monografiatoxina botulinica tipo a--c.d. 1.pdf

Estas instrucciones se basan en la publicación “Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals: writing and editing for biomedical publication” del International Committee of Medical Journal Editors disponible en la dirección http://www.icmje.org. El ACTA FISIÁTRICA tiene las siguientes categorías de artículos: originales, revisión, tendencias y reflexiones, relato de casos, edito-riales.También publica agenda, cursos, noticias e informaciones sobre entidades fisiátricas. Todos los trabajos se enviarán a dos evaluadores independientes para ser calificados. De existir divergencia, al consejo editorial le corresponderá el análisis final. La comisión editorial trabaja con el sistema abierto de evaluación.Los trabajos se deben elaborar en papel tamaño A4, escritos a doble espacio, fuente arial tamaño 12, margen de 3 cm de cada lado con páginas numeradas en números arábigos en la siguiente secuencia: título en portugués e inglés, nombre completo de los autores, titulación, institución, domicilio, e-mail, teléfono, resúmenes en portugués e inglés, descriptores, texto, agradecimientos y referencias. Deben enviarse dos copias y una versión electrónica en diskette a: ACTA FISIATRICA - A/C Editora Profa Dra Linamara Rizzo Battistella, Rua Diderot, 43 - São Paulo/SP - CEP 04116-030.Se establece previamente que los derechos de publicación pasan a pertenecer a ACTA FISIÁTRICA, de manera que la utilización del artículo o parte del mismo, solamente se podrá hacer con la autorización del consejo editorial. Los artículos de autores internacionales se publicarán en la lengua original.

RESÚMENES Y DESCRIPTORESEl manuscrito deberá contener un resumen en portugués y un abstract en inglés en el formato estructurado, o sea, con objetivos, métodos, resultados, discusión y conclusiones, con un máximo de 250 palabras. Después de los resúmenes, tienen que constar los descriptores, que deben extraerse del “Medical Subject Headings” (MESH) de la National Library of Medicine o “Descritores em Ciências da Saúde” da BIREME (http://decs.bvs.br/).

REFERENCIASLas referencias deben estar numeradas en la misma secuencia en que aparecen en el texto y en tamaño normalizado de acuerdo con el estilo Vancouver. Los títulos de periódicos deben referirse de forma abreviada, de acuerdo con “List of journals indexed in index medicus” de la National Library of Medicine. Las publicaciones con hasta 6 autores, se incluyen todos; más de 6, se incluyen los 6 primeros seguidos de la expresión latina et al. Ejemplo: Feys P, Romberg A, Ruutiainen J, Davies-Smith A, Jones R, Avizzano CA, et al. Assistive technology to improve PC interaction for people with intention tremor. J Rehabil Res Dev 2001; 38(2): 235-43.Otros ejemplos consultar: http://www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html

FIGURAS Y TABLASDeben presentarse solamente cuando sean necesarias, para una efectiva comprensión del texto y de los datos. Las figuras, siempre en blanco y negro, deben ser originales y de buena calidad. Deben contener epígrafe para una perfecta comprensión del texto. Cada figura deberá contener, en el reverso, el nombre del primer autor, el número de la figura y su posición deben indicarse con una flecha. Las figuras y tablas, en hojas individuales, deben numerarse, por separado, usando números arábigos en el orden en que aparecen en el texto.

CATEGORÍA DE ARTÍCULOS

ARTÍCULO ORIGINAL / ARTÍCULO ESPECIAL (EN PORTUGUÉS O INGLÉS)Título en portugués e inglés; resumen y abstract estructurados incluyendo 3 a 5 descriptores en portugués e inglés. Introducción. Casuística y Método. Resultados. Discusión. Conclusiones. Referencias. Tablas. Figuras. Gráficos.

REVISIONESFormato libre, con resumen y abstract, 3 a 5 descriptores en portugués e inglés. Referencias.

RELATO DE CASOResumen y abstract, incluir 3 a 5 descriptores en portugués e inglés. Referencias.

CARTA AL EDITORComunicación breve. Formato libre.

EDITORIALAceptado para publicación por invitación del Editor.

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1. Introducción1.1. Toxina Botulínica tipo A - Presentación 1.2.Historial 1.3. Proceso de fabricación 1.4. Estructura molecular 1.5. Datos farmacológicos 1.6. Modo de acción 1.7. Posibles vías de administración 1.8. Farmacocinética 1.8.1 Absorción y difusión 1.9. Toxicología 1.9.1. Toxicología animal 1.9.2. Carcinogénesis y Mutagénesis 1.9.3. Impacto sobre la fertilidad 1.9.4. Gestación y teratogenicidad 1.9.5. Impacto pre y post natal 1.10.Antigenicidad e Inmunogenicidad

2. Aplicación Terapéutica 2.1 Introducción 2.2 Stock y conservación 2.3.Preparación y Diluciones 2.4 Dosis (y equivalencias) 2.5. Duración de efectos 2.6. Contraindicaciones 2.7. Complicaciones 2.8. Advertencias 2.9. Precauciones 2.10. Interacciones medicamentosas 2.11. Sobredosificación

3. Indicaciones Terapéuticas 3.1. Estrabismo 3.1.1. Clínica y terapéutica 3.1.2. Procedimiento y Dosis 3.1.3. Reacciones adversas y precauciones 3.1.4. Estudios clínicos 3.2. Blefarospasmo 3.2.1. Clínica y terapéutica 3.2.2. Procedimiento y Dosis 3.2.3. Reacciones adversas y precauciones 3.2.4. Estudios clínicos

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3.3. Espasmo hemifacial 3.3.1. Clínica y terapéutica 3.3.2. Procedimiento y Dosis 3.3.3. Reacciones adversas y precauciones 3.3.4. Estudios clínicos 3.4. Distonías cervicales y Tortícolis espasmódica. 3.4.1. Clínica y terapéutica 3.4.2. Procedimiento y Dosis 3.4.3. Reacciones adversas y precauciones 3.4.4. Estudios clínicos 3.5. Distonías de miembros y otras distonías 3.5.1. Clínica y terapéutica 3.5.2. Procedimiento y Dosis 3.5.3. Reacciones adversas y precauciones 3.5.4. Estudios clínicos 3.6. Espasticidad 3.6.1. Clínica y terapéutica 3.6.2. Procedimiento y Dosis 3.6.3. Reacciones adversas y precauciones 3.6.4. Estudios clínicos 3.7. Hiperhidrosis 3.7.1. Clínica y terapéutica 3.7.2. Procedimiento y Dosis 3.7.3. Reacciones adversas y precauciones 3.7.4. Estudios clínicos 3.8. Estética 3.8.1. Clínica y terapéutica 3.8.2. Procedimiento y Dosis 3.8.3. Reacciones adversas y precauciones 3.8.4. Estudios clínicos 3.9. Otras Indicaciones 3.9.1 Músculo-esquelético 3.9.2 Indicaciones Terapéuticas Sensoriales: dolor 3.9.3 Indicaciones Terapéuticas: Sistema nervioso autónomo (músculos lisos y glándulas)

4. Proyecciones Futuras

5. Conclusiones

6. Referencias bibliográficas

Toxina botulínica tipo A - propiedades farmacológicas y uso clínico

Maria Matilde de Mello Sposito1

____1. Médica Fisiatra del Centro de Rehabilitación Umarizal de la División de Medicina de Rehabilitación del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de San Pablo. Con una Maestría y un Doctorado en Medicina por la Escuela Paulista de Medicina. Vicepresidenta para América Latina y el Caribe de International Society of Physical and Rehabilitation Medicina. Médica Consultora de Allergan Productos Farmacêuticos Ltda. – División BOTOX ® Brasil.

1. INTRODUCCIÓN

1.1. Toxina Botulínica tipo A - Presentación

Todas las informaciones contenidas en este trabajo de revisión se refieren a la toxina botulínica tipo A (TBA) producida por Allergan Inc, representada en Brasil por Allergan Productos

Farmacêuticos LTDA, cuyo nombre comercial es BOTOXòLa toxina botulínica tipo-A es un agente biológico obtenido en laboratorio, siendo una sus-

tancia cristalina estable, liofilizada en albúmina humana y presentada en frasco al vacío estéril, para ser diluida en solución salina.

La TBA es producida naturalmente por el Clostridium botulinum, una bacteria anaerobia, que produce ocho tipos serológicos de toxina, siendo la del tipo-A la más potente y por eso utilizada clínicamente.

1.2. Historial

“Los venenos pueden ser utilizados como unaforma de destrucción de la vida o como

agentes de tratamiento de enfermedades” 1Claude Bernard, 1885

Basados en este principio, la toxina botulínica tipo A (TBA) fue estudiada en forma exten-siva por Schantz, Johnson y colaboradores hace más de 30 años, inicialmente en Fort Detrick y posteriormente en la Universidad de Wisconsin, donde fue producida por primera vez 2 en laboratorio.

Dentro del historial de la TBA tenemos:

• Muller (1735-1793) e Justinus Kerner (1786-1862) na Alemanha descrevem a doença bo-tulismo3

• 1895 - Prof. E. van Ermangem - Bélgica - isola o Clostridium botulinum após 34 casos de paralisia com 3 mortes4-5.

• Inicio de 1900 um grande surto de botulismo nos EUA, destruiu a indústria de alimentos enlatados3.

• 1920 - Dr. Herman Sommer - Universidade na Califórnia - isola a neurotoxina3.• 1943 – Durante a II Guerra Mundial - Risco de armas biológicas (botulismo e carbúnculo)3

US National Academy of Sciences com a ajuda dos Profs. E. B. Fred e Ira Baldwin da Universidade de Winconsin e de Stanhope Bayne-Jones da Universidade de Yale formam um laboratório sob a égide das Forças Armadas americanas em Camp Detrick, mais tarde chamado de Fort Detrick no estado de Maryland objetivando investigar os danos e pesquisar meios de proteção contra esta bactérias3.

