la terapia delle infezioni da s. aureo...
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La terapia delle infezioni da S. aureo “difficile”
Prof. Ercole Concia
Università degli studi di Verona
Verona, 22 ottobre 2010
EVOLUTION OF RESISTANCE IN S. AUREUS
1940: Benzylpenicillin (penG) introduced
1948: ß-lactamase-positive strains predominate
1950s: Resistant to all available agents
1960s: Semi-synthetic penicillins introduced
1961: Methicillin-resistant strains appeared
1970s: Multidrug-resistant (MDR) MRSA strains detected
1980s: Global spread of MDR MRSA
1990s: Increasing MRSA in hospitals, sporadic nosohusial
cases
1997: VISA and hVISA (S.aureus with reduced vancomycin
susceptibility)
1998: CA-MRSA – no link to healthcare institutions
2002: VRSA (VanA)
MRSA Rates are Increasing worldwide
Grundmann H, et al. Lancet 2006; 368:874–85
0
10
20
30
4050
60
70
80
90
100
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
Rate of invasive MRSA in Italy: 1999-2007
MRSA in Ospedale – EARSS 2004
0 20 40 60 80
ICU
Oncology
Urology
Paediatrics
Obstetrics
Orthopedics
Neurosurgery
Internal med.
Haematology
Surgery
Outpatients
MRSA in different clinical settings
MSSA (363) MRSA (199)
S I R S I R
Gentamicina 93.1% 0.8% 6.1% 38.25 1.0% 60.85
Eritromicina 86.0% 3.6% 1.5% 17.6% 1.55 80.95
Clindamicina 89.0% 1.7% 9.4% 18.1% 1.55 80.4%
Fluorchinoloni 97.0% 3.0% 2.0% 1.0% 97.0%
Tetraciclina 93.9% 6.1% 92.05 0.5% 7.5%
Cotrimoxazolo 99.2% 0.8% 92.5% 1.0% 6.5%
Rifampicina 98.9% 0.8% 81.9% 18.1%
Linezolid 100.0% 100.0%
Studio OASIS – Staphylococcus aureus: resistenze associate a MSSA e MRSA
G. Gesu 2009
Mortalità per Infezioni da MRSA
Mortality was almost 2-fold higher for bloodstream infections due MRSA compared to MSSA (OR = 1.9, 95% CI, 1.5,2.4, p < 0.001) in a recent meta-analysis
Cosgrove, SHEA 2001
Vancomycin MIC “creep” – USA data
number MIC50 MIC90 N(%) MIC > 1.0
1985 MSSA 30 0.06 0.12 1/30 (3)*
2004 MSSA 25 2.0 2.0 25/25 (100)*
1985 MRSA 25 0.12 0.25 2/25 (8)*
2004 MRSA 28 2.0 2.0 25/28 (89)*
* P< 0.0001 - Kapadia M. et al 45° ICAAC abs E-807
Moise et al – AAC 2007
MIC per vancomicina e % di eradicazione
CID 2008
Mortality associated with
MRSA bacteremia was
significantly higher when
vancomycin was used with
strains with an MIC >1 mg/L
Influenza della MIC di vancomicina sul trattamento di batteriemia da MRSA
La MIC alla vancomicina è un fattore predittivo significativo di fallimento terapeutico nelle infezioni da MRSA
1. Sakoulas G, et al. J Clin Microbiol 2004; 42:2398-24022. Hidayat L, et al. Arch Intern Med 2006; 166:2138-2144
1. Moise-Broder P, et al. Clin Infect Dis 2004; 38:1700-17052. Moise P, et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;
51:2582-2586
* Valore di p non riportato† Successo definito come eradicazione alla fine del trattamento
Su
ccessi
del
tratt
am
en
toco
n v
an
co
mic
ina (
%)
100
20
60
40
Moise-Broder 20043* Moise 20074*†0
80
21
Hidayat 20062
MIC alla vancomicina
0,5 mg/ml
7177
8
29
52
1,0 mg/ml 2,0 mg/ml
Su
cc
es
si
de
l tr
att
am
en
toco
n v
an
co
mic
ina
(%
) 100
80
60
40
20
MIC alla vancomicina
0,5 mg/ml 1,0 – 2,0 mg/ml
0
100
80
60
40
20
0
MIC alla vancomicina
≤1,0 mg/ml 2,0 mg/ml
Sakoulas 20041
85
62
p=0,02
n=40 n=39
n=21 n=17 n=25 n=14n=13 n=7
9,5
p=0,01
55,6
n=9 n=21
Su
ccessi
del
tratt
am
en
toco
n v
an
co
mic
ina (
%)
Distribuzione MIC Vancomicina (480 ceppi di SAU)
60
37
0,4
72
25
1,8
60
38
1,8
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0,5 1 2
BASP
EMO
PUS
Per Teicoplanina le MIC sono per
il 99% ≤ 0,5 Verona, G. Locascio
Automated system indequately capture vancomycin MICs
Vancomycin 2 4 8 16 32
Vancomycin
(CNS)2 4 8 16 32
Teicoplanin 2 4 8 16 32
C.L.S.I.
