les biotherapies en rhumatologie soirée fmc la touvre expert dr michel loussouarn drs jm. pelletier...
TRANSCRIPT
LES BIOTHERAPIESEN RHUMATOLOGIE
Soirée FMC LA TOUVRE
Expert Dr Michel LOUSSOUARN
Drs JM. Pelletier et N. Martin
Comparatif
INTRODUCTION21 heures
• Accueil du Dr Michel LOUSSOUARN
• Tour de table des participants
• Distribution du pré-test
• Présentation des objectifs pédagogiques
LES OBJECTIFS PEDAGOGIQUES
NOUVEAUTES EN RHUMATOLOGIE:
• L’AVENEMENT DES BIOTHERAPIES
• AGIR TÔT
• LA PLACE DU MEDECIN GENERALISTE
PRE-TEST BIOTHERAPIES
• Les traitements de fond conventionnels permettent une rémission seulement dans 50% des cas = OUI – NON
• Le METHOTREXATE est maintenant le premier traitement de fond à initier le plus souvent = OUI – NON
• Citer 3 anti-TNF alpha =• Les antiTNF alpha ne doivent être initiés qu’en seconde
intention = OUI – NON• La vaccination antigrippale est possible = OUI – NON• Une grossesse est autorisée 1 mois après l’arrêt d’un
anti-TNF = OUI - NON• Connaissez vous les fiches pratiques du Club
Rhumatismes et inflammation = OUI - NON
CE QUE NOUS SAVIONS
21 h 30
LES TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES
ETRHUMATISMES
INFLAMMATOIRES
Citer les?Traitement préconisé en attendant la consultation du rhumatologue?
…tour de table rapide…
LES TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES
• LES ANTALGIQUES
• LES ANTI-INFLAMMATOIRES NON STEROÏDIENS
• LES CORTICOÏDES
…Parole à l’expert…
FOCUS SUR LA CORTICOTHERAPIE
PR au début en poussée
• Compte tenu de l’importance de la gène fonctionnelle, vous êtes tentés de prescrire un traitement ayant un effet symptomatique rapide… mais la patiente est très réticente à l’idée de prendre des corticoïdes
Concernant les corticoïdes : que diriez-vous ?
• Les corticoïdes n’ont d’intérêt que dans le contrôle immédiat de la symptomatologie clinique
• Les corticoïdes ont un intérêt à visée structurale• Les corticoïdes améliorent les chances d’obtenir
une rémission sous traitement de fond• La iatrogénicité des corticoïdes est pour
l’essentiel liée aux doses moyennes ou élevées
Effet des corticoïdes sur la progression radiologique
Méta-analyse Cochrane 2007
Effet des corticoïdes sur la progression des lésions structurales au cours d’ 1 an d’évolution
Kirwan JR. The Cochrane Library 2007
Peut on obtenir la rémission de la PR avec les corticoïdes?Etude du BARFOT Study Group
• Etude prospective, randomisée, ouverte, évaluant à 2 ans le bénéfice d’une corticothérapie (prednisolone 7,5mg/jour) en association avec un traitement de fond dans la PR débutante
Critères d’inclusionPR de moins de 1 anDAS28 > 3,0Débutant un premier DMARD
PR avec Cortisone
n = 119
PR sans cortisone
n = 131
Critères d’analysePrincipal = variation du score de Sharp à 2 ans.Secondaire = % de rémission (DAS28 < 2,6)
Age = 51 ±14Femmes = 65%FR+ = 66%DAS28 = 5,28 ± 1,11HAQ = 1,01 ± 0,59MTX = 50% (10,1 ± 2,64 mg/s)SSZ = 35% (2 gr/j)AINS = 85%
Age = 59 ±13Femmes = 63%FR+ = 66%DAS28 = 5,42 ± 1,04HAQ = 0,98 ± 0,65MTX = 53% (11,0 ± 3,08 mg/s)SSZ = 37% (2gr/j)AINS = 87%
Peut on obtenir la rémission de la PR avec les corticoïdes?Etude du BARFOT Study Group
Rémission (DAS28 < 2,6)
Groupe avec corticothérapie orale Groupe sans corticothérapie orale
Fin 1ière année
51,3%
Fin 2ième année
55,5%
Fin 1ière année
39,2% (p = 0,06)
Fin 2ième année
32,8% (p = 0,0005)
Rémission cliniqueet stabilité des lésions
structuralesEtude du BARFOT Study Group150 patients suivis pendant 4 ans: 64 du groupe Prednisone,86 du groupe Pas de Prednisone
Prednisone
No Prednisone20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Shar
p sc
ore
0 12 24 36 48Années
Etude TEMPOProgression des lésions structurales
à 3 ans
8
6
4
2
0
- 2
1 2 3Années
Varia
tion
par r
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clus
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†‡ †‡ †‡
Méthotrexate = 210Etanercept = 211Combination = 217
Quelle toxicité des corticoïdes à faible dose dans la PR ?
