litiasis urica...ph urinario y peso corporal en nefrolitiasis sextile of weight
TRANSCRIPT
Elisa del Valle
LITIASIS URICA
FUENTES Y DESTINOS DEL ACIDO URICO
Síntesis de Novo
Catabolismo tisular Dieta
Excreción urinaria
Uricolisis intestinal
450-550mg/día
Fuente endógena de Purinas Fuente exógena de Purinas
Ac Inosínico
Hipoxantina
xantina
ACIDO URICO
≈ 700 mg/día
Presencia pH urinario persistentemente ácido (< 5.5)
PRINCIPAL FACTOR DE RIESGO URINARIO EN LA LITIASIS URICA
La solubilidad del ácido úrico varía en función del pH urinario
pH < 5.5
¿Cómo afecta el pH urinario la solubilidad del ácido
úrico y favorece la formación de litiásis úrica ?
Cálculo Ac úrico
MUY POCO SOLUBLE 96mg/l
pKa 5.47
Ac úrico No disociado
Urato- + H+ Ac.Urico
0 200 400 600 800 1000 1200
-
-
-
-
-
-
-
-
6.0
5.75
5.5
- 6.5
5.35 4. 5 5.0
100
200
300
400
500
600
EXCRECION TOTAL ACIDO URICO (mg/l)
AC
IDO
UR
ICO
NO
DIS
OC
IAD
O (
mg/l)
pH URINARIO
pH urinario persistentemente ácido
PRINCIPAL FACTOR DE RIESGO URINARIO
FACTORES AGREGADOS DE RIESGO URINARIO
Hiperuricosuria
Bajo volumen urinario
LA LITIASIS URICA – PATOGENESIS
Aumentan la sobresaturación urinaria con respecto al ácido úrico
pH urinario, uricemia, uricosuria y excreción fraccional de ácido úrico en pacientes con Litiásis Urica Idiopática y Controles
†P < 0.001
†P < 0.001 †P < 0.001 †P < 0.001
Pak C et al Kidney Int,60:757-761, 2001
56 pacientes con LU idiopática 54 pacientes controles con HI
VARIACIONES DEL pH URINARIO A LO LARGO DEL DIA en controles y litiasis úrica
Kamel , Halperin et al QJM 2005,98:57-68
Litiasis Urica
Controles
¿ Por qué los pacientes formadores de cálculos de ácido úrico tienen pH urinario persistentemente ácido ?
? El mecanismo patogénico para la excesiva acidez urinaria es heterogéneo y en gran parte desconocido
Causas que pueden provocar un pH urinario ácido
Secreción H +
Aceptadores NH 3
pH ácido
TCM
Kamel , Halperin et al QJM 2005,98:57-68
Causa más observada en los pacientes con litiasis úrica idiopática
H + NH 3
+4
TCM
NH NH +4
TCM
Litiasis úrica idiopática
Kamel , Halperin et al QJM 2005,98:57-68
Alteración en la secreción de NH3 a nivel medular
amoniogénesis en TCP
Probables Causas de menor disponibilidad de NH3 en estos pacientes
- pH intracelular en TCP Kamel K, et al, Kidney Int. 2002 61:988-94.
- Resistencia a la insulina Sakhaee K, et al Kidney Int. 2002;62:971-9.
Kamel K,Halperin M, et al 2002
pH intracelular en TCP ( amoniogénesis)
Probables Causas de menor disponibilidad de NH3 estos pacientes
- Hiperkalemia - FG - Por ingesta relativamente > de álcali que ácidos.
