10/71 <0,0001

A esplenomegalia foi analisada comparativamente com outras variáveis

ao longo da evolução dos pacientes. A sua relação com a redução hepática mostrou

diferença estatisticamente significativa (p=0,0158), porém não foi observado o

mesmo resultado em relação a leucopenia (p=0,6237), anemia (p=0,2544),

plaquetopenia (p= 0,0531) e espessamento da parede da vesícula (p=0,2514).

42

5. DISCUSSÃO

A OEHVP é uma alteração vascular com grande importância na

população pediátrica sendo uma das principais causas de hipertensão portal nessa

faixa etária50.

As principais manifestações clínicas da doença são decorrentes do seu

curso crônico e compreendem a HDA e esplenomegalia durante exame físico de

rotina. No nosso estudo, esses sinais apresentaram uma prevalência de 45,4% e

32,4%, respectivamente. Esses dados corroboram o estudo realizado por Shneider

et al. (2015) que avaliaram uma série de casos em que 46% a 90% dos pacientes

apresentou hemorragia gastrointestinal e 25% apresentou esplenomegalia ao

diagnóstico8. Na maioria das descrições, a HDA é mais frequente, porém Weiss et

al. (2010) relataram prevalência semelhante de achado de esplenomegalia ao

exame (43,3%) e HDA (40%)50. Dados na literatura mostram que o primeiro episódio

de sangramento ocorre entre 3,8-5,2 anos24. No presente trabalho, a média de idade

do aparecimento do sinal/sintoma que motivou a consulta no ambulatório

especializado foi de 4,3 anos e a hemorragia digestiva e a esplenomegalia foram as

principais manifestações clínicas.

Apesar das publicações demonstrarem que a etiologia da OEHVP

permanece desconhecida na maioria dos pacientes, o cateterismo umbilical é um

fator etiológico que pode estar presente nessa população apresentando variação de

incidência entre 1,3% a 43%. Há dificuldade para caracterizar essa incidência devido

ao tipo de estudo (retrospectivo ou prospectivo, momento da realização do exame

de imagem diagnóstico e pelo fato de que muitos pacientes apresentam outros

fatores de risco concomitantes tais como malformações congênitas, infecções ou

sepse)51. Em relação à prevalência desse fator de risco, obtivemos no presente

trabalho uma frequência mais elevada (70,3%) do que descrito na literatura em

geral, porém em concordância ao achado por Morag et al. (2006) que mostraram

uma casuística de 133 pacientes com diagnóstico de trombose veia porta em que

73% havia sido submetido ao cateterismo umbilical no período neonatal51. O tempo

de permanência e tipo de cateter utilizado (curta ou longa permanência) tem sido

avaliados como possíveis fatores associados11,51. Gharehbaghi et al. (2011)

realizaram estudo com 164 neonatos submetidos ao cateterismo umbilical e não

notaram diferença estatística do tempo de permanência em relação aos pacientes

43

que não evoluíram com OEHVP, porém os autores ressaltam que não foi feito

acompanhamento a longo prazo e que não foi realizada comparação com grupo

controle13.

A trombofilia hereditária é uma condição que sempre deve ser descartada

nos casos de etiologia desconhecida ou nos casos com história familiar de distúrbios

pró-trombóticos. Porém a forma hereditária não representa um papel importante

como causa de OEHVP e algumas alterações como deficiência de proteína C e S

podem ocorrer como consequência do consumo de proteínas que ocorre nessa

patologia. Publicações mostram uma frequência de trombofilia em 31% dos

pacientes com OEHVP, porém sem diferenciar como causa ou consequência8. Na

nossa casuística obtivemos a prevalência de 10% desse fator de risco.

A USG é considerada o exame de escolha para investigação de OEHVP.

Além de detectar as múltiplas estruturas anecóicas tubulares circundantes a veia

porta que caracterizam o cavernoma portal, essencial para o diagnóstico, também é

capaz de avaliar outras estruturas como o fígado, trato biliar, vesícula biliar e baço11.

Além disso, também permite a observação de outros parâmetros como presença de

ascite, veias colaterais portossistêmicas como veia gástrica esquerda ou

paraumbilical, dimensão do omento menor junto ao ligamento venoso e shunt

esplenorrenal47.