• Muller (1735-1793) y Justinus Kerner (1786-1862) en Alemania describen la enfermedad botulismo3.

• 1895 - Prof. E. van Ermangem - Bélgica - aísla el Clostridium botulinum después de 34 casos de parálisis con 3 muertes4-5.

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ACTA FISIATR. 2004; Suplemento 01Sposito M M M. Toxina botulínica tipo A - propiedades farmacológicas y uso clínico

PRINCIPIO

• Comienzos de 1900 un gran brote de botulismo en los EEUU, destruyó la industria de alimentos enlatados3.

• 1920 - Dr. Herman Sommer - Universidad en California - aísla la neurotoxina3.

• 1943 – Durante la II Guerra Mundial - Riesgo de armas biológi-cas (botulismo y carbunclo)3 US National Academy of Sciences con la ayuda de los Profs. E. B. Fred e Ira Baldwin de la Universidad de Winconsin y de Stanhope Bayne-Jones de la Universidad de Yale forman un laboratorio bajo la égida de las Fuerzas Armadas norteamericanas en Camp Detrick, más tarde llamado Fort Detrick en el estado de Maryland con el objetivo de investigar los daños y descubrir medios de protección contra estas bacterias3.

• 1944 - Dr. Edward J. Schantz y Dr. Erik A. Johnson se unen al grupo de Fort Detrick para investigar el botulismo.

• 1946 - Dr. Edward J. Schantz e Dr. Erik A. Johnson asociados con el Dr. Dr. Carl Lamanna, desarrollan y purifican la toxina en la forma cristalina3,6,7.

• 1957 – Dr. Duff y colaboradores desarrollan una forma me-jorada de la toxina purificada.

• Dr. Vermon Brooks sugiere el uso para el tratamiento de la hiperfunción muscular5.

• Final de los años 60, inicio de los 70, Dr. Alan B. Scott co-mienza una investigación en el tratamiento del estrabismo después del contacto con Fort Detrick3,6

• 1972 – El Presidente Nixon cierra Fort Detrick después de la firma de “Biological and Toxins Weapons Convention”.

• 1977-1978 - Dr. Alan B. Scott comienza experimentos en humanos a partir de su relación con la Universidad de Winconsin y junto con el Dr. Schantz2-6

• 1979 - Dr. Schantz prepara la toxina cristalina tipo A y la somete al Food and Drug Administration (FDA)4 .

• 1989 La toxina botulínica tipo A es aprobada por el FDA como segura y eficiente para el tratamiento de los disturbios del movimiento8

• 1990 El consenso del National Institutes of Health incluyó la toxina botulínica en la lista de medicamentos seguros y eficientes 6

1.3. Proceso de fabricación

La TBA comercializada en forma congelada, al vacío y estéril, producida a partir de un cultivo de Clostridium botulinum, desar-rollada en medio conteniendo amina N-Z y extracto de levadura 9, es el producto farmacéutico citado en el párrafo inicial de esta monografía.

La purificación de la solución del cultivo se hace a través de una serie de precipitados en medio ácido, hasta la obtención de un complejo cristalino constituido por una proteína activa de alto peso molecular y una proteína tipo hemaglutina asociada10 . El complejo cristalino se redisuelve en una solución salina conteniendo albúmina y a continuación se filtra estérilmente (0,2 micra) antes de envasar y congelar al vacío.

Después de 4 días de incubación, el precipitado ácido se utiliza para concentrar el complejo de la neurotoxina a partir del cultivo fluido9-10. El complejo de la neurotoxina entonces es solubilizado

y precipitado, después purificado y los ácidos nucleicos separados por cromatografía en pH ácido. La neurotoxina entonces se separa del complejo proteico no tóxico por cromatografía en pH alcalino, y se retiran los vestigios de contaminación9,10.

La toxina botulínica tipo A en forma cristalina, utilizada en terapéutica, se preparó por primera vez en Noviembre de 1979 a partir del cultivo de la cepa Batch 79-11, y fue aprobada por el FDA (Food and Drug Administration) en Diciembre de 1989, como una droga “Huérfana”9,10, que evolucionó hacia la forma y marca comercial BOTOX®.

La fórmula fue preparada inicialmente con la cepa Hall, debido al hecho de que ésta presenta un alto índice de productividad (1-4 millones 50% dosis letal de ratas – MDL50 por ml de cultivo)10 El proceso de crecimiento puede verse después de 25-36 horas de incubación, y para obtener la completa lisis y limpieza del cultivo demora de 2-3 días10.

La toxina es liberada durante la lisis y activada a través de pro-teasas presentes en el cultivo. El proceso de purificación y cristali-zación de la toxina se realiza a través varios precipitados realizados en medio ácido9,10. El punto isoeléctrico de la toxina cristalina se produce en pH 5,6. En contacto con pH más alcalino, arriba de 7,1, o en contacto con la sangre y tejidos humanos o animales, rápida-mente se produce la ruptura e inactivación de la toxina10.

El proceso de purificación es sumamente importante porque para evitar reacciones adversas y aumento de la antigenicidad2 es necesario retirar todos los residuos de modo de dejar a la toxina libre de los ácidos ribonucleicos y otros materiales contaminantes2.

La producción continua de una toxina de alta calidad presenta algunos problemas que merecen ser analizados. La alta calidad de una toxina con finalidad terapéutica es fundamental. Los criterios que garantizan una producción de calidad con pureza, toxicidad y es-tabilidad recomendados por el FDA, pueden verse en Cuadro 1.

La toxina aún debe preservarse a través del almacenamiento en líquido madre de la segunda cristalización en pH 4,2 y a 4ºC, condiciones éstas que garantizan la calidad de la toxina, por hasta 2 años, con pérdida total menor que el 20%2. Durante el transcur-so de los años, la BoNT/A fabricada por esa misma empresa ha sido preparada en cultivos idénticos y con los mismos procesos de purificación.

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Producción de 12-16 litros de cultivo conteniendo caseína hidrolizada, extracto de levadura

y dextrosa (sin alimentos de origen animal), en pH de 7,3 con la cepa Hall del C.

Botulinum tipo A, que tenga un rendimiento de 10 11 MDL 50 por ml.

Purificación realizada por método que no exponga la toxina a resinas sintéticas,

solventes o sustancias antigénicas que puedan ser cargadas, aunque en

trazos, a la molécula final de la toxina cristalina.

Debe presentar máxima absorbancia (capacidad de migración) de 278mm, con una

variación entre 260-278 / 0.6 o menos.

Debe presentar toxicidad específica de 3 ± 20% x 10 12 MDL 50 por mg

El Test analítico del material debe realizarse a través de electroforesis en gel.

Cuadro 1Criterios de calidad para la obtención de BoNT/A* 9,10

*BoNT/A = botulinum neurotoxin type A

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PRINCIPIO

Las investigaciones continuas, en el sentido del perfecciona-miento del producto, llevaron a la preparación actual que presenta una disminución de la carga proteica total, sin modificación de la potencia, y en consecuencia disminución de la antigenicidad en relación con el producto inicial11. La preparación actual de ese producto, en distribución desde 1998, tiene 80% menos proteína en el complejo de la neurotoxina que la preparación original, lo que redujo su potencial antigénico12.

Los cambios genéticos continuos que ocurren en los microor-ganismos utilizados vuelven imperiosa la adopción de un programa de selección y mantenimiento de los cultivos que sean capaces de producir 1011 MDL50 / ml o más, en preparaciones de 12 –16 litros. Cuanto mayor el cuidado con relación a la expresión genética de los microorganismos, mayor será la posibilidad de control de la relación entre las porciones tóxica y no tóxica del complejo proteico, aumentando así el grado de estabilidad del producto.

Otro factor importante está representado por las condiciones nutricionales de los cultivos, afectando cuantitativa y cualitativa-mente a la toxina final obtenida. Las bacterias deben crecer en un ambiente conteniendo caseína hidrolizada, extracto de levadura y dextrosa, lo que posibilita la obtención de una toxina libre de otros materiales antigénicos, que no sean los de la propia toxina9,2.

La toxina cristalina tipo A está compuesta por moléculas no covalentes, ligadas a proteínas no tóxicas, que aumentan el peso molecular total del complejo neurotóxico y desempeñan un papel importante en el proceso de estabilidad del producto durante las fases de dilución, secado, reconstitución e inyección en los pacien-tes, además de contribuir a la capacidad de difusión del producto. De este modo, deben seleccionarse las cepas que produzcan altas tasas de estas proteínas no tóxicas2.

El secado de la toxina, en preparaciones terapéuticas, bajo un pH de 7,3 puede llevar a inactivación del 80 al 90% de las moléculas9. Este proceso debería realizarse en pH más bajo, de 6,4 en lugar de 7,3, lo que aumentaría mucho la estabilidad de la toxina. Además, la distribución de un complejo molecular (neurotoxina + proteínas no tóxicas) en pH más bajo, mantendría la porción activa intacta y disminuiría aún más la difusión del producto hacia los músculos adyacentes a los tratados. La molécula de la toxina en condiciones de pH de 7,3, aproximadamente igual al de los tejidos en huma-nos, presenta un grado de difusión aumentado2. La capacidad de difusión depende mucho del formato de la molécula. La toxina se difunde rápido, como una estructura globular2. La presencia de la porción proteica no tóxica, también va a colaborar a mantener este formato.

