HAL Id: dumas-01710898https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-01710898

Submitted on 16 Feb 2018

HAL is a multi-disciplinary open accessarchive for the deposit and dissemination of sci-entific research documents, whether they are pub-lished or not. The documents may come fromteaching and research institutions in France orabroad, or from public or private research centers.

L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, estdestinée au dépôt et à la diffusion de documentsscientifiques de niveau recherche, publiés ou non,émanant des établissements d’enseignement et derecherche français ou étrangers, des laboratoirespublics ou privés.

Les risques de l’exposition prénatale au paracétamolAnne Baudon

To cite this version:Anne Baudon. Les risques de l’exposition prénatale au paracétamol. Sciences pharmaceutiques. 2018.�dumas-01710898�

Université de Bordeaux

U.F.R. DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES

Année 2018 N° 15

Thèse pour l’obtention du

DIPLOME d’ETAT de DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement

Par BAUDON Laurie-Anne

Née le 18/02/1992 à Bordeaux

Le vendredi 19 janvier 2018 à Bordeaux

Les risques de l’exposition prénatale au paracétamol

Directeur de thèse

Monsieur COUSIN Laurent

Jury

Dr Karin MARTIN-LATRY, Maître de conférence-praticien hospitalier, Président

Docteur en pharmacie, Université de Bordeaux

Mme Françoise AMOUROUX, Docteur en Pharmacie, Professeur

associé Université de Bordeaux

Mme Isabelle BAUDRIMONT, Maître de conférence en toxicologie,

Docteur en Pharmacie, Université de Bordeaux

M. Laurent COUSIN, Docteur en pharmacie

2

Remerciements

AmesParents,Mercidevotresoutien inconditionnelduranttoute

laduréedemesétudes.Etmercipour tout lebon

sensquevousm’avezapporté.

AThomas,Mercipourtonsoutienettonamour,quim’aident

tous les jours à avancer dans mes projets et nos

projetscommuns.

Amonfrère,Matthieu,Parce qu’«un frère est un ami donné par la

nature».Jenetesouhaitequedubonheuretdela

réussite avec Manue dans vos futurs projets sur

Nantes.

Amesmamys,àmafamille,Parcequechacunm’aaidéàmeconcevoirtelleque

jesuisaujourd’hui,j’aiunegrossepenséepourvous

tous.Merci

Amesami(e)s,Carc’estentrenousquel’ons’exprimeauplusbeau

etauplusfortdenous-même.

3

AMonsieurLaurentCousin,DocteurenPharmacieàCarcans

Pour m’avoir fait l’honneur de diriger cette thèse.

Pourtarigueur,tonsoutien,tonaide,tesnombreux

conseilsettadisponibilité.

Reçoismesplusrespectueuxremerciements.

AMadameKarinMartin-Latry,Maître de conférence - praticien hospitalier à

l’UniversitédeBordeaux

Pouravoiraccepterdeprésidercejury

Veuillez trouver ici l’expression de ma

reconnaissanceetmonprofondrespect.

AMadameFrançoiseAmouroux,Docteur en Pharmacie, Professeur associé

UniversitédeBordeaux

Pouravoiracceptédesiégeràcejury

Veuillez trouver ici l’expression de ma

reconnaissance.

AMadameIsabelleBaudrimont,Maître de conférences en toxicologie, Docteur en

Pharmacie,UniversitédeBordeaux

Pouravoiracceptédesiégeràcejury

Veuillez trouver ici l’expression de ma

reconnaissance.

4

Tabledesmatières

REMERCIEMENTS............................................................................................................................2

LISTEDESABREVIATIONS................................................................................................................7

LISTEDESFIGURES...........................................................................................................................8

LISTEDESTABLEAUX.......................................................................................................................9

INTRODUCTION.............................................................................................................................10

PARTIEI:CONTEXTEDEL’EXPOSITION..........................................................................................11

A. GROSSESSEETMEDICAMENTS...................................................................................................12

1. Physiologiedelagrossesse...................................................................................................12

a) Périodesdedéveloppement.............................................................................................12

(1) Périodeembryonnaire.................................................................................................12

(2) Périodefœtale.............................................................................................................14

b) Physiologieplacentaire.....................................................................................................15

(1) Optimisationdeséchanges..........................................................................................16

(a) Lacirculationmaternelleouutéro-placentaire.......................................................17

(b) Lacirculationfœtaleoufoeto-placentaire..............................................................17

(2) Labarrièreplacentaire.................................................................................................18

2. Prisemédicamenteusechezlafemmeenceinte....................................................................21

a) Choixdesmédicaments....................................................................................................21

b) Pharmacocinétiquedesmédicamentschezlafemmeenceinte.......................................22

c) Paramètresfœtaux............................................................................................................23

d) Passagedesmédicamentschezlefœtus:Périodesd’exposition....................................24

(1) Périodepéri-implantatoire..........................................................................................24

(2) Périodeembryonnaireouphased’organogénèse.......................................................25

(3) Périodefœtale.............................................................................................................25

(4) Périodenéonatale........................................................................................................25

e) Risquetératogèneetautreseffetssurledéveloppementembryo-fœtal........................26

(1) Lesdifférentseffetssurledéveloppementembryo-fœtal..........................................26

(2) Facteursdetératogénicité...........................................................................................27

(3) Principeetdifférentsniveauxd’évaluation.................................................................27

(4) Conduiteàtenir...........................................................................................................28

f) Consommationdemédicamentschezlafemmeenceinte................................................29

(1) Lesmédicamentslesplusprescrits..............................................................................30

(2) Lesmédicamentsd’automédicationlesplusconsommés...........................................30

5

B. CONSOMMATIONDEPARACETAMOL...........................................................................................31

1. Rappelssurleparacétamol...................................................................................................31

a) Pharmacologieduparacétamol........................................................................................32

b) Lesdifférenteshypothèsesdumécanismed’actionduparacétamol...............................33

(1) Mécanismed’actioncentral........................................................................................34

(2) Inhibiteurfaibledescyclo-oxygénases........................................................................34

(3) Inhibiteurfaibledesprostaglandines..........................................................................35

c) Toxicitéduparacétamol....................................................................................................36

d) Indicationsduparacétamolchezlafemmeenceinte.......................................................36

2. ConsommationdeparacétamolenFrance...........................................................................37

3. Consommationdeparacétamolchezlafemmeenceinte.....................................................40

PARTIEII:DONNEESEPIDEMIOLOGIQUESSURL’EXPOSITIONPRENATALEAUPARACETAMOLETLES

TROUBLESDUDEVELOPPEMENTDEL’ENFANT..............................................................................41

A. DIFFICULTEDESMETHODESDERECUEILDESDONNEES.....................................................................43

1. Méthodesderecueildesdonnées.........................................................................................43

2. Bioéthique,biaisdemesuresetfacteursdeconfusion.........................................................44

3. Validitédesétudes................................................................................................................46

B. EXPOSITIONPRENATALEAUPARACETAMOLETNEURO-DEVELOPPEMENTDEL’ENFANT...........................47

1. Avant-propossurlesétudes..................................................................................................48

2. Mesuredestroublesneuro-développementaux....................................................................50

a) Troublespsychomoteurs...................................................................................................51

b) Troublesdel’attention:HKDetTDAH..............................................................................52

c) Troublesducomportementetdetempérament..............................................................54

3. Résultatsetconclusions........................................................................................................55

C. EXPOSITIONPRENATALEAUPARACETAMOLETDEVELOPPEMENTREPRODUCTEURMASCULINDEL’ENFANT..57

1. Avant-propossurlesétudes..................................................................................................57

2. Mesuredestroublesdemasculinisation...............................................................................58

a) Cryptorchidie.....................................................................................................................59

b) Troublesdeproductiondelatestostérone.......................................................................60

c) Troublesdescomportementsmasculins...........................................................................61

3. Résultatsetconclusions........................................................................................................62

D. EXPOSITIONPRENATALEAUPARACETAMOLETDEVELOPPEMENTDEL’ASTHMECHEZL’ENFANT................63

1. Avant-propossurlesétudes..................................................................................................64

2. Mesuresdestroublesrespiratoires.......................................................................................65

a) Respirationsifflante..........................................................................................................65

b) Asthmeettroublesasthmatiques.....................................................................................65

6

3. Résultatsetconclusions........................................................................................................66

PARTIEIII:DISCUSSIONGENERALE................................................................................................69

A. DISCUSSIONDESRESULTATS.....................................................................................................70

1. Forteconsommationdeparacétamol...................................................................................70

2. Quelsrisquespourl’enfantexposéinutero..........................................................................70

3. Mécanismesd’actionsencause............................................................................................72

B. LIMITESDESETUDES................................................................................................................75

C. PLACEETROLEDUPHARMACIEND’OFFICINE.................................................................................77

CONCLUSION.................................................................................................................................80

BIBLIOGRAPHIE.............................................................................................................................81

SERMENTDEGALIEN.....................................................................................................................88

7

Listedesabréviations

AFIPA=AssociationFrançaisedel'Industrie

PharmaceutiquepouruneAutomédication

responsable

AGD=DistanceAno-Génitale

AINS=AntiInflammatoireNonStéroïdien

ALD=àLaDemande

AMM=AutorisationdeMisesurleMarché

ANSM=Agencenationaledesécuritédu

médicamentetdesproduitsdesanté

ASQ=AgesanStagesQuestionnaire

CAST=ChildhoodAutismSpectrumTest

CBCL=ChildBehaviourCheckList

CHU=CentreHospitalierUniversitaire

CIM10=ClassificationInternationaledes

Maladies,10èmerévision

COX=Cyclooxygénase

CPSCS=échellecaliforniennede

compétencessocialespréscolaires

CRAT=CentredeRéférencesurlesAgents

Tératogènes

DNBC=DanishNationalBirthCohort

DSMIV=DiagnosticandStatisticalManual

ofMentalDisorders,4èmeédition

EAS=Emotionality,ActivityandShyness

TemperamentQuestionnaire

FDA=USFoodandDrugAdministration

GST=glutathion-S-transférase

HAS=HauteAutoritédeSanté

hCG=HormoneChorionique

Gonadotrophine

hCS=HormoneChorioniqueSomato-

mammotrophique

HKD=HyperkineticDisorders

ISAAC=InternationalStudyofAsthmaand

AllergiesinChildhood

K-CPT=KiddieContinuousPerformanceTest

MCSA=McCarthyScalesofChildren's

Abilities

MoBa=TheNorwegianMotherandChild

CohortStudy

NAPQI=N-acétyl-p-benzoquinone-imine

NIPH=NorwegianInstituteofPublicHealth

OMS=OrganisationMondialedelaSanté

PAPP-A=PregnancyAssociated

PlasmaProteinA

PG=Prostaglandines

PGG2=ProstaglandinesG2

PGH2=ProstaglandinesH2

PMF=PrescriptionMédicaleFacultative

PMO=PrescriptionMédicaleObligatoire

POA=zonepréoptique

QI=QuotientIntellectuel

RGD=RetardGlobalduDéveloppement

SDN=noyausexuellementdimorphique

SDQ=StrenghtsandDifficulties

Questionnaire

SP1=SpecificPregnancyβ1glycoprotein

TDAH=TroubleduDéficitdel’Attention

avecousansHyperactivité

VIH=Virusdel’ImmunodéficienceHumaine

8

Listedesfigures

Figure

n°Titre Source Page

1 Développementetimplantationdel’embryon [1] 13

2 Labarrièreplacentaire [2] 16

3 Circulationfoeto-placentaireetshunts [3] 18

4 Structuremoléculaireduparacétamol [4] 31

5 Métabolisationduparacétamol [4] 32

6 SynthèsedesProstaglandines [4] 35

7Schémadestroisexpérimentationsréaliséesdansl’étude

deKristensenetal.[5] 60

9

Listedestableaux

Tableau

n°Titre Source Page

1 Naturedesrisquesencoursdegrossesse [6] 24

2Niveauxdeconduitesàteniraucoursdelagrossesse

selonl’ANSM[7] 29

3Activitéspharmacologiquesduparacétamol,des

inhibiteurssélectifsdeCOX-2etdesAINS(NSAID)[4] 33

4Extraitsdes30substancesactiveslesplusvenduesenville

(enquantité)en2013,ANSM[8] 38

5Extraitsdes30substanceslesplusvenduesenville(en

valeur)en2013,ANSM[8] 39

6Lesétapesclésdudéveloppementpsychomoteurde

l’enfant[9] 51

10

INTRODUCTION[10][11][8][12][13][14]

Entantquepharmaciend’officine,professionneldesantéetacteurdelasantépublique,il

estimportantdeseformerets’informertoutaulongdel’exercicedenotreprofessionquant

auxproduitsetauxconseilsdontnoussommeslesdétenteurs.

La célèbre maxime de Paracelse, médecin suisse du XVIème siècle et considéré comme

l’initiateurdeladosejournalièreacceptable,estunfortexempledecetespritcritiquedont

nousdevonsfairepreuve:

«Toutestpoisonetrienn’estsanspoison(…)»

En France, selon une analyse de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des

produitsdesanté(ANSM),leparacétamol,inscritsurlalistedesmédicamentsessentielsde

l’Organisation Mondiale de Santé (OMS), représente l’antalgique et l’antipyrétique de

premierchoixetsaconsommationestenaugmentationdepuisplusieursannées.

Parallèlementchez la femmeenceinte, leparacétamol,dont l’utilisationestautoriséetout

aulongdelagrossesse,voitsaconsommationsebanaliserdansdemultiplesaffectionsou

pathologiesdelagrossesse.Cependant,lemécanismed’actionduparacétamolesttoujours

inconnuetl’innocuitétotaledelapriseaucoursdelagestationcontroversée.

En l’occurrence, il pourrait exister une relation entre la prise de paracétamol pendant la

grossesseetlerisquepourlesenfantsànaîtredesouffrirdetroublescomportementaux,de

défautdemasculinisation,ouencoredeproblèmesrespiratoiresdetypeasthmatiques.

Essentiellement épidémiologiques, les études au cours de la grossesse sont peu

nombreuses.Celadit,cesenquêtesauxméthodologiesvariéesprésententl’avantaged’être

complémentairesetellesnouspermettentdereconstituer l’imagede laconsommationde

paracétamolchezlafemmeenceinteainsiquelesrisqueséventuelsdel’expositioninutero.

Nous présenterons dans un premier temps le contexte physiologique de la grossesse et

l’utilisation du paracétamol dans ce contexte. Puis nous étudierons les résultats des

différents travaux exposants les risques d’une exposition au paracétamol sur le neuro-

développement,surledéveloppementreproducteurmasculinetsurlesystèmerespiratoire

del’enfantànaître.Pourfinir,nousdiscuteronsdecesrésultatsenabordantleslimitesdes

travauxétudiésetlerôledupharmaciend’officineauregarddetoutescesinformations.

11

PARTIEI:

CONTEXTEDEL’EXPOSITION

12

A. GrossesseetMédicaments

1. Physiologiedelagrossesse

a) Périodesdedéveloppement[15][16][17][18][7][19]

La grossesse est un état physiologique au cours duquel on peut distinguer deux grandes

périodesdedéveloppement:

- la période embryonnaire qui correspond aux deux premiers mois de grossesse :

durantcettepériode,l’ébauchedetouslesorganesestmiseenplace.

- lapériodefœtale,aprèslapériodeembryonnaire:l’embryonprendlenomdefœtus

et se développe au cours de cette période et les organes acquièrent unematurité

fonctionnelleethistologique.

(1) Périodeembryonnaire

Ellecouvreleshuitpremièressemainesdelavieinutero.Durantcettepériode,l’organisme

en cours de développement est appelé embryon. Bien qu’elle soit de courte durée, cette

périodeest fondamentalecar l’embryonacquiert sa formepresquedéfinitiveetédifie ses

principalesébauchesorganiques.

Elleestcaractériséepardeuxphénomènesimportants:

- l’embryogenèse

- etl’organogenèse.

L’embryogenèsecorrespondà lamiseenplacedes trois feuilletsembryonnairesprimitifs:

l’ectoderme,l’endodermeetlemésoderme.

Lors de la première semaine, l’œuf subit une série de divisions mitotiques, appelées

segmentations. Les cellules, progressivement plus petites, ainsi produites sont appelées

blastomères.Puis, les segmentations successivesdonnent finalementunemasse solidede

cellules:lamorula,quivasecreuserd’unecavité,ceseralestadeblastocyste.

13

Figure1:Développementetimplantationdel’embryon[1]

Parallèlementàcettesegmentation,s’effectuelamigrationtubairequiconduitl’œufversla

cavitéutérineoùilvas’implanter.

Lors de la deuxième semaine, on observe la différenciation en un disque embryonnaire

didermiqueconstituédel’ectoblasteetdel’endoblaste.

Latroisièmesemaineestcaractériséeparunphénomèneimportant:lagastrulation,c’estle

passagedudisqueembryonnairedidermiqueenundisquetridermique,parlamiseenplace

d’untroisièmefeuillet,lemésoderme.

Apartirdelaquatrièmesemaine,chacundestroisfeuilletsévolue,c’estl’organogénèse.

Cettepériodeestcaractériséepar ladifférenciationdes tissusetpar l’ébauchedesgrands

systèmesorganiques.

L’ectoblastedonnenaissanceauxtissusetorganessuivants:

- l’épidermedelapeauetlesphanères

- lesglandesmammairesetsudoripares

- lesystèmenerveuxcentraletpériphérique

- l’épithéliumsensorieldel’oreille,dunezetdel’œil

14

Lemésoblastepermettralaformationdestissusdesoutiendel’organisme:

- lesmuscles

- lesosetcartilages

- letissusous-cutané,ledermeetl’hypodermedelapeau

- lesystèmecardio-vasculaire

- l’appareiluro-génital

L’endoblastedonnenaissanceà:

- l’appareildigestif

- l’appareilrespiratoire

- lavessie

La forme de l’embryon se modifie alors considérablement. Le volume relatif de la tête

augmente,lecoucommenceàseformer,laface,lesoreillesetlesyeuxsemettentenplace.

Lesmembressupérieurspuisinférieursapparaissent.

Alafindudeuxièmemois,lesprincipalesformesextérieuresducorpssontreconnaissables.

L’embryonprendalorslenomdefœtus.

(2) Périodefœtale

Elles’étenddelaneuvièmesemaineàlanaissance.

Pendantcettelonguepériode,nevontsedérouleressentiellementquedesphénomènesde

croissanceetdematurationdesébauchesorganiques.

Jusqu’à la fin du deuxième trimestre, la croissance est surtout le fait d’intenses

multiplicationscellulairesetensuitec’estl’augmentationdelatailledescellulesquiprime.

Ilestànoterquedurantcettepériode,lacroissancedelatêteralentitparrapportaureste

ducorps.

Aucoursdutroisièmemois, lescaractéristiqueshumainessontplusnettes, lesyeuxet les

oreilles se rapprochent de leur situation définitive et les membres vont acquérir une

longueurproportionnelleàcelleducorps.

15

A ladouzièmesemaine, lesorganesgénitauxexternessontsuffisammentdéveloppéspour

êtredistinctementperçuslorsd’imageriesmédicales.

Au sixième mois, les grands systèmes organiques sont capables d’entrer en fonction.

L’appareilrespiratoireetlesystèmenerveuxcentralontacquisunedifférenciationsuffisante

maislescoordinationsentrecesdeuxsystèmesnesontpasencoretoutàfaitétablies.

Acestade,lacroissanceetlamaturationpeuventsefairehorsdel’utérus.Lefœtusestdit

viable, on peut assurer la fin de son développement en couveuse si l’accouchement est

prématuré.

Pendant lesdeuxderniersmois, lepoidsdufœtusaugmenteconsidérablement.Lagraisse

sous-cutanéesemetenplaceetdonneaucorpssescontoursarrondis.

