Mismatch Negativity Guidelines

Omschrijving

De MMN is een door de hersenen automatisch gegenereerd preattentief respons wanneer in een trein van opeenvolgende serie identieke stimuli (de standaard) een stimulus voorkomt die boven een bepaalde drempel van deze standaard afwijkt (deviant). Hoewel de MMN traditioneel beschreven wordt binnen het auditieve bestaat een analoog antwoord ook in andere sensoriele modaliteiten zoals visueel, somatosensiebel, olfactorisch.Het betreft, in de auditieve modus, een negatieve potentiaal shift in het post N1 tijdsvenster tussen 150 a 250 msec na de stimulus. Meestal wordt de potentiaal weergegeven als de differentiegolf (difference wave) tussen de standaard en de deviant. Het obligatie EP verschil ten gevolge van verschillen in de fysieke karakteristieken van de stimuli (standaard vs. deviant) betreffen vooral de N1 component. De MMN heeft de hoogste amplitudo over de frontocentrale afleidingen (rechts meestal groter dan links) en voor de lagere orde modaliteitverschillen (vb intensiteit, frequentie, duur..) zien we bij neusreferentie meestal polarisatie inversie in de mastoid elektrodes (onder het planum van de sylviaanse fissura). Devianten kunnen inderdaad van lagere orde zijn (intensiteit, frequentie, duur) of hogere orde (fonologisch, pitch etc) betreffen. Voor hogere orde devianten gaat deze polariteitinversie niet meer op. Opdat een MMN zou kunnen ontstaan, moet er eerst in het acoustisch echografisch geheugen een spoor van de standaard stimulus opgebouwd zijn. Men neemt aan dat de MMN ontstaat wanneer een nieuwe stimulus op bepaalde substantiële wijze (drempel) van deze opgeslagen representatie afwijkt. Het is belangrijk te beseffen dat de MMN een attentie independente component is en taken dus eerder gericht zijn om het subject af te leiden zoniet kunnen bewuste attentionele componenten ontstaan (oa N2b - P3a) waarvan de eerste (N2b) in het zelfde tijdsvenster valt van de MMN.Wat de component analyse van de MMN betreft onderscheiden we ten minste twee verschillende componenten:

Een bilaterale temporale supratemporale subcomponentEen hoofdzakelijk rechts hemisferische frontale subcomponent

Voor taalstimuli zijn de generatoren echter meer links hemisferisch gelokaliseerd.

DE MMN is dependent van het korte termijn acoustisch “echografisch” geheugenspoor waarin de repetitieve elementen van de standaard stimulus worden opgeslagen en nieuwe stimuli daarmee vergeleken worden. Enkel bij deviantie (mits bepaalde drempel) treedt een MMN op. Een deviant zonder voorgaande representatie van de standaard zal dus geen MMN te zien geven. De MMN is dus NIET het loutere gevolg van een fysiek verschil in de exogene component van de stimulus dependent opgewekt AEP potentiaal.( N1-P2). Door bepaalde varianten in de techniek van het berekenen van de difference MMN golf kan men deze exogene componenten uitschakelen: in een eerste reeks gebruik men stimulus A als standaard en in een andere reeks als deviant. Op deze wijze krijgt men ene golf die enkel representatief is voor de “deviantie” en niet gecontamineerd is

door exogene verschillen in N1 en P2 te wijten aan fysieke verschillen in frequentie of duur van de stimulus. Er zijn thans overtuigende argumenten die een solide basis vormen waarop men zich mag baseren om de MMN als exponent van een geheugenproces te kwalificeren. Enkele argumenten: afwezigheid van en MMN op de eerste stimulus in een reeks (nog geen opgebouwd geheugenspoor), ook MMN bij ontbreken van stimuli (vb gepaarde stimuli waarvan er intermittent een wegvalt, verschillende component lokalisatie tussen N1 en MMN, gevoeligheid van MMN op NMDA manipulatie (glutamaat), zeer duidelijke relatie tussen cognitieve hersenactiviteit en semantische deviantie.

