Patologia Especial 1Grupo 1 ANGÉLICA RIBEIRO DE SOUSAEMILLE NASCIMENTO DIASLÍVIA CAMAROTA BORGESLUIZA MARIANA C. SILVARANGEL DE SOUSA COSTASTEFFANY CARMO ROYER

ArtigoKRAS Mutation in Colon Cancer: A Marker

of Resistance to EGFR-I Therapy (SIDDIQUI; PIPERDI. 2009)

Câncer de Intestino Grosso

OBJETIVOS

Elucidar o papel da mutação no gene KRAS na resistência à terapia com o Inibidor do Receptor de Fator de Crescimento Endotelial (EGFR-I) no câncer colorretal metastático.

Avaliar a mutação do gene KRAS como um fator prognóstico, e sua interferência na resposta clínica às diversas associações terapêuticas citadas no artigo base.

Comparar as informações disponíveis no artigo base com artigos mais recentes, evidenciando as principais divergências.

Introdução

O câncer colorretal (CCR) é a terceira causa mais comum de câncer em todo mundo. (DI FIORE et al, 2010)

Em Geral atinge indivíduos de 50 anos ou mais; 98% são adenocarcinomas. (FAUCI et al , 2008)

A ocorrência de metástases é estimada em 25% dos pacientes (DI FIORE et al, 2010)

Introdução (cont.)

Etiologia: -pólipos adenomatosos; -fatores ambientais: gorduras animais, diabetes

mellitus tipo II; -hereditários; -doença intestinal inflamatória, -endocardite por Streptococcus bovis.

(GOLDMAN, AUSIELLO, 2009)

Introdução (cont.)

Tratamento:-Ressecção total; -Radioterapia; -Quimioterapia: 5-FU, leucovirin, irinotecan\

oxaliplatina; cetuximab e bevacizumab.

Rastreamento: antígeno carcinoembrionário (CEA)

(GOLDMAN,AUSIELLO, 2009)

Introdução (cont.)

Fig. 1- Genes e vias dos fatores de crescimento que afetam o câncer colorretal (Adaptado de: MARKOWITZ, Sanford D.; BERTAGNOLLI,

2009)

SIDDIQUI , AHMAD D. ; PIPERDI , BILAL. KRAS MUTATION IN COLON CANCER: A MARKER OF RESISTANCETO EGFR-I THERAPY. ANNALS OF SURGICAL ONCOLOGY. WORCESTER, V. 17 , P.1168-1176 , NOVEMBRO. 2009 .

KRAS Mutation in Colon Cancer: A Marker of Resistance

to EGFR-I Therapy

Terapia EGRF-I

EGFR-I terapia para pacientes com câncer colorretal metastático: panitumumab (anticorpo monoclonal totalmente humano) e o anticorpo monoclonal quimérico: cetuximab.

Utilizados como monoterapia ou em associação: o cetuximab + irinotecan.

Resposta de 10%Efeitos adversos: erupções cutâneas; diarreia

hipomagnesemia. (SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Discussão

Estudos iniciais com panitumumab e cetuximab em pacientes com CRC mostraram que estes agentes são eficazes em apenas uma minoria dos pacientes.

(BAAS et al, 2011)

Gene KRAS

KRAS é um membro da família Ras de pequenas proteínas G envolvidas na sinalização intracelular.

Mutação ocorre no início da carcinogênese em 27-43% dos pacientes.

Mutação no oncogene KRAS: baixa resposta a EGFR-I terapia

(SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Discussão

A terapia anti-EGFR em pacientes com KRAS mutado pode não só ser ineficiente, mas também prejudicial.

(WIKIA; HERMANNB; CHRISTOFORIC,2010)

A discordância de KRAS entre CRC primário e as metástases encontra-se em 10% de todos os pacientes de CRC.

Tem a heterogeneidade do tumor primário como causa, seguido pela progressão de um clone, resultando em metástases com o padrão mutacional do clone específico.

(BAAS et al, 2011)

Gene KRAS (cont.)