Estudios histológicos revelan modificaciones de las fibras mus-culares en las regiones bloqueadas, mostrando que el radio de acción de la toxina a partir del punto de inyección es, en promedio, de 3 cm, variando de 2 a 4cm12. De este modo, se recomienda la utilización de electroestimuladores para la determinación de los puntos motores, con el objetivo de optimizar los resultados de las inyecciones de la toxina2. Además, está probado que la estimulación nerviosa facilita el efecto de intoxicación de las neurotoxinas y que existe una rela-ción estrecha entre estímulo, contracción y endocitosis en el nervio terminal13. Así como en otras proteínas biológicamente activas,

la toxina botulínica tipo A pierde estabilidad cuando se la diluye en la proporción de nanogramos, necesaria para estar disponible como agente terapéutico. Este hecho puede ser muy minimizado en presencia de otra proteína como la albúmina, en la proporción de 2g/l, en la solución2,9,14. Por otro lado, el empleo de albúmina humana puede llevar a riesgos, como el de transmitir enfermedades provenientes del donante. Sin embargo, la literatura no describe ningún caso de contaminación por esta vía, probablemente debido al estricto proceso de selección de los donantes.

También para garantizar la estabilidad de la toxina, debemos atenernos al hecho de que ella es sensible a fuerzas mecánicas, especialmente frente al calor (arriba de 40º C) y en pH alcalino. Ella puede volverse inactiva cuando se forman burbujas de aire en la interfase aire-líquido

en la dilución, acusando estiramiento y modificación del formato de la cadena2. La toxina también puede modificarse en presencia de nitrógeno y dióxido de carbono de la atmósfera2.

La Toxina Botulínica tipo A en preparación terapéutica para uso médico, debe tener las siguientes características: no presentar otros efectos conocidos a no ser la parálisis de la musculatura estriada, la difusión, cuando exista, debe realizarse de manera lenta hacia los músculos adyacentes a los inyectados, los efectos deben prolongarse durante varias semanas, la intensidad de la parálisis debe ser dosis- dependiente y no presentar efectos sistémicos15.

1.4. Estructura molecular

Las neurotoxinas del Clostridium se producen inicialmente como una cadena peptídica simple de 150kDa compuesta por 3 porciones de 50kDa cada una, a saber: L, Hc, y Hn, que desarrollan diferentes roles en el proceso de intoxicación celular y consiguiente bloqueo funcional12,16,17.

La cadena Hc es responsable por la unión con la motoneurona y posee dos subcadenas la Hcn y la Hcc18. La cadena Hn es res-ponsable por la internalización y translocación de la membrana de la célula nerviosa12,17.

Las 3 porciones de la cadena molecular de la neurotoxina, también llamadas BONTOXILYSIN12,19, se conectan entre sí a través de puentes proteasa-sensibles. La toxina se vuelve activa en el momento en que ocurre un clivaje proteolítico selectivo de la cadena, formando dos brazos activos, uno pesado de 100kDa (Hc + Hn) y uno liviano de 50kDa (L), unidos por un puente di-sulfídico (Figura 1). Este clivaje en dos brazos es necesario para inducir la neurointoxicación, incluso en la aplicación extracelular de la toxina.

Figura 1Esquema de la estructura y de la actividad a nivel de membrana de las toxinas botulínicas

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PRINCIPIO

La cadena L de las toxinas botulínicas es larga variando, de-pendiendo del tipo de neurotoxina, entre 422 y 445 segmentos peptídicos llamados “residuos”20,21. Ella presenta varios segmentos homólogos concentrados en las porciones central y amino terminal. El segmento más conservado se encuentra en la porción central y contiene las principales uniones a las zinc endopeptidasas.

2-el turnover de las proteínas objetivo SNARE (VAMP + SNAP-25 + syntaxin) 3- eventos bioquímicos secundarios relacionados con la producción de las SNARE y/ o a la liberación de péptidos 18. (VAMP: vesicleassociated membrane protein, SNAP-25: synap-tossomal-associated protein of 25kDA).

El complejo neurotóxico de cada serotipo puede estar asociado a diferentes cantidades de proteína no tóxica y a la hemaglutinina. Las diferencias entre ellos pueden verse en la Figura 2.

La molécula de TBA presente en ese producto farmacológico presenta peso molecular de 900KDa, siendo 150kDa referente al complejo activo, 150kDa a las proteínas no tóxicas y 600kDa a las moléculas de hemaglutinina. Este peso molecular constante y alto le otorga características específicas de difusión22.

1.5. Datos farmacológicos

Después de la unión con la terminal nerviosa se evidencia la internalización después de 20 min y ella es máxima después de 90 min23. La internalización es seguida de endocitosis dentro de vesículas de naturaleza desconocida12. El paso siguiente se llama reducción (clivaje proteolítico)18 y se produce dentro de la célula nerviosa, bajo condiciones de acidificación12, liberando la cadena L catalítica18, responsable por bloquear la neuroexocitosis, con acción sobre los neurotransmisores, a través de la actividad de una endo-peptidasa zinc-dependiente específica para cada uno de los 3 lugares de unión dentro del sistema neurotóxico12,16 bajo pH ácido18.

La TBA actúa en las proteínas de la membrana pre sinápticas, quebrando la membrana proteica de la vesícula sináptica, en la SNAP-25 en 3 diferentes puntos de clivaje cerca de la terminal-C 12,16,24. La neurotoxina tipo A está así asociada a una proteólisis selectiva de la proteína sináptica SNAP-25, actuando como una proteasa zinc-dependiente12,16,24,25. La SNAP-25 es un residuo pro-teico, unido a la superficie de la membrana y es requerido en el crecimiento del axón.

BoNT/A

BoNT/A infant

BoNT/B Gp I

BoNT/B Gp II

BoNT/C

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BoNT/E Butyricum

BoNT/F

BoNT/F Barati

BoNT/F Langeland

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Cuadro 2Secuencia comparativa de la unión de la molécula de zinc en la porción central de la cadena L de las diferentes neurotoxinas del Clostridium botulinum

Cada molécula de neurotoxina contiene 1 átomo de zinc, con excepción de la BoNT/C que contiene 2 átomos de zinc. La secuen-cia comparativa de la unión de la molécula de zinc en la porción central de la cadena L de las neurotoxinas del Clostridium puede verse en el Cuadro 2.

La proporción del número de moléculas con zinc (y por eso potencialmente activas), y sin zinc (inactivas), dependerá de la temperatura y del tiempo de incubación del cultivo de bacterias.

Los diferentes eventos bioquímicos celulares que sirven de base para las diferentes duraciones de efectos de las distintas toxinas son desconocidos, pero muchos factores pueden contribuir, estando entre ellos: 1- el tiempo de vida de la cadena L dentro del citosol,

Figura 2Diferentes tipos de moléculas en los diferentes serotipos.

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PRINCIPIO

La función específica de estas metaloproteasas consiste en ayudar en el doble reconocimiento de los sustratos, basado en la interacción con el punto de clivaje y con el segmento no continuo que contiene la estructura modificada común para la VAMP, SNAP-25, y la sintaxis.

Las diferentes neurotoxinas reconocen las estructuras terciarias de sus objetivos VAMP, SNAP-25 y syntaxin. Estos objetivos comparten entre sí un pequeño tramo de cadena que es llamado “tema principal”. Éste, aparece 2 veces en la VAMP, 4 veces en la SNAP-25 y 2 veces en la syntaxin. Los péptidos correspondientes a la secuencia específica del “tema principal”, en los 3 objetivos proteicos, son inhibidos in vivo e in vitro por la actividad de la neu-rotoxina, independientemente de su origen o tipo. Los anticuerpos antitoxina presentan reacción cruzada entre los 3 objetivos.

Estos resultados indican que, el “tema principal” queda expuesto y adopta una configuración similar para cada una de las 3 metas de las neurotoxinas. Además, las neurotoxinas específicas para la VAMP, para la SNAP-25, y para la syntaxin presentan reacción cruzada entre sí, compitiendo por el mismo sitio de unión, pero no son capaces de inducir el clivaje, y en consecuencia el efecto tóxico, de una meta que no sea la suya específica.

Todos estos datos indican que la Toxina Botulínica es muy es-pecífica en términos tanto de la acción junto a la proteína meta en la pared de la membrana sináptica, como de la ruptura del puente peptídico llevando al clivaje de la molécula. Esta especificidad se basa en un doble chequeo reconociendo el sitio de clivaje por un lado y el “tema principal” adicional, común a los 3 objetivos proteicos - VAMP, SNAP-25 y syntaxin, por el otro.

Así, ellas reconocen sus sustratos proteicos a través de dos sitios que interactúan con: 1- la región que incluye la cadena peptídica a ser quebrada, y 2- la región de unión similar a la VAMP, SNAP-25 y syntaxin. Esto justifica la reacción cruzada de anticuerpos y la inhibición cruzada de los diferentes tipos de neurotoxinas24.

Con relación a la recuperación funcional neuronal, tras la inyec-ción y bloqueo con las diferentes neurotoxinas, ésta puede ocurrir a partir de la acción de nuevas terminales para la liberación de la acetilcolina o de la recuperación de las terminales bloqueadas24. La duración del bloqueo inducido por la BoNT, variando de semanas a meses, excede mucho el tiempo de recuperación de los objetivos de acción de la neurotoxina, sugiriendo que a pesar de la acción proteolítica necesaria para la remoción de los componentes del sistema exotóxico de bloqueo, la persistencia de los efectos sobre la liberación de los neurotransmisores involucra otras acciones intracelulares24. Por otra parte, la duración así como la eficacia del bloqueo también están relacionados a las dosis y formulaciones de los serotipos utilizados26. La vía metabólica de la toxina no está debidamente documentada, sin embargo puede explicarse por la presencia de proteasas que llevan a una proteólisis de degradación de las cadenas polipeptídicas presentes en la molécula. Se supone que la biodisponibilidad del medicamento es absoluta, con una cinética de primer orden26.