De MMN indexeert op objectieve wijze de accuraatheid van geheugen- (en dus cognitieve) capaciteit van onze hersenen om een afwijking ten opzichte van een opgeslagen acoustisch geheugenspoor te detecteren. De deviante stimulus is dan als het ware de “probe” waarmee dit getest wordt. Deviaties kunnen eenvoudig zijn (frequentie, duur, intensiteit) maar ook complex. De duur van dit echografisch geheugenspoor is kort (5-10 sec) bij jonge gezonde individuen en verkort omgekeerd evenredig met de leeftijd bij het verouderen. Bij chronisch ethylisme en neurodegeneratieve aandoeningen is deze verkorting bovendien nog veel opvallender. Dit gegeven opent een luik naar klinische toepassingen in de cognitieve neuropsychiatrie oa vroegdetectie bij ziekte van Alzheimer maar ook objectivering van hersenplasticiteit en trainingseffecten.

Diverse variabelen hebben invloed op de amplitudo van de MMN en dienen dus in overweging genomen worden wil men een consistent onderzoeksparadigma kunnen opstellen.De deviantie probabiliteit is omgekeerd evenredig met de amplitudo. Dit is logisch: hoe meer deviante stimuli des te frequenter het geheugenspoor van de standaard vervangen wordt door dat van de deviant en des te frequenter opnieuw een spoor moet opgebouwd worden. Zeldzame devianten genereren dus de hoogste amplitudo’s. Een te frequente opeenvolging van devianten resulteert in een eigen geheugenspoor voor devianten met navenant minder “mismatch”.Het is echter vooral de frontale component die gevoelig is aan deze probabiliteitsfactor. Ook stelt men vast dat als twee devianten na elkaar komen in een reeks standaarden de MMN op de tweede beduidend lager is dan op de eerste.

Het effect op amplitudo en latentieverkorting van de MMN is dus rechtevenredig met de graad van deviantie tov de standaard. Wanneer men simultaan verschillende lagere orde devianties combineert (vb frequentie en intensiteit) dan resulteert dat in een MMN die, wat amplitudo betreft, de lineaire combinatie is van de MMN die men verkrijgt door de geïsoleerde individuele devianten. Hoewel de amplitudo vergroting uiteraard bijdraagt in de identificatie van de MMN in klinische applicaties veroorzaakt de navenante latentieverkorting soms een confluentie met de N1 piek waardoor dit voordeel dan weer verdwijnt. Ook zullen de grotere fysieke verschillen tussen de beide stimuli de exogene componenten van de AEP (N1 en P2) meer doen verschillen wat een bemoeilijkte identificatie kan veroorzaken. Voor klinisch gebruik is het dus belangrijk te komen tot ene standaard geoptimaliseerd paradigma. Diverse klinische studies hebben aangetoond dat gebruik van de duration deviant (kortere duur) het beste compromis biedt. Overigens is er thans duidelijkheid betreffende het essentiële verschil tussen N1 en MMN. Waar de