A la naissance, le poids dunouveauné est enmoyennede3000 à 3400 g et sa taille est

d’environ50cm.

b) Physiologieplacentaire[15][20][21][22]

Constituéàlafoisdetissusmaternelsetfœtaux,leplacentaestunorganetemporaire,qui

semetenplacependantlagrossesse.Deséchangessélectifsentrelamèreetl’enfantvonty

siéger.

L’épaisseur et la surfaceduplacenta semodifient au fur et àmesurede l’évolutionde la

grossesse. A partir du 4ème mois, le placenta humain a acquis sa forme définitive sous

forme d’un disque de 15 à 25 cm de diamètre et 3 cm d’épaisseur environ. Son poids

augmenteaucoursdelagrossessepouratteindre500à600g.

En raison de l’organisation vasculaire et de sa composante endocrine, il est l'organe qui

assureleséchangesrespiratoiresetmétaboliquesdufœtusavecl’organismematernel.

Leplacentaestfonctionneldèsletroisièmemoisetpeutalorsassurerdemultiplesrôles:

- Optimisationdeséchangesparlamiseenplaced’unecirculationplacentaire,

- Barrièreprotectriceimmunologique

16

Lasurfaced'échangeplacentairepassede5m2à28semaines,àenviron12m2àterme.

Figure2:Labarrièreplacentaire[2]

(1) Optimisationdeséchanges

Leplacentaestconstitué:

- d’unepartie fœtale: les villosités chorialesdéfinitives, dans lesquelles circulent les

vaisseaux villositairesqui s’anastomosenten vaisseauxombilicaux gagnant le cœur

fœtalparlecordonombilical

- d’une partie maternelle: les villosités lisses ou cotylédons baignant dans les

chambresintervilleusesrempliesdesangmaternel.

Lacirculationplacentairecomprenddoncdeuxcirculationsdistinctes: lacirculationfœtale

etlacirculationmaternelle(figure2).

17

(a) Lacirculationmaternelleouutéro-placentaire

Lesangmaternelarrivedansleschambresintervilleusesparlesartèresspiralées,branches

desartèresutérinesetrepartparlesveinesutérines.

Ledébit sanguinutéro-placentaire représente10%dudébit cardiaquematernel (soit700

ml/min) et nepossèdepas demécanismed’autorégulation (pas de vasoconstrictionni de

dilatation).

Lesangdelamère,parl’intermédiairedesartèresspiraléess’écouleetinondelachambre

intervilleuse. Ainsi, au niveau du placenta le sangmaternel se trouve temporairement en

dehorsdetoutréseauvasculaire.

(b) Lacirculationfœtaleoufoeto-placentaire

Lesangfœtalarriveparlesdeuxartèresombilicales,branchesdesdeuxartèresiliaquesdu

fœtuspourêtredispersédansunréseautrèsrichepénétranttouteslesdivisionsdesarbres

villositaires.Ilrepartparlaveineombilicalequirejointlesystèmecaveinférieurfœtal.Ces

artères et veines sont contenues dans le cordon ombilical. La pression dans les vaisseaux

fœtauxet leurs ramifications villositairesest toujours supérieureà cellequi règnedans la

chambreintervilleuse.

Cettecirculationfonctionnesurunmodeidentiqueàlacirculationpulmonairedel’Adulte:

lesangdésaturéenoxygènearriveparlesartèresetrepartparlesveines(figure2).

C’est un système vasculaire clos : le sang fœtal n’est jamais en contact avec le sang

maternel,saufenconditionspathologiques.

Lacirculationfœto-placentairesecaractériseparlaprésence:

• D’unecirculationextracorporelle,leplacenta

• De3anastomosesvasculairesoushunts:

– DuDuctusVenosusouCanald’Aranthius,quipermetdecourt-circuiterlefoie

– DuForamenOvale ou troudeBotal, qui permet le passagedirectementde

l’oreillettedroiteàl’oreillettegauche

– Du canal artériel ouDuctus Arteriosus, qui permet la communication entre

l’artèrepulmonaireetl’aorte

18

Cesshuntspermettentdesatisfaire3impératifsdelacirculationfœtale:

- Privilégierlecerveauetlecœur

- Court-circuiterlespoumons

- Assurerundébitsanguinmaximalauniveauduplacenta

Figure3:Circulationfoeto-placentaireetshunts[3]

Cestroisshuntsmodifient lacirculationparrapportàcelled’unadulte, ilestdoncdifficile

d’extrapoler la distribution d’unemolécule chez le fœtus sur la base de données connue

chezl’individuadulte.Lastructureduplacentaestdonctellequelescirculationsmaternelles

etfœtalespeuventéchangeretsontencontactsurunetrèsgrandesurfacetoutenrestant

distinctesetnoncommunicantes.

(2) Labarrièreplacentaire

Le rôle protecteur de la barrière foeto-placentaire est incompletet de nombreux agents

extérieurspeuventperturberledéroulementdespremièressemainesdudéveloppementet

entrainerdesanomaliesoudesmalformationsdufœtusvoirel'arrêtdudéveloppement.

Leséchanges fœto-maternelsse fontàtravers la«barrière fœto-maternelle»,c’estàdire

l'ensembledesstructuresquiséparentlesangfœtaletlesangmaternel:

19

- l'endothéliumducapillairevillositaire,

- lamembranebasaleducapillaire,

- letissuconjonctifdelavillosité,

- lacouchedescellulesducytotrophoblaste,lescellulesdeLanghans

- deuxbasalesséparéesparunfeutragefibrillaire,

- lesyncytiotrophoblaste.

Les échanges placentaires se font selon desmécanismes classiques de transport

membranaire:

- Letransportpassif,sansapporténergétique

Ils’effectuepardiffusionsimple: lesmoléculesnonpolaireset liposolublessuivent

ungradientdeconcentrationenpassantdelazoneplusconcentréeàlazonemoins

concentréeet ceci jusqu'à l'état d'équilibre, sans consommationd'énergie. C’est le

casdel'oxygène,dugazcarbonique,desgraissesetdel'alcool.

Cettediffusionsuitlesloisdel’osmosequiestladiffusiond'unsolvantàtraversune

membraneàperméabilitésélective.

- Le transport facilité, permet à une molécule comme le glucose de traverser la

membrane plasmique grâce à l'intervention d'une molécule porteuse ou protéine

canalsélective.

- Letransportactif:

o Soitpar transfert à travers lesmembranes cellulaires contreungradientde

concentrationavecapportd'énergie.C’estlecasdeNa+/K+ouCa++.

o Soitpar transport vésiculaire, c’est-à-direparendocytoseouexocytose :les

macromolécules enfermées dans des vésicules sont captées par les

microvillosités et absorbées ou rejetées par les cellules. C’est le cas des

immunoglobulines.

Ces échanges sont sélectifs, ils ne se font pas toujours dans les deux sens et concernent

notamment les médicaments pris par la mère, qui peuvent être nocifs pour le

développement du fœtus ou l’enfant à naître. Le paracétamol suit les lois de l’osmose et

profited’untransportpassif.

20

Leplacentasecomportecommeunemembranelipoprotéique.Letransfertplacentairedes

médicamentssefaitprincipalementpardiffusionpassiveselonungradientdeconcentration

descendantentrelamèreetlefœtus.Ilnenécessitepasd’énergie.

Plusieursfacteursfavorisentcettediffusionpassive:

�Ø desfacteursmaternels:l’âgegestationnel,l’hémodynamiqueplacentaire.�

Ø certainescaractéristiquesdelamembrane:�

- la surface d’échange et l’épaisseur de lamembrane basale sont variables

selonleterme�delagrossesse, �

-lefaiblepoidsmoléculaire;toutmédicamentdepoidsmoléculaireinférieur

à600 �daltons(Da)passevers lefœtus(C’est lecasduparacétamolquiaun

poidsmoléculairede151,163Da),entre600et1000Dac’estlaliposolubilité

qui va déterminer le passage et au delà de 1000 Da aucun passage n’est

possible,�

-laformenonioniséedumédicament,�

-laliposolubilité, �

-lafaibleliaisonauxprotéinesplasmatiques.

Le placenta a également une fonction endocrine et peut être assimilé à une volumineuse

glande endocrine. Avant l'implantation, l'équilibre hormonal est assuré par les hormones

ovariennes et pituitaires. Au début de la grossesse, la synthèse d'œstrogènes et de

progestéroneestassuréeparlecorpsjaunegravidique,maintenuenactivitéparl'hormone

chorionique gonadotrophine humaine (hCG). L'activité du corps jaune diminue

progressivementdèsla8èmesemaine,pourêtretotalementsupplééparleplacentaàlafin

du 1er trimestre. Pendant la grossesse,le taux sanguin des différentes hormones chez la

mèreestrégiparl'actioncombinéedeshormonesplacentaires,gonadiques,hypophysaires

et surrénaliennes fœtales. La sphère choriale puis le placenta secrètent les hormones

nécessairesaumaintiendelagrossesseetaudéveloppementfœtal:

- Deshormonesprotéiques:hormonegonadotrophiquechorionique(hCG),hormone

chorionique somato-mammotrophique (hCS), specific pregnancy β1 glycoprotein

(SP1),PregnancyAssociatedPlasmaProteinA(PAPP-A).

- Deshormonesstéroïdiennes:Progestérone,Œstrogènes.

21

La surveillance des taux de sécrétion de ces différentes hormones,grâce à des dosages

plasmatiques et urinaires, est un complément utile aux données cliniques et écho-

tomographiquespoursuivrel'évolutiondelagrossesseetindirectementledéveloppement

dufœtus.

Leplacentaadoncunefonctionprotectrice.Cerôleprotecteurestcependantincomplet:la

plupartdesmédicamentssontarrêtés,maiscertainspassentlabarrièreplacentaire,comme

leparacétamol,etpeuventavoirunrôletoxiquevoiretératogène.

2. Prisemédicamenteusechezlafemmeenceinte[15][23][24][6]

Commenousl’avonsvuprécédemment,lafemmeenceinteetlefœtussontsolidairessurles

plansphysiologiquesetmétaboliques.

Leplacentan’estpasqu’unebarrièredeprotection,maisaussiunezoned’échangeslaissant

passeruncertainnombredemoléculessusceptiblesd’avoirdes répercussions immédiates

ouàlongtermesurl’embryonoulefœtus.

Ainsi, l’analysedurisquemédicamenteuxnécessite labonneconnaissancedesparamètres

pharmacocinétiques de chaque produit, des modifications physiologiques consécutives à

l’étatdegrossesse,àl’embryogenèseetàl’organogenèse.

a) Choixdesmédicaments

Pendantlagrossesse,lesnécessitésdeprendredesmédicamentssontmultiples.

Ilpeuts’agir:

- d’atténuer les symptômes du début de la grossesse comme les nausées et les

insomnies,

- desoigneruneaffectionbanale,parexempleunrhume,destroublesdigestifs,

- detraiteruneaffectionaiguë:bronchite,grippe,phlébites,etc.

- de poursuivre son traitement lors d’affections chroniques notamment pour

l’épilepsie,l’hypertension,lediabète,etc.

- ousimplementdepermettreàlagrossessed’évoluernormalement.

22

Lesujetrestecontroversémaisilestessentielquelafemmeenceinteatteintedecertaines

affectionssesoigneoupoursuivesontraitementsouspeinederisquerd’aggraversonétat

etdoncdecompromettresagrossesseetl’étatdesonenfant.

Onobserveracinqrèglesd’oràrespecterpendantlagrossesse:

1. L’innocuitéd’unproduitn’estjamaisgarantieà100%

2. Préférerlesmonothérapies

3. Utiliserdesdosesminimalessuffisantes

4. Choisir les médicaments sur lesquels on a le plus de recul et de

données

5. Lorsquec’estpossible,attendrelanaissancedel’enfantpourtraiter.

b) Pharmacocinétiquedesmédicamentschezlafemmeenceinte

Suite aux modifications physiologiques et métaboliques engendrées par la grossesse, la

pharmacocinétiquedumédicamentestmodifiéechezlafemmeenceinte.

Concernantlarésorptionauniveaugastro-intestinal,lagrossessesecaractérisepar:

- Unediminutionde lamotilité gastriqueet dupéristaltisme intestinal. Le tempsde

vidangegastriqueetintestinalpeutêtreainsiallongéde30à50%.Ladiminutiondu

transitintestinalaugmentelabiodisponibilitédecertainesmoléculesparmajoration

dutempsdecontactaveclessitesd’absorptiondugrêle.

- Unediminutiondelasécrétiond’acidegastriquemaisaussiparuneaugmentationde

lasécrétiondumucusquiconduisentàuneélévationdepHgastriqueetdupouvoir

tampon.

Ladistributionestfortementmodifiée.Ledébitcardiaque,ledébitrénaletledébitsanguin

sont augmentés. Le volume sanguin circulant est augmenté de 40 à 50%. L’albumine,

principaleprotéinevectricedemédicaments,se trouveainsidiluée.Le tauxdesubstances

libres dans l’organisme est donc plus élevé, ce qui accentue indirectement la toxicité de

principes actifs fortement liés aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution de

nombreuxmédicamentsestainsiaugmenté.

23

Les hormones aussi influencent la pharmacocinétique des médicaments chez la femme

enceinte.Laprogestéroneestuninducteurenzymatique:ellestimulel’activitédesenzymes

microsomialeshépatiques. Lesmédicamentsmétaboliséspar l’actiondu cytochromeP450

sont donc plus rapidement inactivés. Les œstrogènes, en inhibant les oxygénases,

provoquent une colostase qui ralentit l’élimination biliaire de certains médicaments. La

modificationdelabiotransformationseradoncvariableselonlemédicament.

Au cours de la grossesse, la filtration glomérulaire est augmentée, ce qui accroit le taux

d’éliminationdesmédicamentsmétabolisés,sansmodificationdelarésorptiontubulaire.

c) Paramètresfœtaux

Lasensibilitédufœtusauxthérapeutiquesdiffèredecelledel’adulteàcause:

- Desparticularitéscirculatoires:ilexisteunshuntpartieldufoieetuncourt-circuitde

la circulation pulmonaire. Cette circulation privilégie l’apport sanguin vers, entre

autres,lesystèmenerveuxcentraletlecœur.

- Desparticularitéspharmacocinétiques:

o Auniveaudeladistributionavecunacheminementrapideauxorganescibles

dûauxparticularitéscirculatoires.

o Auniveaumétabolique:

§ L’oxydo-réduction se met en place tôt (7ème - 8ème semaines

d’aménorrhée)

§ La glucuroconjugaison, ou glycuroconjugaison, est presque nulle

jusqu’au terme, ce qui soulève le problème de l’élimination des

métabolitesactifs

o Au niveau de l’élimination, effectuée essentiellement par la mère,

l’«organe» épurateur du fœtus. Les capacités de détoxification et

d’élimination du fœtus se trouvent limitées par l’immaturité du foie, aux

capacitésmétaboliquesfaibles,etdurein,auxcapacitésd’excrétionréduites.

24

d) Passage des médicaments chez le fœtus: Périodes

d’exposition[6]

Le placenta dispose d’un équipement enzymatique important pour réguler les échanges

materno-fœtaux. Il est capabledemétaboliser lesmédicaments. Il peutdonc inactiver les

molécules toxiques et à l’inverse, transformer un xénobiotique anodin en métabolite

toxique. Il peut ainsi diminuer la concentration d’un médicament et donc en ralentir le

transfert.

Enmatièredetoxicitédesmédicaments,unenotionestfondamentale,celledelapériodede

grossesse à laquelle le médicament est administré. En effet, en fonction de celle-ci, la

toxicitépeutêtredifférente.

Tableau1:Naturedesrisquesencoursdegrossesse[6]

Avant lafécondation, laprisedemédicamentsmutagèneset/ouclastogènes,provoquant

des lésions anatomiques, par lamère et / ou le père peut induire une stérilité, un risque

abortif ou un risque de malformations. Par exemple la colchicine, les anticancéreux, les

spermicidesaunonoxynolsontpotentiellementmutagèneset/ouclastogènes.

(1) Périodepéri-implantatoire

Ellecorrespondauxsixpremiersjoursdelagestation.Acestade,l’embryotoxicitépeutêtre

définieparlaloidutoutourien:

25

- soitleblastocystemeurt,entrainantunavortementprécoce

- soit la grossesse continue sans aucune séquelle, la prise n’a pas d’incidence sur la

grossesse.

(2) Périodeembryonnaireouphased’organogénèse

Ellefaitsuiteàlapériodepéri-implantatoireetdureenvirondeuxmois.

Lamorphogenèseyesttrèsrapide.Pendantcetteétape,touslesorganessedifférencientet

semettentenplace.C’estl’organogenèse.

Chaque organe passe par une période de sensibilité particulièrement élevée aux

médicaments.Acestade, lasensibilitéàunagenttératogèneestmaximalecar lescellules

sontenpleinephasedemultiplication.

Cettephaseestparticulièrementsensiblecarils’agitdudébutdelagrossesseetlafemme

n’estpas forcémentconscientede sonétat.Pendantcettepériode,elle ressentdesmaux

variésquipeuventfavoriseruneautomédication.

(3) Périodefœtale

Cettepériodequi s’étenddu60ème jourausixièmemoisest laphasedematurationetde

perfectionnement des éléments mis en place. On ne craint donc plus de malformations

sévères,maisdeseffetstoxiquessurlesorganesfœtauxsontpossibles.

Les risques demalformations diminuent. En effet, le fœtus estmoins sensiblemais il est

toujours vulnérable, les organes les plus sensibles sont les organes génitaux externes, le

systèmenerveuxcentraletlefoiequicontinuentleurdifférenciationlorsdutroisièmemois.

Plusspécifiquement,l’organogénèsedel’appareilgénitalsepoursuitjusqu’au4èmemoisetle

développementdusystèmenerveuxperdurependanttoutelagrossesse.

(4) Périodenéonatale

Théoriquement,lapériodenéonatalecorrespondàlafinduneuvièmemoisdelagrossesse,

mais elle peut débuter dès la fin du sixième mois, date à laquelle le fœtus, bien

qu’immature,estviable.

Acestade,uncertainnombredemédicamentsrisquentd’interféreravecledéroulementde

l’accouchement.

26

Laprisedesubstancesenfindegrossessepeutêtreà l’originedetroublesdunouveau-né

par accumulation dans son organisme. On observe par exemple des cas de dépression

respiratoire ou de sevrage secondaires à la consommation de psychotropes, des cas de

bradycardieoud’hypoglycémieduesàlaprisedebêtabloquants.

e) Risque tératogène et autres effets sur le développement

embryo-fœtal[7]

Certaines drogues ont une action directe sur les tissus ovulaires, pouvant induire soit un

arrêtdelagrossesse,soitdesmalformationsorganiquesselonlestadedelagrossesse.Dans

d’autres cas, la nocivité de certaines substances proviendra de l’immaturité des systèmes

enzymatiques fœtaux ou de l’immaturité des organes de manière plus générale. Enfin,

d’autressubstancesperturberontcertainssystèmesenzymatiquesetpourrontexpliquerles

malformationsfœtales.

(1) Les différents effets sur le développement embryo-

fœtal

Comme nous l’avons vu précédemment, selon la période de la grossesse certains

médicaments sont susceptibles de provoquer des effets sur le développement embryo-

fœtal.Ondistingue:

- Leseffets tératogènes (malformatifs): ils se traduisent par la survenue de

malformations chez l’embryon lors de son développement. Ces effets sont

principalement liés aux expositions en début de grossesse (la période pendant

laquellelerisqueestmaximalcorrespondaupremiertrimestredelagrossesse).

- Leseffetsfœtotoxiques:ilssetraduisentparunretentissementfœtalounéonatalà

typed’atteinte de la croissance, oude lamaturationhistologiqueou fonctionnelle

desorganesenplace.Lapériodependant laquelle lerisqueestmaximaldébuteau

deuxièmetrimestredelagrossesse.

- Leseffets néonataux :liés le plus souvent à des expositions survenues en fin de

grossesseoupendantl’accouchement.