• Groupe d’experts : Europe et USA
• Revue de la littérature concernant les corticoïdes à dose ≤ 10 mg/j (données observationnelles et rétrospectives)
• analyse à partir des essais contrôlés randomisés de 2 ans sur faible dose dans la PR pour l’évaluation de la toxicité + étude COBRA
Da Silva JAP. Ann Rheum Dis 2006; 65: 285-263
Effets secondaires principaux
Analyse des effets cliniques Données littérature
Ostéoporose Pas de différence significative en terme de BMD et d’incidence fracturaire
Risque lié au GC doublé en cas de PRToxicité dose et temps dépendante
Intolérance au glucose et diabète
Pas d’augmentaion de l’incidence de diabète
Incidence augmentée fonction dose et du type de GCImportance des FDR classiques
Redistribution des graisses et prise de poids
Augmentation du poids de 4 à 8 % en 2 ans
Fréquent, Dès faible dose
Cardiovasculaire Pas d’augmentation des évènements CV si dose < 7,5 mg/jPas d’augmentation d’incidence de l’insuffisance cardiaquePas d’augmentation significative de la TA ( sauf COBRA)
GC=FDR indépendant dose <10 mg/jDose et temps dépendantAugmentation des pathologies coronariennes
Dermatologie Pas d’augmentation des EII sérieux reportés
Toxicité temps dépendantEntre 5-15 mg/j après 5 ans
Ophtalmologie Pas d’augmentation des cas de cataractes Toxicité temps dépendantEntre 5-15 mg/j après 5 ans
Effets secondaires principaux
Analyse des effets cliniques Données littérature
Gastro-intestinal Pas d’augmentation des ulcères ou hémorragies digestives ou pancreatite
Risque dose dépendant et nettement majoré en cas de ttt par AINS associé
Troubles psychologiques Pas d’augmentation des cas de confusion ni hallucinations
Incidence variable: 5-6% en moyenneDose dépendant : décrits > 20 mg/j
Infections Pas d’augmentation si dose <10 mg/jPneumocystis carinii dès dose < 16 mg/j dès 8 sem.
Tous types d’infections : dose et temps dépendant / multiplié par 2
Corticoïdes faible dose vs forte dose ?
Johannes B. Eular 2009
Les corticoïdes n’ont pas d’efficacité démontrée dans les spondylarthropathies mais leur utilisation peut être discutée
– Pour traiter une spondylarthropathie avec d'importantes manifestations périphériques (arthrites)
– En traitement local (infiltration) d'une monoarthrite ou éventuellement d'une enthésite
Il faut infiltrer avec une grande prudence les insertions tendineuses en raison du risque de rupture
Les corticoïdes : il ne faut pas sous-estimer
leur risque… quand ils sont mal utilisés
– Ne pas donner des corticoïdes à forte dose sans diagnostic étiologique d'une maladie inflammatoire débutante
– Les corticoïdes peuvent être utilisés à faible dose dans une PR avérée
– Les corticoïdes à forte dose peuvent se compliquer d'infection, d'ostéonécrose, de complications cardiovasculaires (HTA …) et métaboliques (hypokaliémie) qui surviennent même pour des traitements de courte durée
– Les corticoïdes ont des effets délétères à faible dose en cas de prise prolongée les risques les plus importants sont infectieux, cardiovasculaires et osseux (ostéoporose)
LES TRAITEMENTS DE FOND CONVENTIONNELS
DANS LA PR OU LA SPA
Vous connaissez l’importance incontestable des traitements de fond, seuls capables de freiner, voire d’interrompre le cours évolutif de la maladie. Ils doivent être prescrits dans tous les cas de PR et le plus rapidement possible.
Citer les? …tour de table rapide
LES TRAITEMENTS DE FONDCONVENTIONNELS
• L‘HYDROXYCHLOROQUINE ( Plaquenil)• LA SULFASALAZINE ( Salazopyrine)• LE LEFLUNOMIDE ( Arava)• LE METHOTREXATE ( Novatrex)• LA CICLOSPORINE ( Neoral)
LES LIMITES DU TRAITEMENT DE FOND CONVENTIONNEL
…Parole à l’expert…
• Les taux de maintenance thérapeutique
• L’efficacité structurale
• L’obtention d’une rémission
• La tolérance
FOCUS SUR LE METHOTREXATE
L’avenir du traitement de la PR
• Développement de nouveaux médicaments
• Personnalisation du traitement grâce aux outils prédictifs de réponse
• Optimisation de l’utilisation des thérapeutiques existantes
On décide de mettre en route un traitement par méthotrexate
• Quelles chances avez vous d’obtenir : 1.une rémission clinique ?2.Un faible niveau d’activité ?3.L’absence de progression radiologique ?
• Propositions de réponse :1.55 – 65 – 60 2.35 – 45 – 50 3.60 – 75 – 60
Etude BeSt : 4 stratégies thérapeutiques dans la PR récente avec ajutement tous les 3 mois
MTX + Infliximab
MTX + SSZ + HCQ+ PRED
MTX + SSZ + HCQ
MTX + SSZ
MTX
Groupe 2
Addition
MTX + Infliximab
MTX + CsA + PRED
MTX + SSZ + PRED
Groupe 3
Combinaison
MTX + CsA + PRED
LEF
SSZ
MTX + Infliximab
Groupe 4
MTX + Infliximab
CsA, Cyclosporin A; HCQ, hydroxychloroquine; MTX, methotrexate; PRED, prednisone; LEF, leflunomide; SSZ, sulfasalazine
MTX + Infliximab
LEF
SSZ
MTX
Groupe 1
Monothérapie
n=508) objectif : DAS44 < 2,4
BeSt : bras 1 et 2 – réponse au méthotrexate en 1ère ligne
La réponse au méthotrexate après 2 ans d’évolution
Définitions
Succés = DAS < 2,4 pendant les 2 ans avec maintien du traitement
Echec = DAS > 2,4 ou Evènement indésirables obligeant au changement de traitement
Réponse au MTX à 2 ans
Succésn = 79 (32%)
EchecsN = 162 (66%)
Femme 56% 77% 0,001
Durée des symptômes
23 semaines [12-53]
26 semaines [15-55]
ns
FR+ 62% 67% ns
NAD 12 16 <0,001
NAG 15 15 ns
DAS 4,2 ± 0,9 4,7 ± 0,8 <0,001
HAQ 1,2 ± 0,7 1,5 ± 0,6 <0,001
Sharp 3,5 [1 - 8,5]
4,5 [1,5 - 9]
ns
Rémission (DAS28 2.6) et faible activité (DAS28 3.2) à la sem. 52
28
41
50
64
0
20
40
60
80
Rémission DAS28 DAS28 3.2
% d
e pa
tient
s
.