- Probable mutación en el cotransporte
Na/Co3H amoniogénesis
Mecanismos por los cuales la insulino resistencia puede amoniogénesis
Insulina
- la síntesis de NH4+ a partir de L-glutamina
en TCP
- Estimula el intercambio Na/H+ ( ó Na/NH4+)
en TCP favoreciendo la secreción de NH4+ a éste nivel
Chobanian M et al, Am J Phisiol 1987
Gesek F et al,Am J Phisiol 1991
24% Intolerancia a la glucosa 33% DBT II
Sakhaee K, et al Kidney Int ;62:971-92002
Datos que avalan la relación entre litiasis úrica e insulino resistencia
Pacientes con cálculos de ácido úrico puros presentan
Pak C et al Urology;65:523-27 2003
Pacientes con DBT II y litiasis renal
34 % forman cálculos de ácido úrico
21 pacientes con LU
59 pacientes con DBT II
6.2% forman cálculos de ácido úrico 493 pacientes litiásicos no DBT
Datos que avalan la relación entre litiasis úrica e insulino resistencia
Abate N et al Kidney Int,65:386-392, 2004
- pHu se correlaciona inversamente con
resistencia a insulina
- Incremento agudo de insulina aumenta pH urinario y
excreción de NH+4
Clampeo hiperinsulínico-euglucémico y pH urinario
Relación entre requerimiento de glucosa durante
clampeo hiperinsulínico-euglucémico y pH urinario
Abate N et al Kidney Int,65:386-392, 2004
Relación significativa entre el requerimiento de glucosa y pH urinario. El menor requerimiento se asoció a menor pH
4,0
5,0
6,0
7,0
8,0
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Glucose disposal rate, mg min/kg of lean body mass
Uri
nary
pH
Non-stone formers: r 0.35 (p=0.01)
LU
Normales
55 sujetos sanos no litiásicos y 13 pacientes con
litiasis recurrente de ácido úrico
Modificaciones pH y Amonio durante la fase hiperinsulínica en sujetos no litiásicos
Insulina plasmática basal: 14 10 U/ ml Insulina plasmática durante los últimos 40 min de los estudios de clampeo: 173 26 U/ ml
pH urinario NH4+
Abate N et al Kidney Int 2004
DBT II aumenta el riesgo de litiasis úrica
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
%
No DBT II (2192)
DBT II (272)
La proporción de cálculos Ac U fue 3 > en los DBT
Daudon M et al JASN 17:2026,2006
Regresión Multiple: OR (95%IC) DBT 6.9 (5.5 a 8.8)
2464 ptes con
Litiasis renal
p:<0.0001
p:<0.0001
Características clínicas y bioquímicas de pacientes con litiasis de ácido úrico y OxCa
30 pacientes con cálculos
"puros" de ácido urico (AU)
28 y 2
29 pacientes con cálculos "puros" de
oxalato de calcio (OxCa)
26 y 3
53.3
44.5
29.5
26.3
43.3
16.1
53
44
29.5
26.3
43.3
16.1
LU
L OxCa
Negri A, et al Urol Res 2007,35:247-51
p < 0.01
p < 0.05
p < 0.01
Litiásis UA
n:30
Litiásis OxCa
n:29
p
Exc Frac Ac U 0.068 ± 0.05 0.087 ± 0.02 0.01
Cl Ac U ml/min 6.86 ± 2.86 8.76 ± 3.06 0.01
Uricemia mg/dl 6.26 ± 1.43 5.32 ± 0.98 0.004
Parámetros Bioquímicos del manejo renal de ácido úrico y pH urinario en pacientes con litiásis úrica y de oxalato de calcio
Negri A, et al Urol Res 2007,35:247-51
Litiásis UA
n:30
Litiásis OxCa
n:29
p
Vol Urinario 2048 ±623 1946 ±927 NS
pH Urinario 5.17 ± 0.20 5.93 ± 0.42 <0.0001
ExcAU mg/24h 597.5 ± 248.4 646.4 ± 191.5 NS
Parámetros Bioquímicos del manejo renal de ácido úrico y pH urinario en pacientes con litiásis úrica y de oxalato de calcio
Negri A, et al Urol Res 2007,35:247-51
El sobrepeso y la obesidad se asocian con riesgo de Litiasis Renal en ambos sexos
SOBREPESO – OBESIDAD Y LITIASIS RENAL
5,8
5,9
6
6,1
6,2
6,3
1 2 3 4 5 6
Uri
nary
pH
,ad
juste
d f
or
ag
e a
nd
uri
nary
cre
ati
nin
e
Chicago
Dallas
Dallas <61 kg 61-70 70-77 77-84 84-95 >95kg N=285 N=279 N=310 N=275 N=281 N=285 Chicago <61 kg 61-70 70-78 78-85 85-96 >96kg N=467 N=503 N=573 N= 498 N= 581 N= 546
pH urinario y peso corporal en nefrolitiasis
Sextile of weight
<0.0001
<0.0001
Maalouf, Coe, Pak et al Kidney Int 2004 4883 pacientes litiásicos
3168 de Chicago
1715 de Dallas
OBESIDAD Y RIESGO DE LITIASIS RENAL
HPFS
NHS I
NHS II
IMC
R
iesg
o R
ela
tivo
para
form
ar
cálc
ulo
s
Taylor E et al JAMA.2005;293:455-62. * * *
*
* *
p<0.001
Impacto del peso corporal en los factores de riesgo urinario en formadores de cálculos
Obesos
Excreción
↑ calcio
↑ oxalato
Excreción
↑ Ac úrico
↓ pH u
↑ Sodio y
sulfato
Powell C Urology 2000 55 (6): 825-830.