- Leseffets à distancede la naissance :ces effets délétères sont diagnostiqués chez

l’enfantàdistancede lanaissance.Cesontparexempledes troublescognitifs,des

troubles du comportement, des troubles survenant à la seconde génération. Ce

risqueconcernetoutelagrossesse,quelquesoitletrimestre.

27

(2) Facteursdetératogénicité

Parmi les nombreuses familles médicamenteuses, certaines peuvent présenter un risque

tératogènequidépenddeplusieursfacteursvusprécédemment:

- lacinétiquedumédicamentdansl’organismematernel

- lepassageplacentairedumédicament

- lesparamètresfœtaux

- lapérioded’exposition

- laduréed’expositionetladoseadministrée

- latoxicitéduproduit

(3) Principeetdifférentsniveauxd’évaluation

L'ANSMamisenplaceungroupedetravailpourévaluerleseffetsdesmédicamentssurla

reproduction et définir un niveau de conduite à tenir pour le médicament pendant la

grossesse.

Ce groupe de travail est constitué d'une quinzaine d'experts : gynécologues-obstétriciens,

pédiatres, néonatalogistes, épidémiologistes, embryologistes, pharmacologues,

toxicologues,médecinsgénéralistes,pharmaciens,etspécialistesdeladisciplineconcernée

parlemédicament.

L’évaluation du risque lié à la prise du médicament au cours de la grossesse repose sur

l’intégrationdedeuxtypesdedonnées:

- les donnéesobservées dans le cadre des études sur la toxicité sur la reproduction

menéeschezl’animalaveclasubstanceactiveévaluée,

- lesdonnéescliniquesd’observationrelativesàdesfemmesexposéesauproduitau

coursdeleurgrossesse.

Elleconsisteàapprécierlapertinencedeseffetsretrouvéschezl’animal,etàdéterminer,si

possible,letauxdemalformationobservélorsdesgrossessesexposéesparrapportautaux

connudemalformationdelapopulationgénérale.

La difficulté de cette évaluation réside dans la nécessité de prendre en compte d’autres

paramètres comme des données existantes de pharmacologie notamment la

28

pharmacocinétique et les données concernant le passage placentaire. Mais également le

bénéficethérapeutiquedumédicamentetl’existenced’alternativesthérapeutiques.

(4) Conduiteàtenir

Sixniveauxdeconduiteàteniraucoursdelagrossessesontproposés,duplusrestrictifau

plusouvert.Ilsrésultentdel’appréciationdeseffetsobservéschezl’animaletdunombrede

grossesses exposées au cours du premier trimestre sans augmentation du risque de

malformationparrapportàceluiobservédanslapopulationgénérale:

1. lacontreindication

2. nedoitpasêtreutilisésauf

3. l'utilisationdéconseillée

4. àéviterparprudence

5. l'utilisationenvisageable

6. l'utilisationpossible

Lesconduitesàtenirsontprésentéesdansletableau2enfonctiondeseffetsobservéschez

l’animaletdesdonnéesissuesdefemmesenceintesexposées.

29

Tableau2:Niveauxdeconduitesàteniraucoursdelagrossesseselonl’ANSM[7]

Encasd'affectionaigueouchroniqueleprofessionneldesantépeutenvisagerlanécessité

d’untraitementmédicamenteuxchezunefemmeaucoursdesagrossesse.Siuntraitement

s’avèrenécessaire,ilrevientauprescripteurd’enévaluerlebénéficerisquepourlapatiente

etsonenfantànaître.

La patiente ne doit en aucun cas prendre un médicament sans avoir préalablement pris

conseilauprèsd'unprofessionneldesanté.

f) Consommationdemédicamentschezlafemmeenceinte[25]

La grossesse est une période sensible notamment durant les premiers mois. Il est ainsi

fortement recommandé à une femme enceinte de limiter sa consommation de

médicaments.Leseffetsdecertainsétantencoremal-connus.

Toutefois, la prisemédicamenteuse de cette population est nonnégligeable.Une récente

publication de l’INSERM nous indique que 97% des femmes qui attendent un enfant ont

consomméaumoinsunmédicamentdurantleurgrossesse.

30

(1) Lesmédicamentslesplusprescrits[14][26][23]

Différentesétudesévaluentlaproportiondefemmesdanslemondeayanteuaumoinsune

prescription de médicaments pendant leur grossesse entre 80 et 95%. Les françaises se

voientprescrireenmoyenne,prèsd’unedizainedemédicamentsdurantleurgrossesse.

LesmédicamentslesplusprescritsenFrancesont:

1. le paracétamol prescrit chez 63,3% des femmes enceintes, pour les douleurs et la

fièvre

2. lefer(48,9%),utiliséensupplémentation

3. l’acidefolique(44,5%),ensupplémentation

4. lephloroglucinol(38,6%),enantispasmodique

5. lemagnésium(27,1%),ensupplémentation

6. l’amoxicilline(25,9%),enantibiotique

7. l’hélicidine(23,5%),enantitussif

8. l’alginatedesodium,(Gaviscon®,Maalox®)(17,9%),pourlesreflux

9. ladompéridone(15,7%),pourlesnauséesetlesvomissements

10. latixocortol,(Pivalone®)(14,1%),pourlesrhinites,lerhume

(2) Lesmédicamentsd’automédicationlesplusconsommés

[27]

Lesmédicamentslesplusutilisésenautomédicationpendantlagrossessesont:

1. leparacétamol,poursoulagerlesdouleursetlafièvre(42%)

2. l’alginatedesodium(Gaviscon®,Maalox®),pourlesreflux

3. lephloroglucinol(Spasfon®),enantispasmodique

4. l’hespéridine(Daflon®),pourl’insuffisanceveineuseouleshémorroïdes

5. ladiosmectite(Smecta®),pourlesdiarrhées

6. laLysopaïne,pourlesmauxdegorge

7. lemacrogol(Forlax®),pourlaconstipation

8. etl’homéopathie.

Auregarddeceséléments,nousobservonsqu’avecousansprescription,leparacétamolest

lemédicamentleplusutilisépendantlagrossesse.

31

B. Consommationdeparacétamol[12][28]

Une étude française révèle que la classe des antalgiques est l’une des cinq classes

médicamenteuses lesplusutiliséesdurant la grossesse, etque leparacétamol,dans cette

classe, représente 88%, que ce soit dans le cadre d’une automédication ou d’une

prescription.

LeCentredeRéférencesur lesAgentsTératogènes (CRAT) le référencecomme«lemieux

connuchez lafemmeenceintequelquesoit letermede lagrossesse»etajouteque«les

donnéespubliéessonttrèsnombreusesetrassurantes».

1. Rappelssurleparacétamol[8][29][30][31][32]

L'acétylaminophénolaétésynthétiséen1878par lechimisteaméricainHarmonNorthrop

Morse, et reconnu commemédicament, sous lenomdeparacétamol, par autorisationde

misesurlemarchée(AMM)accordéeparlaFoodandDrugAdministration(FDA)auxEtats-

Unisen1955.

Figure4:Structuremoléculaireduparacétamol[4]

EnFrance,àl’officine,leparacétamol,spécialitésoumiseàprescriptionmédicalefacultative

remboursable,faitpartiedelalistedesmédicamentsenaccèsdirect.Seulouenassociation,

ilestcommercialisésousdenombreuxnomsdemarquesdifférentsenFrance(Doliprane®,

Dafalgan®, Efferalgan®, etc.)mais aussi sous différentes formes et présentations et à des

dosagesdifférentsquis’adaptentàtouslesâgesettouteslesconditions(Solutionbuvable,

comprimé, gélule, suppositoire, poudre pour solution buvable, comprimé orodispersible,

compriméeffervescent, etc.). Cemédicamentest inscrit à laPharmacopéeEuropéenneet

surlalistedesMédicamentsessentielsdel'OMS.

32

a) Pharmacologieduparacétamol[31][33][34]

Leparacétamolestunanalgésique-antipyrétiqued’efficacitécomparableàcelledel’aspirine

maissanseffetanti-inflammatoire.Ilal’avantagedeprésenteruneexcellentetolérance,en

particulier digestive justifiant son emploi en première intention chez l’enfant, la femme

enceinte ou allaitante. Il est indiqué dans le traitement symptomatique des affections

douloureusesd’intensitélégèreàmodéréeet/oufébriles,enpremièreintention.

Lesdosesusuellessont:

- Chez l’adulte et l’enfant de plus de 15 ans: 500mg à 1000mg x 1 à 3 fois/24 h

(jusqu’à4foisparjoursurprescription)

- Chezl’enfant:15mg/kgparprisetoutesles6heures

Lesdosesmaximalesquotidiennessont:

- Chezl’adulte:4g/24hrépartisen4prisesespacéesde6heures

- Chezl’enfant:60mg/kg/24hrépartisen4prisesespacéesde6heures.

Cemédicament,d’absorptiondigestiverapideetcomplète,aunedemi-viede2à3heures.Il

estlargementmétabolisédanslefoieetensuiteexcrétédansl'urine.Sonactionperosest

effectiveen20à60minutesetdurependant4à6heures.

Dansl'hépatocyte,leparacétamolestprincipalementmétaboliséparglucuroconjugaisonet

sulfoconjugaison par l’intermédiaire de transférases ; la sulfoconjugaison est majoritaire

chez le nouveau né. Ces métabolites sont éliminés par voie rénale. Une voie mineure,

catalysée par le cytochrome P450, concerne la formation d'un intermédiaire réactif le N-

acétyl-p-benzoquinone-imine (NAPQI) qui, dans les conditions normales d'utilisation, est

rapidementmétaboliséparleglutathion,réduitetéliminédanslesurinesaprèsconjugaison

à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, lors d'intoxications massives, la

quantitédecemétabolitetoxiqueestaugmentée.

Figure5:Métabolisationduparacétamol[4]

33

Lemécanisme précis des propriétés antalgiques et antipyrétiques du paracétamol reste à

établir.Ilimpliquedesactionscentralesetpériphériques.

b) Les différentes hypothèses du mécanisme d’action du

paracétamol[35][4][36]

L'acétaminophène, également connu sous le nom de paracétamol, est un médicament

antipyrétiqueetanalgésiquepuissant,maisavecunetrèsfaibleactivitéanti-inflammatoire.

Ilaunspectred'actionsimilaireàceluidesAnti-InflammatoireNonStéroïdiens(AINS)età

celuidesinhibiteurssélectifsdelacyclooxygénase(COX)-2.

Le tableau 3 montre les analogies ainsi que les différences d’activités pharmacologiques

entreleparacétamol,lesinhibiteursspécifiquesdelaCOX-2etlesAINS.

Tableau3:Activitéspharmacologiquesduparacétamol,desinhibiteurssélectifsdeCOX-2et

desAINS(NSAIDenanglais)[4]

34

Leparacétamol,lesAINSetlesinhibiteurssélectifsdelaCOX-2onttousdeseffetscentraux

et périphériques. Cependant de manière générale, le paracétamol présente une action

analgésique plus faible que les AINS ou les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, mais il est

souventpréféréenraisond’unemeilleuretolérance.

(1) Mécanismed’actioncentral

Ilexistedenombreusesétudesindiquantquel'effetanalgésiqueduparacétamolestcentral,

etest liéà l'activationdesvoiessérotoninergiquesdescendantes.Sonprincipalmécanisme

d'action, bien que non encore élucidé peut encore être l'inhibition de la synthèse des

Prostaglandines(PG).Commec'estlecaspourlesAINS,ycomprislesinhibiteurssélectifsde

la COX-2, les effets analgésiques du paracétamol sont réduits par les inhibiteurs de

nombreux systèmes de neurotransmetteurs endogènes, y compris les systèmes

sérotoninergiques,opioïdesetcannabinoïdes.Eneffet,desétudesontmontré,danslecas

dessystèmescannabinoïdes,queleparacétamolavaituneactivitéréduite,danssonaction

analgésique,lorsquel’activitédecessystèmesdiminue.

Le paracétamol interagirait ainsi avec les endocannabinoïdes impliqués dans les voies

vertébralesdeladouleur.

(2) Inhibiteurfaibledescyclo-oxygénases

Afin de comprendre le mécanisme d'action du paracétamol, il est nécessaire de décrire

l'enzymologiedeCOX-1etCOX-2.Lesdeuxenzymessontbi-fonctionnelles,chaqueenzyme

possédantdeuxactivités:lacyclooxygénaseetlaperoxydase.Lapremièrefonctiondesdeux

enzymes est l'activité cyclooxygénase avec l'oxydation de l'acide arachidonique en

ProstaglandineG2 (PGG2) (figure6). Il est ànoterquePGG2estunhydroperoxyde, cette

espèceétantensuitemétaboliséeparlesactivitésdeperoxydasedeCOX-1etdeCOX-2en

prostaglandines H2 (PGH2) qui, à son tour, est convertie par des enzymes spécifiques en

prostanoïdes. L'activité de COX-1 et de COX-2 dépend de la fonction peroxydase. Cette

fonctionperoxydasepeutoxyderdiversessubstancesorganiquesenprésencedeperoxyde

d'hydrogèneoud'autresperoxydes. Leparacétamolest l'undes substratsoxydablesde la

COX-1 et des études supposent que la fonction peroxydase de la COX-2 peut également

oxyderleparacétamol.

35

Figure6:SynthèsedesProstaglandines[4]

Anoterque le2-arachidonoylglycérolet l'anandamideouarachidonoylethanolamidesont

tousdeuxdesendocannabinoïdesetdessubstratsdeCOX-2.

Leparacétamol sembleavoirunesélectivitépour laCOX-2.Cettehypothèseestconfortée

parsafaibleactivitéantiagrégantplaquettaireetsabonnetolérancegastro-intestinale.

L’actionanalgésiqueduparacétamolpourraitainsis’expliquerparsonactioninhibitricesur

lesCOX.

(3) Inhibiteurfaibledesprostaglandines

LasynthèsedePGsefaitàpartirdeplusieursprécurseurs(figure6):

- desphospholipides,quiensontlaprincipalesourcedansdenombreuxtissus,

- desendocannabinoïdes,commele2-arachidonoylglycérolprésentdans lecerveau,

lefoieetlespoumons.

Leparacétamolestgénéralementconsidérécommeuninhibiteurfaibledelasynthèsedes

prostaglandines,leparacétamoldiminuelesconcentrationsdePG.

36

Malgré lessimilaritésavec lesAINS, lemoded'actionduparacétamolest incertain,mais il

estmaintenantgénéralementadmisqu'ilinhibelaCOX-1etlaCOX-2enétantsubstratdela

fonctionperoxydasedecesiso-enzymes.

c) Toxicitéduparacétamol[30]

Afind’éviter leprincipaleffettoxiqueduparacétamol,soit lerisqued’hépatotoxicité, ilest

recommandédenepasdépasser lesdosesmaximalesrecommandées,d’espacer lesprises

de 6 heures (4 heures minimum), ou de 8 heures minimum en cas d’insuffisance rénale

sévère, c’est-à-dire pour une clairance de la créatinine inférieure à 10 mL / min. Il est

recommandéde limiter laduréedeprescription,eneffetde fortesdosespourdesdurées

prolongées pourraient exposer à un risque cardio-vasculaire thrombotique et à un risque

digestifetrénal.

En cas de déficit en glutathion causé par une dénutrition, un alcoolisme, ou en cas de

surdosage en paracétamol par saturation de la sulfoconjugaison, il se produit une

augmentationdesconcentrationsduNAPQIquiselieparliaisonscovalentesauxprotéines

hépatocellulairesàl’originedenécrosescentro-lobulairessignalantunehépatotoxicité.

Lors d'une intoxication massive, l'antidote utilisé est la N-acétylcystéine qui agit en

reconstituant le stock de glutathion réduit ou en se liant directement au métabolite

hépatotoxiqueduparacétamol,leNAPQI.

d) Indications du paracétamol chez la femme enceinte [31]

[34][37]

L’utilisation est possible aux doses usuelles, et il en est de même pour l’antidote,

l’acétylcystéineouN-acétylcystéine.

Danslarubrique«Patientsàrisque:prescriptionchezlafemmeenceinte»del’édition2017

duDorosz®, leparacétamolest indiquédansplusieursaffectionset/oupathologieschez la

femmeenceinteycomprisaupremiertrimestre,parexemple:

37

• dorsalgies • gonathrose • mauxdeventre

• lombalgieaiguë • coxarthrose • crampesnocturnes

• lombalgiechronique • douleurs • syndromedeLacomme

• grippesaisonnière • céphalées • infectionsORL

• sinusiteaiguë • migraine • douleursauniveaudes

varices

• lombosciatiqueaiguë

commune

• douleursdentaireset

mauxdebouche

2. ConsommationdeparacétamolenFrance[8][38][39][40]

LenomacétaminophèneestutiliséauxÉtats-Unis,auCanada,auJapon,enCoréeduSud,à

HongKongetenIran.Danslesautrespays,onemploielenom«paracétamol».C’est l'un

desmédicamentslesplusvendusdanslemonde.

EnFrance,àlaquestion:«qu’utilisez-vousàlamaisonpourtraiterladouleuroulafièvre?

»,86%citentaumoinsunespécialitécontenantduparacétamol.

L’analysesdesventesdemédicamentsenFranceen2013montrequ’entermesquantitatifs,

laconsommationdemeuretoujoursélevée:quecesoitenchiffred’affairesouennombre

de boîtes vendues, la substance active la plus utilisée en ville demeure le paracétamol

(tableaux4et5).

Lapremièreclassedumarchépharmaceutiqueestlafamilledesantalgiques,envaleureten

quantité, avec 740 millions d’unités vendues représentant un chiffre d’affaire de 1 112

millionsd’eurosetunepartdemarchéde21,9%en2013,quiprogresseencorede façon

importanteavecunpourcentagedecroissanceentre2012et2013de+5,1%.

Entêtedecetteclassepharmacologique,leparacétamolestcontenudanslestroispremiers

médicaments à prescriptionmédicale facultative (PMF) les plus vendus enofficine, soit le

Doliprane®,leDafalgan®etl’Efferalgan®respectivementnuméro1,2et3desventes.

Selon lebaromètrede2015de l’AssociationFrançaisede l'IndustriePharmaceutiquepour

une Automédication responsable (AFIPA), l’automédication a nettement progressée et

Doliprane®restelemédicamentleplusvenduavecplusde4%departdumarché.

38

Lestableaux4et5présententunextraitduclassement2013destrentesubstancesactives

les plus vendues en ville en quantité et en chiffre d’affaires. Les ventes de toutes les

spécialités composéesd’unemêmesubstance,oud’unemêmeassociationde substances,

sontregroupées:celapermetd’avoirunereprésentationplusprécisedel’utilisationréelle

de ces substances et de leur contribution au chiffre d’affaires réalisé par les ventes de

médicaments.

Tableau4:Extraitsdes30substancesactiveslesplusvenduesenvilleen(quantité)en2013

selonl’ANSM[8]

39

Tableau5:Extraitsdes30substanceslesplusvenduesenville(envaleur)en2013selon

l’ANSM[8]

Ces 30 substances actives représentaient en 2013 un montant total de 1,15 milliard de

boîtes. Le paracétamol domine très largement ces classements, puisque ses ventes

représentent plus de 500 millions de boîtes. En association, le paracétamol apparaît

égalementaudixièmerang;ilestégalementprésentdansla«codéineenassociation»qui

comprendpourl’essentieldesspécialitésassociantdelacodéineavecduparacétamol.

Lerapportdel’AssuranceMaladiesurlesdépensesdemédicamentsdevilleen2014indique

un total de 2,65milliards d’euros de remboursement, pour les 10 premiersmédicaments

remboursésdélivrésenofficine.LeDoliprane®,au3èmerang,enregistreunehaussede8,6%

desesdépenses:320,9millionsd’euroscontre295,4millionsd’eurosen2013.

Le paracétamol est perçu par une grande partie du public comme étant unmédicament

inoffensif.Eneffet,selonuneétudegrenobloiseparueen2014regroupant112personnes

âgéesde18à86ansavecunemoyenned’âgede49ans,33patientssoit29,5%pensentque

leparacétamolestsansrisques.