MTX (n=263)ETN +MTX (n=265)
*
*
*
*
Emery P. Lancet 2008, 372, Pages 347-348
Méta-analyse des essais MTX première ligne
• 18 articles • 2184 patients :
– âge moyen 49,9 ± 4 ans– Durée de la maladie : 15,2 ± 14,21 mois– Dose moyenne MTX au début : 9 mg /s
• Réponse le plus souvent à M12 :– ACR20, 50, 70 (1853 patients) : 62,2 %, 43,3 % et 26, 3%– Rémission DAS28 (1143 patients) : 34,5 % – LDAS (822 patients) : 45,7 % – Variation Sharp total (677 patients) : 3,62 (CI95%= [0,28 ; 6,97]) – Pourcentage de non progresseurs (650 patients) : 48.4 %
Sanguinet F. Soumis
Il est décidé de mettre en route un traitement par méthotrexate
• Quelle posologie initiale choisissez-vous• Quelle voie d’administration ?
• Quand lui fixez-vous le prochain rendez-vous ?
– Dans 3 mois, délai moyen pour obtenir le plein effet du méthotrexate
– Dans 2 mois, délai minimum pour apprécier le résultat du méthotrexate
– Dans 1 mois, pour apprécier la tolérance du méthotrexate– Dans 1 mois, pour ajuster éventuellement la posologie du
méthotrexate en fonction de la réponse clinique
Que faire en pratique ?
• Annalyse systématique de la littérature– 38 articles évaluant différentes posologies et voie
d’administration du méthotrexate– Comparaison de l’effet clinique / effect size et OR, et de la tolérance /
OR
• Résultats :– Posologie de départ de 25 mg/s = meilleur effet clinique mais plus
d’effets indésirables gastrointestinaux– Début 15 mg sc = meilleur effet clinique mais plus d’arrêt pour
intolérance– => débuter à 10 ou 15 mg/s per os et augmenter 5 mg/mois– Si inefficace : essayer ensuite la forme parentérale
• K Visser and D van der Heijde Ann Rheum Dis published online 25 Nov 2008
Importance de la rapidité de réponse au méthotrexate : étude CAMERA
• 88 patients en bonne réponse EULAR à 6 mois comparés à 31 patients non répondeurs
– Étude prédictive de la réponse à 6 mois sur la progression structurale à 4 ans
Bon répondeur EULAR à 6 mois
Activité inflammatoire Progression radiographique
* p < 0,05
Années
DAS
28 m
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0
1
2
3
4
5
6
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0 1 2 3 4
*
*
* **
* p < 0,05
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0 1 2 3 4
14
12
10
8
6
4
2
0
*
*
*
Non-répondeur EULAR à 6 mois
Verstappen S M M. ACR 2008Une nouvelle illustration de la fenêtre d’opportunité !
La progression radiographique est nettement plus importante chez les patients ayant répondu tardivement au MTX
La tolérance digestive du méthotrexate est médiocre…
• Proposez-vous systématiquement de l’acide folique en association au MTX pour améliorer sa tolérance ?
• Si oui, à quelle dose ? Quand par rapport à la prise du MTX ?
• Y a-t-il un risque de diminution de l’efficacité du MTX ?
Acide folique / acide folinique :méta-analyse
Acide folique faible dose (dose ≤ 5 mg/s)
• Tendance à la réduction de la toxicité gastro-intestinale)
• Pas de donnée sur la toxicité hépatique
• Pas d’interférence avec l’efficacité du méthotrexate
Acide folique forte dose (dose > 5mg/s)
• Réduction de la toxicité gastro-intestinale (58%) et de la toxicité hépatique (83%)
• Mais les études sont basées sur une utilisation du MTX à faible dose. Simple tendance pour le MTX à forte dose
• Pas d’interférence avec l’efficacité du méthotrexate
CE QUE NOUS FAISIONS
.
CE QUE NOUS FAISIONS
…Parole à l’expert…
• STRATEGIES HABITUELLES
• POURCENTAGES DE REMISSION FAIBLES
• PROGRESSION INEXORABLE DES LESIONS RADIOLOGIQUES
• PROGRESSION DU HANDICAP
Que faire en cas d’échec du MTX ?
Autre DMARD ? Anti-TNF ?
BeSt : quelle attitude thérapeutique en cas de non réponse au MTX ? Autre traitement de fond ou addition
?
• Groupes 1 et 2 : taux de réponse (DAS 44 < 2,4) aux différents paliers thérapeutiques
Groupe 1 : stratégie successive(n = 126)
Groupe 2 : stratégie additive(n = 121)
Palier 1 MTX 15 à 25 mg/sem.32 %
Palier 2 Remplacement par SSZ20 %
MTX + SSZ 22 %
Palier 3 Remplacement par LEF13 %
MTX + SSZ + HCQ 36 %
Palier 4 MTX + anti-TNF (IFX) 86 % (N = 36, soit 27% du groupe)
MTX + anti-TNF (IFX)80 % (N = 10, soit 8% du groupe)
Etude SWEFOT - MTX + anti-TNF vs association MTX + DMARDs classiques
• Etude randomisée, ouverte, sur 487 PR récentes (moins d'un an) mises sous MTX à dose rapidement croissante jusqu’à 20 mg/semaine.