No nosso estudo observamos redução da dimensão hepática em 22%

(17/77) dos pacientes no primeiro exame de USG realizado ao diagnóstico.

Primariamente como a OEHVP é descrita como um distúrbio pré-hepático, o

tamanho, arquitetura, volume e ecotextura hepáticos permanecem normais na

maioria dos casos. Ao longo da evolução ocorre diminuição relativa da perfusão

portal na periferia do fígado com aumento compensatório da perfusão arterial para

que os vasos colaterais possam tentar perfundir o fígado central de forma mais

adequada. O comprometimento da perfusão portal a longo prazo pode levar a atrofia

hepática11-18. Essa evolução clínica foi observada no presente trabalho mostrando

um aumento da frequência em mais da metade dos casos (57,14%) com diferença

estatisticamente significativa.

A descrição da redução hepática na literatura tem sido relatada em

adultos, porém existem poucos estudos em crianças37. Morag et al. (2006)

estudaram 133 pacientes com trombose de veia porta em que 73% foram

submetidos à cateterismo umbilical e após o término de seu estudo de 5 anos,

44

notaram atrofia lobar em 22,5% dos casos51. Os autores descrevem a alteração da

dimensão hepática, porém não fazem uma análise isolada entre os pacientes que

foram submetidos ao cateterismo e aqueles que apresentaram redução hepática,

conforme foi realizado no nosso estudo que observou essa correlação com diferença

estatisticamente significante. Possivelmente, a alteração que ocorre no vaso após o

cateterismo pode justificar uma modificação no fluxo sanguíneo levando a redução

hepática na evolução desses pacientes. Não encontramos publicações com

avaliação dessa correlação ao longo da evolução.

O principal método diagnóstico de hipertensão portal em adultos é a

mensuração direta do gradiente de pressão venosa hepática, porém não é utilizado

de forma rotineira na pediatria devido à sua natureza invasiva. Portanto, na faixa

etária pediátrica o diagnóstico de hipertensão portal tem sido baseado em achados

clínicos e bioquímicos e os estudos buscam determinar a sua importância como

marcadores não invasivos23.

A esplenomegalia mensurada na USG tem sido utilizada como parâmetro

de avaliação de hipertensão portal, porém não é um método que deve ser utilizado

de forma isolada para diagnóstico uma vez que o baço pode sofrer alteração de

tamanho em outras situações tais como quadros infecciosos e doenças

hematológicas23. A esplenomegalia observada ao exame físico e confirmada na

USG pode ocorrer em 90-100% dos pacientes com OEHVP e o aumento da

dimensão esplênica de 1cm por ano em adultos cirróticos pode estar relacionada

com o aumento da probabilidade de formação de varizes esofágicas, porém a

variação interobservador que ocorre na ultrassonografia deve ser considerada na

confiabilidade dos resultados23-37. Na nossa casuística observamos uma prevalência

de esplenomegalia na ultrassonografia diagnóstica elevada (90,9%) e que foi

mantida ao longo da evolução.

O espessamento do omento menor junto ao ligamento venoso também

tem sido descrito com fator preditor de hipertensão portal, apesar de existirem

poucas informações na literatura. De Alcântara et al. (2013) notaram que uma

dimensão maior ou igual a 3,1mm apresenta uma sensibilidade de 86,6%, porém

com especificidade de 33,3% nos pacientes pediátricos com OEHVP47. No nosso

estudo, não houve diferença estatisticamente significante na avaliação desse

espessamento durante a evolução, provavelmente pelo fato de que a maioria dos

45

pacientes foi diagnosticada tardiamente já apresentando as manifestações clínicas

secundárias ao curso crônico da doença.

O shunt esplenorrenal pode ocorrer de forma espontânea com o objetivo

de minimizar a alta pressão do sistema venoso14. No presente trabalho esse dado

apresentou uma prevalência de 27% (21/77).