40

3. Consommation de paracétamol chez la femme enceinte

[12][41][42][43]

Une enquête française a été réalisée en région Midi-Pyrénées auprès de 250 femmes

enceintes, âgées entre 18 et 43 ans, lors de leurs consultations prénatales au Centre

Hospitalier Universitaire (CHU) de Toulouse en 2000. La méthode de recueil de données

consistait en un questionnaire portant sur la prisemédicamenteuse au cours de la seule

semaine précédant l’interrogatoire afin d’éviter les biais de mémorisation, dont nous

parleronsplusloinenpartieII.A.

La classedes antalgiques fait partiedesmédicaments lesplus consommés chez la femme

enceinte,danscetteclasseleparacétamolreprésente88%.

Dans lesétudesépidémiologiquesquenousallonsaborderultérieurement, lesauteursont

pu estimer le nombre de grossesses exposées. Brandlistuen R.E. et ses coauteurs ont

enregistrésunpourcentagede46,1%,soit22418sur48631,enfantséligiblesâgésde3ans

exposés au paracétamol pendant la grossesse. Stergiakouli E., de l'Université de Bristol,

Royaume-Uni, et ses coauteursont analysé lesdonnéesde7796 femmesenceintes, 53%

desparticipantesutilisaientduparacétamol.

Enmoyenne,plusd’unefemmesurdeuxutiliseduparacétamolaucoursdelagrossesse.

41

PARTIEII:

DONNEESEPIDEMIOLOGIQUESSURL’EXPOSITION

PRENATALEAUPARACETAMOLETLESTROUBLESDU

DEVELOPPEMENTDEL’ENFANT

42

La prise de paracétamol est très fréquente chez la femme enceinte, que ce soit dans un

contexted’automédicationoudeprescription.

Cependant, de plus en plus de travaux récents ontmis en cause cettemolécule dans de

possiblesconséquencesàlong-termepourl’enfantànaîtreexposépendantlagestation:

• En2016,uneétudepubliéedansJamaPediatricsamisenévidenceunlienentrela

prise de paracétamol pendant le second et troisième trimestre de la grossesse et

l'augmentation du risque de certains troubles du comportement comme

l'hyperactivité[41].

• La prise de paracétamol, d'autant plus sur de longues périodes (une à quatre

semaine selon différentes études) et en association avec d'autres analgésiques,

pourrait constituer durant la grossesse un facteur de risque d'anomalies du

développement de l'appareil reproducteur masculin [5][44]. Il agirait comme un

perturbateurendocriniendeparuneffetanti-androgène[45].

• Il pourrait exister aussi une relation entre la prise de paracétamol pendant la

grossesseetplusspécialementaucoursdupremier trimestre,et le risquepour les

enfantsdesouffrirdeproblèmesrespiratoiresoud'asthmeavantl'âgede7ans[46].

Lesauteursrestenttoutefoistrèsprudentsetconscientsdesdifficultésdesinvestigationset

n'écartent pas l'hypothèse qu'un autre facteur, lié à la prise de paracétamol comme

l’affectionquiacausécetteprise,pourraitexpliquerl'effetpathologiqueobservé.

43

A. Difficultédesméthodesderecueildesdonnées[47]

Plusieursméthodesderecueildedonnéesévaluantlaconsommationdemédicamentschez

lafemmeenceintesontutilisées,maisellessontsouventdifficilesàétablir.

Leschercheursdoiventfairefaceàdenombreusesdifficultésdansleurméthodederecueil

dedonnées:

- desquestionsdebioéthique,

- des biais de mesures: biais de mémorisation, l’absence de prise en compte de

l’automédicationparlepatientparexemple,

- desfacteursdeconfusion:laconfusionentrel’indicationdelapriseetlaprisemême

dumédicament.

Pour étudier le rôle causal d’un facteur, le risque relatif est mesuré à l’aide d’outils

statistiquesafind’évalueruneassociation statistiqueentreunmarqueurde risqueRet la

maladieM.Cetteassociationpeutcorrespondreàtroiscasdefigure:soitunecausalité(R

causeM),soitunecausalitéinverse(McauseR),soituneconfusion(unfacteurXcauseRet

M).

1. Méthodesderecueildesdonnées[14][48][49]

Les données peuvent être tirés de sources existantestelles que des rapports de cohorte

nationale mais aussi des registres nationaux ou hospitaliers: registres de malformations

congénitales, registres de grossesses, registre des patients hospitalisés pour un Trouble

Déficitairedel’Attentionavecousanshyperactivité(TDAH),etc.

Les données peuvent être recueillies, après autorisation des participant(e)s, selon deux

approchesdifférentes:

- soitunedémarcherétrospectiveparunquestionnaireaprèsl’accouchement,

- soit une démarche prospective par la note de ses prises médicamenteuses par la

patientetoutaulongdesagrossesse.

L’approcheprospectivedecohorteconsisteàrecruterdessujetsindemnesdelapathologie

d’intérêtetdelessuivreaucoursdutempspouridentifierauniveauindividuellasurvenue

44

de cette pathologie. Généralement, l’exposition au facteur environnemental chez chacun

des sujets est estimée lors de l’inclusion dans la cohorte, cette mesure pouvant être

actualiséeaucoursdusuivi.

L’étude cas-témoins consiste à recruterd’unepartdespersonnesprésentant l’événement

desantéd’intérêt,etd’autrepartungroupedepersonnescomparablesmaisneprésentant

pas l’événementdesanté (ou témoins). L’expositionaux facteursenvironnementaux,ainsi

queleniveaudesfacteursdeconfusionpotentiels,sontestiméschezchacundessujets.

Enprincipe,l’approchedecohorteestprivilégiée.Danscetteapproche,unerandomisation

del’expositionseraitl’idéale,maiselleestrarementpossible,pourdesraisonséthiques,en

particuliersil’expositionestpotentiellementnéfaste.C’estdoncl’approchedecohortequi,

parsanatureprospective,permetd’allerversunemesuredechaquefacteurdanslapériode

pertinente, de façon prospective, et, en reconstituant précisément la chronologie des

expositionsetévénementsdesanté,etd’éviterlesbiaisdecausalitéinverse.Toutefoiscette

approche peut dans certains cas se révéler très lente et coûteuse à réaliser, et, dans

certainessituations,l’étudecas-témoinsapporteraenuntempsetpouruncoûtpluslimités

uneinformationdequalitéquasiéquivalente.

Pour étudier le rôle causal d’un facteur, il est cependant important d’être précis dans le

choix des variables à prendre en compte et dans l’analyse des biais susceptibles de se

produire.

2. Bioéthique, biais de mesures et facteurs de confusion

[49][50][51][52]

L’éthique biomédicale (ou bioéthique) est un domaine interdisciplinaire qui s’intéresse à

l’étude systématique des problèmes éthiques que posent la recherche, lamédecine et la

société.

Danslecasdesétudeschezlafemmeenceinte,cesproblèmesbioéthiquespeuventêtrede

manière générale les suivants : tests et dépistages, sauvegarde de l’individu et choix des

parents, communication intégralede l’information, confidentialitéoudevoird’information

des membres de la famille présentant un risque, protection de l’information génétique

45

contre une tierce partie institutionnelle, conseil directif ou non directif, utilisation non

médicaledudiagnosticprénatal,expositiondelafemmeenceinteàunpotentieltoxique,et

différentsaspectsdelarechercheetdesinvestigations.

Parallèlement,laHauteAutoritédeSanté(HAS)nousrappellequecesdifférentesenquêtes

soulèventleproblèmedelavaliditédesétudesbaséessurdesquestionnaires:

- Lebiaisdemémorisation,quisemanifesteparunindividuquisesouviendraparfois

plus facilement d'une exposition ancienne, parcequ'il se sent plus concernéqu'un

témoin qui fera moins d'efforts. Ou inversement, il pourra avoir tendance

inconsciemmentounonàminimiseruneexpositions'il se sent responsabledeson

étatdesantéactuel.Lesconsommationsd'alcoolsontunexempleclassiquedesous-

déclaration habituelle de la part des malades. Pour éviter ce biais de mesure,

certainesenquêtesprivilégierontparexempledesquestionnairesportantseulement

surlasemaineprécédantlequestionnaire.

- Lemodedéclaratifseulsoulèveaussi leproblèmedefiabilitéetdesous-estimation

del’automédication.

- L’absencedepriseencomptedel’automédicationparlapatientes’expliqueparune

possible banalisation de l’automédication. Elle a lieu à l’initiative du patient, hors

prescription médicale, et est considérée par le patient comme n’ayant pas une

importance majeure, quitte à ne pas en faire part aux enquêteurs. Ce biais est

difficilement évitable, il convient aux enquêteurs de le rappeler aux patients dans

leursméthodesderecueil.

Uneautreproblématiqueimportanteretrouvéedanscesétudesest l’association indirecte.

Uncasparticulierdel'associationindirecteestcellequiestdueàunfacteurdeconfusionou

facteurconcomitant.Cetyped'associationestparticulièrementfréquentenépidémiologie.

Ilseproduitdanslescirconstancessuivantes:onobserveuneliaisonentreunfacteurdont

onétudie lerôle(R)etunemaladie(M);parailleursexisteunautrefacteur, lefacteurde

confusion(X),lui-mêmeliéàlafoisaufacteurétudiéetàlamaladie.Laprésencedufacteur

deconfusionpeutproduire l'associationobservéeinitialement,mêmesi lefacteurdonton

étudielerôleetlamaladiesontindépendants(XcauseRetM).

46

Parexemple,lesoul’indication(s)delaprisedeparacétamolpeutcauserlapathologieelle-

même plutôt que l’administration de la molécule, c’est un facteur de confusion dans les

étudesprésentéesultérieurement.

Il existe desméthodes qui permettent de prendre en compte un ou plusieurs facteurs de

confusionetde lesneutraliser, afindevérifier si le facteurétudiéestbien lié lui-mêmeà

l’événementrecherché.Cesméthodesreposentsurlechoixdessujetsinclusdansl’enquête

etsurdestechniquesstatistiquesadaptées.

Les études sont également limitées par l’absence d’évaluation précise de la période

d’exposition,de ladoseoude laduréede l’exposition.Toutes lesétudes,ycompriscelles

baséessurlesregistres,devraientessayerdetraiterl'expositiondansdespériodesdetemps

spécifiéesde lagrossesse. Les informationssur lemomentde laprise, ladoseet ladurée

d’expositiondoiventêtreenregistréesaussiprécisémentquepossible.Même si cela reste

trèscompliquéàmettreenœuvre.

3. Validitédesétudes[48][53]

Des niveaux élevés de qualité de recueil ont été obtenus en recourant à l'inscription

prospectivedirecte,soitspécifiquementpourlesétudessurl'expositionàlagrossesse,soit

par des contacts réguliers avec un fournisseur de soins de santé, comme lors des visites

prénatales.

Idéalement, lesmédicaments doivent être étudiés individuellement car tous lesmembres

d'uneclassedemédicamentsdonnéen'ontpasnécessairementlemêmepotentield'effets

indésirablessurlagrossesseet/ouledéveloppementdufœtus.

Concernant l’événement recherché et le risque, la validité de l'information dépend de la

précisiondudiagnosticetdel'enregistrement.

Les stadesdedéveloppement critiquespour lesorganes individuelsdevraient êtreutilisés

pour optimiser la collecte et l'interprétation des données. Les dates d'exposition sont

importantes, car les périodes sensibles pour des malformations spécifiques peuvent être

inférieuresàunesemaine.

47

Laplupartdesrapportsetdesétudesseconcentrentsurlesmalformationslétalesougraves

enutilisantlaterminologiemédicaleinternationalestandard,leplussouventlaClassification

InternationaledesMaladies10èmerévision(CIM10)élaboréeparl’OMS.

Desmalformationsmineures, en particulier si plusieurs d'entre elles surviennent chez un

nouveau-né,peuventindiquerunrisquedemalformationsmajeureset,parconséquent,les

informationssurlesmalformationsmineuresnedoiventpasêtreécartées.

B. Exposition prénatale au paracétamol et neuro-

développementdel’enfant

[11][28][31][34][54][55][56][41][42][43][57]

Leparacétamolnefaitpaspartiedesmédicamentsdéconseillés,voireinterdits,auxfemmes

enceintes. Et pourtant, des études publiées ces quinze dernières années mettent en

évidencedesrisquespourledéveloppementcomportementaldel’enfantànaître.

Malgrél'utilisationintensiveduparacétamolpendantlagrossesse,lesdonnéessurseseffets

potentielssurlesrésultatsneuro-développementauxmanquent.

Lesétudesanalyséesdanscettethèseontétéréaliséespendantcesdixdernièresannéeset

sont les premières à se poser la question du paracétamol chez la femmeenceinte et des

éventuellesséquellespourl’enfant.

Pour évaluer l’association de l’exposition prénatale au paracétamol au neuro-

développementdel’enfant,nousallonsnousbasersurquatreétudesépidémiologiques:

- L’étudenorvégiennedeRagnhildEekBrandlistuenetal.de2013,quiarecueillides

donnéessur48631couplesmère-enfant[43]

- L’étudedanoisedeZeyanLiewetal.de2014,quiarecueillidesdonnéessur64322

couplesmère-enfant[42]

- L’étudeespagnoledeClaudiaB.Avella-Garciaetal.de2016,quiasuivi2644couples

mère-enfant[57]

48

- Etl’étudeanglaisedeEvieStergiakoulietal.de2016,quiasuivi7796couplesmère-

enfant[41]

1. Avant-propossurlesétudes[41][42][43][57]

Les études, récentes, sont plusieurs à s’être établies sur les bases de donnée Nationales

commelabasededonnéedanoiseoulabasededonnéenorvégienneMoBa,conduiteparle

NorwegianInstituteofPublicHealth(NIPH).

LeNIPHavouluconstituerunebasededonnéesnorvégiennedehautequalité:MoBa,une

étudede cohorteprospective au coursde la grossesse.MoBa, ou TheNorwegianMother

andChildCohortStudy,estuneétudenorvégienneuniqueensongenreayantregroupéplus

de 90 000 femmes enceintes entre 1998 et 2008, avec également plus de 70 000

participationsdepères.

Pendant ces cohortes nationales, des données biologiques et des questionnaires ont été

recueillis depuis la 17ème semaine de grossesse. On demandait aux femmes enceintes de

reporter leurs consommation de paracétamol aux semaines 17 et 30, et à 6 mois

postpartum.

Nombreuses études ont donc utilisé les données recueillies dans les bases de données

nationales afin de rechercher les effets du paracétamol durant la grossesse sur le neuro-

développement, le développement psychomoteur, le comportement et le tempérament à

l’âgedetroisans.

L’étudeépidémiologiquedeRagnhildEekBrandlistuenetal.publiéedanslarevueJournalof

Epidemiologyen2013estunsous-projetdeMoBa.L’originalitédecetravailestqu’ausein

de l’échantillon,2919pairesdefrèreousœurdumêmesexeontpuêtreanalyséesàdes

finsd’ajustementdesfacteursgénétiquesoufamiliaux.

Leschercheursontclassélescouplefrères-sœurscommeétantconcordantslorsquelesdeux

frères et sœurs étaient également exposés (exposés ou non exposés) et discordants à

l'exposition lorsque les frères et sœurs avaient été exposé pour l’un et non exposé pour

l’autre. Ils ont tenté de résoudre le problèmede la comparabilité en gardant les facteurs

maternels aussi constants que possible, en comparant la différence des résultats

49

développementaux entre frères et sœurs qui étaient discordants avec la différence entre

frèresetsœursquiétaientconcordantssurl'expositionauparacétamoldurantlagrossesse.

C’estle«sibling-control».

Cemodèlede«sibling-control»estparticulièrementappropriépourdifférencierl'effetdela

confusion familiale et génétique de l'effet dumédicament parce que les frères et sœurs

partagent l'environnement familial et50%de leurprédispositiongénétique,maispeuvent

différersurl'expositionauxmédicamentspendantlagrossesse.

Encomparantlesenfantsquiontétéexposésauparacétamolpendantlagrossesseavecdes

frères et sœurs non exposés du même sexe, les chercheurs pourraient contrôler divers

facteursgénétiquesetenvironnementaux,enplusd'autresfacteurs importantscommeles

infections,lafièvre,l'utilisationd'autresmédicaments,laprised’alcooletletabagisme.

Lesfacteursdeconfusionpossiblesliésàlasantématernelleavantetpendantlagrossesse

comprenaient les infections respiratoires, urinaires, vésicales, génitales, la diarrhée, la

grippe,lafièvre,lesmauxdedosetlesmauxdetêteoulamigraine.

L'utilisation concomitante d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, de triptans, d'opioïdes,

d'autres analgésiques, de benzodiazépines, d'antidépresseurs, d'antipsychotiques et

d'antiépileptiquesaétéenregistréetregroupéentantqueco-médication.

Pourrecherchersilamaladiesous-jacentepourraitêtrelacausedel'effetsurlesenfants,et

non le paracétamol lui-même, ils ont examiné un autre type d'analgésique avec un autre

typedemécanismed'action:l’ibuprofène,AINS.

Lesmèresontégalementsignaléleurdétressepsychologique,anxiétéetdépression.

D'autres facteurs confondants potentiels incluaient l'âge maternel à l'accouchement, les

annéesentrelesgrossesses,laparité,letabagismependantlagrossesseetlaconsommation

d'alcoolpendantlagrossesse.

Afindefaireladifférenceentrel'utilisationàcourt-termeetcelleàlong-terme,ilsontdivisé

les enfants exposés au paracétamol in utero en deux groupes en fonction de la durée

d'expositionpendantlagrossesse:expositionentre1et27joursetexpositionpendant28

joursouplus.

La disponibilité de plusieurs critères pour évaluer les résultats des Troubles du Déficit de

l’AttentionavecousansHyperactivité(TDAH)utilisésdansl’étudedanoisedeZeyanLiewet

50

al.de2014estunpointfort.C’est-à-direqu’enplusdeleursquestionnaires,leschercheurs

ont utilisé des informations sur les diagnostics hospitaliers d’hyperkinésie (ou troubles

hyperkinétiques,hyperkineticdisordersHKD)etdesinformationssurlesmédicamentspour

leTDAHprescritsauxenfantsàpartirderegistresmédicauxetpharmaceutiquescompletsà

l'échellenationale.Parexemple, ilsontrécupérésdesdonnéessur leméthylphénidatequi

estun indicateurhautement spécifiquepourundiagnosticdeTDAHet il n'aqu'une seule

indicationraresupplémentaire-lanarcolepsie.

L‘évaluation des doses de paracétamol étant inexistantes dans toutes les études car trop

compliqué à mettre en place dans les questionnaires et reprenant les biais du mode

déclaratifseulexpliquéplushaut,deschercheursontdistinguélesfemmesenceintesselon

leurdegrédeconsommation:jamaisdeparacétamol,prisesporadiqueouprisepersistante

pendant la grossesse. Ils ont aussi cherché à distinguer la période d’exposition lors de la

grossesse(1er,2èmeou3èmetrimestredelagrossesse)ouladuréed’exposition(plusoumoins

de28jours).

EvieStergiakoulidel'UniversitédeBristol,Royaume-Unietsescoauteurssesontintéressés

aulienentrelesproblèmesdecomportementchezl'enfantetl'utilisationprénataleetpost-

nataledeparacétamoldesmèresainsiquecelledeleurpartenaire.Lequestionnaireapris

en compte l'utilisation de paracétamol chez la femme enceinte à 18 et 32 semaines de

grossesse et lorsque les enfants étaient âgés de 5 ans. Les problèmes de comportement

déclarés par les mères ont été évalués par un autre questionnaire lorsque les enfants

concernésétaientâgésde7ans.