Siener R, Hesse A et al.Obesity Research 12:106-113, 2004
Taylor E & Curhan G Am J Kidney Dis 2006,48:905-915
Excreción promotores cristalización
Riesgo cálculos OxCa
pH urinario
Riesgo litiasis úrica
SOBREPESO /OBESIDAD Y LITIASIS RENAL
SOBREPESO OBESIDAD
riesgo de litiasis renal
SINDROME METABOLICO
DBT II
Estas asociaciones sugieren que podría haber una relación entre
SINDROME METABOLICO
DBT II
SOBREPESO /OBESIDAD Y LITIASIS RENAL
LITIASIS RENAL
↑ PREVALENCIA
OBESIDAD
P< 0.01
pH urinario en DBT II: predisposición para litiasis úrica
Cameron M et al J Am Soc Nephrol 2006, 17: 1422-28
pH urinario
ácido
Obesidad
DBT II Sindrome
metabólico
Relación entre pH urinario, obesidad, DBT y síndrome metabólico
Sobrepeso/Obesidad y Litiasis Renal
pH urinario ácido (< 5.5)
Insulino Resistencia
Síndrome metabólico
DBT II
Sobrepeso/Obesidad
se asocian con riesgo de Litiasis Renal en ambos sexos
↑ en la excreción de promotores cristalización
Litiasis de OxCa por Hiperuricosuria
CALCULOS DE OxCa POR HIPERURICOSURIA
Causa: ingesta alta en purinas
pH urinario > 5.5 30% son sobreproductores de acido úrico
10 – 40 % de los cálculos de Ox Ca son por hiperuricosuria
pH < 5.5 pH > 5.5
Ac úrico
no disociado
Relación entre pH urinario y Ac úrico en la formación de cálculos de Ac úrico o de OxCa
urato disociado
saturación NaU
NaU OxCa
Cálculo Ox Ca Cálculo Ac úrico
HIPOCITRATURIA
PLASMÁTICO
INTRACELULAR Es un componente central
del ciclo de Krebs
URINARIO Potente inhibidor de la
cristalización de OxCa y PCa
H2- C -COOH l
OH- C -COOH l H2- C -COOH
H2- C -COO-
l
OH- C -COO-
l
H2- C -COO-
pH 7.4
CITRATO: Características
Alteración bioquímica que se observa con frecuencia en los pacientes con nefrolitiásis
Es un factor de riesgo para la cristalización de sales de Ca
y formación de cálculos cálcicos
HIPOCITRATURIA
SOBRESATURACIÓN Concentración Sales
Cristales
Agregación de cristales
Crecimiento cristalino
CÁLCULO
Eliminación por la orina
CITRATO COMPLEJA Ca ++ [ Ca ++ ]
FORMA CiT Ca
Actividad inhibitoria del citrato
SATURACIÓN URINARIA OxCa y PCa
ACTIVIDAD INHIBITORIA DEL CITRATO
Saturación de OxCa
Agregación de OxCa
Nucleación espontánea
de OxCa
Crecimiento de cristales de OxCa NaU Ox Ca
CITRATO
0
100
200
300
Sanos 0-1 2-5 >5
[tm
] m
in
p< 0.01
p< 0.0001
Kok et al. Kidney Int 1990 Recurrencia n38 n 28 n18 n36
Inhibicion de la agregación de cristales de OxCa en sanos y litiásicos
Inh
ibición
Agr
ega
ción
c
rist
ales
Ox C
a
r = 0.68
p < 0.001
Kok et al. Kidney Int 1990
CO
M A
gg
lom
era
tion
In
hib
itio
n
Relación entre inhibición agregación cristales de OxCa y excreción urinaria de citrato en litiásicos
Kok et al. Kidney Int 1990
r = 0.77
p< 0.001
Agregación de cristales OxCa y excreción de citrato en hipocitratúricos antes y después de tratamiento alcalino
CO
M A
gg
lom
era
tion
In
hib
itio
n
transporte luminal de citrato metabolismo mitocondrial la actividad de ATP CL en el citosol
ACIDOSIS METABOLICA
HIPOCITRATURIA: CAUSAS
Acidosis tubular distal Sindromes diarréicos crónicos Ejercicio físico intenso (acidosis láctica)
ACIDOSIS METABOLICA
HIPOCITRATURIA: CAUSAS
HIPOPOTASEMIA
● Acidosis intracelular
Hipopotasemia Tiazidas
● Estimula el cotransporte Na-Cit a nivel de las vesículas del ribete en cepillo de MA (Probablemente secundario a un aumento
en el Nº de transportadores)
la actividad de ATP CL
metabolismo mitocondrial
HIPOCITRATURIA: CAUSAS
Dietas ricas en proteínas animales Dietas pobres en vegetales y frutas Absorción GI neta de álcali Excesiva ingesta de Na
FACTORES DIETETICOS
HIPOCITRATURIA: CAUSAS
DROGAS
HIPOCITRATURIA: CAUSAS
Tiazidas IECA Inhibidores de la anhidrasa carbónica
Acetazolamida Topiramato
INHIBIDORES DE LA ECA
pH intracelular ( actividad intercambio
Na/H a nivel apical)
En ratas se comprobó que enalapril disminuye la actividad de ATP CL (Melnick 1998)
HIPOCITRATURIA: CAUSAS
INFECCION URINARIA
● Las enzimas bacterianas provocan degradación del citrato.