Staphylococcus aureus with vancomycin MIC values of 2 mg/L
are on the border of the wild type MIC distribution and may have
an impaired clinical response.
The I/R breakpoint was reduced to 2 mg/L to avoid reporting VISA
isolates intermediate as serious infections with VISA isolates are
not treatable with increased doses of vancomycin or teicoplanin.
Glycopeptides - EUCAST clinical MIC breakpoints2009-05-20 (v 2.0)
Vancomycin 1 2 4 8
Teicoplanin 1 2 4 8
Teicoplanin (CNS) 1 2 4 8
Chua and Howden Current Opinion in Inf. Dis. 2009
Sakoulas and Moellering CID 2008
A recent analysis of 900 bloodstream MRSA isolates from nine medical centres in the USA demonstrated “tolerance” to vancomycin, defined as an MBC: MIC ratio ≥ 32, in 181 isolates (20.1%).
Nguyen HM at al. - JAC doi: 10.1093/jac/dkp 377
(2009)
CMI VANCOMICINA ≥ 1 mg/ml o mancata risposta alla vancomicina qualunque sia il valore della CMI
1. Aumentare le dosi di vancomicina
2. Utilizzare la teicoplanina
3. Utilizzare i nuovi antibiotici
1. Linezolid
2. Daptomicina
3. Tigeciclina
TERAPIA DELLE INFEZIONI DA MRSA
CMI VANCOMICINA
≤ 1
CMI VANCOMICINA
≥1
VANCOMICINA
TEICOPLANINA BATTERIEMIE
SEPSI
ENDOCARDITI
POLMONITI
INFEZIONI SNCSSSI
DAPTOMICINA LINEZOLID* TIGECICLINA
DAPTOMICINA
LINEZOLID
OSTEOMIELITI
DAPTOMICINA*
LINEZOLID*
* Indicazioni off label per le osteomieliti e per le infezioni del SNC
ANTIBIOTICI AD ATTIVITA’ ANTISTAFILOCOCCICA
MS
OXACILLINA
CEFAZOLINA
RIFAMPICINA
COTRIMOXAZOLO
MR
VANCOMICINA
TEICOPLANINA
MINOCICLINA
COTRIMOXAZOLO
ACIDO FUSIDICO
RIFAMPICINA
MR/GISA
LINEZOLID
DAPTOMICINA
TIGECICLINA
DALBAVANCINA
CEFTOBIPROLO
TELAVANCINA
ORITAVANCINA
DEFINITION OF COMMUNITY-ACQUIRED MRSA
Any outpatient or inpatient with culture-
confirmed MRSA infection who had no history
of hospitalization, surgery, renal dialysis or
residence in LTCF within 1 year before MRSA
culture date
(Naimi T et al. CID 2001)
MOLECULAR MECHANISMS OF MRSA
The mecA gene is carried on the
Staphylococcal Cassette Chromosome mec (SCCmec), a mobile genetic element, highly conserved, not plasmid borne.
SCCmec includes also antibiotic resistance genes(to erythromycin, spectinomycin, tetracycline, kanamycin and others) and recombinase genes (ccr A and B) involved in the transfer of the SCCmec elements between strains.
HA-MRSA: SCCmec types: I, II, III, IV (rare)
CO-MRSA: IV, V; smaller in size, lacking any other antibiotic resistant genes
VIRULENCE FACTORS OF CA-MRSA
PANTON-VALENTINE LEUKOCIDIN (PVL) gene:
Production of a synergohymenotropic TOXIN which damages membranes and is lytic for a wide variety of cell lines
Found in 2-3% of S. aureus strains, isolated in France
Reports in USA, Switzerland, Latvia, Germany
Detected in 8% of MRSA isolated in hospitals in 2003 in the Netherlands.