N1 afwezig is bij zuigelingen kan toch een MMN opgewekt worden. Beide componenten reageren anders op chemische manipulatie en hebben totaal andere component generatoren. MMN kan opgewekt worden in REM slaap als N1 verdwenen is en eveneens in coma patiënten met goede prognose qua ontwaken (zodra een MMN wordt vastgesteld: ontwaken binnen de week).Wanneer het subject de stimulustrein bewust gaat “monitoren” wordt de MMN evenwel gedeeltelijk overlapt door de N2b (N2b-P3a: complex is index van bewuste geworden deviantie). Het is dus belangrijk bij klinisch gebruik dat de aandacht van het subject wordt afgeleid. Wanneer voorafgaand aan de MMN eerst een P300 odd ball paradigma wordt uitgevoerd is het subject als het ware “executief attentioneel getuned” op bewuste detectie. Dus altijd best de MMN voor de andere attentionele testen in een reeks. Ook de keuze van de afleidende taak of bezigheid is van belang om tot een standaardisatie te komen. De overlappende N2b die ontstaat wanneer een subject toch op bewuste wijze de geluidsstroom attendeert heeft meestal een meer posterieure lokalisatie, toont geen polariteitinversie submastoid (met neusreferentie) en vertoont mestal veel snellere habituatie in sequentiële averages dan de MMN. De techniek van het sequentieel averagen geeft een betere discriminatie daar ze deze dynamische habituatie processen in het licht stelt. In het klinische gebruik van de MMN is dit belangrijk. Overlapping met de PN (processing negativity) valt weg als men de difference golf methodiek gebruikt (MMN is verschil van de ERP op de devianten minus de ERP op de standaard).De research heeft aangetoond dat naast de specifieke MMN op akoestische stimuli die qua deviantie slechts in een veld verschillen er ook een unitaire MMN kan ontstaan als de stimulus verschilt in een combinatie van features zelfs gedeeltelijk afkomstig van de standaard. Dit betekent dat “binding” van “features” niet noodzakelijk dependent is van aandacht en bewustzijn. Dit in tegenstelling met de theorie van Treisman die voor visuele feature binding een tussenkomst van gefocusseerde aandacht nodig achtte. Wanneer de stimulus onset interval tussen stimuli zeer klein is (vb 100 msec) dan kan het gebeuren dat een sequentie van stimuli als een enkel patroon wordt ervaren. De 5 stimuli komen dan als een unitair patroon in de akoestische cortex en worden als een unitair klankpatroon opgeslagen. Ook kan MMN gebruikt worden in het onderzoek naar visuo-acoustische integratie. Een MMN kan immers opgewekt worden door een identieke akoestische stimulus doch waar de lipbewegingen van het individu niet langer synchroon zijn dan met de faciale beelden (Mc Gurk effect). De bitemporale componenten werden voor verschillende types van deviantie met dipool bronlocalisatie methoden onderzocht (ook met magnetoencefalografie). Zo zag men dat de MMN componenten duidelijk gescheiden liggen (3 tot 10 mm) anterior van de N1 generator in de temporale primaire akoestische cortex. Ook gaat het niet om een enkele MMN generator maar noteert men kleine verschillen in lokalisatie en oriëntatie van de dipolen naargelang het type deviant (frequentie, intensiteit, duur). Ook de thalamus is betrokken (thalamische letsels attenueren de amplitudo van de MMN) maar de juiste manier waarop is actueel niet bekend.Akoestische stimuli worden verwerkt over een tijdsvenster van integratie van 150-200 msec (TWI) waardoor dit langer wordt dan de loutere fysieke lengte van de stimulus. Research heeft duidelijk gemaakt dat het hier een spectro-temporele integratie betreft die zeer belangrijk is in het begrijpen van het gesproken woord, muziek en andere vocalisaties.