También para la garantía de la estabilidad de la toxina, debemos atenernos al hecho de que ella es sensible a fuerzas mecánicas, especialmente ante el calor (más de 40º C) y en pH alcalino. Ella

puede volverse inactiva cuando se forman burbujas de aire en la interfase aire-líquido en la dilución, acusando estiramiento y modificación del formato de la cadena17. La toxina también puede desnaturalizarse en presencia de nitrógeno y dióxido de carbono de la atmósfera17.

La secuencia completa de los, aproximadamente, 1270 aminoá-cidos que componen los diferentes serotipos de neurotoxina, ya fue establecida. El descubrimiento de que las diferentes neurotoxinas de Clostridium responsables por el botulismo y por el tétano son zinc-proteasas específicas para diferentes proteínas del sistema neuroe-xocitóxico, que es clivado en diferentes puentes peptídicos, sugiere la posibilidad de un origen evolucionario para estas toxinas.

Diferentes sitios de ataque, de la misma estructura supramole-cular, garantizan que especies animales no se vuelvan resistentes a todos los tipos de neurotoxinas. Por otra parte, las mutaciones en los lugares de proteólisis en ratas y gallinas las volvieron resistentes al tétano y a la BoNT/B.

La reducción de la espasticidad en áreas mayores que las esperadas tras la inyección de BoNT/A, y no relacionadas con la difusión del producto, puede sugerir una acción sobre el sistema gama reduciendo la señal Ia aferente de los husos en la médula espinal26. Por otra parte, estudios clínicos sugieren que el serotipo A debe tener una actividad antinociceptiva, además de la actividad ya bien conocida sobre las motoneuronas y sobre otros nervios colinérgicos26.

Un hecho importante a ser considerado, en este modelo inhibi-torio, altamente específico, es evaluarlo de manera de modificarlo como un agente terapéutico para el tétano y para el botulismo. Sin embargo, para ser efectivos in vivo, estos agentes inhibidores de la toxina necesitarían cruzar el plasmalema.

Otro factor a ser considerado, ante el neurotropismo de la cadena Hn, es la determinación de receptores en esta cadena de las neuro-toxinas, que podrían utilizarse para acarrear moléculas biológicas y/o drogas hacia adentro de las células nerviosas.

En resumen, la TBA actúa bloqueando la liberación de la acetil-colina al nivel de la terminal presináptica a través de la desactivación de las proteínas de fusión, impidiendo que la acetilcolina sea lanzada en la hendidura sináptica y así no permitiendo la despolarización de la terminal post sináptica; en consecuencia la contracción muscular queda bloqueada28,29.

Para este proceso, existen las siguientes hipótesis: 1-bloqueo de los canales de calcio, 2-modificación del metabolismo del cal-cio, 3-cambios en la función mitocondrial, 4-bloqueo de los sitios de unión en la membrana plasmática, 5-cambios en los poros de transmisión30.

Por otro lado, el bloqueo no interfiere en la producción de la acetilcolina y por ese motivo él es reversible, después de algunos meses30. Además, la demostración de brotes neuronales en los sitios bloqueados parece ser indicativo del esfuerzo natural de reinerva-ción, que garantiza la reversibilidad del procedimiento28,31.

La actividad de la TBA sobre las glándulas sudoríparas parece estar relacionada con la regulación de la producción glandular por sinapsis parasimpáticas. Ella bloquearía la sinapsis post ganglionar parasimpática de las glándulas sudoríparas, reduciendo drástica-

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PRINCIPIO

mente su secreción13, 32. Otro mecanismo atribuido a la TBA en el combate a la hiperhidrosis es la inhibición de la contracción de las células mioepiteliales de las glándulas écrinas33.

1.6. Modo de acción

La toxina actúa selectivamente en la terminal nerviosa perifé-rico- colinérgica, inhibiendo la liberación de acetilcolina. Ésta por otro lado, no supera la barrera cerebral y no inhibe la liberación de acetilcolina o de cualquier otro neurotransmisor a ese nivel.

La secuencia de la acción incluye: difusión, neurotropismo, unión, internalización y toxicidad intracelular que es ejercida por la alta afinidad de la toxina con los receptores específicos de la pared intracelular de la terminal presináptica. La toxina no se une a las fibras nerviosas de los troncos nerviosos o de la región post sináptica.

La TBA se une a la terminal de la placa motora. Hay evidencias de que la cadena pesada sea la responsable por esta unión. La unión se produce al nivel de los receptores específicos existentes en la membrana de la terminación nerviosa. La cadena pesada es neuro-trópica, selectiva para las terminaciones nerviosas colinérgicas.

La TBA es internalizada por endocitosis hacia el endosoma y de allí hacia el citosoma a través de un proceso donde parece estar involucrado con un sensor de pH (5,5 o menos) que ayuda en el cambio de la configuración de la molécula. Después de la internalización la cadena liviana de la molécula es liberada en el citoplasma de la terminación nerviosa.

Una vez en el citoplasma de la célula, la cadena liviana produce la ruptura de las proteínas de fusión, impidiendo así la liberación de la acetilcolina hacia la hendidura sináptica. Ese proceso produ-ce una denervación química funcional, reduciendo la contracción muscular de forma selectiva. La propagación del potencial de ac-ción, la despolarización del nervio terminal, los canales de Na, K, y Ca no son afectados por la toxina. La despolarización induce a un flujo de calcio y momentáneamente hay un aumento del calcio intracelular, que induce a un release sincrónico y a un potencial. La toxina reduce ese potencial a un simple estímulo.

La TBA no afecta directamente la síntesis o el almacenamiento de la acetilcolina o la conducción de señales eléctricas a lo largo de la fibra nerviosa. Hay evidencias de que la denervación química inducida por la toxina estimula el crecimiento de brotes axonales laterales. A través de estos brotes nerviosos el tono muscular es parcialmente restaurado. Con el tiempo se produce el restableci-miento de las proteínas de fusión y la involución de los brotes de manera que la unión neuromuscular se recupera.

El Blake widow spider venom (BWSV) antagoniza la toxina botulínica tipo - A a través del componente activo alfa - latrotoxi-na. Los aminopiridenos aumentan el calcio intracelular, bloquean el voltaje de los canales de potasio y antagonizan la acción de la toxina.

Figura 4Internalización34-36

Figura 5Bloqueo34-37

Figura 6Rebrote 35-38 y Restablecimiento de la unión neuromuscular 35,39-41

Figura 3Unión34-36.

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PRINCIPIO

1.7. Posibles vías de administración

La administración de este fármaco está limitada a músculos específicos en dosis controladas. Se recomienda la inyección intramuscular. Las inyecciones subcutáneas pueden indicarse en situaciones especiales42.

1.8. Farmacocinética

1.8.1 Absorción y difusión

Para investigar la farmacocinética de la toxina botulínica tipo A, se llevaron a cabo muchos estudios en cobayas, ratas, conejos y monos. Los tests in vitro también son útiles para demostrar el potencial mutagénico y hemolítico de esta sustancia.

Se supone que exista una pequeña distribución sistémica del pro-ducto después del uso de dosis terapéuticas. Los estudios in vitro, en ratas, indican que la toxina botulínica tiene alta afinidad para unión a las terminales colinérgicas de la membrana presináptica43.

A pesar de esta alta afinidad al nervio terminal, existen evi-dencias indirectas, mostradas por ensayos radioactivos, de que la neurotoxina sea transportada de modo retrógrado a la medula espinal44.

No se realizaron estudios clásicos sobre la absorción, distri-bución, biotransformación y eliminación debido a la naturaleza del producto, sin embargo, estudios realizados en ratas muestran una difusión lenta en el músculo inyectado, seguida de una rápida metabolización sistémica y excreción urinaria.

En el músculo, la cantidad de sustancia marcada, se reduce hasta aproximadamente la mitad, en aproximadamente 10 horas 45,47. En el punto de inyección, la fracción radiactiva se une a grandes moléculas proteicas, mientras que en el plasma se une a molécu-las pequeñas, lo que indica un rápido metabolismo sistémico del sustrato. En las 24 horas post inyección, el 60% de la sustancia marcada es excretada a través de la orina. Probablemente, la toxina se metaboliza mediante proteasa y los componentes moleculares se reciclan por medio de los circuitos metabólicos normales46-47.

Se cree que la distribución sistémica de las dosis terapéuticas de TBA sea muy pequeña46-47.

Estudios clínicos realizados utilizando técnicas electromiográ-ficas de fibra única muestran una actividad muscular electrofisio-lógica aumentada en músculos alejados del punto de inyección, sin que sea acompañada por ninguna señal o síntoma clínico48.

Otros estudios histológicos muestran modificaciones de las fibras musculares en las regiones bloqueadas, mostrando que el radio de acción de la toxina a partir del punto de inyección es en promedio de 3 cm, variando de 2 a 4cm12. Más recientemente quedó demostrado que la dilución del producto puede influenciar en la dispersión. Una dilución aumentada amplía el radio de difusión49.

1.9. Toxicologia

Se realizaron estudios preclínicos con BOTOX® para determi-nar: toxicidad aguda, toxicidad con inyecciones repetidas, tolerancia

local, mutagenicidad, antigenicidad y compatibilidad con la san-gre humana. (Data on file: 1658L-3008-1, 1994; 1658L-3526-5, 1997; 1658L-2970-14,1997; TX927027,1997; TX97017, 1997; TX97018,1997; TX97023,1997; TX97025,1997; TX973036,1997; TX97038,1997; TX97043,1997; TX97044,1997; TX97048,1997; TX97049,1997).

1.9.1. Toxicología Animal

Se realizaron estudios de toxicología con dosis única a través de inyección intramuscular en ratas, conejos y monos y con inyec-ciones intravenosas en ratas.