Nós observamos que quase 80% dos pacientes apresentaram alterações

biliares (espessamento da parede da vesícula, litíase biliar e dilatação das vias

biliares intra-hepáticas) corroborando dados na literatura que mostram que essas

alterações podem ser encontradas em 70-100% dos pacientes com OEHVP8. A

confirmação diagnóstica da colangiopatia do cavernoma portal é feita pela

colangiopancreatografia retrógrada endoscópica ou por ressonância magnética,

porém a USG pode ser utilizada como método inicial de investigação assim como no

acompanhamento clínico dos pacientes. Trata-se de um método de fácil execução,

não invasivo e que com uma janela adequada permite que o observador visualize

espessamento de parede da vesícula, áreas de estreitamentos ou estenoses dos

ductos biliares intra e extra-hepáticos com dilatação proximal e presença de

cálculos, caso existam41.

Na literatura é descrito que a colangiopatia do cavernoma portal se

manifesta após 8-10 anos de evolução da OEHVP24. O presente estudo mostrou

tempo de seguimento médio de 8,3 anos e, portanto, a USG poderia ser considerada

como um método inicial de investigação.

Tsaknakis et al. (2018) realizaram um estudo com pacientes adultos com

doenças hepáticas crônicas e determinaram que o espessamento da vesícula biliar

acima de 4mm é um bom preditor da presença de varizes esofágicas52. Por sua vez,

De Alcantara et al. (2013) demonstraram que o espessamento da parede da

vesícula ≥3,3mm apresenta alta sensibilidade (90,9%) e especificidade (100%) para

diagnóstico de varizes esofágicas nos pacientes com OEHVP e especificamente na

faixa etária pediátrica47.

Esta foi a alteração mais prevalente no estudo (69,86% no último exame

ultrassonográfico realizado), sendo pouco mais elevada que a descrição na

literatura. Chiu et al. (2004) estudaram 29 pacientes pediátricos (idade entre 4

meses e 15 anos) com OEHVP em que 83% apresentava alterações das vias

biliares (24/29), porém com uma menor frequência das varizes de vesícula (34% -

10/29) quando comparado ao presente ao estudo53. Chawla et al. (1994) também

46

mostraram menor frequência de varizes (30% - 22/74) em pacientes com média de

idade de 16,49 ± 8,5654.

Na população pediátrica, a frequência de litíase biliar é rara variando de

0,15% a 0,22%, mas em diversas situações patológicas esta cifra aumenta e a

OEHVP contribui para esse aumento26. Etiologias como doenças hemolíticas,

nutrição parenteral prolongada, fibrose cística, ressecção extensa de intestino

delgado e obesidade podem estar relacionadas com a litíase. Distúrbio da

concentração entre sais biliares, colesterol e lecitina predispõe a formação dos

cálculos53.

Chiu et al. (2004) observaram associação entre a OEHVP e aumento da

frequência de litíase quando comparada com a população infantil em geral (9

pacientes com litíase ou barro biliar - 31%)53. O mesmo foi estudado por Yamada et

al. (2005) com uma prevalência de litíase biliar de 14,2% nos pacientes com OEHVP

e um pouco abaixo do nosso achado: 10,81% (8/74)55.

A patogênese da litíase ainda não é bem definida, principalmente nos

pacientes com OEHVP. Trabalhos, relatados principalmente com adultos e animas

em laboratório, sugerem que diferentes componentes e proporções do fluxo

sanguíneo portal podem contribuir na formação dos cálculos biliares, possivelmente

devido alteração na síntese hepática de proteínas como os sais biliares53. A

obstrução do ramo esquerdo pode levar a maior formação de cálculos do que

quando comparado com o ramo direito56-57. Porém quando há interrupção do fluxo

na artéria hepática, não ocorre associação com essa patologia58. Esta hipótese não

foi observada no nosso estudo uma vez que não foi encontrada associação entre a

redução do fígado e litíase biliar.

Outros estudos da literatura mostram que podem existir outros

mecanismos envolvidos. Dhiman et al. (1999) argumentam que a presença de

varizes de vesícula pode causar estase biliar ocasionando a formação de cálculos

biliares59. Em contrapartida, Chawla et al. (1995) realizaram estudo com 35

pacientes com frequência de 34% de varizes de vesícula e descreveram que estas

podem causar estase da vesícula biliar, porém sem impedimento da função da

vesícula, sendo improvável que contribuam para a formação de cálculos biliares60.