Associated with skin infections and severe necrotizing pneumonia
4 cases of severe necrotizing CAP caused by MRSA carrying the PVL genes, reported in USA (Francis JS, CID 2005)
• ENTEROTOXINS C and H genes
CLINICAL MANIFESTATIONS (CDC)
SKIN/SOFT TISSUE INFECTION 1266 (77%)
WOUND (traumatic) 157 (10%)
URINARY TRACT INFECTION 64 (4%)
SINUSITIS 61 (4%)
BACTEREMIA 43 (3%)
PNEUMONIA 31 (2%)
Low prevalence (0-5%)
France 2003: PVL+ is 0.8% and MRSA is 2% of all
S. aureus in the community
(Naas T et al, J Hosp Infect 2005;61:321-9)
France: 3.6% of ST80 PVL+ among 111 MRSA collected in 23
hospitals from deep seated infection in 2006-2007
UK: frequency of PVL positive S.aureus was only 1.6%
of 515 MRSA sent to the National Ref Center
(Holmes et al, J.Clin.Microbiol 2005 43: 2384-2390)
Medium prevalence (5-20%)
Austria: 3.7% in 2005 to 7.7% in 2006 of MRSA
were PVL positive(Krziwanek et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007 26:931-5)
Netherlands: 10% of all MRSA were PVL positive (Wannet et al, J Clin Microbiol 2005;43:3341-3345)
Northern Netherlands: Aug 1998 to Mar 2005, 22%
of all MRSA were PVL positive(Stam-Bolink et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26:723-7)
High prevalence (> 30%)
Greece 75% of MRSA of the community are
PVL+(Chini V et al, Eur J Clin Microbiol Infect 2006)
South boundary of Europe: Algeria 2003-
2004
MRSA 33%, 725 of all MRSA are PVL+ ST80(Ramdani-Bouguessa et al, AAC 2006; 1083-5)
Casi clinici di CA-MRSA in Italia
Casi Anno Città Età Quadro Clinico
1 Aprile 2005 Roma 37 Polmonite necrotizzante
2 Giugno 2006 Lodi 3 Ascesso laterocervicale
3 Settembre 2006 Roma 16Meningite, sepsi e polmonite
necrotizzante
4 Gennaio 2007 Roma 56 Sepsi e ulcere cutanee
5 Febbraio 2007 Roma 21 Polmonite necrotizzante
6 Marzo 2007 Roma 66 Polmonite necrotizzante
A. Pantosti, ISS, comunicazione personale
MIAR 2009
MIAR 2009
++++++/-+/-PK/PD
NOSI’NONOSI’SI’INSUFF. RENALE
aggiustamenti
g.e.CPKflebitimielotoxRed man s.
nefrotox
Reazioni
ipersensib
EFF. COLLATERALI
bidmonomonobidq6hmonoSOMMINISTRAZIONE
FORMULAZIONE
VRE
E. faecalis
E. faecium
GISA
MRSA
e.v.e.v.e.v.e.v./ ose.v.e.v.
staticcidal(E.faecium)static
staticcidalstatic
staticcidalstatic/cidalstatic
staticcidalcidalstatic
staticcidalcidalstatic
TIGEDAPTOQ/DLINEZVANCOTEICO
static/cidal static/cidal
static/cidal static/cidal
static/cidal static/cidal
GLICOPEPTIDI
VANTAGGI LIMITI
Uso consolidato Posologia (vanco 1x2, 500x4, PC.;
teico 6-12 mg/kg)
Tollerabilità (teico) Aumento MIC? (vanco e teico??)
Resistenza limitata Diffusibilità tissutale
Costi (vanco) Attività batteriostatica/battericida
Necessità dose da carico (teico)
TIGECICLINA
VANTAGGI LIMITI
Ampio spettro Ampio spettro
Attività su germi
multiresistenti
Effetto batteriostatico
Diffusibilità tissutale Tollerabilità G.I.
Limitate indicazioni Limitate indicazioni (uso off label?)
Costo
FUTURE INDICAZIONI DELLA TIGECICLINA
Polmoniti comunitarie
Polmoniti nosocomiali
Piede diabetico
Neutropenia febbrile
DAPTOMICINA
VANTAGGI LIMITI
Effetto battericida Inattività nelle RTI
Tollerabilità Posologia (4-6-8?)