La DL50 (dosis letal del 50% de la población de animales testeados) varió del 50 al 103U/Kg en inyecciones intravenosas en cobayas y de 83 a 209U/Kg en inyecciones intramusculares en ratas. En monos, el NOEL (No Observed Effects Level) fue de 4 a 24U/Kg en una única inyección intramuscular.

En un estudio de 6 meses donde ratas recibieron dosis de 2, 4, 8, 16 y 24U/Kg en el músculo gastrocnemio el NOEL fue de 16U/Kg. Los efectos farmacológicos locales y sistémicos obser-vados fueron: atrofia muscular en el sitio de inyección, distensión abdominal, pérdida de peso pequeña y transitoria y formación de anticuerpos.

Estudios realizados en monos con dosis de hasta 16U/KG, no mostraron modificaciones significativas en los siguientes paráme-tros: examen oftalmoscópico, medida de la presión arterial, examen neurológico, examen hematológico, dosaje de anticuerpos, análisis químicos sanguíneos y urinarios.

Estudios de toxicidad más recientes en monos (TX99009, 2000) confirmaron los datos anteriores y demostraron que la presencia o ausencia de toxicidad sistémica, después de dosis e”16U/Kg, puede estar en la dependencia de la dosis total por punto de inyección. Con dosis total de 16U/Kg y dosis por punto de hasta 2,7U/Kg no se observaron efectos sistémicos en monos.

Con el propósito de evaluar el riesgo en humanos, extrapolán-dose los datos obtenidos en monos, se deben considerar las dosis por punto de inyección, el número de inyecciones por músculo, y el tamaño de los músculos inyectados.

1.9.2. Carcinogénesis y Mutagénesis

La estructura de la TBA no está correlacionada con ningún gen carcinogénico conocido. El producto farmacéutico en cuestión tampoco se mostró mutagénico en estudios “in vitro” realizados con Salmonela typhimurium así como Escherichia coli (PH 301- AN-001-94,1994), con dosis de hasta 43U/ml. Tampoco se observaron aberraciones cromosómicas en células ováricas de hamsters con dosis de hasta 43U/ml (PH 320-NA-001-94,1994) o efectos clas-togénicos en ratas (PH 309-AN-001-94,1994).

1.9.3. Impacto sobre la fertilidad

Un estudio realizado en ratas machos y hembras (Data on file: 1801- 004,1994) mostró que la dosis NOEL para los machos fue de 4U/Kg y para hembras fue de 8U/Kg. Dosis de más de 16U/Kg se asociaron a una ligera disminución de la fertilidad. Modificaciones

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PRINCIPIO

del ciclo estrogenito se registraron en ratas hembras con dosis de 16U/Kg, pero, a pesar de ello, no se registraron modificaciones en el número o en la viabilidad de los embriones.

1.9.4. Gestación y teratogenicidad

Cobayas gestantes fueron inyectadas con dosis de 4, 8 y 16 U/kg durante el período organogénico, o sea, del 5° al 13° día de gestación (Data on file 1801-007,1994 y 1801-003,1994). Se ob-servó el efecto clínico de TBA en todas las cobayas testeadas. En las dosis de 16U/Kg también se observó reducción en la osificación de las falanges y del tarso, así como reducción del peso del feto y de la osificación de la columna vertebral. No se observó ninguna malformación ósea o de partes blandas.

La inyección diaria de ese producto en cobayas preñadas en el período entre el 6° y el 17° días de gestación en dosis de hasta 8U/Kg/día tuvo como resultado la disminución del peso corporal, reducción del peso fetal y deficiencia en la osificación del feto (Data on file 1801-005,1994), cuando se utilizan altas dosis. A pesar de ello, no se observaron malformaciones.

En conejos, dosis de 0,5U/Kg/día causaron muerte, aborto, parto prematuro, reducción del peso fetal y deficiencia en la osificación del feto. A pesar de ello, esta misma dosis no causó malformaciones congénitas (Data on file: 1801-010,1998).

En otro estudio, donde conejas preñadas recibieron dosis diarias de 4 y 6U/Kg entre el 6° y el 13° día de gestación (Data on file: 1801-002P, 1994), se observó una grave toxicidad materna, muerte y aborto. Se observaron malformaciones con dosis de 0,125U/Kg/día en un feto y en otro con dosis de 2U/Kg/día. De este modo, los conejos parecen ser más sensibles a los efectos de la TBA.

1.9.5. Impacto pre y post natal

Los efectos de la TBA, en los períodos pre y post natales, so-bre el desarrollo, fueron estudiados con dosis de 4, 8 y 16 U/Kg inyectadas en ratas preñadas en el período entre el 5° y 13° día de gestación y en el 7° día de lactancia (Data on file: 1801-005,1994). La inyección del producto provocó reducción de la masa muscular en el músculo inyectado. Dosis de hasta 16U/Kg no provocaron disminución del tiempo de gestación o duración del trabajo de parto. El NOEL para este grupo estudiado fue así de 16U/Kg. En relación con el desarrollo fetal el NOEL fue de 4U/Kg. Dosis superiores a éstas pueden provocar reducción del peso y de la viabilidad fetal en el nacimiento.

En el período de lactancia, la disminución de peso materno persiste, pero aparece un fenómeno rebote con ganancia de peso materna.

1.10. Antigenicidad e Inmunogenicidad

Datos del laboratorio Allergan Inc. no demuestran efecto antigénico de la TBA por él producida en los tests de anafilaxia cutánea en ratas en las dosis de 12U/Kg (Data on file: PH 745M-AN- 001- 94,1994). Tampoco se mostró más antigénico en cerdos con dosis de 8U/Kg. (Data on file: PH 742M-AN-001-94, 1994 y pH 745GP-AN-001-94,1994).

Tampoco se observaron reacciones alérgicas o irritantes oculares o dérmicas con la inyección de ese producto en la con-centración de hasta 200U/ml en el vítreo de conejo (Data on file: 1658L-2970-4,1994; 1658L-2970-6,1994; 1658L-2970-7,1994). La tolerabilidad local fue igual a la de los controles durante un período de 2 meses50.

La formación de anticuerpos neutralizantes antitoxina botulínica es posible y está relatada especialmente en los pacientes que reciben altas dosis secuenciales durante largos períodos12,25, siendo la mayor causa de declinación de las respuestas al tratamiento clínico18,41. Los anticuerpos que se forman son del tipo circulantes y neutralizantes de inmunoglobulina G.

La dosis de toxina necesaria para la estimulación de anticuerpos en humanos no está determinada. Estadísticamente la formación de anticuerpos se produce más en inyecciones con dosis superiores a 200U, en intervalos menores o iguales a un mes y en inyecciones endovenosas accidentales45,46. De este modo, la formación de anti-cuerpos depende de la dosis y de la frecuencia de la administración, así como del uso correcto o no del producto45,47.

Sabemos que el sistema inmunológico tiene memoria acumu-lativa. Aplicaciones de moléculas muy grandes y de gran poder antigénico45 en intervalos cortos y en dosis pequeñas, son los prerrequisitos de la vacunación. Al proceder de esta forma con relación a la TBA, se puede estar vacunando al paciente contra el medicamento.

Así, los “refuerzos” y/ o “correcciones”, en plazos inferiores a los recomendados, deben ser evitados, independientemente del número de unidades utilizadas en el primer procedimiento46. Éste debe ser realizado con técnica y dosis correctas, evitándose así la necesidad de ajustes posteriores.

Hay estudios que muestran que la formación de anticuerpos en pacientes tratados es rara (12 casos para 7000 tratamientos). Aquellos que desarrollaron anticuerpos recibieron dosis de la fórmula inicial de TBA de más de 400U y / o 100U repetidas con intervalo menor de un mes entre las inyecciones2.

El poder antigénico de la neurotoxina no está relacionado con la dosis de LD50 inyectada, sino con la cantidad de toxina en nano-gramos (proteína total) utilizada por inyección, ya que la respuesta inmune va a producirse contra la masa antigénica expuesta (proteína total) por inoculación18,25.

La primera fórmula de la TBA, comercializada hasta 1998, presentaba 2 a 4 LD50 por nanogramo de neurotoxina17. De este modo en una aplicación de 300U, se inyectaba entre 75 a 150 nano-gramos de neurotoxina. La actual fórmula presenta 33 LD50, o sea, actualmente las mismas 300U, con la misma potencia terapéutica anterior, tiene ahora 9,1 nanogramos. Se redujo así la exposición a la proteína, disminuyéndose la antigenicidad, inclusive cuando se utilizan altas dosis del producto18.

Con la preparación inicial de ese producto, para evitarse el riesgo de la formación de anticuerpos la recomendación era de utilizar dosis iguales o menores de 100 LD50 (48ng) en intervalos mínimos de 3 meses18. Con la actual fórmula, para que obtengamos el mismo riesgo de formación de anticuerpos de la fórmula anterior, podríamos utilizar hasta 1600U LD50 en el mismo intervalo de

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tiempo, 3 meses.El dosaje de anticuerpos positivo tiene un significado importante

con relación al pronóstico de las futuras aplicaciones terapéuticas de toxina botulínica18,51. El dosaje a través de ensayos clínicos en ratas es altamente específico, sin embargo poco sensible a titula-ciones bajas de anticuerpos. Él sólo es sensible a altas tasas de anticuerpos18.

Pacientes con títulos de anticuerpos neutralizantes mayores que 0,001U/ml son resistentes a la terapéutica con BoNT/A25,41. Aquellos que presentan anticuerpos del tipo anti-hemaglutinina, medidos por el test ELISA, continúan respondiendo a las tera-péuticas25,41. En realidad el test de inmunoabsorbancia enzimática, ELISA, determina la presencia de los dos tipos de anticuerpos, los neutralizantes y los no neutralizantes. Solamente la presencia de anticuerpos neutralizantes impedirá el bloqueo por la toxina. De este modo, este test se vuelve noespecífico para el pronóstico de futuras aplicaciones terapéuticas25.