Tabela 1- Incidência e taxa de resposta da mutação KRAS dentro de estudos selecionados que avaliam KRAS como biomarcador preditivo à EGFR-I terapia (ADAPTADO de: SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Mutação KRAS no CCR

Fig.2- Mecanismo da ação e da resistência à EGFR-I terapia. (ADAPTADO de DI FIORE et al. 2010)

KRAS mutado no CCR

A taxa de incidência de KRAS mutado é bastante consistente em vários estudos, e uma taxa de incidência semelhante foi relatada tanto em estágio inicial como metastático da doença.

 (SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Ativação do KRAS

mutado

Inibição da atividade da

GTPase intrínseca

Ativação das proteínas

KRAS

Ativação das vias de

sinalizaçãoOncogênese

Testes para KRAS mutado

Devido a relação do gene KRAS com a resposta a terapia EGRF-I, é indicado que todo paciente passe por uma avaliação genética sistemática em busca da mutação antes de iniciar a terapia.

Reação da Cadeia em Polimerase (PCR) Sequenciamento Direto dos Alelos Tecnologia Direta de Hibridização

(SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Testes para KRAS mutado (cont.)

PCR detecta a presença de mutações no KRAS em maior proporção que o sequenciamento direto dos alelos. (Associação Americana de Pesquisa de Câncer)

A tecnologia direta de hibridização não demonstrou a mesma eficácia se comparada à PCR.

(SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Discussão

A técnica de sequenciamento é conhecida por ser altamente específica, no entanto, a sua sensibilidade depende grandemente o número de células tumorais presentes na amostra de tecido;

(BAAS et al, 2011)

Mutação do gene KRAS como um marcador prognóstico

Vários estudos relacionam a mutação KRAS como fator prognóstico (prognóstico independentemente da intervenção terapêutica) e preditivo (específicos para a terapia).

O papel da mutação do gene KRAS como marcador prognóstico em pacientes com CRC é questionável.

(SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Mutação do gene KRAS como um marcador prognóstico (cont.)

Estudos afirmam:KRAS mutado em pacientes no estágio II e III está associado a crescimento na taxa de recorrência da doença

O valor prognóstico do KRAS mutado limita-se a pacientes no estágio I e II.

A mutação do gene KRAS é um marcador prognóstico negativo.

(SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Discussão

Dados recentes indicam que as mutações KRAS não influenciam o prognóstico.

(WIKIA;HERRMANNB; CHRISTOFORIC, 2010)

A presença de mutações no KRAS: preditor independente de baixa sobrevida após a ressecção de metástases hepáticas.

(YOKOTA, 2012)

Mutação do gene KRAS como um marcador prognóstico (cont.)

Terapia com bevacizumab esta associada a menor sobrevida em pacientes com KRAS mutado.

(SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Discussão

Uma análise demonstrou que a ação do bevacizumab é semelhante em pacientes com KRAS não mutado e mutado.

Bevacizumab, é portanto, uma opção terapêutica contra tumores KRAS mutantes.

(PRENEM; TEJPAR; CUTSEM, 2010)

Mutação do gene KRAS como um marcador prognóstico

A provável explicação para a diferença nos resultados é a heterogeneidade dos pacientes.

Estratificação de grupo de pacientes por: Estágio da doença Local do tumor primário Presença de outros biomarcadores

(SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Mutação do gene KRAS mostra resistência ao I-EGFR

A resposta ao panitumumab está restrita aos pacientes com KRAS não mutado.

Tabela 2- Taxa de resposta e sobrevivência de pacientes tratados na fase 3 da EGFR-I terapia em pacientes com KRAS mutado (ADAPTADO: SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Discussão

A mutação do gene KRAS obviamente não é o único determinante da resposta à terapia anti-EGFR.

(DI FIORE et al, 2010)

Benefícios da EGFR-I terapia

 A terapia EGFR-I, tanto em associação com

FOLFIRI, quanto com irinotecano, mostra resultados clínicos favoráveis em pacientes com KRAS não mutado.

Houve melhor resultado em pacientes com KRAS não mutado, que receberam terapia de associação EGFR-I e FOLFOX, em detrimento daqueles que receberam terapia apenas FOLFOX.

(SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Benefícios da EGFR-I terapia

 Pacientes com KRAS mutado tiveram uma diminuição não significativa na taxa de resposta quando cetuximab foi adicionado a FOLFOX.

O benefício clínico da adição da combinação de cetuximab ao FOLFOX está limitada a pacientes com KRAS não mutado.

(SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Benefícios da EGFR-I terapia

Em um estudo, dentre todos os pacientes com KRAS não mutado com cancer inicialmente considerado irressecável, 25% foram classificados como ressecável após o tratamento de combinação entre FOLFOX ou FOLFURI e cetuximab.

A combinação de quimioterapia com terapia EGFR-I, em pacientes com KRAS não mutado, é mais eficiente na metástase hepática.

 (SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Base biológica KRAS não mutado desconhecida

Tabela 3- Taxa de Sobrevivência (Sobrevida Livre de Progressão) em pacientes tratados com EGFR-I combinado com os regimes baseados na fluoropirimidina e bevacizumab (ADAPTADO de: SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Indicações futuras terapia EGFR-I

Além da mutação no códon 12 e 13 do gene KRAS, análises recentes demonstraram que também há mutações nos códons 61 e 146.

Outros biomarcadarores (BRAF e PIK3CA) também têm sido descritos na predição da resistência à EGRF-I terapia.

(SIDDIQUI; PIPERDI, 2009)

Análise do Artigo

Exige conhecimento prévio do assunto;Devido o tema ser recente o artigo não

apresenta conclusões sólidas;Diversos pontos mostraram-se redundantes;Não apresenta explicitamente a metodologia

utilizada para a revisão bibliográfica;

Considerações Finais

A mutação no gene KRAS provoca resistência à terapia EGFR-I em pacientes com câncer colorretal metastático.

Deve-se fazer a triagem genética (PCR) buscando a mutação do gene KRAS em todo paciente candidato à terapia supracitada.

Considerações Finais

Os efeitos benéficos de EGFR-I em monoterapia ou em combinação com quimioterapia são limitados aos tumores KRAS não mutado.

Não existem informações epidemiológicas consolidadas, havendo discordância entre os diversos autores, principalmente no que se refere à mutação KRAS como marcador prognóstico.

Referências

BAAS, Jara M. et al. Concordance of Predictive Markers for EGFR Inhibitors in Primary Tumors and Metastases in Colorectal Cancer: A Review. The Oncologist. Leiden, v. 16, p. 1239-1249. 2011.DI FIORE, F. et al. Molecular determinants of anti-EGFR sensitivity and resistance in metastatic colorectal cancer. British Journal of Cancer. Rouen Cedex, p. 1-8, Outubro. 2010.KOSAKOWSKA, Ewa Anna et al. Molecular differences in the KRAS gene mutation between a primary tumor and related metastatic sites – case report and a literature review. Folia Histochemica et Cytobiologica. Warsaw, v.48, n.4, p.597-602, 2010.MARKOWITZ, Sanford D.; BERTAGNOLLI, Monica M. The New English Journal of Medicine. v.361, n.25, p.2449-2460, Dezembro. 2009.PRENEM, Hans; TEJPAR, Sabine; CUTSEM, Eric Van. New Strategies for Treatment of KRAS Mutant Metastatic Colorectal Cancer. American Association for Cancer Research. Leuven, v.16, p. 2921-2926, Maio. 2010.

SIDDIQUI, Ahmad D.; PIPERDI, Bilal. KRAS Mutation in Colon Cancer: A Marker of Resistance to EGFR-I Therapy. Annals of Surgical Oncology. Worcester, v. 17, p.1168 -1176, Novembro. 2009.WIKIA, Andreas; HERRMANNB, Richard ; CHRISTOFORIC, Gerhard. Kras in metastatic colorectal cancer. Swiss Medical Weekly. Freiburg, v. 140, p.1-7, Novembro. 2010.YOKOTA, Tomoya. Are KRAS/BRAF Mutations Potent Prognostic and/or Predictive Biomarkers in Colorectal Cancers?. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. Shizuoka, v.12, n.2, p.163-171. 2012.