• Evaluation après 3 mois de MTX en monothérapie :– Si le DAS28 est < 3,2 : poursuite du MTX en monothérapie avec évaluation tous
les 3 mois (n=144) – Si le DAS28 reste ≥ 3,2 : randomisation entre ajout de 2 traitements de fond
classiques : sulfasalazine + hydroxychloroquine (SSZ + HCQ) ou d'un anti-TNF (infliximab 3 mg/kg/perf) (n=258)
• Critère principal : bonne réponse Eular à 1 an, en analyse en intention de traitement (tous patients randomisés)
• Critères secondaires : réponse Eular modérée, réponses ACR
R. van Vollenhoven EULAR 2008
Etude SWEFOT - MTX + anti-TNF vs association MTX + DMARDs classiques
Résultats à 1 an chez les 258 patients avec DAS 3,2 à 3 ou 4 semaine
MTX + SSZ + HCQ n = 130
MTX + IFX
n = 128 p
Critère principal
Bonne réponse EULAR 26% 42% <0,01
Totalité répondeurs EULAR 52% 64% <0,05
Réponses ACR
(% de patients répondeurs)
ACR20
ACR50
ACR70
33%
16%
8%
49%
29%
13%
<0,05
<0,05
ns
ITT sur tous les patients randomisés
EULAR 2008 - D’après une communication de R. van Vollenhoven - Abstract LB0001, Ann Rheum Dis 2008, 67, Suppl II, 63.
SSous-analyse du sous-groupe de patients ayantous-analyse du sous-groupe de patients ayantune bonne réponse initiale au méthotrexate une bonne réponse initiale au méthotrexate
(SWEFOT(SWEFOT)) DAS28<3,2 sous MTX à 3 mois
Une bonne réponse initiale au MTX définit une sous-population de PR récente avec un excellent pronostic à un an
ACR 2008 – D’après la présentation de R. Van Vollenhoven - Abstract 717 Arthritis Rheum 2008;58:S432
Activité élevée
Activité modérée
Activité faible
Rémission
Activité définie par le DAS28
12 mois
102030405060708090
100
0
3 mois 6 mois 9 mois
% d
e pa
tient
s
Synthèse
•Le méthotrexate en première intention doit rester la règle•Les ajustements rapides de posologie permettent de déterminer en 3 mois qui répond suffisamment ou non•3 mois : pas de perte de chance y compris pour les progresseurs rapides (fenêtre d’opportunité = 6 à 12 mois)•Des éléments nous permettrons probablement dans l’avenir d’identifier les malades les plus à risque de progresser rapidement, candidats à un traitement intensif d’emblée
CE QUE NOUS AVONS APPRIS
21h45
L’AVENEMENT DES BIOTHERAPIES
Les anti-TNF alpha ont transformés radicalement le pronostic des rhumatismes inflammatoires.
NOTRE PRATIQUE
…tour de table rapide…
• Qui a des patients sous anti-TNF alpha?
• Quelle(s) molécule(s)?
• Modalités d’action?
LES BIOTHERAPIESEN RHUMATOLOGIE
EXPOSE MAGISTRAL DE L’EXPERT
Voir 2ème PPT
AGIR TÔT
22h15
TRAVAIL EN SOUS GROUPES
• Les examens complémentaires dans la PR débutante?
• Comment évoquer une SPA au début?• Les contre-indications des anti-TNF alpha? Citer
celles que vous connaissez. Quelles vaccinations sont interdites? Vaccinations recommandées?
• Les événements indésirables pouvant survenir sous anti-TNF: Citer ceux que vous connaissez. Que faire en cas d’infection?
RAPPORTS des sous groupes
• Exposés des transparents au rétroprojecteur
• Avis de l’expert
PR L’IMPORTANCE D’UN
DIAGNOSTIC PRECOCE
Vous suspecter un rhumatisme inflammatoire débutant chez une femme de 40 ans.
Quels examens complémentaires demandez vous?
Quels sont les examens complémentaires à faire rapidement?
Cas clinique n° 1
Dans la PRL’importance du diagnostic précoce : un vrai « défi »
Un diagnostic précoce, dès les premières semaines d'évolution, est indispensable
Diagnostic précoce
= traitement précoce Prévention des destructions ostéo-articulaires irréversibles
Evolution+
inflammationDestruction
Les objectifs de la prise en charge ont changé
Do the best ! … just do it !
• La maladie est mieux comprise
• Les nouvelles biothérapies "ciblées" sont plus efficaces
Le nouvel objectif "rémission" est réalisable pour donner au patient une "vie normale"
Comment ?