Es posible una reacción cruzada entre anticuerpos contra dife-rentes serotipos de toxina12,41, especialmente entre los serotipos C y D o E y F29, así como contra la toxina del tétano41.

En presencia de anticuerpos contra el serotipo A, en paciente que no responden a la terapéutica, la mejor opción de reemplazo parece ser el tipo C, ya que las toxinas B, E F, a pesar de inducir beneficios terapéuticos, tienen duración muy corta 13.

Estudios de comparación entre los serotipos realizados a través de cromatografía mostraron que la composición de los aminoáci-dos de las toxinas A, B, C, E y F, a pesar de presentar grados de antigenicidad diferentes, son farmacológicamente semejantes. Las de los tipos A y E son las más semejantes entre sí, seguidas de la A y B, A y F, C y F41.

La utilización de serotipos diferentes puede ser una futura alternativa para los pacientes que se vuelvan no responsivos a la neurotoxina A19. Otras toxinas como la del tétano, la alfa bunga-rotoxina y la saxitoxina, esta última actuando sobre los canales de calcio, podrán llegar a ser utilizadas en la medicina. Además, se puede especular sobre la utilización de toxinas combinadas con otras sustancias que afecten la función nerviosa. Ya se mostró que el uso del alfabungatoxina asociado a la toxina botulínica aumenta el tiempo de duración de la parálisis.

2. APLICACIÓN TERAPÉUTICA

2.1 Introducción

La toxina botulínica se está utilizando en la terapéutica humana, hace más de 10 años, para un número creciente de indicaciones e existen investigaciones clínicas continuas que hacen que, cada día, nuevas indicaciones se sumen a aquellas ya consagradas por el uso.

Cuadro 3Principales indicaciones para el tratamiento con toxina botulínica4,27,47,53,54.

Área Médica

Neurología

Fisiatría y Rehabilitación

Oftalmología

Gastroenterología

Urología

Otorrinolaringología

Dermatología, Cirugía

Plástica y Medicina

Estética

Ginecología

Ortopedia

Distonías craneales, cervicales de tronco y de miembros, espasmo hemifacial, sincinesias faciales, temblores, Síndrome Gilles de la Tourette, mioclonía, sintomatología

asociada al tétano, dolor, rigidez.

Condiciones espásticas: parálisis cerebral, secuelas de accidentes vasculares cerebrales, traumatismos craneales, enfermedades neurológicas que cursan con

espasticidad, mialgias, fibromialgias.

Estrabismo, blefaroespasmo, apraxias oculares, exotropía, entrópio, ptosis protectora.

Acalasia de esófago, fisura anal, anismo, disfunción del esfínter de Oddi, bloqueo del plexo celíaco, pseudoacalasia.

Discinergia do esfíncter detrusor.

Disfonías de varias etiologías, distonías mandibulares, distonía de la lengua, distonía laríngea, bruxismo,

Síndrome de lágrimas de cocodrilo, sialorrea, mioclonía palatal, actividad paroxística de la mandíbula, hipertrofia del masetero.

Correcciones de asimetrías faciales, tratamiento estético de arrugas hipercinéticas, síndrome de Frey, hiperhidrosis focal palmar, plantar y axilar.

Vaginismo.

Inmovilización post operatoria, alivio de contracturas.

Enfermedades o síntomas

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El bloqueo con TBA tiene las siguientes ventajas:1- Permite acceso a músculos específicos2- Tiene efecto sostenido y reversible3- No presenta ausencia de efectos sensoriales nociceptivos52

Las principales indicaciones terapéuticas pueden observarse en el Cuadro 3.

2.2 Stock y conservación

Los frascos al vacío conteniendo la neurotoxina, deben ser acondicionados bajo refrigeración entre 2 y 8°C o en freezer a - 5°C. Después de la dilución con solución salina sin conservantes, la solución debe utilizarse en el menor tiempo posible, pudiendo eventualmente guardarse en heladera también entre 2 y 8°C por hasta 4 horas4,55,56. La toxina botulínica tipo A es termolábil y pue-de ser inactivada por modificaciones de pH y por ebullición10. El almacenamiento del producto ya diluido parece hacer que él pierda potencia a lo largo del tiempo. El recongelamiento de la solución por dos semanas, lleva a una pérdida de potencia del 70% 4. Otros estu-dios, sin embargo, se refieren a tiempo de almacenamiento variado, después de la dilución, sin pérdida de potencia del producto57,58.

2.3. Preparación y Diluciones

La toxina botulínica tipo A descripta en esta monografía es pre-sentada en forma de polvo liofilizado estéril, en frascos envasados al vacío. Así, para su utilización, es necesario que se proceda a la dilución del producto. Se recomienda que esta dilución se realice con solución salina sin conservantes, suero fisiológico a 0,9%55. El uso de agua destilada o de solución salina en concentraciones más altas hace que la inyección sea muy dolorosa. La utilización de solución salina con conservantes puede alterar la potencia de la TBA por modificación del pH de la solución.

Durante la dilución, se debe evitar la formación de burbujas o la agitación del contenido del frasco. El mismo cuidado debe tomarse durante la recuperación del medicamento hacia la jeringa de inyec-ción. Debido al gran tamaño de la molécula de toxina, la formación de burbujas o la agitación del líquido podrá eventualmente romperla y desactivarla, cuando el segmento pesado se separa del liviano55.

La saturación del área inyectada con la toxina será responsable por los resultados clínicos de bloqueo46,47. De este modo, la dilución debe ser tal que propicie el control de la dosis durante la inyección, pero que no tenga volumen exagerado favoreciendo la dispersión del medicamento4,59.

Se puede diluir la toxina para cualquier volumen, siempre que durante la aplicación se respete la relación de la dosis a ser inyectada. La dilución así queda sujeta a la conveniencia para el médico inyector, mientras que la dosis estará sujeta a la necesidad del paciente.

El Cuadro 4 muestra algunos ejemplos de las diluciones más utilizadas con TBA.

2.4. Dosis (y equivalencias)

La toxina es normalmente cuantificada por el test del punto de

muerte - lethality endpoint y la unidad de toxina más comúnmente utilizada es la mediana de la dosis letal (letal dosis) DL50

9,11

La DL50 de la toxina cristalina del tipo A estándar, para una rata de 20g, fue determinada en 0,043ng 9,11. La LD50, para la toxina del tipo A purificada por cromatografía, fue calculada en aproxi-madamente 6 picogramas. Algunas veces la letalidad es referida en términos de “Mínima Dosis Letal” (MLD), que es la menor dosis capaz de llevar a la muerte a más del 50% de los animales inyectados9,11.

La DL50 no puede ser interpolada y para su celosa determina-ción, es necesario que el número de diluciones se aumente poco a poco, lenta y cuidadosamente, y que por dilución sean testeadas entre 6 y 10 ratas9..

La toxina botulínica tipo A, se mide en Unidades Biológicas (U) definidas por la DL50, o sea, la dosis que mata al 50% de las hembras de rata Swiss-Webster pesando entre 18 y 20g, cuando es inyectada intraperitonealmente9,21. En nanogramos la unidad de BOTOX® es de aproximadamente 0,4ng60. La DL50 de primates es de 39U/Kg. por vía intramuscular y de 40 U/Kg por vía endovenosa. La DL50 de humanos se estima en 3.000U9,17,21,60.

Las dosis varían de acuerdo a la enfermedad a tratar y con las necesidades específicas de cada paciente (ver parte 3 – Indicaciones terapéuticas).

Por ser un producto biológico presentado en unidades biológi-cas (U), no existe equivalencia entre las diferentes presentaciones farmacológicas de la toxina botulínica tipo A61.

En el análisis de las dos presentaciones comerciales de la toxina tipo A, BOTOX® y DYSPORT®, por los tests de letalidad (DL50) y de parálisis muscular (efficient dosis DE) medida por el test DAS (digital abduction score), se encontraron discrepancias en la activi-dad de las dos preparaciones. En este estudio la dosis intramuscular eficiente para un DAS de 2 fue de 6,2±0,6U/Kg para BOTOX® y de 22,9 ±3,2U/Kg para DYSPORT®. Para la DL50 intramuscular los valores obtenidos fueron de 81,4 ± 3,5U/Kg para BOTOX® y de 106 ±7,2U/Kg para DYSPORT®. En consecuencia, los índices terapéuticos fueron diferentes siendo de 13,9 ± 1,7 para BOTOX® y de 7,6 ±0,9 para DYSPORT®. Estos datos muestran que BOTOX® es 4 veces más eficaz y 2 veces más seguro que DYSPORT®62.

Estas diferencias entre los productos se vuelven especialmente importantes cuando se trabaja con altas dosis. Así, se debe evitar la simple conversión de unidades de una preparación a otra61.

Unidades Dilución/ml 1U 10U Unidades/0,1ml

Cuadro 4Diluciones

100

100

100

100

100

100

100

0,5

1

1,5

2

4

5

8

0,005ml

0,01ml

0,015ml

0,02ml

0,04ml

0,05ml

0,08ml

0,05ml

0,1ml

0,15ml

0,2ml

0,4ml

0,5ml

0,8ml

20U

10U

6,5U

5U

2,5U

2U

1,25U

S17


PRINCIPIO

2.5. Duración de efectos

Los efectos de la inyección pueden ser sentidos entre el tercer y el décimo día después de la aplicación y duran alrededor de 6 semanas a 6 meses8,63,65, ocasión en que el paciente podrá ser eva-luado en lo que se refiere a la posibilidad de recomendar una nueva aplicación en tiempo debido. En la aplicación a cielo abierto, durante blefaroplastia se notó que los efectos se inician más precozmente, 24h después de la inyección y permanecen por más tiempo, 9 a 10 meses66. También se relata una mayor duración de efecto y aumento del tiempo entre dos aplicaciones, en pacientes que utilizan la TBA por un tiempo más prolongado63,67-70.