Na nossa casuística foi encontrada associação entre espessamento da parede da

vesícula (varizes) e os cálculos.

47

Yamada et al. (2005) estudaram pacientes com OEHVP (21 pacientes)

que apresentaram menor contratilidade da vesícula biliar em relação ao grupo de

controle55. As alterações da motilidade da vesícula podem predispor a formação de

litíase biliar (fatores como hormônios, hemólise, alterações de bilirrubina e

hiperesplenismo podem estar implicados)56.

É provável que a patogênese da litíase biliar não esteja relacionada com a

diminuição do fluxo sanguíneo, que deve ser o fator implicado na redução do fígado.

Possivelmente outros mecanismos, especialmente a hipocontratilidade da vesícula,

estejam implicados na patogênese da litíase biliar que é um dos principais fatores de

risco associados ao desenvolvimento da colangiopatia do cavernoma portal

sintomática que ocorre em 20% dos pacientes que apresentam a forma

assintomática24.

Apesar de somente 2 pacientes apresentarem dilatação de vias biliares

intra-hepáticas observada no exame ultrassonográfico evolutivo, essa pode ser uma

alteração frequentemente observada na USG (73-82%) principalmente em pacientes

com colangiopatia do cavernoma portal sintomática8-37.

Dentre os exames laboratoriais, as alterações nos valores de

hemoglobina, leucócitos e plaquetas caracterizando a anemia, leucopenia e

plaquetopenia, respectivamente, podem ser observadas no contexto do

hiperesplenismo14. A anemia também pode ser explicada pelos episódios

recorrentes de hemorragia digestiva alta que são frequentes nos pacientes com

OEHVP61. Kilambi et al. (2018) realizaram um estudo com pacientes entre 13 e 50

anos com OEHVP e mostraram que a plaquetopenia e a leucopenia estão

relacionadas com aumento da pressão portal, porém o mesmo não ocorre com a

queda da hemoglobina21. Especificamente na população pediátrica, Gana et al.

(2010) observaram que a contagem de plaquetas assim como o INR, AST e ALT

apresentaram associação com a presença de varizes esofágicas, porém os

pacientes avaliados apresentavam hipertensão portal de causa intra e extra-

hepática62. No presente trabalho, ao longo da evolução, houve redução da

frequência de anemia. Provavelmente este fato está relacionado com a realização

de transfusões sanguíneas nos episódios de HDA e com a efetividade da profilaxia

com tratamentos endoscópicos e/ou medicamentosos reduzindo a frequência dos

episódios de sangramento. O aumento da frequência de leucopenia e plaquetopenia

e a redução da anemia apresentaram diferença estatisticamente significante, porém

48

o mesmo não ocorreu quando houve a comparação desses parâmetros com a

esplenomegalia. Bajaj et al. (2001) também não observaram relação entre

plaquetopenia e esplenomegalia em estudo realizado com pacientes adultos43.

A contagem de plaquetas também tem sido considerada um bom preditor

de HP em vários estudos. Adami et al. (2013) apresentaram valor de corte das

plaquetas de 115000 como maior preditor de varizes com sensibilidade de 67% e

especificidade de 81%. Porém, a população avaliada incluía pacientes com causas

intra e extra-hepáticas de hipertensão portal63. Encontramos uma média dos valores

plaquetários de 125535 no momento do diagnóstico havendo uma queda para 88600

durante a evolução.

Na maioria dos pacientes, as transaminases apresentam valores dentro

da normalidade, porém é descrito que uma pequena proporção (4-9%) pode

apresentar alterações nesses parâmetros. Geralmente esses casos estão

relacionados com doença hepática associada24. Elevações nos valores de GGT, FA

e bilirrubinas podem ser vistas nos pacientes que desenvolvem colangiopatia do

cavernoma portal24. Observamos que a FA apresentou diferença estatisticamente

significante na análise laboratorial evolutiva, porém o mesmo não ocorreu com a

GGT. Dentre os 8 pacientes que evoluíram com litíase biliar que é considerada uma

complicação da colangiopatia do cavernoma portal, 3 pacientes apresentavam

elevação de GGT.