• Tout faire pour avoir une rémission symptomatique
• Tout faire pour éviter les destructions osseuses
Il faut exiger de bloquer l'évolutivité de la maladie par une stratégie thérapeutique "incisive" adaptée au patient
L’objectif « rémission » justifie une prise en charge globale
La prise en charge "globale" coordonnée par le rhumatologue doit combiner :
- des traitements symptomatiques efficaces et rapides de la douleur
- des traitements immunomodulateurs adaptés
- des traitements complémentaires (kinésithérapie, physiothérapie, ergothérapie, orthèses)
- une chirurgie de réparation et de prévention
- une éducation et un soutien psychologique du patient
L’objectif « rémission » justifie une prise en charge globale
– Un suivi clinique utilisant des marqueurs d'évolutivité DAS (Disease Activity Score)
– Un suivi biologique de la PR et de ses traitements CRP, VS et biologie selon traitement
– Un suivi radiologique pour détecter précocement les lésions ostéo-articulaires dites "structurales" RX mains/pieds 1x/an
Le rythme du suivi est à adapter à l'activité et à la sévérité de la PR objectif rémission
Les biothérapies ont changé les perspectives– Les "biothérapies" sont des immunomodulateurs ciblés avec une
action précise au "cœur" de la réaction inflammatoire
Ex : anti-TNF (Etanercept, Infliximab, Adalimumab)• Leur efficacité symptomatique est remarquable et supérieure aux
traitements classiques• Leur efficacité permet de bloquer ou de ralentir la destruction
ostéo-articulaire• Cette efficacité pourrait aussi réduire le risque cardiovasculaire et
améliorer la survie
L'espoir d'une rémission complète et durable est envisageable
Dans la SAAL’importance d’un diagnostic précoce
et rapide : un vrai défi
Toute suspicion de spondylarthropathie débutante doit être référée à un
rhumatologue pour un bilan initial qui a 3 objectifs :
• Confirmer le diagnostic étiologique
• Déterminer le pronostic
• Adapter la stratégie thérapeutique au patient
L’objectif « qualité de vie» justifie une prise en charge globale
– La prise en charge globale, coordonnée par le rhumatologue, doit combiner :
• des traitements symptomatique (AINS, antalgiques)
• des traitements immunomodulateurs (salazopyrine, méthotrexate …) dans les formes périphériques
• des traitements complémentaires (kinésithérapie, physiothérapie) et des gestes locaux (corticoïdes)
• une éducation et un soutien psychologique des patients
• une chirurgie correctrice ou de remplacement (prothèse) en cas d'atteinte articulaire sévère
L’objectif « qualité de vie» justifie une prise en charge globale
– Un suivi clinique utilisant des marqueurs d'évolution
• BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index )
• Mesures simples de la mobilisation (indice de Schoeber, ampliation thoracique, distance occiput-mur …)
– Un suivi biologique adapté au patient et au traitement
• VS, CRP
– Une évaluation radiographique pour laquelle il n'existe pas de règle consensuelle doit être adaptée à chaque patient
Les biothérapies anti-TNF ont changé la prise en charge thérapeutique
– Les "biothérapies" sont des immunomodulateurs cibles avec une action précise au cœur de la réaction inflammatoire :
• Leur efficacité symptomatique est puissante et rapide, supérieure à celle de tous des traitements utilisés jusqu'à présent
• Leur efficacité sur les lésions ostéo-articulaires (notamment le risque d'ankylose) est probable mais reste à confirmer
L'espoir d'une amélioration considérable de la douleur,
de la raideur donc du handicap avec la reprise d'une vie normale est envisageable
La PR est une affection fréquente et sévère
La prévalence de la PR est connue en France : 0.35% de la population adulte 150 000 PR
La sévérité de la PR est confirmée :
- sévérité liée à la douleur et aux destructions
- sévérité liée aux complications extra-articulaires … et surtout au risque cardiovasculaire spécifique à la PR
La PR est synonyme de handicap et de mortalité accrue
La PR est une "urgence" diagnostique et thérapeutique … le pronostic en dépend
Comment faire le diagnostic de PR ?
3 signes d’alerte :
- Douleur et raideur matinale des petites articulations des mains (métacarpo-phalangiennes et inter-phalangiennes proximales) et des poignets
- Autres douleurs de rythme inflammatoire se chronicisant (épaule…)
- Syndrome inflammatoire biologique (VS, CRP élevées)
Comment faire le diagnostic de PR ?
Le diagnostic est facilité par :
- Des marqueurs biologiques (auto-anticorps) performants- facteurs rhumatoïdes- anticorps anti-protéines citrullinées
- Des signes radiographiques souvent tardifs (après quelques mois d'évolution) mais caractéristiques
- érosion- pincement articulaire
Les nouvelles techniques d'imagerie (échographie, IRM) permettront un diagnostic plus précoce mais elles ne semblent pas encore validées en routine
L’importance du diagnostic précoce : un vrai « défi »
Toute suspicion de polyarthrite débutante doit, idéalement dans les 6
à 12 semaines suivant l’apparition des symptômes (1), être référée à un rhumatologue pour un bilan initial qui a 3 objectifs :
• Confirmer le diagnostic étiologique
• Déterminer le pronostic
• Adapter la stratégie thérapeutique au patient
(1) Combe B et al. EULAR Recommendations for the management of early arthritis. Ann Rheum Dis 2006 (ARD Online first).
L’objectif « rémission » justifie une prise en charge globale
– Un suivi clinique utilisant des marqueurs d'évolutivité DAS (Disease Activity Score)
– Un suivi biologique de la PR et de ses traitements CRP, VS et biologie selon traitement
– Un suivi radiologique pour détecter précocement les lésions ostéo-articulaires dites "structurales" RX mains/pieds 1x/an
Le rythme du suivi est à adapter à l'activité et à la sévérité de la PR objectif rémission
SPACOMMENT L’EVOQUER AU
DEBUT?• Vous voyez un homme de 30 ans souffrant d’une
lombalgie basse avec irradiation à bascule vous faisant évoquer cliniquement une SPA
• Comment confirmer le diagnostic?• Quelle est votre attitude et pourquoi?• Quel sera le traitement?
• Cas clinique n°2
Comment faire le diagnostic de SP ?
– 3 signes d’alerte :
1- Douleurs rachidiennes (surtout lombo-fessières, parfois dorsales et cervicales) avec réveils nocturnes et enraidissement matinal.