Estudios electromiográficos muestran que la amplitud del po-tencial de acción de los músculos inyectados declina después de 48horas de la aplicación de la inyección y alcanza su punto más bajo con 21 días71. Los mismos estudios mostraron que 100 días después de la inyección la amplitud de los potenciales de acción continuaba reducida el 80%.

La duración de los efectos clínicos por otro lado, estará en la dependencia de varios factores, entre ellos: dosis total utilizada, gravedad del cuadro clínico, presencia de otros tipos de Unidades Dilución/ml 1U 10U Unidades/0,1ml terapia asociada y factores individuales como capacidad de regeneración neurológica.

2.6. Contraindicaciones

El bloqueo con toxina botulínica tipo-A está, de manera general, contraindicado 63,72 en las condiciones enlistadas en el Cuadro 5. Lógicamente, para cada enfermedad a ser tratada con toxina botulínica existirán restricciones relativas a estas enfermedades (ver parte 3 – Indicaciones Terapéuticas).

Aún debemos recordar, que como los diferentes productos farmacéuticos de la toxina botulínica tipo A tienen característi-cas absolutamente diferentes y particulares de cada fórmula, las contraindicaciones están sujetas de modo específico al producto farmacéutico utilizado. Además, por ser productos biológicos, no podrán considerarse genéricos, ya que existen contraindicaciones específicas para cada producto, resultantes de los componentes específicos de la formulación.

Las contraindicaciones generales están divididas en absolutas y relativas. Las contraindicaciones relativas deberán analizarse a criterio médico frente al cuadro clínico del paciente.

2.7. Complicaciones

Las complicaciones posibles con el tratamiento con toxina bo-tulínica pueden dividirse entre relativas, raras y descriptas, según el Cuadro 6.

Las complicaciones relativas son evitables o de fácil resolución; las raras realmente tienen incidencia muy baja, sin embargo la for-mación de anticuerpos es un efecto altamente indeseable y requiere cuidados especiales por parte del médico.

Las complicaciones descriptas, normalmente se deben a error de técnica, error en la evaluación clínica y funcional del paciente para el procedimiento, error de dosis o de dilución.

Absolutas

Cuadro 5Contraindicaciones para el bloqueo con TBA

1- Alergia conocida al medicamento o a sus

componentes

2- Infección en el sitio del bloqueo

3- Embarazo y amamantamiento (categ. C).

4- Expectativa irreal del paciente

5- Inestabilidad emocional 73

1 - Enfermedad neuromuscular asociada (síndrome

post polio, miastenia gravis, esclerosis lateral

amiotrófica, etc.).

2 - Personas que necesitan de la expresión facial

3 - Coagulopatía asociada y/o descompensada

4 - Enfermedad auto-inmune en actividad

5 - Falta de colaboración del paciente para el

procedimiento global

6 - Uso de potenciadores como aminoglucósidos

en hasta 4 semanas antes del procedimiento

7 - Uso de aspirina o antiinflamatorios en

el esteroide en hasta 4 semanas antes del

procedimiento

Relativas

Riesgo Relativo

Cuadro 6Complicaciones42, 54, 74, 75

Raras Descriptas

1- dolor

2- hematoma

3- sensación de pérdida de

fuerza

4- edema discreto

5- síntomas gripales y

gastrointestinales

6- infección local

1- alergia - erupción de piel difusa

(anafilaxia no descripta)

2- atrofia focal

3- diplopia, dificultad de

acomodación visual

4- formación de anticuerpos

(3-5%)

5- sudoración alterada

1- ptosis de párpado y de cejas

2- disfagia

3- alteración de la expresión o

cara paralizada (máscara)

4- asimetría

5- alteración funcional

6- debilidad muscular intensa o

generalizada

2.8. Advertencias

Las dosis recomendadas y la frecuencia de administración no deben ser superadas. No se relataron casos de toxicidad sistémica resultante de inyección o ingestión oral accidentales. Si alguno de esos eventos se produce, un médico deberá realizar un seguimiento del paciente durante varios días, en sala ambulatoria o consultorio para observación de señales o síntomas de debilidad sistémica o parálisis muscular. El contenido total de un frasco de BOTOX® es inferior a la dosis estimada de toxicidad sistémica en seres humanos que pesan 6 Kg o más.

En la eventualidad de aplicación en el músculo equivocado, la antitoxina botulínica puede ser considerada para la inyección local, en la misma región lo más rápido posible y como máximo dentro de 21 horas, para reducir o bloquear el efecto local de la TBA. La antitoxina [Antitoxina Botulínica Trivalente (Equina) Tipos A, B y E] es una proteína que presenta riesgo significativo de efectos colaterales sistémicos e inmunizantes. Los riesgos de su uso deben ser considerados en relación a los resultados adversos esperados, cuando se trata de su aplicación.

S18


PRINCIPIO

El efecto de la TBA puede ser potenciado por antibióticos aminoglicosídicos o cualquier otra droga que interfiera con la trans-misión neuromuscular. Deben tomarse las debidas precauciones cuando ese producto se administre en pacientes que estén utilizando drogas de esa naturaleza.

Histológicamente, por la acción de la TBA, ocurre inicialmente una modificación en el estándar de la actividad de la acetilcolines-terasa, encontrándose más dispersa en las fibras musculares3,47. Existe también atrofia de la fibra muscular, con variación del tamaño individual de cada fibra, en las 2 primeras semanas47,76. En las semanas siguientes este proceso puede continuar, pero tiende a estabilizarse y después de 2 meses aparece un número aumentado de fibras de diferentes tamaños en comparación con los controles. Después de 4 meses de la fecha de la inyección, tanto el estándar de actividad de colinesterasa, como el tamaño de las fibras vuelve a lo normal77. Otros autores, sin embargo, refieren que no existen alteraciones histológicas significativas con el uso de TBA a largo plazo46,74,79.

El tema continúa controvertido porque el informe del Comité de Terapéutica y Tecnología de la Academia Americana de Neurología se refiere a la aparición de fibrosis y atrofia en el orbicular de los ojos tratado con toxina botulínica en casos de blefaroespasmo67. Hay autores que relatan alteraciones histológicas por hasta 3 años en músculos tratados80.

En el estudio electromiográfico de fibras musculares tratadas con TBA, aparece una transmisión neuromuscular anormal en músculos distantes del sitio de inyección, sin señales de debilidad muscular, mostrando que el poder de dispersión del producto puede ser mayor de lo que se imagina, cuando se utilizan altas dosis81.

BOTOX® contiene albúmina, un derivado de la sangre humana. Gracias a una selección estricta y efectiva de los donantes y de los procesos de fabricación del producto, es sumamente remota la posibilidad de transmisión de una enfermedad viral. El riesgo teórico de la transmisión de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) también es considerado extremadamente remoto. No se identificó ningún caso de transmisión de enfermedad viral o de CJD que tuviera como causa etiológica la albúmina contenida en este producto.

2.9. Precauciones

La eficacia y seguridad de ese producto dependen del almace-namiento adecuado del producto, selección correcta de la dosis y técnicas apropiadas de reconstitución y aplicación como conse-cuencia de la enfermedad a ser tratada. Los médicos que usen la TBA en sus pacientes deben entender profundamente de anatomía neuromuscular, especialmente a nivel orbital, facial, cervical, dorsal, de los miembros superiores e inferiores, así como estar al tanto de cualquier alteración anatómica que haya ocurrido con el paciente debido a procedimientos quirúrgicos anteriores. Deben conocer también las técnicas-estándar de electromiografía y elec-troestimulación. No se describen reacciones anafilácticas con la utilización de TBA.

BOTOX® se presenta en frascos envasados al vacío. Esta presentación es una elección del laboratorio de fabricación, no una condición para la estabilidad del producto, ya que otras pre-sentaciones farmacéuticas de la toxina botulínica tipo A no son de frascos envasados al vacío. La utilización del vacío es un factor de seguridad. Así, se recomienda no utilizar frascos sin vacío. Por otro lado, en presencia de vacío, se debe tener cuidado durante la dilución evitándose que la entrada de la solución salina ocurra con velocidad, favorecida por la presencia del vacío, y así provoque arremolinar el medicamento con riesgo de eventual ruptura de las moléculas. La falsa presencia de vacío puede ocurrir cuando la goma de sellado del frasco esté congelada y la entrada de la aguja provoque micro rajaduras de la misma posibilitando la entrada de aire.

2.10. Interacciones medicamentosas

El efecto de la toxina botulínica puede ser potenciado por drogas que interfieren con la unión neuromuscular42. Ellas son: los antibió-ticos aminoglucósídos (kanamicina, gentamicina, estreptomicina), bloqueadores de los canales de calcio, ciclosporina, aminoquinoli-nas (cloroquina e hidrocloroquina), D-penicilamina, tubocurarina, pancuronio, galamina y succinilcolina. Los pacientes que hacen uso de esas drogas deben ser cuidadosamente acompañados cuando sean tratados con TBA. Se recomienda cautela con pacientes tratados con polimixinas, tetraciclinas y lincomicina. El uso de relajantes musculares debe realizarse con cautela, recomendándose reducción de la dosis inicial del relajante, o utilización de drogas de acción intermedia como el vecuronio, en vez de los relajantes musculares de acción más prolongada.

2.11. Sobredosificación

No se relataron casos de toxicidad sistémica resultante de la ingestión oral accidental de TBA. Con base en relatos de casos individuales de intoxicación en humanos, se estima que la dosis letal para humanos sea de 3.000U a 30.000U, o más, después de ingesti-ón oral. En caso de que ocurra ingestión indebida del producto, el paciente debe ser monitoreado durante varios días, observándose la aparición de señales o síntomas de debilidad o parálisis muscular. Se estima que el contenido total de un frasco está debajo de la dosis tóxica sistémica en humanos que pesen 6 Kg o más46,74.