2. Mesuredestroublesneuro-développementaux[41][42][43][57]

Les chercheurs ontmodélisé le développement psychomoteur incluant différents critères

concernant la communication, le développementmoteur, lamotricité fine et globale; les

problèmesdecomportementextériorisantet intériorisant;et le tempéramentde l’enfant

incluantl’évaluationdel’émotivité,l’activité,lasociabilitéetlatimidité.Cescritèresontété

basé sur l'expositionprénataleauparacétamolpar régression linéairegénéralisée,ajustée

pouruncertainnombredefacteursfébriles, lamaladie,lesinfectionsetl'utilisationdeco-

médicamentspendantlagrossesse.

51

a) Troublespsychomoteurs[41][42][43][57][58][59][60]

Le développement psychomoteur a été évalué par des items de la version norvégienne

validée du Questionnaire Ages and Stages (ASQ). Ce questionnaire est très largement

répanduenFranceetdansd’autrespayspourévaluerlescompétencesdel’enfantdansles

différents domaines de son développement. Les réponses des parents sont considérées

commefiables.

Letableau6rappellelesétapesclésdudéveloppementpsychomoteurdel’enfant:

Tableau6:Lesétapesclésdudéveloppementpsychomoteurdel’enfant[9]

Généralement, ondistingue leshabilitésde lamotricité globale et de lamotricité fine. La

première est peu influencée par l’intelligence et l’environnement et les séquences

d’acquisitionsontpeuaffectéesparlesdéficiencessensoriellesspécifiques,commelacécité

oulasurdité.Lamotricitéfine,quiconcerneessentiellementleshabiletésdemanipulations,

est dépendante outre de la maturation cérébrale, des capacités perceptives visuelles et

cognitivesdel’enfant.

52

A l’aide de ces éléments, les chercheurs ont demandé aux mères d'observer l'enfant et

d'évaluer lamaîtrise de différentes compétences en utilisant les réponses suivantes : oui,

très souvent ; oui, parfois ; pas encore ; et ne sais pas. Six éléments ont évalué les

compétences de communication. Quatre ont évalué lamotricité fine et brute. Les scores

moyensontétécalculésetstandardisés(donnéesnonmontrées).

Dans l’étude de cohorte «sibling-controlled», les chercheurs ont trouvé un lien avec

différentsproblèmespsychomoteursconcernant:

- Ledéveloppementmoteur,

- Lamotricitéglobale,

- Lamotricitéfine,

- Etlacommunication.

En lien avec le développement psychomoteur, les études ont également révélé que

l'utilisation de l'acétaminophène chez la mère pendant la grossesse était associée à un

risqueplusélevéd’HKD,etdecomportementssemblablesàceuxduTDAHchezlesenfants.

b) Troublesdel’attention:HKDetTDAH

[41][42][43][57][58][59][60][61][62][63]

LeTDAHestuntroubleneuro-développementalchroniquequiconcernede3,5à5,6%des

enfants d’âge scolaire en France. Il entraine une altération cliniquement significative du

fonctionnementsocial,scolaireetdelaqualitédevie.

LeTDAHestdéfinicommeunregroupementdesymptômes.Ceux-ciserépartissentselon3

axes principaux que sont le déficit d’attention (ou inattention), l’hyperactivité et

l’impulsivité.Selonlesclassificationsinternationales,uncertainnombredecritèresdoivent

êtreprésentpourchacunedeces3dimensions,depuisplusde6moisaumoins,avantl’âge

de5ansetdansdifférentessituationsdevie(école, famille loisirs),pourque lediagnostic

puisseêtreporté.

Lesrésultatsd’HKDetdeTDAHontétéévaluésàl’aidededifférentsoutils.

Différentstestsontétéutilisés:

53

- Aumoyen d’une batterie de tests :McCarthy Scales of Children's Abilities (MCSA)

pourévaluerledéveloppementcognitifetpsychomoteur,

- l'échelle californienne de compétences sociales préscolaires (CPSCS) pour

l'évaluationdescompétencessociales,

- Childhood Autism Spectrum Test (CAST) qui quantifie les symptômes du spectre

autistique,

- lescritèresduTDAHselonleDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,

4èmeédition(DSMIV)pouridentifierlessymptômesd'inattentionetd'hyperactivité,

d’impulsivité,

- et Kiddie Continuous Performance Test (K-CPT), un test informatisé qui évalue la

fonctiond'attention,letempsderéaction,laprécisionetlecontrôledesimpulsions.

Les résultats d’HKD et de TDAH ont aussi évalués les rapports des parents sur les

comportements associés au TDAH chez les enfants de 7 ans. Ces derniers ont évalué les

comportementsdetypeTDAHchezlesenfantsàl'aideduQuestionnairesurlesforcesetles

difficultés (StrengthsandDifficultiesQuestionnaire,SDQ),unoutildedépistagequiévalue

cinq domaines : symptômes émotionnels, problèmes de conduite, hyperactivité, relations

aveclespairsetcomportementpro-socialchezlesenfantsetadolescentsde4à16ans.

Les résultats ont également été évalués grâce aux diagnostics hospitaliers d’HKD: un

diagnosticHKDaétéidentifiépourlesenfantsdèsleurcinquièmeanniversaireouaprès,en

s'appuyantsur leRegistrenationaldeshôpitauxdanoiset leRegistrecentralpsychiatrique

danoispourtoutes lesadmissionspendant lapériodedesuivi.Enfin, ilsontrecherchédes

enfantspourlesquelsdesprescriptionscomptait2médicamentsouplusindiquéscontrele

TDAH(méthylphénidate,atomoxétineoumodafinil).

Ledéveloppementpsychomoteur est lié aux troublesde l’attentionet aux symptômesdu

spectreautistique.Ceseffetspeuventêtredifférentsenfonctiondusexedel’enfant.

En effet, récemment l’étude espagnole d’Avella-Garcia et al. De 2016 rapporte pour la

premièrefoisdeseffetsdifférentssurlesgarçonsetlesfilles:leparacétamolestfortement

associéauxsymptômesliésàdesdéfautsd'attentionetàl'hyperactivitéchezlesfillesetles

garçons. Tandis qu’il est associé de manière plus importante aux symptômes du spectre

autistiquechezlesgarçons.

54

En comparant constamment aux enfants non-exposés, les chercheurs ont trouvé une

augmentation de 30% du risque de déficit pour certaines fonctions d'attention, et une

augmentationdessymptômescliniquesduspectreautistiquechezlesgarçons.

Cesassociationssemblentêtreliéàlafréquenced’expositionauparacétamol.

c) Troubles du comportement et de tempérament

[41][42][43][57][64]

L’étudeanglaised’EvieStergiakouliparueen2016danslarevuescientifiqueJamaPediatrics

rapporteque5%desenfantsexposésonteudesproblèmesdecomportement.[41]

Lesrésultatsdel'étudesuggèrentquel'utilisationprénataledeparacétamolparlesmèresà

18 et 32 semaines de grossesse était associée à un risque accru de développer des

problèmescomportementaux.

L’étude norvégienne de Ragnhild Eek Brandlistuen et al. de 2013, les comportements

d'extériorisation et d'intériorisation ont été mesurés par la liste de contrôle du

comportementdesenfants(ChildBehaviourCheckList,CBCL).

LaCBCLcontientdeuxsectionsetunexamendecompétencede20questions,suiviede120

questionsde comportement émotionnel.Unaide-mémoire est conçupour les très jeunes

enfants,âgésdemoinsdecinqans.

Leschercheursontsélectionné20itemsdelaCBCLquireprésentaient:

- dessous-échellesdudomained'intériorisation

o «émotionnellementréactif»

o «anxieux/déprimé»

o «plaintessomatiques»

- etdessous-échellesdudomaineextériorisant

o «problèmesd'attention»

o «comportementagressif»

Letempéramentaétéévaluéparlequestionnairesurlecaractèreémotionnel,l'activitéetla

timidité (EAS), établitparBuss&Plominen1984. L'EASmesure lesquatredimensionsdu

tempérament:

55

- émotivité(irritabilité/colère),

- activité,

- sociabilité(affectionetapprochepositive),

- ettimidité(peurdesétrangers,inhibitionsociale).

Au sein de chaque dimension, trois questions sur cinq ont été sélectionnées pour être

utilisées dans MoBa. Cinq catégories de réponses étaient disponibles, allant de «très

typique» à «pas du tout typique». Les versions abrégées de l'EAS se sont révélées aussi

fiablesetprécisesquel'original.Lesscoresmoyensontétécalculésetstandardisés.

3. Résultatsetconclusions[41][42][43][57]

Les résultats de l’étude espagnole de 2016 publiés dans l'International Journal of

Epidemiologymontrentuneaugmentationde30%durisquedetroublesdel’attentionetde

symptômes autistiques chez les enfants les plus exposés au paracétamol. Cette étude

rapportepourlapremièrefoisdifférentseffetsenfonctiondugenre,avecunetendancedes

symptômesduspectreautistiqueobservésmajoritairementchezlesgarçons.Acontrario,les

symptômesliésàl'attentionetl'hyperactivitéontétéobservéschezlesfillesetlesgarçons.

Concernant l’expositionà long-terme,c’est-à-dirependantplusde28 jours,dans l'analyse

norvégienne de lafratrie, l'expositionprénataleauparacétamolétaitassociéeàunrisque

demauvaisfonctionnementmoteurglobal,àunretarddemarche,àdemauvaisescapacités

decommunication,àdesproblèmesdecomportementextériorisantet intériorisant,àune

émotionnégativeetàuntempéramentactif.Ilsn’onttrouvéaucuneffetd'interactionentre

letrimestreetl'expositionsuraucundesrésultats.

En utilisant des données prospectives de vastes cohortes de femmes enceintes avec une

longueduréede suivietuneévaluationdes résultatsbasée sur le registre, lesétudesont

constaté également que les enfants dont la mère prenait du paracétamol pendant la

grossesse couraient un risque plus élevé de recevoir un diagnostic hospitalier de HKD,

d’utiliser des médicaments contre le TDAH, ou d’avoir des comportements semblables à

ceuxduTDAHàl'âgede7ans.Cesrisquesaugmententavecunefréquenced'utilisationdu

paracétamolplusélevée.

56

Toutes lesétudes indiquentque lafréquenced’utilisationduparacétamolet l’expositionà

long terme (pendant plus d’un trimestre) montrent des associations plus fortes entre

l’exposition au paracétamol et les risques de développer des troubles neuro-

comportementauxchezl’enfant.

Concernant l’expositionprénataleauparacétamolàcourt terme, lamêmetendanceaété

observéeavecleparacétamolprispendantmoinsde28jours,selonl’étudenorvégiennede

2013,maisdemanièrebienplus faible.Cependant,aprèsajustementpour les covariables

importantes, l'exposition au paracétamol n'était liée qu'à un mauvais fonctionnement

moteurglobal,àuncomportementd'externalisationetàuneémotiviténégative.

Pour évaluer la spécificité de leurs résultats, les chercheurs ont analysé les effets de

l'ibuprofèneconcernantlesrésultatsassociésàlaprisedeparacétamoldansuneanalysede

contrôle sœur. Concernant ces résultats, ils n’ont trouvé aucune association avec

l'ibuprofène, ce qui suggère un effet spécifique du paracétamol moins susceptible d'être

confonduparl'indication.

Les problèmes de santé mentale de la mère, d’inflammation, d’infections pendant la

grossesseetd’autres facteursde confusionpotentielsontétéévaluésetne semblentpas

représenterdesfacteursdeconfusiondanscesrésultats.

Le paracétamol est l'analgésique de premier choix pour soulager la douleur et la fièvre

pendant la grossesse. Il est donc préoccupant que plusieurs études aient signalé que

l'expositionprénatalerisqued’entraînerdesaltérationsdudéveloppementàlafoisdansle

cerveauetdansl'appareilreproducteur.

57

C. Exposition prénatale au paracétamol et développement

reproducteurmasculindel’enfant[45][5][65]

Plus de la moitié des femmes enceintes dans le monde occidental rapportent la prise

d'analgésiques légers, et certains de cesmédicaments ont été associés à des effets anti-

androgènesdanslesexpériencessurlesanimaux.Ledéveloppementneuronaldesgarçons,

enparticulier,pourraitêtreaffecté.

Eneffet, les chercheurs remettent en cause la prisedeparacétamolpendant la grossesse

quant à ses effets sur la masculinisationdu cerveau et les comportements de l’enfant :

l'utilisationprolongéedel’antidouleurparlesfemmesenceintespourraitêtreunfacteurde

risques de développer une cryptorchidie ou testicule non descendu. Cette exposition

prénatalepourraitégalementréduirelaproductiondetestostéroneetprovoqueraitchezles

bébésdesexemasculinunebaissedudésirsexuelàl’âgeadulte.

Pour évaluer l’association de l’exposition prénatale au paracétamol et du développement

masculindel’enfant,nousallonsnousbasersurtroisétudesépidémiologiques:

- L’étude danoise de David Møbjerg Kristensen et al. de 2011, qui a réalisé des

expériencesinvivoetexvivosurdessourisdelaboratoire,etquiutiliseunecohorte

humaineincluant2297femmesenceintes[5]

- L’étudeirlandaisedeSandervandenDriescheetal.de2015,quiaévaluél’influence

de l’expositionprénataleauparacétamolsur laproductionde testostéroneà l’aide

d’unmodèleanimal:324fragmentsdetesticulesfœtauxhumainsontétégrefféssur

64sourishôtes[45]

- Etl’étudedanoisedeAndersHay-Schmidtetal.de2017,quiaévalué l’influence de

l’expositionprénataleauparacétamoletà l’aniline,unprécurseurenvironnemental

du paracétamol, sur les défauts de masculinisation à l’aide d’expériences sur les

souriségalement[65]

1. Avant-propossurlesétudes[45][5][65][66]

Une exposition réduite à la testostérone dans l'utérus a été associée à un risque accru

d'infertilité,decancerdestesticulesetdecryptorchidies.

58

LaparticularitédesétudesdeSandervandenDriescheetal.etdeAndersHay-Schmidtetal.

sontlesessaismenéssurdessourisdelaboratoire.

Parexemple,lestravauxdel'Universitéd'Edimbourgonttestél'effetduparacétamolsurla

production de testostérone chez des souris porteuses de greffons de tissu testiculaire

humain. Il a étémontré que ces greffons imitent la croissance et le fonctionnement des

testicules endéveloppement pendant la grossesse. Les scientifiques ont donné aux souris

unedosequotidiennedeparacétamol,surunepériodede24heuresousept jours. Ilsont

mesuré la quantité de testostérone produite par les tissus humains une heure après la

dernièreadministrationdeparacétamol.

Les travaux d’Anders Hay-Schmidt et al. de 2017 évalue non seulement l’exposition au

paracétamolmais aussi l’exposition à l’aniline. Les premières observations suggèrent que

l'aniline est un précurseur du paracétamol. L'utilisation industrielle de l'aniline augmente

danslemondeentier,avecuneproductionestiméeàplusde5,6millionsdetonnesen2016.

Sonexpositionsefaitparl'air,l'alimentationetl'eau,augmentantlerisqued'expositiond'un

grandnombred'individus.Cesobservationssontpréoccupantesauvudesétudesrécentes

quiimpliquentleparacétamoldanslaperturbationdelareproduction.

Desétudesantérieures,commel’étudedanoisedeDavidMøbjergKristensenetal.de2011,

sont des études de cohorte prospective, basées sur des questionnaires et des interview

téléphoniques,ayantmontréunlienentrelaprisedeparacétamolpendantlagrossesseetle

risquedecryptorchidieschezlebébémasculin.

2. Mesuredestroublesdemasculinisation[45][5][65]

Lesorganesgénitauxet le systèmenerveuxdeshommes sontactivementmasculinisésau

coursdudéveloppementdufœtusetdelaviepostnataleprécoceparlesactionscombinées

des prostaglandines et des androgènes, résultant en un comportement reproducteur

typiquementmasculinobservéàl'âgeadulte.L'expositionintra-utérineauxanti-androgènes

contribueraitàl'augmentationrécentedesproblèmesdereproductionchezleshommes.

59

a) Cryptorchidie[5][66][67][68]

Lacryptorchidieestdéfiniecommel’arrêt,lorsdelaviefœtale,delamigrationdutesticule

enunpointquelconquedesontrajetnormalentre la région lombaireoù il se formeet le

scrotumoùildoitsetrouveràlanaissance.

C’estunemalformationdeplusenplus fréquente.EnFrance,elleconcerne20à30%des

garçonsprématuréset2à4%desnouveauxnésàterme.

L’étude de Kristensen et al. parue dans Human Reproduction en 2010 a utilisé trois

différentes méthodes d’étude afin d’évaluer l’association entre l’exposition prénatale au

paracétamoletlerisquedecryptorchidie,présentésenfigure7:

- Uneétudeprospectivechezl'hommeoùlesfemmesenceintesautroisièmetrimestre

ontétéspécifiquementinterrogéessurleurutilisationd'analgésiques.Peudetemps

aprèslanaissance,lapositiontesticulaireaétéexaminéepardespédiatresqualifiés.

- Uneétude in vivo / intra-utérinedans laquelle des rates enceintesde rats ont été

exposées aux analgésiques pendant leur gestation. Les critères observés étaient la

mesure de la production de testostérone et la mesure de la distance anogénitale

(AGD)dufœtus.

- Uneétudeexvivooùdestesticulesdefœtusderatsmâlesontétéincubéspendant3

jours dans des milieux avec ou sans les composés testés. La concentration de

testostéroneetdeprostaglandinesdanslesmilieuxaétémesuréeaprès24,48et72

heures.

60

Figure7:Schémadestroisexpérimentationsréaliséesdansl’étudedeKristensenetal.[5]

Danslacohortedenaissancedanoise,l'associationd'analgésiqueetdecryptorchidie

congénitaleétaitdose-dépendante.Enparticulier,l'utilisationaucoursdudeuxième

trimestreaaugmentélerisque.L'expositionintra-utérinedesratsauparacétamolaentraîné

uneréductiondel'AGDetaréduitlaproductiondetestostéronedanslestesticulesderat

fœtalexvivo.

b) Troublesdeproductiondelatestostérone[45][65][66]

La testostérone,produitedans les testicules,est crucialepour la santémasculine.C’est la

principale hormone sexuelle masculine qui aide à développer le corps masculin et la

programmationmasculineducerveau.

Les taux plasmatiques de testostérone chez les hôtes xénogreffés ont été mesurés par

dosageradio-immunologiquecompétitif.

Ilaétéconstatéqu'iln'yavaitaucuneffetsurlaproductiondetestostéroneaprès24heures

de traitement au paracétamol. Cependant, après sept jours d'exposition, la quantité de

testostéroneaétéréduitede45%.

61

Ces modifications de la production de testostérone peuvent avoir des effets à très long

terme.Unniveau réduitde testostéroneaustade fœtalestégalement importantpour les

comportementsdeshommesadultes,affirmeleprofesseurDavidMøbjergKristensen.

c) Troublesdescomportementsmasculins[45][5][65][66]

Lescomportementsmasculinsobservéschezlessourisparleschercheursimpliquaient:

- l'agressivitéchezd'autressourismâles,

- lacapacitédecopuler

- etlanécessitéd'unmarquageterritorial.

Les souris ont réagi significativement plus passivement que la normale pour les trois

paramètresétudiés.Lesmâlesontétébeaucoupmoinsagressifsenversd’autresmâles, ils

avaientdegrandesdifficultésàcopuleretsecomportaientpluscommedessourisfemelles

quand il s'agissait de marquage territorial urinaire. Les souris mâles exposées au

paracétamol dans l'utérus ont montré des changements dans le comportement de

marquageurinaireàl'âgeadulteetonteuunaffichageterritorialmoinsagressifenversles

intrusdumêmesexe.

De plus, les sujets dont la mère avait absorbé duparacétamol pendant la grossesse

présentaient, une fois adultes, moins de pénétrations et d’éjaculations pendant

l'accouplement que lesmâles non exposés in utero. Avec pour conséquencemajeure une

importantediminutiondelareproduction.