Limitate indicazioni (uso off label?)
Costo
DAPTOMICINA : indicazioni terapeutiche
1. Infezioni complicate della cute e dei
tessuti molli
2. Endocarditi del cuore destro da S.
aureus
3. Batteriemie da S. aureus
Steenbergen JN; JAC October 2009
LINEZOLID
VANTAGGI LIMITI
Diffusibilità tissutale Effetto batteriostatico
Attività su Gram
positivi multiresistenti
Tollerabilità
Spettro ristretto Limitate indicazioni (uso off label?)
Costo
LINEZOLID
POLMONITE
NOSOCOMIALE
POLMONITE DI
COMUNITA’
INF. COMPLICATE CUTE E
TESSUTI MOLLI
BATTERIEMIE CATETERE
CORRELATE
ENDOCARDITI
NEUTROPENIA FEBBRILE
OSTEOMIELITI
INF. PIEDE DIABETICO
MENINGITI/INFEZIONI SNC
TUBERCOLOSI
LISTERIOSI
indicazioni terapeutiche altre possibili indicazioni (off label)
LINEZOLID TOSSICITA’
TROMBOCITOPENIA
NEUTROPENIA
ANEMIA
NEUROPATIA PERIFERICA
NEUROPATIA OCULARE
ACIDOSI LATTICA
SSRIs (serotonin syndrome in pz taking selective
serotonin reuptake inhibitors)
LINEZOLID : TOSSICITA’ EMATOLOGICA
TROMBOCITOPENIA – ANEMIA – LEUCOPENIA - PANCITOPENIA
STUDI DI FASE III: STUDI SUCCESSIVI:
TROMBOCITOPENIA 2,4% 4,7% - 45,8%
ANEMIA 5,4% 5,8 – 25 %
LEUCOPENIA 0,8 – 1,6 %
Alte percentuali di trombocitopenia e anemia sono state riscontrate nei pazienti con insufficienza renale
La mielosoppressione sopravviene soprattutto nei pazienti con fattori predisponenti o anomalie cardiologiche o nei pazienti che ricevono terapie prolungate con linezolid
Combinazione antibiotica Dati in vitro Dati in vivo
VANCOMICINA +
RIFAMPICINA -risultati inconsistenti: sia sinergia, che indifferenza che
antagonismo
-indifferenza nella durata della batteriemia da MRSA
-maggiore frequenza di epatotossicità e interazioni farmacologiche
GENTAMICINA -sinergia
-accelerata clearance microbiologica
-maggiore nefrotossicità
-beneficio clinico non dimostrato specificatamente
QUINU/DALFO -batteriocidia maggiore rispetto a quella dei singoli principi
attivi
-antagonismo per i ceppi con resistenza di tipo MLSB
-case reports ne documentano il successo dopo fallimento del
glicopeptide in monoterapia
Beta-LATTAMICI - sinergia verso hVISA di oxacillina, nafcillina, imipenem) - non valutati
LINEZOLID -antagonismo -non valutati
CLINDAMICINA -antagonismo o indifferenza -case reports ne documentano il successo in pazienti con batteriemia
persistente sotto vancomicina
DAPTOMICINA +
RIFAMPICINA -effetto additivo
- killing per S.aureus aumentato sia in sede intracellulare che
nel biofilm
-case reports ne documentano il successo nel trattamento di
osteomieliti e infezioni articolari
GENTAMICINA -modesta sinergia o indifferenza
-potenziamento dell’attività battericida
- non valutati
Beta-LATTAMICI - sinergia con OXACILLINA, AMPI/SULB, TIC/CLAV,
PIP/TAZO
-in 3 pazienti trattati con OXA + DAPTO ad alte dosi, rapida
clearance di batteriemia da MRSA con ridotta sensibilità per
vancomicina e daptomicina
LINEZOLID +
RIFAMPICINA -moderato effetto additivo o indifferenza -non valutati
GENTAMICINA -indifferenza o antagonismo -non valutati