2- Douleurs d’insertion tendineuse (enthésiopathie, talons ++) d’horaire inflammatoire
3- Signes extra-articulaires (manifestations articulaires mal définies avec lésions psoriasiques, uvéite ou entéropathie inflammatoire)
Comment faire le diagnostic de SP ?
– Il n'y a pas de marqueur biologique spécifique• Le syndrome inflammatoire est inconstant (absent dans 30% des
spondylarthrites ankylosantes)• HLA B27 n'est pas synonyme de maladie : 60 à 95% des SP sont
HLA B27 mais 8 à 10% de la population générale (saine) aussi !
– Les signes radiographiques sont spécifiques mais souvent tardifs• Lésions sacro-iliaques et vertébrales
Les nouvelles techniques d'imagerie (IRM, écho) sont intéressantes
mais elles ne sont pas encore validées en routine
L’importance d’un diagnostic précoce et rapide : un vrai défi
Toute suspicion de spondylarthropathie débutante doit être référée à un
rhumatologue pour un bilan initial qui a 3 objectifs :
• Confirmer le diagnostic étiologique
• Déterminer le pronostic
• Adapter la stratégie thérapeutique au patient
Les objectifs de la prise en charge ont changé
Les SP sont mieux comprises
Les biothérapies anti-TNF sont plus efficaces
Le nouvel objectif : donner au patient une vie normale Comment ? Tout faire pour avoir une rémission symptomatique
L’objectif « qualité de vie» justifie une prise en charge globale
– La prise en charge globale, coordonnée par le rhumatologue, doit combiner :
• des traitements symptomatique (AINS, antalgiques)
• des traitements immunomodulateurs (salazopyrine, méthotrexate …) dans les formes périphériques
• des traitements complémentaires (kinésithérapie, physiothérapie) et des gestes locaux (corticoïdes)
• une éducation et un soutien psychologique des patients
• une chirurgie correctrice ou de remplacement (prothèse) en cas d'atteinte articulaire sévère
L’objectif « qualité de vie» justifie une prise en charge globale
– Un suivi clinique utilisant des marqueurs d'évolution
• BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index )
• Mesures simples de la mobilisation (indice de Schoeber, ampliation thoracique, distance occiput-mur …)
– Un suivi biologique adapté au patient et au traitement
• VS, CRP
– Une évaluation radiographique pour laquelle il n'existe pas de règle consensuelle doit être adaptée à chaque patient
Les CONTRE INDICATIONS des anti-TNF alpha
• Citer celles que vous connaissez.
• Vaccinations interdites?
• Vaccinations recommandées?
Sujet n°3
Recommandations d’utilisation des anti-TNFα au cours de la SPA et du rhumatisme psoriasique, fiches du CRI, actualisation 2007.
Contre-indications aux anti-TNFα
• Contre-indications absolues :– Infections actives aiguës ou chroniques, qu’elles soient bactériennes,
virales, fongiques ou parasitaires (en particulier tuberculose, VIH et infection chronique par le VHB)
– Néoplasie ou hémopathie, de moins de 5 ans, à potentiel évolutif – Insuffisance cardiaque de classe III et IV (NYHA)– Maladie démyélinisante – Grossesse ou allaitement
• Contre-indications relatives, justifiant le cas échéant un avis spécialisé, par ex :
– Situations à risque sur le plan infectieux, telles que ulcère cutané, infection chronique, tuberculose latente non traitée, sepsis sur prothèse dans les 12 derniers mois, cathétérisme urinaire à demeure, diabète non contrôlé, BPCO
– Cancers de plus de 5 ans, traités et considérés comme guéris– Lésions précancéreuses, telles que polypes coliques ou vésicaux,
dysplasie du col de l’utérus, myélodysplasie
Recommandations d’utilisation des anti-TNFα au cours de la SPA et du rhumatisme psoriasique, fiches du CRI, actualisation 2007.
Traitement anti-TNF : Bilan pré-thérapeutique
• NFS-plaquettes
• Électrophorèse des protides
• Transaminases
• Sérologies hépatites B et C, sérologie VIH (après accord patient)
• Facteurs Anti-Nucléaires (AC anti-ADN natif si FAN +)
• IDR 5 UI
• Radiographie de thorax
• Contrôle et mise à jour des vaccinations (vaccin anti-grippalet anti-pneumococcique chez les sujets à risque…)
• En fonction de la clinique : recherche d’une infection dentaire, sinusienne ou urinaire
Pneumocoque
• Première cause des pneumopathies de surinfection (grippe +++)
Vaccin anti-pneumococcique
• 2 vaccins :– Pneumo23 :
• antigènes de 23 des souches les plus communes de pneumocoques
• responsables de ≈ 90% des infections pneumococciques• Vaccination recommandées pour :
– Sujets > 65 ans– Splenectomisés– Patients atteints de pathologies chroniques à risque infectieux
– Prevenar : conjugué heptavalent indiqué chez l’enfant < 5 ans qui répond mal aux antigènes polysaccharidiques
• Efficacité limitée dans le temps : nécessité de revacciner tous les 3 à 5 ans
Les différents types de vaccins
• Vaccins vivants atténués
• Vaccins inactivés :– Virus complet inactivé par la chaleur– Fragments viraux– Antigènes viraux
Les vaccins vivants atténués disponibles en France
• Fièvre jaune• Rougeole• Rubéole• Oreillons• Varicelle• Tuberculose (BCG)• Rotavirus
Risque de maladie vaccinale chez l’immunodéprimé et la
femme enceinte
Comment considérer nos PR ?