MMN en attentie

Hoewel MMN een preattentief gebeuren is maw optreedt zonder noodzaak tot gerichte aandacht zijn er aanwijzingen dat het zeer sterk focussen op een andere taak dan de MMN stimuli de amplitudo van het MMN respons verkleint vooral wanneer de deviantie gering is. Het is vooral de rechter frontale generator die gevoelig is aan de attentie. Studies aangaande MMN met en zonder attentie zijn steeds moeilijk te interpreteren daar de attentie juist de N2b component activeert die overlapt met de MMN, idem voorde PN waneer de deviantie belangrijk is. Nu is de N2b vaak iets groter in Cz dan Fz wat omgekeerd is voor de MMN. Ritter stelde voor dat de MMN component op zichzelf onafhankelijk is van de attentie maar dat de inflow wel attentie-dependent is maw sterk gefocuste attentie vermindert de sensoriele input in de MMN component (alsof de kraan wordt dicht gedraaid). Gezien echter de N1 net een maat is voor deze sensoriele input zou deze verhouding dan wel constant moeten blijven. Manipulatie van visuele attentie (tov auditieve) heeft geen invloed op de MMN amplitudo (zelfs in enkele gevallen lichte amplitudo toename). Dit is niet het geval voor de P3a uiteraard. De onafhankelijkheid van MMN voor attentionele processen wordt geïllustreerd door zijn aanwezigheid in bepaalde gevallen van coma, slaap en anesthesie. In tegenstelling met de P300 wordt de MMN niet bepaald door de interstimulus probabiliteit: wanneer de deviant regulair verscheen of irregulair binnen dezelfde standaard/deviant verhouding had dit geen enkele invloed op de MMN amplitudo. De MMN is weliswaar onattentioneel maar speelt een belangrijke rol in het mechanisme van de attentionele switch. Als er in de stroom niet geattendeerde stimuli toch een bepaalde drempel overschreden wordt zal een attentionele focus verplaatst worden. Opvallen is dat de devianties niet allen gelijk zijn om deze switch te activeren: zo is een intensie-decrement veel minder activerend dan een intensie-increment. Dit is vermoedelijk te verklaren via de activatie van extra N1 genererende sensoriele afferente neuronen.Wanneer in een dichotisch luisterexperiment een subject een oddball taak uitvoert door attentionele focus op het rechterkanaal dan stelt men vast dat wanneer men in het niet geattendeerd linker kanaal MMN’s gaat opwekken de RT tijden verlengen met 12 tot 26 msec naar gelang de deviantie in het linker kanaal groter wordt. Het is deze frontale MMN component die sterk betrokken is bij de activatie van de attentionele switch (alerting systeem van Possner) en trouwens al door kleine dosissen ethyl sterk gereduceerd wordt.De MMN is opwekbaar door lagere orde devianten (intensiteit, duur, frequentie, oriëntatie) maar ook door meer complexe hogere orde audiologische devianties zoals een korte millisec onderbreking in een korte toon, wegvallen in een blok met korte SOA, timbre, en andere tonale karakteristieken. De graad van deviantie is recht evenredig met de amplitudo van de MMN (en omgekeerd met de latentie). Bij gecombineerde deviantie in meerdere stimuluskarakteristieken ziet men een lineaire sommatie (geldt niet voor de frontale MMN generator component).De MMN indexeert ook de discriminatie accuraatheid en resolutie die kan verschillen van persoon tot persoon. Men kan dit testen door in blokken van standaarde de devianten via progressieve frequentieverschillen te testen. Sommige proefpersonen waren al gevoelig aan een 12 HZ verschil daar waar

anderen 50-100 nodig hadden. Dit kan ook gebruikt worden om trainingseffecten op te volgen en een index vormen voor akoestische plasticiteit in de hersenen. Waar de manipulatie van de graad van deviantie (en modaliteit) de accuraatheid en granulariteit voor geringe verschilgroottes kan indexeren (zonder noodzaak tot bewuste coöperatie van de proefpersoon (vb muzikaal gevoel en objectieve evaluatie van training / plasticiteit) kan men door de ISI te variëren bovendien ook de lengte van het acoustisch echografisch geheugen bepalen. Resultaten bij Alzheimer patiënten en patienten met chronisch ethylisme (al dan niet abstinent) hebben aangetoond dat niet de discriminatiedrempel als dusdanig is aangetast wel de lengte van het geheugenspoor. Waar bij een ISI van 1 sec de MMN normaal behouden was, verdween deze volledig (in tegenstelling met normale controle proefpersonen) bij een ISI van 3 sec. Alleen al het ouder worden -zelfs zonder neurodegeneratief ziekteproces- veroorzaakt al een duidelijke MMN deterioratie bij stijgende ISI. (Pekkonen et al). De reproduceerbaarheid van de MMN is goed op groepsniveau maar voor individuele toepassingen in de kliniek is verdere studie noodzakelijk.