CARBAPENEMICO -sinergismo
-attività battericida
-non valutati
TRIM/SULF +
RIFAMPICINA -indifferenza o antagonismo -case reports ne descrivono il successo in corso di osteomieliti e
infezioni device-associate
COSTI DIE
TEICOPLANINA 400 mg
6 mg/kg/die
6 mg/kg/die=400 mg 1 flac.=200 mg
2 flac./die: 41.66€
TEICOPLANINA 800 mg
12 mg/kg/die
12 mg/kg/die=800 mg 1 flac.=200 mg
4 flac./die: 83.32€
VANCOMICINA
2gr/die
4 flac./die: 6.24€ 1 flac.=500 mg
QUINUPRISTIN/DALFOPRISTIN
7,5 mg/kg x 3 die
7,5 mg/kg x 3 die=1.500 mg 1 flac.=500 mg
3 flac./die: 157.44€
LINEZOLID
600 mg ev x 2 die
2 sacche/die: 121.86€ 1 sacca=600 mg
LINEZOLID
600 mg os x 2 die
2 cpr/die: 121.9€ 1 cpr=600 mg
DAPTOMICINA
4 mg/kg/die
4 mg/kg/die=280 mg 1 flac=350 mg
1 flac./die: 72.34€
DAPTOMICINA
6 mg/kg/die
6 mg/kg/die=420 mg 1 flac=350 mg
2 flac./die: 101.00€
TIGECICLINA
100 mg per 50 mg ogni 12 ore die
2 flac./die: 104.72€ 1 flac.=50 mg
TELAVANCINA Lipoglicopeptide semisintetico parenterale derivato dalla vancomicina
Attività rapidamente battericida nei confronti di:
- MSSA ed MRSA
- MS e MR CoNS
- VS e VR Enterococchi
- S. pneumoniae (compres PRSP)
- Streptococcus spp.
- Listeria monocytogenes
- Bacillus anthracis
- Corynebacterium spp.
- Gram positivi anaerobi
- non è attiva verso microrganismi Gram negativi
Meccanismo d’azione CONCENTRAZIONE-DIPENDENTE, prolungato PAE, emivita di 7.15 h a dosi di 10 mg/Kg: posologia ONCE-DAILY
Buona penetrazione nei tessuti molli, nell’ELF e nei macrofagi alveolari
Trials clinici ne hanno valutato l’efficacia in corso di cSSSI, sono in corso trials per validarne l’impiego nelle polmoniti nosocomiali. Buona attività in modelli sperimentali di BIOFILM stafilococcico
Effetti collaterali principali: modesta elevazione degli indici di funzionalità renale; lieve allungamento del QT senza comparsa di aritmie
DALBAVANCIN
A novel semi-synthetic lipoglycopeptide that is a derivative of a
teicoplanin-like naturally occurring compound
Against streptococci, dalbavancin is as active as teicoplanin and more
active than vancomycin
Dalbavancin is more active than vancomycin against vanco-susceptible
enterococci, active against VanB- e vanC-, and for the most part inactive
against vanA- enterococci
Dalbavancin was more active against MRSA and MR-CoNS than
vancomycin or teicoplanin
Malabarba A, 2005
DALBAVANCIN
In vitro activity of dalbavancin
PHARMACOKINETICS OF DALBAVANCIN AFTER A SINGLE
INTRAVENOUS DOSE OF 1,000mga
Parameter Value
C0 (mg/ml) 301 ± 65
t1/2 (h) 257 ± 21
AUC (mg•h/ml) 23,843 ± 4,526
CLP (liters/h) 0.0431 ± 0.0074
CLR (liters/h) 0.0181 ± 0.0036
Urinary elimination (%) 41.9 ± 2.7
a Data from Dowell et al., 2002.
DALBAVANCINA : POSOLOGIA
1000 mg EV al giorno 1 seguiti da
500 mg al giorno per 8
ORITAVANCINA Glicopeptide semisintetico derivato dalla vancomicina
Attività battericida nei confronti di:
- MSSA e MRSA
- MS e MR CoNS
- VSE e VRE (sia E.faecium che E.faecalis)
- S.pneumoniae (compreso PRSP)
- Streptococcus spp.
- Listeria spp.