«Nous avons démontré qu'un taux réduit de testostérone signifie que les caractéristiques

masculines ne se développent pas comme elles le devraient, ce qui affecte également la

libido. Lors d'un essai, les souris exposées au paracétamol au stade fœtal étaient tout

simplement incapables de copuler de la même manière que les souris de contrôle. Les

programmes masculins n'ont pas été correctement établis pendant leur développement

fœtal, cela peut être observé longtemps après dans leur vie d'adulte, ce qui est très

inquiétant»,expliqueDavidMøbjergKristensen.

62

3. Résultatsetconclusions[45][5][65][66][69]

L’étude irlandaise de Sander van den Driesche et al. de 2015 sur les souris xénogreffées

montreque l’utilisation à long terme, soit une semaine, d'exposition auparacétamol, aux

doses thérapeutiques, réduit la production de testostérone par le fragment de testicule

fœtal humain xénogreffé, alors que l'utilisation à court terme, soit 24 heures, n'entraîne

aucune inhibitiondurablede laproductionde testostérone.Parceque leurs résultatssont

basés sur l'utilisation d'un modèle animal, il n'est pas possible de conclure sur une

recommandation catégorique concernant l’utilisation du paracétamol par les femmes

pendantlagrossesse.

Dans l’étude danoise de Anders Hay-Schmidt et al. de 2017, l'exposition intra-utérine à

l'anilineetauparacétamolàdesdosesenvironnementalesetpharmaceutiquessignificatives

a entraîné un raccourcissement de la distance anogénitale chez la souris. Le

raccourcissement de la distance anogénitale est un marqueur sensible des taux fœtaux

d'androgènesqui chez l'homme sont associés àdesmalformations reproductiveset àdes

troublesde la reproduction.Enconclusion, les résultatsévoquentunscénariooù l'aniline,

par sa conversionenparacétamolparuneactionantiandrogène,altère ledéveloppement

reproducteurmasculin.

D'aprèslesrésultatsdesrecherchesdel’équipedanoisepubliéedansReproduction laprise

de paracétamol pendant la grossesse provoquerait chez les bébés de sexe masculin

unebaissedudésirsexuelàl’âgeadulte.

L’étude danoise de cohorte chez l’homme de DavidMøbjerg Kristensen etal. de 2011, a

concluquel’expositionauparacétamolpendantlesdeuxpremierstrimestresétaitassociée

à une fréquence accrue de cryptorchidie. Plus précisément, l'exposition pendant plus de

quatresemainesdanslafenêtretemporelleprésuméedelaprogrammationdeladescente

testiculaire,c’est-à-direlessemainesgestationnelles8à14,aétéassociéeàlacryptorchidie.

Enconclusion, laprisedeparacétamolparlamèrependantplusde4semainespendantla

grossesse, en particulier pendant les premier et deuxième trimestres, peut modérément

augmenterlafréquencedelacryptorchidie.

63

Ensemble,cesdonnéessuggèrentquel'expositionprénataleauparacétamolpeutaltérerle

comportement sexuel des hommes à l'âge adulte en perturbant la programmation

neurocomportementale sexuelle. Ces résultats s'ajoutent aux données de plus en plus

nombreusessuggérant lanécessitéde limiter l'expositiongénéraliséeet l'utilisationdecet

antalgiqueparlesfemmesenceintes.

D. Exposition prénatale au paracétamol et développement

del’asthmechezl’enfant[46][70][71]

Bien que la prise de paracétamol pendant la grossesse ne soit pas réglementée (car elle

n'entraînepasdirectementdedangersurlasantédelamamanoudubébé),elleneserait

pourtantpassansrisquesurlelongterme.Ilpourraitexisterunerelationentrelaprisede

paracétamolpendantlagrossesseetplusspécifiquementaucoursdupremiertrimestre,et

lerisquepourlesenfantsdesouffrirdeproblèmesrespiratoiresoud'asthme.

Les études ont rapporté une association entre l'exposition prénatale au paracétamol et

l'asthmeoularespirationsifflantedanslapetiteenfance.L'effetseraittoutefoisfaible,avec

une augmentation de risque de 11 à 22 %. Comme dans le cas des troubles du

comportement, les scientifiques ne peuvent exclure que cette augmentation du risque

d'asthmenesoitpasliéeauxinfectionsmotivantlaprisedeparacétamol.

Pourévaluerl’associationentrel’expositionprénataleauparacétamoletledéveloppement

del’asthmechezl’enfant,nousallonsnousbasersurtroisétudesépidémiologiques:

- L’étudedanoisedeCristinaRebordosaetal.de2008,quis’estbasésurlacohortede

naissancenationaleincluant66445femmesenceintes[46]

- L’étudeaméricainede JoanneE. Sordilloetal. de2015,qui a inclus1490couples

mères-enfantàleurétudedecohortelongitudinale[70]

- Et l’étude norvégienne de Maria C. Magnus et al. de 2016, qui s’est basé sur la

cohortedenaissancenationaleMoBaincluantaumaximum53169enfants[71]

64

1. Avant-propossurlesétudes[46][70][71]

L’équipe de chercheurs norvégiens et l’équipe de chercheurs danois ont comparé les

associations entre plusieurs conditions pendant la grossesse et l'asthme, dans le but

d’examinersi l'expositionprénataleauparacétamolestassociéeaurisqued'asthmeoude

respirationsifflantedanslapetiteenfance.Ilsontutilisélesdonnéesprovenantdecohortes

nationales:

- lacohortenationaledenaissancenorvégienne,MoBa

- et la cohorte nationale de naissance danoise, la Danish National Birth Cohort

(DNBC). LaDNBCest uneétudede cohortebasée sur la population, d'environ100

000nouveau-nésrecrutésentre1996et2003.Lesfemmesontétéinvitéesàremplir

unquestionnaireetàparticiperàquatreinterviewstéléphoniques.Deuxinterviews

pendant la grossesse et deux quand l'enfant avait 6mois et 18mois. Les femmes

inscritesontrempliuncinquièmequestionnaire lorsquel'enfantavait7ansdans le

cadredel’étudedanoise.L'informationsurl'utilisationduparacétamolparl'enfanta

étéobtenueàpartirdesentretiensà6moisetà18mois.

Les chercheurs danois ont également recoupé les données concernant leur population au

registre de l'hôpital national danois pour enregistrer toutes les hospitalisations dues à

l'asthme jusqu'à l'âge de 18mois. En plus des informations récupérées dans les cohortes

nationales et les registres hospitaliers, ils ont réalisés des entrevues structurées et des

questionnairesàdifférentsmomentsdelagestation,puispendantlapetiteenfance.

L’étude américaine de Joanne E. Sordillo et al. de 2015 a étudié l'association de

l’administrationdel’analgésiquependantlagrossesseetpendantlapremièreannéedevie,

c’est-à-dire lors de la petite enfance avec des résultats liés à l'asthme avant et après le

contrôledesinfectionsdesvoiesrespiratoiresprécoces,quiconstituaitpoureuxunfacteur

deconfusionmajeurlorsdesétudesantérieures.Cetteétudeaimpliquédesfemmesetdes

enfants inscrits dans leur projet nommé Viva, une étude de cohorte longitudinale sur les

femmesenceintesetleurprogéniture.

Lestravauxde2016ontvouluéviterdesfacteursdeconfusionimportantsetleschercheurs

ont évalué la probabilité que l'association puisse résulter des trois indications les plus

65

fréquentesdel'utilisationduparacétamolpendantlagrossesse: ladouleur,lafièvreetles

infectionsdesvoiesrespiratoiresetlagrippe.

Pour examiner si les associations pourraient refléter des caractéristiques non mesurées

influençant l'exposition comme les facteurs génétiques ou environnementaux, les

chercheursaméricainsontmisenplacedescontrôlesnégatifs.Parexemple,l'utilisationpar

lamèreduparacétamolendehorsdelagrossesseetl'utilisationduparacétamolparlepère.

Enfin, puisque l'ibuprofène est utilisé pour plusieurs des mêmes indications que le

paracétamol, les études ont également évalué l'association entre l'exposition prénatale à

l'ibuprofèneetledéveloppementdel'asthme.

2. Mesuresdestroublesrespiratoires[46][70][71]

Les chercheurs ont examiné les associations du paracétamol pendant la grossesse et

l'enfanceavecunerespirationsifflante,unasthmeetunesensibilisationallergéniquedansla

petiteenfance,etl’enfance.

a) Respirationsifflante[46][70][71]

Larespirationsifflantetransitoireétaitdéfiniedansl’étudeaméricainedeJoanneE.Sordillo

etal. de2015 commeseproduisant seulementdans les18premiersmoisde la vie ; une

respirationsifflantetardiveseproduisantseulementaucoursdes12derniersmoisàl'âgede

7ansetunerespirationsifflantepersistantecommedessymptômesrapportésdanslesdeux

périodesdetemps.

L'expositionprénataleauparacétamolaétéassociéeàuneaugmentationdelarespiration

sifflantedansl'enfance.

b) Asthmeettroublesasthmatiques[46][70][71][72][73]

Lasurvenued'épisodesrécurrentsdedyspnéenotammentexpiratoire,avecsifflements,de

toux, avec oppression thoracique surtout la nuit et au petit matin sont les symptômes

cliniquesdel’asthme.

66

L’exposition allergénique est l’un des principaux facteurs déclenchants de ces symptômes

(lesautresétant les infectionsvirales, l'exercice, les changementsclimatiques, les rires,et

les irritantsrespiratoires).Asavoirqu’unantécédentpersonneloufamiliald'atopieet/ou

d'asthmefamilialorientefortementlediagnostic.

Au cours de l'entrevue de sept ans, le questionnaire d’International Study of Asthma and

AllergiesinChildhood(ISAAC)aétéutilisédansl’étudedanoisedeCristinaRebordosaetal.

de 2008 pour obtenir des renseignements sur les symptômes d'asthme de leurs enfants,

l'asthmediagnostiquéparunmédecin,etlessifflementsà12mois.ISAACestunprogramme

de rechercheépidémiologiqueuniqueen songenrequi a étéétabli en1991pourétudier

l'asthme,larhiniteetl'eczémachezlesenfants.

Dans l’étude norvégienne deMaria C. Magnus et al. de 2016, un enfant était considéré

comme souffrant d'asthme, s’il avait eu des symptômes d’asthme et s'il avait eu une

ordonnancedemédicamentscontrel'asthmeaucoursdel'annéeécoulée.

3. Résultatsetconclusions[46][70][71]

Leparacétamolestfréquemmentutiliséchezlafemmeenceinteetuneaugmentationdela

prévalencedel'asthmechezlesenfantsexposésinuteroaétéobservéechezlesdeuxsexes

etdansdifférentsgroupesd'âgeetrégionsgéographiques.

Pourcommencer,concernantlescontrôlesnégatifsréalisésauseindel’étudenorvégienne

deMariaC.Magnusetal.de2016,l'utilisationmaternelledeparacétamolendehorsdela

grossesse et l'utilisation paternelle de paracétamol n'étaient pas associées au

développementdel'asthme.Demême,l'utilisationdeparacétamolparlamèreaucoursdes

6mois précédant la grossesse, ou les 6 premiersmois après l'accouchement, n'amontré

aucunepreuveévidented'uneassociationavecl'asthmechezlesdescendants.

Ladouleur était la principale raisonde l'utilisationduparacétamol.Mais l'ajustementdes

modèles pour l'indication de l'utilisation n'a pas modifié les estimations du risque pour

l'utilisationduparacétamol.

67

L'étudeaméricainede2015amontréquel’expositionprénataleauparacétamoln'apasété

associéeàunesensibilisationauxallergènesdanslapetiteenfanceoulamoyenneenfance.

Concernantlesrésultatsdecetteétude,lesmodèlesnonajustésontmontréunrisqueaccru

d'asthme durant la petite enfance pour un apport accru en acétaminophène et en

ibuprofène.L'acétaminophèneprénatalétaitassociéàuneaugmentationdel'asthmedurant

lapetiteenfance.Dèslapetiteenfance,de3à5ans,18%desenfantsexposésprésentaient

une respiration sifflante récurrente, 22% avaient un diagnostic d'asthme ou de maladie

respiratoire réactionnelle chez un médecin et 40% avaient des résultats positifs pour la

sensibilisation à l'allergène. À la mi-enfance, de 7 à 10 ans, 5,2% présentaient une

respiration sifflante persistante, 19% présentaient un asthme courant et 53% avaient des

résultatspositifsauxtestsdesensibilisationàl'allergène.

Les infectionsdesvoiesrespiratoiresétaientassociéesàunrisqueaccrud'asthmeà lafois

dans la petite enfance et dans la moyenne enfance. Après ajustement, le risque de

développerunerespirationsifflantepersistantedansl'enfanceouplustardaétéréduit.

Les chercheurs norvégiens ont montré que 5,7% des enfants exposés présentaient un

asthmecourantàl'âgedetroisansetque5,1%souffraientd'asthmeàl'âgedeseptans.

L’étude danoise a montré que l'exposition prénatale au paracétamol était associée à la

respirationsifflanteetàl'asthmeàlafoisà18moisetà7ans.Uneaugmentationdurisque

d'asthme diagnostiqué par un médecin à l'âge de 7 ans était associée à l'utilisation du

paracétamolaucoursdupremieretdutroisièmetrimestredelagrossesse.L'utilisationde

paracétamolaucoursdupremiertrimestreaégalementétéassociéeàunrisqueaccruede

respirationsifflanteaucoursdes12derniersmoislorsquelesenfantsétaientâgésde7ans.

Lerisqueleplusélevéaétéobservépourl'associationentrel'utilisationduparacétamolau

cours du premier trimestre et la respiration sifflante persistante.Une respiration sifflante

persistante était également associée à l'utilisation du paracétamol au cours du troisième

trimestre ; cependant, après ajustement pour l'exposition pendant les autres trimestres,

seule l'utilisation de paracétamol au cours du premier trimestre est demeurée

statistiquementsignificative.

68

Les études ont examiné également l'utilisation de l'ibuprofène pendant la grossesse, les

chercheursn'onttrouvéaucuneassociationentrel'utilisationdel'ibuprofèneetl'asthme.De

même, iln'yavaitaucunschémagénéralde risqued'asthme liéà l'utilisationde l'aspirine

pendantlagrossessenipourdestrimestresspécifiques.

L’étudelaplusrécente,datantde2016,concluequ’ilyavaitdesassociationsentrel'asthme

à3ansavecl'expositionprénataleauparacétamoletl'utilisationduparacétamolpendantla

petite enfance. Les associations avec l'exposition prénatale au paracétamol ont été

observées pour différentes indications telles que la douleur, les infections des voies

respiratoires,lagrippeetlafièvre.Ladouleurmaternellependantlagrossesseétaitlaseule

indication qui amontré une association à la fois avec et sans utilisation de paracétamol.

Leursrésultatssuggèrentque lesassociationsnepeuventpasêtreentièrementexpliquées

parlaconfusionparl’indication.

Au total, 5,7%desenfantsprésentaientunasthmecourantà3ans,5,1%présentaientun

asthmecourantà7anset4,8%avaientreçudesmédicamentscontrel'asthmeà7ans.

Lenombretotaldesemainesd'utilisationduparacétamolpendanttoutelagrossesse,oules

semaines d'utilisation au cours de trimestres spécifiques, n'était pas associé à une

probabilitéplusélevéed'avoirunenfantasthmatiqueousifflantàl'âgede7ans.

Lestravauxde2008concluentquel'utilisationduparacétamolpendanttoutelapériodede

grossesse est associée à un risque accru, statistiquement significatif, d'asthme ou de

bronchitediagnostiquéparunmédecinchezlesenfantsde18mois,d’hospitalisationsdues

àl'asthmejusqu'à18moisetd’asthmediagnostiquéparunmédecinà7ans.Lesrisquesles

plusélevésontétéobservéspourl'utilisationduparacétamolpendantlepremiertrimestre

delagrossesseassociéàlarespirationsifflantepersistante(respirationsifflanteàlafoisà18

moisetà7ans).

69

PARTIEIII:

DISCUSSIONGENERALE

70

Le paracétamol est l'analgésique de premier choix pour soulager la douleur et la fièvre

pendantlagrossesse.

Il est donc préoccupant que plusieurs études aient signalé que l'exposition prénatale

pourrait entrainerdesaltérationsdudéveloppementde l’enfant ànaîtreà la foisde type

asthmatiques,neurocomportementauxmaisaussidansl'appareilreproducteurmasculin.

A. Discussiondesrésultats

1. Forteconsommationdeparacétamol

Selonl’analysedesventesdemédicamentsenFrancedel’ANSMde2013,lapremièreclasse

du marché pharmaceutique est la famille des antalgiques, avec le paracétamol comme

premierreprésentant.Cetteconsommationestenaugmentation.

Cette consommation en excès peut être due au fait que de nombreuses spécialités

disponiblesenventelibreetsouventpeuonéreusescontiennentduparacétamolassociéou

non à d’autres molécules, pouvant rendre son identification parfois plus complexe et

exposerainsiàdesconduitesàrisquedemésusage,voirdesurdosage.

Parallèlement, leparacétamolestlemédicamentlepluscourammentutilisépourtraiterla

douleur et la fièvre pendant la grossesse dans de nombreux pays, que ce soit en

automédicationouàlasuited’uneprescription.

Cette forte croissance évoque une banalisation quant à l’usage de ces antalgiques. Cela

montre l’impact que pourraient avoir les risques de développement liés à l’exposition

prénataleauparacétamol,entermedesantépublique.

2. Quelsrisquespourl’enfantexposéinutero[46][57][70]

Des études épidémiologiques ont montré que l'exposition à long terme au paracétamol

pendant la grossesse est associée à une augmentationdu risquede trouble déficitaire de

l'attention/hyperactivité(TDAH).

71

Dans ces grandes cohortes nationales de naissance, DNBC et MoBa, avec des données

prospectives, lesenfantsnésdemèresquiprenaientduparacétamolpendant lagrossesse

étaient plus à risque de recevoir un diagnostic hospitalier de HKD, de TDAH ou de

comportements semblables au TDAHpendant le suivi. Les associations étaient plus fortes

pour l'utilisation de paracétamol pendant plus d'un trimestre, et pour une fréquence

croissanted’utilisationdeparacétamol.

LesscientifiquesduCenter forResearch inEnvironmentalEpidemiologydeBarcelonesont

arrivés à la même conclusion. Ils affirment que les bébés exposés pendant la grossesse

présentaient non seulement des risques plus élevésd’hyperactivitéet d’impulsivité mais

étaient aussi plus susceptibles dedévelopper des symptômes du spectre autistique,

notammentlesgarçons.

L'auteureClaudiaAvella-Garcia,aexpliquéque«bienquenousmesurionslessymptômeset

non les diagnostics, une augmentation du nombre de symptômes chez un enfant peut

l'affecter, même si ils ne sont pas assez graves pour justifier un diagnostic clinique d'un

troubleneurodéveloppemental."

L’étudedeCristinaRebordosaetal.montreen2008quelesenfantsprénatalementexposés

au paracétamol présentaient un risque légèrement supérieur de respiration sifflante et

d'asthmediagnostiquéparunmédecinà18moisetà7ans.Deplus,l'expositionprénatale

auparacétamolétaitassociéeàunrisqueaugmentéd'hospitalisationdûàl'asthme.

Cependant, l’étude de Joanne E. Sordillo et al. de 2015 a démontré une atténuation des

associationsentre l'apportprécocedeparacétamolet les résultats liésà l'asthmechez les

enfantsaprèsajustementpourlesinfectionsrespiratoires,cetteétudemetenévidenceles

risques de confusion dans toute analyse qui ne tient pas compte des infections des voies

respiratoires.

L'importancerelativede laconfusionpar indicationrestedifficileàdéterminer.Cependant

l'indicationdel'utilisationparlesmèressembleavoirétéunfacteurdeconfusionmaitrisé.

Desassociationssimilairesn'ontpasétéobservéespourlesexpositionsprénatalesàd'autres

analgésiques.