MMN kan ook gebruikt worden om taalspecifieke geheugentraces te testen (links posterotemporaal) door fonetische spraakdevianties te gebruiken al dan niet taalnaïeve.

De MMN is ene onderzoeksmiddel bij uitstek dat een zeer vruchtbaar applicatiegebied vindt alle vlakken van taal, fonemen, muziek, lexie, semantiek en hogere orde linguïstische processen.

Gebruik in de kliniek

De afwezigheid van enige noodzaak tot coöperatie of gefocusseerde attentie (eerder in tegendeel) draagt ongetwijfeld toe aan de aantrekkingskracht die dit onderzoek kan uitoefenen in het werkveld van de psychiatrie waar coöperatie soms eerder niet dan wel het geval is. Bovendien kan men hem aanwenden bij patiënten met afasie, coma en zelfs in de slaap. Als test die ondanks zijn eenvoud van uitvoering de potentie heeft de auditieve discriminantie te indexeren, plasticiteitmechanismen in de hersenen te objectiveren en de tijdsduur van het akoestisch echografisch geheugenspoor te meten, lijkt hij heel wat mogelijkheden te hebben naar klinisch gebruik in de objectieve evaluatie van deze auditieve functies.De eerste resultaten leerden echter dat sommige afwijkingen bij bepaalde patiëntgroepen ten opzichte van normalen deviantie type specifiek zijn. Zo ziet men bij kinderen met dysfasie stoornissen in de frequentiedeviante MMN maar niet in deze van duur terwijl dat dan weer bij schizofrene patiënten voor de duurmodaliteit deviantie gestoord uitvalt. Anderzijds stelt men ook vast dat bepaalde afwijkingen beperkt zijn tot een bepaald interval en graad van deviantie binnen eenzelfde modaliteit met soms duidelijker stoornis bij beperkte deviantie en normaal waarden bij sterkere. Dit is oa het geval bij volwassenen met dyslexie waar vooral kleinere verschillen in frequenties niet worden gedetecteerd en wat parallel lijkt te gaan met de fonologische leesstoornis. Bij schizofrenie zien sommige auteurs (niet allemaal) dan weer dat het grote frequentieverschillen zijn die gestoorde MMN’s opleveren terwijl de discrete verschillen normaal waarden zouden geven die niet te onderscheiden zijn van de controle groep. Een

reductie in de duurdeviante MMN is echter een veel consistentere vondst bij schizofreniepatiënten waar ook gezien wordt dat deze amplitudodaling het sterkste is over de linker temporale cortex. Neurochemische studies hebben aangetoond dat een intacte MMN dependent is van een goede werking van NMDA receptor (maw glutamaat als neurotransmitter.). Veel publicaties zijn echter niet gemakkelijk te vergelijken gezien de sterke divergentie in de gebruikte stimulatie en analyseparadigma. Het is dus noodzakelijk in de kliniek te werken met gestandaardiseerde stimulatiemethoden die systematisch alle soorten lage orde deviantie gebruiken.Hoewel traditioneel ook voor MMN het odd ball paradigma wordt gebruikt: blokken van standaard stimuli waarin de deviant ingebed zit (vb 80/20 verhouding) zou een dergelijke set-up voor alle types deviantie een zeer tijdrovende gebeurtenis zijn.

Klinische data

Schizofrenie: consistent gedaalde amplitudo van duration MMN vnl. over de linker temporale zone en gecorreleerd met auditieve hallucinaties en negatieve symptomen (sociaal isolement).