Algumas publicações mostram que a endoscopia digestiva alta deve ser

realizada ao diagnóstico da OEHVP mesmo que a manifestação clínica não tenha

sido HDA, uma vez que pacientes com hipertensão portal apresentam risco para o

primeiro episódio de sangramento de 22% aumentando para 38% ao longo do

período de 5 anos 4-14-47. Ainda não existem dados suficientes na literatura que

afirmem se a profilaxia primária deve ser feita com tratamento endoscópico ou

medicamentoso. A presença de varizes esofágicas pode ser observada em 85-100%

dos pacientes diagnosticados com OEHVP sendo que em 70% corresponde a

varizes de alto risco24-47. Já as varizes gástricas, gastropatia da hipertensão portal e

varizes duodenais, anorretais podem ser observadas em 30-64%, 12-40%, 11% e

41-76%, respectivamente47. Na nossa casuística observamos alta prevalência

(92,96%) de varizes esofágicas em exame realizado próximo ao diagnóstico com

queda para 49,30% na evolução, possivelmente devido à realização de múltiplos

49

tratamentos endoscópicos e/ou medicamentosos durante o acompanhamento

clínico.

Apesar dos estudos demonstrarem baixa mortalidade nos episódios de

sangramento dos pacientes com OEHVP (<5%), diferente do que ocorre com os

pacientes cirróticos, é importante que sejam aventados fatores preditores não

invasivos de sangramento assim como acompanhamento clínico, laboratorial,

radiológico e, se necessário, endoscópico desses pacientes buscando minimizar a

morbidade inerente a essa patologia24.

50

6. CONCLUSÕES

No acompanhamento ambulatorial dos pacientes diagnosticados com

OEHVP na infância observamos redução de tamanho do fígado em mais da metade

dos casos, assim como alta frequência de litíase biliar (quando comparada com a

população pediátrica geral). Houve associação estatisticamente significativa do

fígado reduzido e espessamento da vesícula biliar, porém não com a litíase. O

antecedente de cateterismo umbilical apresentou correlação com a redução do

fígado. Houve aumento na frequência de plaquetopenia e leucopenia e diminuição

da anemia na evolução. A endoscopia foi efetiva na prevenção do sangramento

nessa população.

51

7. APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UNICAMP

(61929716.4.0000.5404) com dispensa do Termo de Consentimento Livre e

Esclarecido (ANEXO 2).

52

8. REFERÊNCIAS

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ANEXO 1. Valores de referência para AST (aspartato aminotransferase), ALT

(alanina aminotransferase), FA (fosfatase alcalina), GGT (gama-glutamiltransferase)

de acordo com a faixa etária e sexo – Laboratório de Patologia Clínica do Hospital

de Clínicas - UNICAMP

Valores de GGT de acordo com faixa etária e sexo

Idade Masculino Feminino

1 dia – 6 meses 12 – 122 U/L 15 - 132 U/L

6 meses – 12 meses 1 – 39 U/L 1 – 39 U/L

1 – 12 anos 3 – 22 U/L 4 – 22 U/L

13-18 anos 2 – 24 U/L 4 – 24 U/L

Adultos 9 – 64 U/L 9 – 64 U/L

Valores de FA de acordo com faixa etária e sexo

Idade Valores de FA

1 dia < 250 U/L

2 – 5 dias < 231 U/L

6 dias – 6 meses < 449 U/L

7 meses – 1 ano < 462 U/L

1 – 3 anos < 281 U/L

4 – 6 anos < 269 U/L

7 – 12 anos < 300 U/L

13 – 17 anos Homens: < 390 U/L

Mulheres: < 187 U/L

Adulto Homens: < 129 U/L

Mulheres: < 104 U/L

59

Valores de AST de acordo com faixa etária e sexo

Idade Masculino

Recém-nascido 25-75 U/L

Criança 15 - 60 U/L

Adultos Homens: <50 U/L

Mulheres: <35 U/L

Valores de AST de acordo com faixa etária e sexo

Idade Masculino

Recém-nascido - Criança 13 - 45 U/L

Adultos Homens: <50 U/L

Mulheres: <35 U/L

60

ANEXO 2 – Aprovação do Comitê de Ética

61

62