72

Selon les chercheurs, l'absence d'effet dose-réponse est probablementmoins importante,

carlemomentdel'expositionestsouventplusimportantqueladosependantlagrossesse.

La consommation du partenaire masculin n'a eu aucun impact sur la survenue de ces

troubles. Cela a permis de conclure que les résultats n'étaient pas causés par des

caractéristiquessous-jacentesoudescomportementsdesantépartagésparlesparents.

Danslecasoùcesrésultatsreflèteraientdesassociationscausales,leparacétamolnedevrait

plusêtreconsidérécommeunmédicamentsansdangerpendantlagrossesse.

3. Mécanismesd’actionsencause[42][46][57][65][71]

«Lesenfantsexposésàl'acétaminophèneavantlanaissanceprésententunrisqueaccrude

troubles comportementaux multiples ... Nos résultats suggèrent que l'association entre

l'utilisationd'acétaminophènependantlagrossesseetlesproblèmesdecomportementdes

enfants pendant la grossesse peut être due à un mécanisme intra-utérin. En raison de

l'utilisation répanduede l'acétaminophènechez les femmesenceintes,celapeutavoirdes

implicationsimportantessurlesconseilsdesantépublique»,écritMariaCMagnusetal.[71]

L'équipedeBarceloneasupposéqueleparacétamolpeutinterféreravecledéveloppement

cérébral du fœtus. LeDr Jordi Júlvez a commenté le raisonnement possible des effets du

paracétamol sur le neurodéveloppement : «Le paracétamol peut être nocif pour le

neurodéveloppementpourplusieursraisons:toutd'abord,ilsoulageladouleurenagissant

sur les récepteurs aux cannabinoïdes ; puisque ces récepteurs aident normalement à

déterminer comment les neurones mûrissent et se connectent les uns aux autres, le

paracétamol pourrait modifier ces processus importants, affecter le développement du

systèmeimmunitaireouêtredirectementtoxiquepourcertainsfœtusquipourraientnepas

avoir lesmêmescapacitésqu'unadultepourmétabolisercemédicament,ouencréantun

stressoxydatif."

Cetteétudesuggèrequeleparacétamolperturbeledéveloppementneuronaldesenfants.

Lesgarçonssemblentplusaffectésquelesfilles.

73

Ledéveloppementneuronaldesgarçons,enparticulier,pourraitêtreaffecté.Leschercheurs

espagnolspensentqueleurcerveauseraitplussensibleauxinterférenceshormonalesdepar

uneactionandrogéniqueduparacétamol.

L'exposition in utero au paracétamol serait à l’origine d’une modification de la

programmationneurocomportementalequiinhiberaitlescomportementssexuelsadultes.

Desétudesrécentessuggèrentquel'utilisationdel'acétaminophènechezlamèreaugmente

le risque de cryptorchidie chez les garçons en raison de ses propriétés perturbatrices

endocriniennes.

Leshormonesmaternellestellesqueleshormonessexuellesetleshormonesthyroïdiennes

jouentunrôlecritique,etilestpossiblequeleparacétamolinterfèreavecledéveloppement

du cerveau en interférant avec les hormones maternelles ou par neurotoxicité, comme

l'inductiond'unstressoxydatifpouvantcauserlamortneuronale.

Lesdonnéesderecherchesuggèrentque leparacétamolestunperturbateurhormonal,et

des expositions hormonales anormales pendant la grossesse peuvent influencer le

développementducerveaudufœtus.

Le mécanisme d’action par lequel le paracétamol influencerait le risque de cryptorchidie

peutêtre celuibasé sur l’hypothèse suivante: Les inhibiteursde la cyclooxygénase (COX),

l’ibuprofène, l’acide acétylsalicylique et possiblement le paracétamol, ont des propriétés

perturbatricesendocrinienneschezlatruitearc-en-ciel.Chezleshumains, l'aspirinebloque

la réponseandrogéniqueà lagonadotrophinechorioniquehumaine (hCG)et,étantdonné

quelaproductiond'androgènesstimuléeparl'hCGestessentiellepourladescentenormale

des testicules, l'exposition aux inhibiteurs de la COX pendant la gestation peut nuire à la

descentetesticulaire.Leparacétamol,enagissantcommeperturbateurendocrinieninduirait

cesmêmeseffets.

Les androgènes et les prostaglandines sont connus pour être inhibés par le paracétamol.

Grâceàdesexpériencesd'expositionintra-utérinechezdessouris,leschercheursonttrouvé

que l'exposition au paracétamol diminuait le nombre de neurones dans le noyau

sexuellementdimorphique(SDN)delazonepréoptique(POA)del'hypothalamusantérieur

de la progéniture adultemâle. Demême, l'exposition au polluant environnemental et au

précurseur du paracétamol, l'aniline, a entraîné une réduction similaire. La diminution du

74

nombre de neurones dans le SDN-POA est associée à des réductions du comportement

sexuelmasculin.

Aprèsavoirobservéleschangementsdecomportement,leprofesseurAndersHay-Schmidt,

quitravaillaitàl'époqueaudépartementdeneuroscienceetdepharmacologiependantses

études à l'université de Copenhague, a étudié les effets spécifiques d'un manque de

testostéronesurlecerveau.Lesrésultatssontclairementapparusici:«Lazoneducerveau

quicontrôle la libido- lenoyaudimorphiquesexuel-avaitmoitiémoinsdeneuroneschez

les souris qui avaient reçu du paracétamol que les souris témoins. L'inhibition de la

testostéroneaégalemententraînéuneréductiondemoitiéde l'activitédansunezonedu

cerveauquiestsignificatifpourlescaractéristiquesmasculines»,explique-t-il.

Le paracétamol traverse le placenta et les risques liés aux troubles dudéveloppement de

l’enfantpeuventêtreenlienaveclacapacitélimitéedufœtusàmétaboliserleparacétamol.

Chez les adultes, la principale voie de détoxification du paracétamol est la

glucuroconjugaison, tandis que chez le fœtus, la principale voie métabolique est la

sulfatation. La glucuroconjugaison débute à la 18ème semaine de gestation et augmente

jusqu'à la23èmesemaine,cequipourraitêtre liéàunrisqueaccrud'expositionaupremier

trimestre.Lamétabolisationduparacétamolenunoxydehautementréactif,NAPQI,dépend

de l'activité du système cytochrome P450 et de la glutathion-S-transférase (GST). Chez

l'adulte,lesenzymesducytochromeP450métabolisent4-5%duparacétamolenNAPQI,et

cepourcentageaugmente lorsque laglucuroconjugaisonet lasulfurationsontsaturées.Le

NAPQI est ensuite détoxifié par la GST. L'expression de GST dans le poumon du fœtus

diminue progressivement après la quinzième semaine de gestation et donc la capacité à

détoxifierleNAPQI,cequipourraitêtreliéàuneaugmentationdurisqueliéàl'utilisationdu

paracétamolaucoursdutroisièmetrimestre.

Leséquipesaffirmentquedesinvestigationssupplémentairessontnécessairespourétablir

le mécanisme par lequel le paracétamol pourrait avoir ces effets. Restera également à

définirladosedeparacétamol,laduréed’expositionetlespériodesd’expositionàpartirde

laquellelesrisquesaugmentent.

75

B. Limitesdesétudes[42][43][65][71]

Les résultats présentés dans ces étudesdoivent être interprétés à la lumièredeplusieurs

limites.

Premièrement, les taux de participation relativement faible pourraient potentiellement

causer un biais de sélection. Une comparaison des participants auMoBa avec toutes les

femmes norvégiennes ayant accouché au cours de la période d'inclusion a indiqué que

plusieursgroupesàhautrisquepourraientêtresous-représentés.Celapourraitinfluencerla

possiblegénéralisationdesrésultats.

De plus, les principales limites des informations recueillies dans les questionnaires sont

l’absence de prise en compte de la quantité de paracétamol utilisée et la gravité des

indications sous-jacentes. La classification des expositions prénatales au paracétamol au

moyendequestionnairesauraitpuentraîneruneclassificationerronée.

Lesenquêteursn'ontpasétéenmesured'évaluerl'influencedelaposologieoudunombre

decomprimésprisparcequelesmèresétaient incapablesdesesouvenircorrectementde

cette information, et environ28%desmères ayantdéclaréutiliser leparacétamol étaient

incapables de préciser la semaine d'utilisation. Ils n’ont pas pu faire la distinction entre

l'utilisation continue pendant 28 jours ou plus et l'utilisation sporadique à long terme

pendantlagrossesseparcequelenombredemèresdéclarantuneutilisationcontinueétait

trop petit. Ainsi, ils ont assigné un trimestre d'exposition en fonction du moment de

l'interview.Lesétudesfuturesdevraientinclurecesparamètres.

L'évaluationparauto-évaluationestuneautrelimiteimportante.

Lesfacteursdesélectionditsstables(parexemplelestatutsocio-économique)sontajustés

danslemodèledecohorte«sibling-controlled»,ainsicemodèlesemblecontrôlerlesbiais

desélectionpotentiel.Cependant,en l'absenced'uneexpositiondistribuéealéatoirement,

nousnepouvonspasexclurequedesfacteursdesélectionvariantd'unegrossesseàl'autre

puissentencoreperturberlesassociationsobservées.

Ladifficultésupplémentaireàcontournerétaitlaconfusiongénétiqueetfamiliale.

L'utilisation du paracétamol pendant la grossesse peut être associée à plusieurs facteurs

familiauxougénétiquestelsquelequotientintellectuel(QI),lestatutsocio-économiqueet

76

les problèmes neuro-développementaux. Lorsqu'ils ne sont pas contrôlés, ces facteurs

peuvent entraîner une surestimation ou une sous-estimation des effets indésirables. Par

exemple, les enfants atteints de TDAHpourraient avoir un terrain génétique favorable au

développementdecettepathologie.L’environnementfamilialpeutaussiêtreassociéàdes

problèmes de comportements extériorisants. Ainsi, après exposition au paracétamol, un

effetobservésur lesproblèmesdecomportementextériorisantchez l'enfantpourraitêtre

expliquéparuneconfusiongénétique,voireenvironnementale.

Même si les résultats suggèrent que les associations ne peuvent pas être entièrement

expliquées par la confusion par indication, la plupart des études ne traitent pas de ces

facteurs de confusion. Nous ne pouvons pas exclure la possibilité que l'association des

expositionsprénatalesauparacétamolavec ledéveloppementde l'asthme,detroublesdu

comportementouencoredetroublesdemasculinisation,puisseêtrepartiellementmédiée

parlaoulesindication(s)mêmeduparacétamolplutôtqueparlaprisedeparacétamol.Ces

facteursdeconfusionrestentdifficilesàévaluer.

L’évaluation d’autres facteurs de confusion potentiels incluait l'âge maternel à

l'accouchement, les années entre les grossesses, la parité, le tabagisme pendant la

grossesse,laconsommationd'alcoolpendantlagrossesse,etégalementlesfacteursliésàla

santéde lamèreavantetpendant la grossesse. La co-médication, c’est àdire l'utilisation

concomitante d’AINS, de triptans, d'opioïdes, d'autres analgésiques, de benzodiazépines,

d'antidépresseurs,d'antipsychotiquesetd'antiépileptiquesaétépriseencompte.

Lors de l'évaluation globale des cohortes nationales, les enfants pourraient différer sur

d'autres facteursde confusion, telsque l'éducationmaternelle et lesmaladies chroniques

(asthme,allergie,rhumatismeouhypothyroïdie).

Ladoseadministréeauxsourisétaittrèsprochedeladoserecommandéepourlesfemmes

enceintes.Étantdonnéque lesessais sont limitésaux souris, les résultatsnepeuventpas

êtreextrapolésdirectementauxhumains.Cependant,lacertitudedeschercheursquantaux

effetsnocifsduparacétamolsignifiequ'ilseraitinappropriéd'entreprendrelesmêmesessais

surleshumains,expliqueDavidMøbjergKristensen.

77

Finalement,onnepeutpasexclurelapossibilitéquedesfacteursdeconfusionrésiduelstels

quedes infectionsoudesmaladiesnondéclaréespuissent causer les effetsobservés. Les

effetsindésirablespossiblesliésàl'utilisationduparacétamolpendantlagrossessedoivent

fairel'objetd'unexamenplusapprofondi,notammentencequiconcerneladuréepossible

d'un effet et l'importance des expositions combinées prénatales et postnatales. Plus

d'études montrant systématiquement les effets de l'exposition au paracétamol sont

nécessaires pour déterminer la probabilité d'un effet de cause. En cas de réplication, ces

résultatspourraientsuggérerunelimitationdel’usageàlongtermeduparacétamolpendant

lagrossesse.

C. Place et rôle du pharmacien d’officine [28][34][41][45]

[71][74][75]

"En France, on a une surprescription de médicaments chez les femmes enceintes. On

prescritenmoyenne10médicamentsparfemmeenceinte,alorsquedanslespaysdunord

on en est plutôt à deux-troismédicaments par grossesse", rappelle DominiqueMartin, le

directeurgénéraldel'ANSMaumicrod’Europe1,le23octobredernier.Cedernierrappelle

également qu’il existe "des interrogations"sur la prise d’antidépresseurs ouencore du

Dolipranedurantlagrossesse,puisquelesétudesnes'accordentpasencore.

Actuellement,leparacétamolestleseulmédicamentantalgiqueautorisétoutaulongdela

grossesse,poursoulagerlesdouleursfaiblesàmodérées.

Danslarubrique«Patientsàrisque:prescriptionchezlafemmeenceinte»del’édition2017

duDorosz, le paracétamol est indiqué dans plusieurs affections et/ou pathologies chez la

femmeenceinteycomprisaupremiertrimestre.

Le CRAT le référence comme «le mieux connu chez la femme enceinte quel que soit le

terme de la grossesse» et ajoute que «les données publiées sont très nombreuses et

rassurantes».

Mais compte tenu de la consommation généralisée de ce médicament parles femmes

enceintes, depossibles effets toxiquespourraient avoir des conséquences importantes en

termes de santé publique.Si ces effets néfastes se confirment, les autorités de santé

78

publiquepourraientêtreamenéesàrevoirleursrecommandationssurlapriseenchargede

ladouleurchezlafemmeenceinte.

Laforteutilisationdeparacétamolchezlafemmeenceinteetl’apparitiondecesnouvelles

étudesnousrappellequecemédicamentrestesous-évaluédanscettepopulation,souvent

pour des raisons qui nous paraissent à tous logiques: peu d’études du fait du problème

éthique, des biais de mémorisation, de l’imputabilité souvent difficile à établir du fait

d’autres facteurs durant la grossesse. Mais les auteurs mettent également en garde :

"Cependant,lerisquedenepastraiterlafièvreouladouleurpendantlagrossessedoitêtre

soigneusementpesécontretoutdommagepotentielduparacétamolàlaprogéniture."[41]

Actuellement, il faut soulignerque les résultatsne justifientpasde changementsdans les

recommandations concernant l'utilisation du paracétamol chez les femmes enceintes. Le

principe de précaution doit s’appliquerpour toutes les classes pharmacologiques,

concernantlaprescriptionmédicamenteuse.Etsi,malgrétout,lemédicamentdoitêtrepris,

la femmeenceintedoit leprendre lemoins longtempspossible et à ladose laplus faible

efficace.

Il apparait nécessaire d’insister tout particulièrement sur le rappel systématique de la

posologieenfonctiondupoidsetdesrisquesdesurdosages,telsquel’hépatotoxicitéetle

surdosage mortel, par les professionnels de santé, notamment chez les sujets de faible

massecorporelle.Ilestnotammentimportantdefaireunrappelsystématiquedumodede

prise, notamment lors de la mention « ALD » ou à la demande apparaissant sur une

prescription.Cettementionsurlesordonnancesentraineraituneconsommationsupérieure

à4g/jdans25%descas.

Auvudesaforteconsommation,unesensibilisationdugrandpublicsurlecoténonanodin

durecoursauparacétamolsembleégalementnécessaire.En2008,unebrochuredel’ANSM

a tentéd’informer lepatientet lespharmacienssur lesmodalitésdeprisemais iln’existe

aucunedonnéepermettantd’évaluersadiffusion.

LaconduitedecestravauxestunenjeudeSantéPublique,maislesrésultatsdecesétudes

sontànuancer.Rappelonsquelebutn’estpasd’alarmerlecorpsmédical, lespatients,ou

79

encorelesautoritéspubliquessurlaprisedeparacétamolchezlafemmeenceintemaisilest

plutôt question d’analyser les différentes données récentes sur ce sujet afin d’évaluer les

risquesetadapteréventuellementnosrecommandationsdepriseduparacétamolpendant

lagrossesse.

Ilestdenotredevoird’informer lespatientes sur leséventuels risques liésà laprised’un

médicamentmalévalué,oudont l’innocuitéde l’administrationn’apasétéétablie. Toute

prisedeprincipeactifpeutavoir sonrevers, il fautdonc fairepreuvedevigilancequantà

l’utilisation spontanée de certaines classes thérapeutiques et de pertinence dans le choix

desmédicamentsàutiliser.Lepharmacien,danssonofficine,adoncunrôleessentiel.

Des études complémentaires sont désormais nécessaires pour approfondir les effets

éventuels du paracétamol sur l’enfant à naître. On retiendra que de manière générale,

l’utilisationdemédicaments, y compris ceux vendus sansordonnance, doit être évitée au

coursdelagrossesse.

80

CONCLUSION

Leparacétamolestl’undesmédicamentslesplusconsommésdanslemondeetenFrance.

Lareprésentationdominantedespatientsconcernantleparacétamolestcelled’unproduit

sansdanger,cettereprésentationestàmettreenlienavecsaconsommationen

augmentation.

Onconstatequeplusd’unefemmesurdeuxconsommeduparacétamollorsdesagrossesse.

Les autorités de santé recommandent son utilisation ponctuelle à toutes les étapes de

lagrossesseenveillantànepasdépasserlesdosesrecommandées.Leparacétamoltraverse

la barrièreplacentaire cependant la médicationest loin d'être anodine chez la femme

enceinte.

Aujourd’hui, les études sont de plus en plus nombreuses à rapporter des liens entre un

développementpathologiquedel’enfantet laprise inuterodeparacétamolchezlamère:

troubles du comportement, troubles de masculinisation ou encore symptômes

asthmatiques.

Les travauxmontrent tout demême certaines limites et la distinction entre lesmultiples

facteurs de confusions et le liende causalité directedû à la prisedeparacétamol reste à

éclaircir.Danslefutur,lesétudesdevraientégalementêtremenéesavecplusdeprécisions

concernantlesdoses,lespériodesd’expositionetladuréed’exposition.Ainsi,lesrisqueset

les bénéficesde l'utilisationdeparacétamol pendant la grossessedoivent être évalués au

casparcas.

Au vu de l’utilisation exponentielle de ce médicament et des possibles risques liés de

troubles du développement chez l’enfant, l’enjeu peut représenter un problèmede santé

publiqueimportant:devons-nousrevoirlesrecommandationsd’usageduparacétamolchez

lafemmeenceinte?

81

BIBLIOGRAPHIE

[1]«Anatomy_and_physiology_of_animals_Development_&_implantation_of_the_embryo.j

pg (743×420)». [En ligne]. Disponible sur:

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/f/fc/Anatomy_and_physiology_of_anima

ls_Development_%26_implantation_of_the_embryo.jpg.[Consultéle:22-oct-2017].

[2] «Lorgane-nourricier.jpg (2041×1654)». [En ligne]. Disponible sur: http://attendre-

bebe.com/wp-content/uploads/2014/03/Lorgane-nourricier.jpg.[Consultéle:22-oct-2017].

[3] «Fetal circulation.jpg (457×490)». [En ligne]. Disponible sur:

http://www.stanfordchildrens.org/content-public/topic/images/67/281867.jpeg. [Consulté

le:22-oct-2017].

[4] G.G.Graham,M.J.Davies,R.O.Day,A.Mohamudally,etK.F.Scott,«Themodern

pharmacology of paracetamol: therapeutic actions, mechanism of action, metabolism,

toxicity and recent pharmacological findings», Inflammopharmacology, vol. 21, no 3, p.