- Clostridium spp (compreso C.difficile)
- Peptostreptococchi
- Propionibacterium acnes
- Non è attiva sui batteri Gram negativi
Meccanismo d’azione CONCENTRAZIONE-DIPENDENTE, è dotata di prolungato PAE ed ha una lunga emivita (360 h): posologia ONCE-DAILY
Disponibile solo in formulazione endovenosa
Trials clinici ne hanno valutato l’efficacia in corso di cSSSI (posologie variabili: 1.5 mg/kg/die; 3 mg/kg/die; 200 mg/die)
Modesti effetti collaterali: cefalea, nausea, vomito, insonnia, flebite
CEFTAROLINA
Cefalosporina ad ampio spettro d’azione ancora in fase di studio
Battericida
Basso legame proteico (20%)
Escreta per via renale (circa 50% in forma attiva)
POSOLOGIA - 600 mg ogni 12 ore e.v. se funz. renale normale
- 400 mg ogni 12 ore e.v. se cl. creatinina 30-50 ml/min
Possibili indicazioni terapeutiche: cSSTI
CAP
Principali effetti collaterali: nausea, irritazione locale in corso di infusione
La resistenza dei Gram negativi è da attribuire alla produzione di β-lattamasi capaci di idrolizzare la molecola di ceftarolina
Ceftarolina mantiene una buona efficacia nei confronti di ceppi produttori di β-lattamasi classiche tipo TEM e SHV.
Ceftarolina non è attiva verso ceppi produttori di ESBL (TEM-3 e SHV-2 e CTX-M), metallo β-lattamasi o che sovra-esprimono AmpC
L’inefficacia verso ceppi produttori di ESBL viene superata con l’associazione ad un inibitore delle β-lattamasi (es. acido clavulanico)
Allo studio (fase I) l’associazione ceftarolina – NXL 104(nuovo inibitore delle β-lattamasi)
CEFTAROLINA
FARMACOCINETICA
(volontario sano)
Cmax (mg/mL) AUC T ½ (h) Vd (L/kg) % escreta
immodificata
Cl R
(mL/min)
600 mg x 2 e.v.
(14 gg)
I dose: 19
ultima dose: 21
55.7 2.6 0.34 69 112.3
600 mg x 2 i.m. I gg: 11.6
V gg: 13
55.3
65.4
2.5
2.5
110
95
L’esposizione alla ceftarolina somministrata i.m è equivalente alla somministrazione e.v.
FARMACOCINETICA
(insuff. renale)
600 mg e.v.
CLCR > 80
CLCR >50-80
CLCR >30-50
27.6
27.7
30.5
35.6
89.4
114
2.84
3.61
4.49
54.6
30.8
19.3
Aggiustamenti posologici richiesti solo per CLCR 30-50 ml/min : 400 mg x 2/die
FARMACODINAMICA: %T /MIC Zhanel GG et al. Drugs 2009;69(7):809-31
Studi
clinici
Regime Risposta
microb.
Risposta
clinica
Fase II
cSSTI
Ceftarolina 600 mg bid
vs
Vancomicina 1 gr bid +
aztreonam 1 gr tid
Ceftarolina
95.2%
Standard
85.7%
Ceftarolina
96.7%
Standard
88.9%
Fase III
cSSTI
Ceftarolina 600 mg bid
vs
Vancomicina 1 gr bid +
aztreonam 1 gr bid
Ceftarolina
94.9% (MRSA)
Standard
91.8% (MRSA)
Ceftarolina
94.9% (MRSA)
Standard
95.1% (MRSA)
Studi sull’animale
Endocardite da S. aureus e MRSA (ratto e coniglio)
Endocardite da E. faecalis (coniglio)
Polmonite da MRSA (topo)
Osteomielite da MRSA e GISA (coniglio)
Si mantiene attivo anche verso
S. pneumoniae MDR
penicillina-R
amoxicillina-R MIC90 di ceftarolina
cefuroxime-R 0.25 mg/L
cefotaxime-R 8 vv inferiori rispetto ceftriaxone
4 vv inferiori rispetto ceftobiprolo
VECCHI ANTIBIOTICI
1. COLIMICINA (Gram negativi multiresistenti)
2. COTRIMOXAZOLO (Stenotrophomonas maltophilia, Nocardia, MRSA in associazione)
3. ACIDO FUSIDICO (MRSA in associazione)
4. DOXICICLINA (MRSA)
5. NITROFURANTOINA (UTI da VRE)
6. RIFAMPICINA (MRSA in associazione)
7. FOSFOMICINA (Ps. aeruginosa, enterobatteri)
8. CAPREOMICINA, KANAMICINA, ETIONAMIDE, PAS, CLOFAZIMINA, CICLOSERINA (antitubercolare di IIa linea)