Ethylisme: acuut: onderdrukt de frontale generator.Ook de amplitudo van N1 en P3a zijn dan gedaald maar wel op basis van andere neurotransmittersystemen.Chronisch (abstinente): geen verschil met controle groep (enkel getest met frequentie MM). Geen trait parameter en geen vulnerabiliteitsparameter.Chronisch ethylisme niet abstinent:soms (1 studie) verhoogde MMN (zou verklarend zijn voor verhoogde afleidbaarheid).Globaal kan men stellen dat behoudens acute intoxicatie de MMN weinig te leren geeft bij ethylisme behoudens wanneer men via detectiestudies met langere ISI waarden de lengte van het echografisch gehueugen gaat peilen. Anderzijds kan men stellen dat wanneer we bij een patient met een bepaalde pathologie (vb bipolariteit) een gedaalde MMN vindt en er is eveneens ethylisme als comorbiditeit de MMN afwijking NIET te wijten is aan het ethylisme.

Technische Uitvoering

De ideale techniek ?De groep van Näatäanen ontwikkelde een stimulatieparadigma waarin alle primaire orde devianten vertegenwoordigd zijn en dat toch , volgens de auteurs “zeer praktisch” te gebruiken is (qua onderzoeksduur) en even goede resultaten oplevert als het klassieke odd ball.Hij noemde deze techniek Optimum-1 en een latere uitbreiding ervan Optimum-2. Optimum 1 laat een brede exploratie toe van devianties in zes gebieden en diverse grootteorden. Bruikbaar in de kliniek (academische studies) neemt de test toch meer dan 30 minuten in beslag. In de optimum-2 versie is de SOA gereduceerd tot 300 msec en wordt de test al iets realistischer bruikbaar.

In totaal zijn er vijf soorten devianties: D1, D2, D3, D4 en D5. D5 is een deviantie in gepercipieerde oriëntatie van de stimulatie geluidbron en kan enkel gemeten worden als

men een biauraal hoofdtelefoon met gescheiden kanalen voor Re en Li oor kan aanwenden. Hiervan waren de resultaten niet altijd significant en het zijn vooral duur, intensiteit, frequentie en gap die belangrijk lijken.

Klinisch kan dit gereduceerd worden tot duur, frequentie en intensiteit.

De beste resultaten krijgt men met drie basis partiele sinusoiden (523,1046 en 1569 Hz) met fundamentele frequentie overeenkomend op C5 van de westerse muziekschaal. De standaard tonen zijn 75 msec lang inclusief een stijg en daaltijd van 5 msec. en worden biauraal aangeboden aan 60 dB boven de gehoorsdrempel (te meten bij begin van elke nieuwe individuele patiënt).De tweede en derde partieel ligt 3 en 6 dB onder de fundamentele frequentie van deze standaard.Näatäanen varieert de deviantie voor duur, frequentie en intensiteit (hij gebruikt ook locatie) in zes stappen teneinde de graad van discriminatie te kunnen beoordelen. In totaal zijn er 24 devianten en duurt het onderzoek 90 minuten. EEG wordt afgenomen terwijl patiënt een (silentieuse) video naar keuze bekijkt. Er zijn 18 sequenties van 5 minuten wat de totale duur van het onderzoek op 90 minuten brengt. EEG wordt gefilterd (passband 1-30 Hz) met artefactrejectie op 75 µV. De epoch bestaat uit een prestimulus deel van 100 msec om een goede basislijn te kunnen bepalen en een post stimuluszone van 600 msec. De neus referentie wordt gere-referentieerd naar de gemiddelde bimastoid referentie om de maximale amplitudo frontaal in het licht te stellen. De maximale amplitudo van de difference golf (deviant-standaard) wordt bepaald in een venster van 100-250 msec na de stimulus op Fz. Voor duurdevianties moet de lengte van de stimulus en Stim onset asynchronie (SOA) in overweging genomen worden (af te trekken van pieklatentie). SOA wordt bepaald op 500 msec.