201‑232,juin2013.

[5] D.M.Kristensen,UllaHass,LaurianneLesne,GreteLottrup,PernilleRosenskjold

Jacobsen,ChristeleDesdoits-Lethimonier,JulieBoberg,JørgenHolmPetersen,Jorma

Toppari,TinaKoldJensen,SørenBrunak,NielsE.Skakkebæk,ChristineNellemann,Katharina

M.Main,BernardJégou,HenrikLeffers ,«Intrauterineexposuretomildanalgesicsisarisk

factorfordevelopmentofmalereproductivedisordersinhumanandrat»,Hum.Reprod.,

vol.26,no1,p.235‑244,janv.2011.

[6] DrElefantElisabeth,«MédicamentsetGrossesse»,lecrat,2013Paris.

[7] «Médicamentsetgrossesse-ANSM :Agencenationaledesécuritédumédicament

et des produits de santé». [En ligne]. Disponible sur:

http://ansm.sante.fr/Dossiers/Medicaments-et-grossesse/Medicaments-et-

grossesse/(offset)/0.[Consultéle:07-sept-2017].

[8] «Analyse des ventes de médicaments en France en 2013, ANSM». [En ligne].

Disponible sur: http://

http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/3df7b99f8f4c9ee634a6a9b

094624341.pdf[Consultéle:13-sept-2017]

[9] «Développement psychomoteur de l’enfant (Vaeeje).jpg (640×441)». [En ligne].

Disponiblesur:http://ekladata.com/6LR51nH-UdoHzzHGD0EKiwUknkk.jpg.[Consultéle:22-

oct-2017].

82

[10] T.vonHohenheim,SiebenDefensiones.Leipzig:Barth,1915.

[11] «Modèle OMS d’information à l’usage des prescripteurs:Médicaments utilisés en

anesthésie: analgésiques non opioïdes: paracétamol». [En ligne]. Disponible sur:

http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Jh2929e/6.2.html.[Consultéle:12-sept-2017].

[12] Damase-Michel C., Lapeyre-Mestre M., Moly C., Fournié A., Montastruc J-L.,

«Consommationdemédicamentspendantlagrossesse :enquêteauprèsde250femmesen

consultationdansunCentreHospitalierUniversitaire» JournaldeGynécologieObstétrique

etBiologiedelaReproduction,Vol29,N°1,p.77-février2000.

[13] «Communique_des_depenses_Fin_septembre__2017.pdf». [En ligne]. Disponible

sur:https://www.ameli.fr/fileadmin/user_upload/documents/Communique_des_depenses_

Fin_septembre__2017.pdf[Consultéle:25-oct-2017].

[14] «Surconsommation médicamenteuse des femmes enceintes en France», Salle de

presse | Inserm, 02-nov-2017. [En ligne]. Disponible sur:

http://presse.inserm.fr/surconsommation-medicamenteuse-des-femmes-enceintes-en-

france/29879/.[Consultéle:18-nov-2017].

[15] C. Despagnet, «Conseils du pharmacien d’officine dans le suivi de la femme

enceinte»,Th.d'exercice:Pharmacie,UniversitédeBordeaux,2004.

[16] G. J. Tortora et S. R.Grabowski,Principes d’anatomie et de physiologie. De Boeck,

1994.

[17] J.LangmanetT.-W.Sadler,Embryologiemédicale,6eédition.Paris:Pradel,2000.

[18] F.Encha-RazavietE.Escudier,Embryologieclinique.Parisetc.:ElsevierMasson,1997.

[19] «Les trois types de villosités». [En ligne]. Disponible sur:

http://www.embryology.ch/francais/fplacenta/villosite02.html.[Consultéle:02-oct-2017].

[20] PrSophieBAUMANN,Physiologiefoetoplacentaire,Année2013-2014.[21] «Physiologie placentaire». [En ligne]. Disponible sur:

http://www.embryology.ch/francais/fplacenta/physio01.html.[Consultéle:11-sept-2017].

[22] UE8 Maïeutique Cours 2 - Circulation placentaire, hématopoïèse embryonnaire,

Année2013-2014.

[23] Sachot-KanisSandrine,«Lerôledupharmaciend’officinependantlagrossesse»,159

p.,Th.d’exercice :Pharmacie,Nantes,2003.

[24] Lecarpentier Coralie, «La prise de médicaments au cours de la grossesse», 82p.,

MémoireSage-femme,Caen,2013.

[25] «Recommandations pour la publicité auprès du grand public - ANSM : Agence

83

nationaledesécuritédumédicamentetdesproduitsdesanté».[Enligne].Disponiblesur:

http://ansm.sante.fr/Activites/Publicite-pour-les-medicaments/Recommandations-pour-la-

publicite-aupres-du-grand-public/(offset)/4.[Consultéle:12-sept-2017].

[26] C. Hurault-Delarue, I. Lacroix, S. Vidal, J.-L. Montastruc, et C. Damase-Michel,

«Médicaments et grossesse : étude dans la base de données EFEMERIS 2004–2008»,

/data/revues/12979589/v39i10/S1297958911002712/,sept.2011.

[27] Pascale MONFORT, «L’automédication chez la femme enceinte : une réalité ?»

Mémoiresagefemme,Metz.2011.

[28] «CRAT - Paracétamol». [En ligne]. Disponible sur:

http://lecrat.fr/articleSearchSaisie.php?recherche=paracetamol. [Consulté le: 07-oct-2017].

[29] D.VitalDurand,LeJeuneC.,Doroszguidepratiquedesmedicaments2017,36eed.

Maloine,2017.1964p.«Paracétamolp.6-9».

[30] «Paracétamol - Acadpharm». [En ligne]. Disponible sur:

http://dictionnaire.acadpharm.org/w/Parac%C3%A9tamol.[Consultéle:08-oct-2017].

[31] «Substances Paracétamol - VIDAL Evidal». [En ligne]. Disponible sur:

https://evidal.vidal.fr/substance/details/2649/paracetamol.html.[Consultéle:08-oct-2017].

[32] «Meddispar - Médicaments en accès direct». [En ligne]. Disponible sur:

http://www.meddispar.fr/Medicaments-en-acces-direct.[Consultéle:08-oct-2017].

[33] «DOLIPRANE 1000 mg cp - VIDAL Evidal». [En ligne]. Disponible sur:

https://evidal.vidal.fr/medicament/doliprane_1000_mg_cp-19649-

fertilite_grossesse_allaitement.html.[Consultéle:08-oct-2017].

[34] D.VitalDurand,LeJeuneC.,Doroszguidepratiquedesmedicaments2017,36eed.

Maloine,2017.

[35] G.G.GrahametK.F.Scott,«Mechanismofactionofparacetamol»,Am.J.Ther.,vol.

12,no1,p.46‑55,févr.2005.

[36] R.M.Botting,«Mechanismof actionof acetaminophen: is therea cyclooxygenase

3?»,Clin.Infect.Dis.Off.Publ.Infect.Dis.Soc.Am.,vol.31Suppl5,p.S202-210,oct.2000.

[37] D.VitalDurand,LeJeuneC.,Doroszguidepratiquedesmedicaments2017,36eed.

Maloine,2017.«Grossesseetmédicamentp.1828-1829»

[38] «Baromètre AFIPA : l’automédication a nettement progressé en 2015 en France»,

VIDAL. [En ligne]. Disponible sur:

https://www.vidal.fr/actualites/19034/barometre_afipa_l_automedication_a_nettement_pr

ogresse_en_2015_en_france/.[Consultéle:22-oct-2017].

84

[39] AmandineArnaud,«Gestionetconnaissancesde laconsommationenparacétamol

delapopulationofficinale»,Th.d'exercice:Pharmacie,Grenoble,2014.

[40] «Assurance Maladie, Dépenses de médicaments de ville en 2014 et premier

semestre2015.Ameli,pointd’informationmédia,15octobre2015».

[41] E.Stergiakouli,A.Thapar,etG.DaveySmith, «AssociationofAcetaminophenUse

DuringPregnancyWithBehavioralProblemsinChildhood:EvidenceAgainstConfounding»,

JAMAPediatr.,vol.170,no10,p.964‑970,oct.2016.

[42] Z. Liew, B. Ritz, C. Rebordosa, P.-C. Lee, et J. Olsen, « Acetaminophen use during

pregnancy,behavioralproblems,andhyperkineticdisorders»,JAMAPediatr.,vol.168,no4,

p.313‑320,avr.2014.

[43] R. E. Brandlistuen, E. Ystrom, I. Nulman, G. Koren, et H. Nordeng, «Prenatal

paracetamolexposureandchildneurodevelopment:asibling-controlledcohortstudy»,Int.

J.Epidemiol.,vol.42,no6,p.1702‑1713,déc.2013.

[44] C.A.Snijder,AndreasKortenkamp,EricA.P.Steegers,VincentW.V.Jaddoe,Albert

Hofman,UllaHass,andAlexBurdorf,«Intrauterineexposuretomildanalgesicsduring

pregnancyandtheoccurrenceofcryptorchidismandhypospadiaintheoffspring:the

GenerationRStudy»,Hum.Reprod.,vol.27,no4,p.1191‑1201,avr.2012.

[45] S.vandenDriesche,JoniMacdonald,RichardA.Anderson,ZoeC.Johnston,Tarini

Chetty,LeeB.Smith,ChrisMcKinnell,AfshanDean,NatalieZ.Homer,AnneJorgensen,Maria

E.Camacho-Moll,RichardM.Sharpe,RodT.Mitchell,«Prolongedexposureto

acetaminophenreducestestosteroneproductionbythehumanfetaltestisinaxenograft

model»,Sci.Transl.Med.,vol.7,no288,p.288ra80,mai2015.

[46] C.Rebordosa,M.Kogevinas,H.T.Sørensen,etJ.Olsen,«Pre-natalexposureto

paracetamolandriskofwheezingandasthmainchildren:abirthcohortstudy»,Int.J.

Epidemiol.,vol.37,no3,p.583‑590,juin2008.

[47] RanqueB,MechtouffL,GrabarS.«Épidémiologieétiologique :dufacteurderisqueà

lacause».SangThromboseVaisseaux2011 ;23,no5 :242-52.

[48] EMA,«Guidelineontheexposuretomedicinalproductsduringpregnancy:needfor

post-authorisationdata».EuropeanMedicinalAgencycommiteeCHMP,Londresnov.2005.

[49] D.C.Wertz,J.C.Fletcher,K.Berg,«Lesproblèmeséthiquesrencontrésengénétique

médicale». Programme Génétique humaine, Prise en charge des maladies non

transmissibles,OMS.2001.

[50] «Biais de mémorisation (enquêtes cas-témoins)». [En ligne]. Disponible sur:

85

http://www.pifo.uvsq.fr/epideao/esp/chap_4/biais_de_mmorisation_enqutes_castmoins.ht

ml.[Consultéle:22-oct-2017].

[51] Florence Carpentier, «Maitrise des biais en épidemiologie quantitative », Cours

AgroParisTech,2014.

[52] «Les fiches en ligne de La lettre du CEDIP - Les principaux biais à connaître en

matière de recueil d’information» Avr. 2014 [En ligne]. Disponible sur:

http://www.cedip.developpement-durable.gouv.fr/IMG/pdf/Fiche_62_cle581f59.pdf.

[Consultéle:22-oct-2017].

[53] «WHO| InternationalClassificationofDiseases»,WHO. [En ligne].Disponible sur:

http://www.who.int/classifications/icd/en/.[Consultéle:05-oct-2017].

[54] afssaps«Priseenchargedesdouleursdel’adultemodéréesàintenses»,Mai2011.

[55] Omédit, «Prise en charge de la douleur chez la femme enceinte ». Commission

douleur,Fichebonusage.Mai2014.

[56] «VIDAL - Prescriptionetpopulationsparticulières:Médicamentset femmeenâge

de procréer/grossesse - Généralités». [En ligne]. Disponible sur:

https://www.vidal.fr/recommandations/2585/prescription_et_populations_particulieres_m

edicaments_et_femme_en_age_de_procreer_grossesse/generalites/. [Consulté le: 07-oct-

2017].

[57] C.B.Avella-Garciaetal.,«Acetaminophenuseinpregnancyandneurodevelopment:

attention function and autism spectrum symptoms», Int. J. Epidemiol., vol. 45, no 6, p.

1987‑1996,déc.2016.

[58] «ASQ-3», Ages and Stages. [En ligne]. Disponible sur:

http://agesandstages.com/products-services/asq3/.[Consultéle:28-oct-2017].

[59] «Les questionnaires du développement». [En ligne]. Disponible sur:

http://www.nglr.fr/index.php/le-suivi/les-questionnaires-dev.[Consultéle:28-oct-2017].

[60] HAS, « Conduite à tenir enmédecine de premier recours devant un enfant ou un

adolescent susceptibled’avoirun troubledéficit de l’attentionavecou sanshyperactivité.

HAS,synthèsedelarecommandationdebonnepratique»,Déc.2014.

[61] «Le TDAH», HyperSupers - TDAH France. [En ligne]. Disponible sur:

https://www.tdah-france.fr/-Le-TDAH-.html.[Consultéle:28-nov-2017].

[62] «http://www.sdqinfo.com/». [En ligne]. Disponible sur: http://www.sdqinfo.com/.

[Consultéle:03-déc-2017].

[63] «VIDAL - Méthylphénidate». [En ligne]. Disponible sur:

86

https://www.vidal.fr/substances/6226/methylphenidate/.[Consultéle:03-déc-2017].

[64] «Liste de contrôle de comportement enfant (CBCL) - scottsarber.com». [En ligne].

Disponiblesur:http://www.scottsarber.com/KYW28N3Z/.[Consultéle:28-nov-2017].

[65] Anders Hay-Schmidt,Olivia T Ejlstrup Finkielman,Benjamin A H Jensen, Christine F

Høgsbro,JacobBakHolm,KristofferHaurumJohansen,TinaKoldJensen,AndersonMartino

Andrade, Shanna H Swan, Carl-Gustaf Bornehag, Søren Brunak,Bernard Jegou, Karsten

Kristiansen,DavidMøbjergKristensen,«Prenatalexposuretoparacetamol/acetaminophen

andprecursoranilineimpairsmasculinisationofmalebrainandbehaviour»,Reprod.Camb.

Engl.,vol.154,no2,p.145‑152,août2017.

[66] J. B. Holm, Clementine Chalmey, Hendrik Modick,Lars Skovgaard Jensen, Georg

Dierkes, Tobias Weiss,Benjamin Anderschou Holbech Jensen, Mette Marie Nørrega rd,

KamilBorkowski,BjarneStyrishave,HolgerMartinKoch,SeverineMazaud-Guittot,Bernard

Jegou, Karsten Kristiansen, DavidMøbjerg Kristensen, «Aniline Is Rapidly Converted Into

Paracetamol ImpairingMaleReproductiveDevelopment»,Toxicol. Sci.Off. J. Soc.Toxicol.,

vol.148,no1,p.288‑298,nov.2015.

[67] HüttenOlivier,«Cryptorchidie»,ExterneUrologieH.Mondor,Octobre2004.

[68] «Comprendre la cryptorchidie ou testicule non descendu». [En ligne]. Disponible

sur: https://www.ameli.fr/assure/sante/themes/cryptorchidie/comprendre-cryptorchidie.

[Consultéle:05-déc-2017].

[69] M.S.Jensen,RebordosaCristina,ThulstrupAneMarie,ToftGunnar,SørensenHenrik

Toft,BondeJensPeter,HenriksenTineBrink,OlsenJørn,«Maternaluseofacetaminophen,

ibuprofen,andacetylsalicylicacidduringpregnancyandriskofcryptorchidism»,Epidemiol.

Camb.Mass,vol.21,no6,p.779‑785,nov.2010.

[70] J. E. Sordillo, Christina V. Scirica, Sheryl L. Rifas-Shiman, Matthew W. Gillman,

Supinda Bunyavanich, Carlos A. Camargo Jr.,Scott T. Weiss,Diane R. Gold, Augusto A.

Litonjua,«Prenatal and infantexposure toacetaminophenand ibuprofenand the risk for

wheezeandasthmainchildren»,J.AllergyClin. Immunol.,vol.135,no2,p.441‑448,févr.

2015.

[71] M.C.Magnus,Ø.Karlstad, S. E.Håberg,P.Nafstad,G.DaveySmith,etW.Nystad,

«Prenatal and infant paracetamol exposure and development of asthma: the Norwegian

MotherandChildCohortStudy»,Int.J.Epidemiol.,vol.45,no2,p.512‑522,2016.

[72] «VIDAL - Asthme de l’enfant : traitementdefond - Diagnostic». [En ligne].

Disponible sur:

87

https://www.vidal.fr/recommandations/1803/asthme_de_l_enfant_traitement_de_fond/di

agnostic/.[Consultéle:29-nov-2017].

[73] «ISAAC Tools». [En ligne]. Disponible sur:

http://isaac.auckland.ac.nz/resources/tools.php?menu=tools1.[Consultéle:05-nov-2017].

[74] «Cespharm - Paracétamol enbref - brochure -Actualisationen cours». [En ligne].

Disponible sur: http://www.cespharm.fr/fr/Prevention-sante/Catalogue/Paracetamol-en-

bref-brochure-Actualisation-en-cours.[Consultéle:01-déc-2017].

[75] M. Gokhale et B. C.Martin, «PRESCRIPTIONACQUIRED AETAMINOPHENUSE AND

POTENTIALOVER-USEPATTERNS:2001-2008»,Pharmacoepidemiol.DrugSaf.,vol.21,no2,

p.226‑230,févr.2012.

88

Galie

89

Titre:Lesrisquesdel’expositionprénataleauparacétamol

Résumé:Leparacétamolestlemédicamentleplusutilisédanslemondepoursoulagerles

douleurset lafièvre.Sonutilisationestpossibletoutau longde lagrossesse.Si lesétudes

ontmontréqu’iln’entraîneaucunrisquedemalformationsfœtales,est-ilpourautantsans

dangerpour l’enfant ànaître ?De récents travaux semblentmontrerqu’il influencerait le

développementdecertainstroublesneuro-développementaux,troublesdemasculinisation

ou encore troubles asthmatiques. Son utilisation pendant la grossesse est donc

controversée. Possiblement perturbateur endocrinien, le mécanisme d’action du

paracétamol et son action sur le fœtus restent non-établis. Les études sur le sujet sont

récentes etmanquent par exemple d’informations sur les doses administrées, lemoment

desprisesouladuréed’exposition.Desétudescomplémentairesetunreculsupplémentaire

serontnécessaires,maiscesétudessontune invitationsérieuseà la réflexion.Cetravaila

pour but de rappeler les pharmaciens d’officine à l’une de leurs premières qualités, la

vigilance.

Title:Therisksofprenatalexposuretoacetaminophen

Abstract:Acetaminophenisthemostwidelyusedmedicinetorelievepainandfever.Itsuse

is possible in pregnancy woman. If studies have shown that there is no risk of fetal

malformations,isitsafefortheunbornchild?Recentworksshowthatitseemstoinfluence

the development of certain neuro-developmental disorders, masculinization disorders or

asthmaticdisorders.Therefore,itsuseduringpregnancyiscontroversial.Possiblyendocrine

disruptor, themechanismofactionofparacetamoland itsactionon the fetus remainun-

established.The studiesare still too recentandpresent some limitations, forexample the

lackofinformationonthedosage,themomentorthedurationoftheintake.Furtherworks

will be needed, but these studies are a serious invitation to reflection. Thiswork aims to

remindpharmacistsatoneoftheirfirstqualities,vigilance.

Discipline:SciencesPharmaceutiques

Motsclés:paracétamol-grossesse-épidémiologie-expositionprénatale-santépublique-

troublesducomportement-perturbateurendocrinien-asthme

UFRdesSciencesPharmaceutiques

CollègeSciencesdelasanté

46,rueLéoSaignat

33076BordeauxCedex