• Rapport INRS : – « patients sous traitement
immunosuppresseur au long cours (par exemple anti-TNF) pour des pathologies auto-immunes, digestives inflammatoires ou rhumatismales »
Quand vacciner ?Le point de vue théorique de l’INRS*
• Faire le point sur les vaccinations au moment d’une décision thérapeutique
• Prévoir la mise à jour au moins 2 semaines, au mieux 3 ou 4 semaines avant le début du traitement
• Les vaccins vivants sont contre-indiqués pendant toute la durée du traitement immunosuppresseur et il est recommandé d’attendre au moins 3 mois après l’arrêt du traitement pour administrer le vaccin
*Intitut National de Recherche et de Sécurité
OK pour les biothérapies, mais…
• Que penser des DMARDs et notamment du MTX ?
• Que penser des corticoïdes ?
• Que faire en pratique ?
Méthotrexate
• Aucun problème (!?!) : – le RCP mentionne clairement la contre-indication
des vaccins vivants…….. – Quelle que soit la dose
• Que faire en pratique si un patient bien équilibré sous MTX projette de faire un voyage en Casamance ?– Arrêt du MTX 2 à 4 semaines avant la
vaccination– Reprise 2 à 4 semaines après la vaccination
Corticoïdes
• Vaccination par vaccin vivant atténué contre-indiquée pour des posologies > 20 mg/j d’équivalent prednisone chez l’adulte
• Aucun problème < 10 mg (ou si cure courte < 2 semaines)
• Peut être envisagée entre 10 et 20 mg• Si corticothérapie > 20 mg/j > 15 jours, il est
recommandé d’attendre 3 mois après l’arrêt
Les EVENEMENTS INDESIRABLES
pouvant survenir sous anti-TNF
• Citer ceux que vous connaissez.
• Que faire en cas d’infection?
Sujet n°4
La réalité du risque infectieux dans la PR
Risque d’infection respiratoire sévère en fonction du traitement de la PR
• National Data Bank for Rheumatic Diseases
• 16 788 patients suivis tous les 6 mois pendant 3,5 ans
• Risque d’hospitalisation pour pneumonie selon le traitement
* HR = Hazard Ratio ajusté sur l’âge, le sexe, le HAQ, le nombre de DMARDs ou de biothérapies, la durée d’évolution de la maladie, le tabagisme, le diabète, affection pulmonaire, IDM
Wolfe F et al. Arthritis Rheum 2006; 54: 628-634
Traitement HR* IC95% p
Prednisone (oui/non)
1,71,5 – 2,1
< 0,001
Prednisone ≤ 5 mg/jour
1,41,1 – 1,6
< 0,001
Prednisone > 5 à 10 mg/jour
2,11,7 – 2,7
< 0,001
Prednisone > 10 mg/jour
2,31,6 – 3,2
< 0,001
Sulfasalazine 0,70,6 – 1,8
0,816
Methotrexate 1,00,8 – 1,2
0,884
Leflunomide 1,31,0 – 1,5
0,036
Etanercept 0,80,6 – 1,0
0,051
Infliximab 1,20,9 – 1,4
0,884
Adalimumab 1,10,8 – 1,2
0,884
Risque d’infection sévère et PR : impact des co-morbidités
• Données de l’US Health Care Organization.
• Suivi entre mai 1998 et décembre 2003
• Inclusion de PR sous anti-TNF et sans anti-TNF (MTX seul)
Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2007;56:1125-33
HR ajusté [IC95%]
Traitement anti-TNF 1,94 [1,32-2,83]Dose moyenne de corticoïdes (équivalent prednisone)
≥ 5mg/jour5-10mg/jour> 10mg/j
1,49 [0,82-2,72]1,46 [0,84-2,54] 1,85 [1,21-2,85]
ATCD infection 1,46 [0,85-2,51]
Asthme ou BPCO 1,90 [1,19-3,04]
Diabète 1,75 [1,10-2,78]
Insuffisance rénale 13,23 [1,35-7,73]
Commentaires
• La surveillance est surtout clinique : signes ou symptômes d’infection (respiratoire, uro-génitale, cutanée…) ou dépistagedes situations à risque d’infection (plaies, brûlures, gestes invasifs ou chirurgie…)
• Les réactions allergiques sont surtout locales (douleur, érythème, démangeaisons… aux sites d’injection) pour les anti-TNF par voie sous-cutanée
• Aucune surveillance biologique n’est indispensable sous anti-TNF
Il faut informer tout patient traité par anti-TNF qu’en cas d’apparition de signes ou symptômes évoquant une infection
ou une atteinte hématologique, il doit impérativement consulter un médecin
Commentaires
• Chez un patient traité par anti-TNFα, une bonne hygiènebucco-dentaire et des soins dentaires réguliers sont recommandés
• En cas de soins dentaires usuels (caries, détartrage) rien ne justifie l’arrêt des anti-TNFα, mais une antibioprophylaxie pourra être discutée avec le chirurgien dentiste ou le stomatologue
• En cas de soins dentaires à risque infectieux (extraction, granulome apical, abcès...), il est recommandé d’arrêter les anti-TNFα etde proposer une antibioprophylaxie
• En cas d’implants dentaires, il n’y a pas d’indication formelle à arrêter les anti-TNFα, tout en restant vigilant aux risques infectieux potentiels
En cas d’intervention chirurgicale
• Si l’intervention chirurgicale peut être programmée,ce qui n’est pas le cas dans les situations d’urgence, arrêter l’anti-TNFα au moins 2 à 4 semaines avant l’intervention selon l’anti-TNFα concerné
• La reprise du traitement anti-TNF reste sous la responsabilité du spécialiste prescripteur, après cicatrisation et en l’absence d’infection
Désir de conception chez un hommetraité par anti-TNF
• Pas de recommandation particulière concernant le désir de conception chez l’homme dans les RCP des anti-TNF
• Les experts français s’accordent sur le fait qu’il ne semble pas justifié d’interrompre le traitement chez l’homme qui souhaite concevoir un enfant (absence d’effet mutagène ou clastogène démontré à ce jour)
• NB : chez la femme, il existe des recommandations dans les RCP des produits
Traitement anti-TNFα et suivi de la tolérance. Fiches pratiques du CRI. Mise à jour novembre 2008. Recommandations du CRAT.