Praktijk

Hoewel het schema van de groep van Näatäanen zeer goede resultaten oplevert in functie van de diverse devianten en de discriminatiesensitiviteit zal dergelijk uitgebreid protocol zich moeilijk lenen voor onderzoek bij patiënten die naast gewoon EEG nog andere testen te vervullen hebben (P300, P50) en dan nog eens een MMN van 90 minuten zouden moeten ondergaan.Het is praktischer deze test te reduceren naar de kliniek toe voor deze devianties die bij proefpersonen de duidelijkste (hoogst gevolteerde) antwoorden genereerden. Dit zal de discriminatie granulariteit voor tussenliggende deviantieniveaus verminderen en de gevoeligheid van de test reduceren zeker in gevallen waar bepaalde MMN generatoren meer gestoord uitvallen voor kleine devianties dan voor grote. Ook voor aantonen van plasticiteiteffecten is dit beperkte protocol dan minder gevoelig.

Voorstel:

Deviantie van duur (D), frequentie (F) en intensiteit (I)

Stimulus Duur in msec Frequentie Hz Intensiteit dBStandaard 75 523 60 dB >HLDeviant D 27 523 60Deviant F 75 450 60Deviant I 75 523 45

SOA: 500 msec tot 2 sec. om de duur van het acoustisch echografisch geheugen te bepalen.

Ook hier zal echter de onderzoeksduur nog vrij lang zijn.

Ieder klinisch protocol zal noodzakelijkerwijze een compromis betekenen waarbij echter na grondige studie van de literatuur bepaalde optimalisaties in de selectiecriteria mogelijk blijken.

Deviant type Duur Meest consistent in psychiatrie

Beste resultaten qua robuustheid op test-retest

Meest sensitief voor leeftijd al te zijn bij ISI 1 sec.

ISI 1 secStimparadigma Odd ball Waarde

bewezenAantal stim 750 (150

devianten)Beste S/N ratio

Montage Bimastoid referentie

Kanalen Multikanaals DD met N2b Lateralisatie bij schizofrenie ten nadele van links temporaal

Na grondige studie van de literatuur kan men besluiten dat de beste klinische resultaten bekomen wordt met duration deviantie (25 msec deviant tov 75 msec standaard) en een ISI van 1 sec. In tegenstelling tot frequentie deviantie is bij verouderen de amplitudo van de duration MMN al gereduceerd bij ISI van 1 sec.Met de volgende parameters: sinusoide van 1000 Hz standaard duur 75 msec (inclusief 5 msec stijg en daaltijd) en deviant 25 msec, intensiteit 60 DB AHL, ISI 1 sec, odd ball paradigma, Deviant probabiliteit 0.2 in random volgorde maar steeds wordt iedere deviant tenminste door 2 standaards voorafgegaan; n= 750 (150 devianten en 600 standaard stimuli).

BESLUIT

De MMN is een veel belovende ERP gezien de mogelijkheid om er zonder noodzaak tot activatie van bewuste coöperatie of attentionele mechanismen (geen primaire taak nodig noch wenselijk) de organisatie van de akoestische cortex mee te exploreren. Het gebruik ervan bij coma, slaap en anesthesie tonen dit zeer duidelijk aan. De methode is bovendien eenvoudig in te passen in het bestaande neurofysiologische labo.Voor klinisch gebruik zijn er eveneens hoopvolle perspectieven gezien consistente afwijkingen beschreven zijn in duur deviantie bij schizofrenie, frequentie deviantie bij dysfasie en verkorte lengte van het echografische werkgeheugen bij ethylisme, veroudering en diverse neurodegeneratieve aandoeningen van het centrale zenuwstelsel (oa Alzheimer). Naast gesofistikeerde stimulatieparadigma (cfr Optimum-1 van de groep van Näatäanen) die een zeer gedetailleerde discriminatiestudie toelaat bestaat er een duidelijke noodzaak om een degelijk klinisch praktisch bruikbaar paradigma uit te bouwen. Vanuit een grondige literatuurstudie en eigen pilootstudies wordt geopteerd voor een specifiek onderzoeksprotocol dat thans verder in Type 1 en Type 2 studies moet gebruikt worden om uit te maken of er voldoende evidentie kan verzameld worden om dit verder te laten groeien naar een valide ERP test. Deze voorlopige Type 1 en vooral Type 2 onderzoeken dienen om de consistentie van eventuele afwijkingen bij gematchte populaties van patiënten na te gaan. Het is duidelijk dat de groepen met het grootste effect size snelst zullen kunnen doorgroeien naar Type 3 en Type 4 validatieonderzoek. Dit is een grote inspanning maar zal onontbeerlijk zijn wil men deze test van het onderzoekslabo op succesvolle dwz robuuste en gevalideerde wijze verder in de neuropsychiatrische kliniek kunnen incorporeren.