● El citrato puede servir como sustrato
para el desarrollo bacteriano
HIPOCITRATURIA: CAUSAS
EXCRECIÓN DE CITRATO EN 24 hs.INFERIOR A :
ADULTOS: 350 mg EN AMBOS SEXOS
NIÑOS: 12 mg/Kg/peso
HIPOCITRATURIA
-Tener presente la hipocitraturia como factor de riesgo para la formación de
cálculos renales tanto en adultos como en niños
- Corregir la hipocitraturia tanto en alteraciones únicas como asociadas
para prevenir la recurrencia
CONCLUSIONES
TRATAMIENTO DE LA LITIASIS RENAL CON CITRATO DE POTASIO
CITRATO
DE POTASIO
Carga
Alcalina
pH Urinario
Ac. Urico
No disociado
R.T. citrato
Citrato Urinario
Act. Inhibitoria
vs. Ox. Ca.
Satur. Ox. Ca.
NaU Ox. Ca.
MECANISMOS DE ACCIÓN CITRATO DE POTASIO
INDICACIONES CITRATO DE POTASIO
● HIPOCITRATURIA IDIOPATICA
● HIPOCITRATURIA SECUNDARIA Acidosis tubular distal Sindromes diarréicos cronicos con litiasis
● LITIASIS URICA
● CISTINURIA
● ASOCIADO A: TIAZIDAS ALLOPURINOL
Cuando no logran controlar la alteración
CITRATO DE POTASIO: OBJETIVOS BUSCADOS
● Conseguir excreciones de citrato superior a 350 mg/24 hs
● Mantener un pH urinario entre 6 – 6.2
● En caso de Cistinuria sostener un pH urinario
entre 7 –7.2
Dosis Habitual: 30-60 mEq/día
Reacciones Adversas
● Náuseas, Vómitos
● Dolor y/o ardor epigástrico
● Diarrea
● Dolor y/o distensión abdominal
Dosis de Citrato de Potasio
Contraindicaciones del Citrato de Potasio
● Función Renal
● Ulcera Gastroduodenal
● Hiperpotasemia
● Infección Urinaria
● Drogas ahorradoras de K
Citrato de K Placebo
Pacientes 18 20
Cálculos pretrat 58 62 Cálculos postrat 7 52 Sin cálculos 13 4
Barcelo et al J Urol 1993
p<0.001
Citrato de Potasio en pacientes con Hipocitraturia
(Prevención de recurrencia)
Barcelo P, Pak CYC, 1993
* P< 0.001 20
72
*
%
20 18
pacientes
% Remisión a los 3 años
Citrato de K
Placebo
Citrato de Potasio vs. Placebo
HIPOCITRATURIA: Tratamiento con Citrato de Potasio
n = 30 Recurrencia = 87 %
Pretratamiento Tratamiento Años 14 12 10 8 6 4 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8
T
T
A
A T
T
del Valle, Spivacow, IDIM, 2007
Tratamiento de Litiasis Ox Ca por
Hiperuricosuria
● Evitar exceso en la ingesta de purinas
● Allopurinol es la droga de elección Dosis: 100-300 mg/día
Tratamiento hiperuricosuria
Allopurinol: Mecanismo de acción
Inhibe Xantino Oxidasa
Hipoxantina Xantina
Síntesis y excreción de Ac. Úrico
Allopurinol: Efectos colaterales
Rash Cutáneo Transaminasas hepáticas Discracias sanguíneas
Hiperuricosuria: Tratamiento con Allopurinol
Coe F et al,Ann Int Med,1977
Recurrencia= 97%
Hiperuricosuria: Estudio Randomizado con Allopurinol
Allopurinol Placebo Pacientes 29 31 Años trat 1 2,8% 8,5% 2 16% 44% 3 22% 60%
Ettinger B et al N Engl J Med 1986
p<0.01
Tratamiento litiasis renal
● CITRATO DE POTASIO ● TIAZIDAS ● ALLOPURINOL Son las únicas drogas que han demostrado a través de estudios randomizados, doble ciego y con placebo disminuir significativamente la recurrencia
MUCHAS GRACIAS