Durée d’arrêt des anti-TNF avant conception (chez la femme)
selon les données des RCP
Infliximab 6 mois
Adalimumab 5 mois
Etanercept Pas de précision
C désir de grossesse
Durée d’arrêt avant conception selon CRI/CRAT (1,2)
Infliximab 2 mois
Adalimumab 2 mois
Etanercept 3 semaines
Durée d’arrêt avant conception selon RCP
Infliximab 6 mois
Adalimumab 5 mois
Etanercept Pas de précision
1. Fiches pratiques du CRI. Téléchargeables à l’adresse : http://www.cri-net.com. 2. CRAT. Centre de référence sur les agents tératogènes. Recommandations consultables à l’adresse : http://www.lecrat.org
- NB : pour l’étanercept et l’infliximab, le CRAT recommande dans la mesure du possible, et avec l’accord du prescripteur, d’envisager l’arrêt du traitement avant le début de la grossesse
Si le traitement doit être maintenu, ces 2 traitements doivent être préférés à l’adalimumab (2)
Durée d’arrêt avant conception selon les « Résumés des Caractéristiques Produit »
Durée d’arrêt avant la conception selon les experts du CRI (1) et du CRAT (2)
Désir de grossesse chez une femme traitée par anti-TNF
Conseils pratiques à donner aux patientssous anti-TNF
• Bonne hygiène de vie
• Soin des plaies
• Pédicurie prudente
• Prudence dans les gestes invasifs : soins dentaires, détartrage, piercing…
• Précautions à prendre si infection, chirurgie
• Contraception efficace
Rôle du médecin traitant +++
CE QUE NOUS DEVRIONS FAIRE
23 H 30
CONSEILS POUR LES PROFESSIONNELS DE SANTE
• Le rappel des recommandations actuelles
• Les fiches pratiques élaborées par le Club Rhumatismes et Inflammation ( CRI)
• L’importance de la filière de soins entre MG et rhumatologues.
En conclusion
Ce que le médecin traitant doit savoir dans la prise en charge de la PR
– Connaître les caractéristiques de la PR, en particulier sa fréquence et sa sévérité
– Connaître l'évolution des concepts
• La nécessité d'un diagnostic et d'un traitement précoces• La nécessité d'obtenir d'une rémission clinique complète et une
inhibition de la destruction ostéo-articulaire• L'importance d'avoir une stratégie thérapeutique adaptée au
patient avec comme objectif la « rémission »
– Connaître les biothérapies, leur efficacité et leurs effets indésirables
Ce que le médecin traitant doit savoir faire dans la prise en charge des SP
– Savoir identifier un rhumatisme inflammatoire de type spondylarthropathie
– Savoir référer rapidement le patient au rhumatologue pour confirmer le diagnostic initial et définir la stratégie thérapeutique
– Savoir détecter, en 1ère ligne, une complication liée au traitement :• savoir gérer une infection chez un patient sous biothérapie• savoir hospitaliser rapidement le patient en cas de complication
sévère
– Savoir participer à la prise en charge et au suivi du patient atteint de SP, traité par biothérapie
Les biothérapies : le médecin traitant doit participer au suivi des patients : 7 règles d’or
1. L'anti-TNF doit être arrêté le temps de la guérison de toute infection (sauf rhinopharyngite banale)
2. Toute infection virale (zona, varicelle, herpès …) justifie un traitement symptomatique et un traitement anti-viral en cas d'infection inhabituelle (ex : herpès ou zona étendu)
3. Toute infection bactérienne justifie une antibiothérapie après, si possible, des prélèvements microbiologiques
4. Toute suspicion d'infection ou une autre complication sévère justifie une hospitalisation en urgence
5. La surveillance de routine est surtout clinique + une surveillance de l'hémogramme et du bilan hépatique
6. Toute complication inhabituelle justifie un contact rapide avec le médecin prescripteur (rhumatologue)
7. La gestion de toute autre situation (vaccin, chirurgie programmée, grossesse, voyage …) doit se faire avec le médecin prescripteur (rhumatologue)
POST-TEST CORRIGE
• Les traitements de fond conventionnels permettent une rémission seulement dans 50% des cas = NON
• Le METHOTREXATE est maintenant le premier traitement de fond à initier le plus souvent = OUI
• Citer 3 anti-TNF alpha = Remicade, , Humira, Enbrel• Les antiTNF alpha ne doivent être initiés qu’en seconde
intention = NON• La vaccination antigrippale est possible = OUI • Une grossesse est autorisée 1 mois après l’arrêt d’un
anti-TNF = NON• Connaissez vous les fiches pratiques du Club
Rhumatismes et inflammation = IL VAUDRAIT MIEUX…
BONSOIR
• MERCI à Michel LOUSSOUARN
• ASSEMBLEE GENERALE LE 18.06
• PREPARER UN SUJET POUR L’ANNEE PROCHAINE.