Deze inspanning kan best het voorwerp zijn van een groepsgeoriënteerde multicentrische parallell inspanning om de snelheid van ontwikkeling te bespoedigen.

Figure 1: deze figuur illustreert de moeilijkheid om de MMN duidelijk van een N2b golf te differentieren wanneer een subject de deviantie "bewust" gaat detecteren. Er treedt dan een N2b-P3a en P3b complex naar voor.

Figure 2: ook hier bewuste perceptie van de deviantie getuigend de duidelijke P3a golf.

Figure 3: zeer laag gevolteerde MMN bij dementieel beeld

Figure 4: normale MMN

Samenvattingsfiche

1/ OmschrijvingDe auditieve MMN is een preattentief opgewekt negatief ERP potentiaal in een tijdsvenster van 200 msec te meten wanneer in een regulaire acoustische stimulatiereeks een deviantie optreedt in een der fysieke kenmerken van de stimulus optreedt. In tegenstelling tot P300 is er hier geen primaire taak . Integendeel het is belangrijk dat patient de deviantie niet bewust zou monitoren om geen contaminantie ten krijgen van andere generatoren (N2b en P3a). Als techniek gebruikt men de difference golf waarbij van nhet ERP van de deviant dat van de standaard wordt afgetrokken. Generatoren zitten bitemporaal (primaire acoustische cortex) en frontaal rechts. Het potentiaal is grootst in amplitudo over de fronto-centrale afleidingen vooral rechts. Bij opname met neusreferentie ziet men polariteitsinversie onder het vlak van de sylviaanse sulcus (mastoied) wat toelaat het te differentieren van de iets meer posterieur gelegen en sneller habituerende N2b (N2b-P3a complex). Normale waarden tussen 2 en 6 µV. Het potentiaal is gedaald in amplitudo bij acute ethylintoxicatie, bij schizofrenie en bij dementie.

2/ Technische Uitvoering

Terwijl patient een afleidende taak vervult (een rustige videofilm bekijken zonder geluid) dient men via een odd-ball paradigma stimuli toe aan een ISI van 1 sec met duur van 75 msec inclusief 5 msec stijf en daaltijd. De deviante stimulus (in duur) is korter dan de standaard nl 25 msec tov 75. Er is een stimulatieintensiteit van 60 dB AHL. Filters 1-30 Hz. Stimuli 750 b(6àà standaard en 150 devianten). Duur: 5 minuten.

3 Interpretatie

Men bepaalt latentie en amplitudo liefst thv Fz. Men evalueert gedaalde amplitudo en vertraagde latentie. Bij schizofrenie is er vaak assymetrie ten nadele van links temporaal (idem als CNV, P300).

4 Indicaties

Dementie, schizofrenie, comapatienten.

5 Evolutie

Grote Type 3 en Type 4 (multicenter) studies. Uitbreiden naar hogere orde devianten (spraak, toon, muziek voor meer subtiele “probing” van eventuele specifieke multisensoriele deficienties op deze vlakken bij oa. de schizofrenie patient.

6 Rapportage

7 Pittfals

Wanneer patient toch de deviantie bewust blijft volgen (vb angstige of OCD patienten) ziet men activatie van de attentionele switch en verschijnen van N2b-P3a complex.