En la rara posibilidad de sobredosis por vía inyectable o apli-cación en el músculo equivocado, puede ser considerada la admi-nistración de antitoxina botulínica, en el mismo lugar, no bien sea posible, y en un máximo de 21 horas, para reducir o bloquear el efecto de la TBA.

3. INDICACIONES TERAPÉUTICAS 3.1. Estrabismo 3.1.1. Clínica y terapéutica El estrabismo es una de las más antiguas enfermedades descrip-

tas en los trabajos de Elbers Papyrus y de Hipócrates. Representa

S19


PRINCIPIO

una mala alineación del eje óptico de los globos oculares, causando disturbios de la visión82. La primera cirugía para la corrección de estrabismo se hizo en Alemania por Dieffenbach en 1839. En 1973 Alan Scott describió el uso de la toxina botulínica para la corrección de esta afección en monos54.

Esta es una enfermedad relativamente común, con una inciden-cia entre 2 y 4% de la población general, pudiendo estar asociada a una parálisis muscular o a mecanismos de restricción de la rotación ocular, o también a fallas de los reflejos bioculares de la visión o la pérdida temporaria o permanente de la visión monocular. Cuando está asociado a enfermedades neurológicas generalmente se deno-mina estrabismo paralítico54.

El estrabismo puede ser acompañado por diplopia, astenia ocular y alteraciones visuales. Los pacientes portadores de estrabismo también, con frecuencia, tienen problemas sociales. El tratamiento clásico se hace con lentes, corrección ortóptica o cirugía. Las des-ventajas de la cirugía son mínimas en muchos casos54.

3.1.2. Procedimiento y Dosis

La terapia con TBA está indicada para el estrabismo concomi-tante, estrabismo paralítico y estrabismo restrictivo82. El comienzo del tratamiento sería compensar la mala posición del globo ocular a través de la paresia inducida de los músculos externos del ojo, llevando a un acortamiento de los músculos antagonistas y así a una corrección definitiva, sin embargo no siempre esto sucede82.

Teóricamente cualquier músculo extraocular podría ser tratado con toxina botulínica, pero en la práctica clínica los músculos a los que más se accede son los rectos lateral, medial e inferior. La inyec-ción del recto superior normalmente es acompañada de ptosis. El uso de la toxina botulínica en el tratamiento del estrabismo se considera un paliativo debido al hecho de que sus efectos son transitorios, pero en los casos donde existen contraindicaciones para el tratamiento quirúrgico o cuando existe una alta posibilidad de conseguir una visión binocular, ella es una buena opción de tratamiento.

El procedimiento se realiza generalmente con anestesia tópica, guiada por electroneuromiografía, y las dosis varían de acuerdo a las fórmulas de toxina utilizadas.

3.1.3. Reacciones adversas y precauciones

La parálisis parcial del músculo recto puede llevar a la diplopia, ptosis transitoria, hipertropía, bloqueo de las glándulas ciliares, perforación del globo ocular y hemorragia retrobulbar.

La ptosis es la complicación más frecuente con una incidencia del 5% en adultos y 25% en niños. La hipertropía es rara. El blo-queo de las glándulas ciliares es poco frecuente y puede llevar a una dilatación pupilar y visión borrosa. Las perforaciones oculares se produjeron hasta hoy en 4 casos y la hemorragia retrobulbar es muy rara y tiene resolución espontánea en 2 semanas 54.

La principal precaución se refiere al diagnóstico e indicaciones correctas del procedimiento, además de la necesidad de un pro-fesional altamente experimentado en la técnica de inyección. En niños el procedimiento debe realizarse bajo inducción anestésica. La anestesia general está contraindicada por bloquear los movi-

mientos oculares espontáneos e impedir así la utilización de la guía electromiográfica54.

3.1.4. Estudios clínicos

Pau y colaboradores83 comparan los resultados de pacientes portadores de estrabismo tratados quirúrgicamente y con toxina botulínica. Los autores concluyen que a pesar de que los resultados del tratamiento con TBA no son equivalentes a los resultados del tratamiento quirúrgico, la quimiodenervación es un procedimiento simple y efectivo en términos de costo-beneficio.

Kronemyer84 refiere el 88% de éxito después de una a tres inyec-ciones de toxina botulínica en pacientes portadores de estrabismo. En otro estudio85, pacientes portadores de estrabismo secundario a enfermedades sistémicas fueron tratados con toxina botulínica y presentaron el 74% de efectividad en sus tratamientos.

Para Broniarczyk-Loba y colaboradores86, la diplopia observa-da en el post operatorio de estrabismo en adolescentes y adultos es un serio problema. En el sentido de determinarse, en el diagnóstico preoperatorio, los riesgos de esta hecho, los autores sugieren la inyección de toxina botulínica asociada a las correlaciones de prisma en pacientes candidatos al tratamiento quirúrgico.

Moguel y colaboradores87 describen el tratamiento del estra-bismo con toxina botulínica en pacientes portadores de disturbios motores asociados al retardo mental moderado y grave. En estos pacientes el pronóstico quirúrgico es reservado debido a las difi-cultades consecuencia de la inestabilidad de la cabeza. Los autores trataron a 30 pacientes con un seguimiento medio de más de un año y obtuvieron mejoría buena o excelente en un 68% de los casos. Así concluyen que la

toxina botulínica es el tratamiento de elección para esta pobla-ción de pacientes.

El mismo grupo de investigadores, en otro trabajo88, se refiere a los cambios observados a través de la tomografía computada de emisión de fotones del cerebro (Single photon emission computed tomography - SPECT) en pacientes portadores de estrabismo. Todos los casos tratados con toxina botulínica mostraron cambios con mejora en diferentes áreas y buenas respuestas motoras y senso-riales. Los autores se refieren a cambios metabólicos en la corteza cerebral después del tratamiento y correlacionan estos cambios con la importancia de la corteza cerebral en la génesis, evolución y estabilidad de la función visual.

3.2. Blefarospasmo

3.2.1. Clínica y terapéutica El blefarospasmo en verdad es una forma de distonía focal y

corresponde a una hiperactividad distónica del músculo orbicular de los ojos. A pesar de que un lado pueda estar más afectado que el otro, el blefarospasmo generalmente es una afección bilateral. En algunos casos, los músculos vecinos también pueden ser afectados, incluso debido a una actividad compensatoria, como es el caso del músculo frontal82.

S20


PRINCIPIO

La enfermedad incide entre 16 y 133 individuos por millón de la población general y es más común en mujeres. El pronóstico es de una evolución muy lenta y generalmente el blefarespasmo se mantiene focal, limitado a la región de los ojos, llevando a un disconfort y fotofobia54.

Inicialmente las contracciones se muestran intermitentes, pero pueden volverse muy frecuentes llevando, en los casos graves, a un cierre constante de los párpados y a un cuadro de “ceguera funcional”. Estímulos exteroceptivos como luz intensa y hasta incluso el estrés psicológico, pueden desencadenar o intensificar las contracciones musculares involuntarias del músculo orbicular de los ojos82.

3.2.2. Procedimiento y Dosiss

El músculo más importante acometido en el blefarospasmo es el orbicular de los ojos, sin embargo otros músculos pueden estar involucrados y así necesitan ser también tratados. El Cuadro 7 muestra los principales músculos involucrados, su función y las dosis medias de toxina botulínica utilizadas para el tratamiento.

El éxito del tratamiento con toxina botulínica para o blefaros-pasmo es alto y la mejoría de los pacientes gira alrededor del 70 al 90% de los casos.


La literatura sobre toxina botulínica es muy rica y cada día se publican nuevos trabajos científicos. Entre los estudios de blefarospasmo más recientes nos gustaría destacar el trabajo de Forget y colaboradores89, en el que 10 pacientes fueron tratados y evaluados con relación a la mejoría en la apertura de los párpados. En este estudio la TBA se mostró eficiente mejorando las medidas de apertura de los párpados y disminuyendo la prolongada y anor-mal actividad del músculo orbicular de los ojos, reduciendo así la deficiencia funcional de los pacientes estudiados.

En un trabajo presentado durante el Congreso de la European Federation on Neurological Societies en 2004, Ahmed y colabora-dores90 mostraron datos comparativos de pacientes tratados con las dos fórmulas de toxina botulínica (BOTOX® y DYSPORT®). Este estudio tenía como objetivo comparar las fórmulas en busca de una dosis real de conversión entre ellas. Los pacientes fueron tratados con una de las fórmulas durante por lo menos 1 año antes de cambiar a la otra fórmula. Se realizaron 1514 procedimientos (730 con DYSPORT® y 784 con BOTOX®) en 125 pacientes. La relación de dosis varió entre 1:2 a 1:11, sin embargo en el 87% de los casos fue mayor o igual a 1:3, el 65% mayor o igual a 1:4 y en el 34% mayor o igual a 1:5. Los efectos colaterales aparecieron más con la fórmula de DYSPORT® , el 11,5% contra el 4,25% para

BOTOX®. La ptosis fue la reacción adversa más notada. Los autores concluyen que las unidades de las dos preparaciones no son intercambiables y que no existe un factor simple de conversión de dosis entre las fórmulas.

En otro estudio91 en el que se realizó la evaluación de resultados a largo plazo donde fueron tratados 40 pacientes con blefarospasmo y realizados 299 procedimientos en el período entre Diciembre de 1993 y Enero de 2002, la dosis media de toxina botulínica utilizada fue de 20-48U por procedimiento. La duración de resultados prome-dio fue de 12,2 semanas (máximo de 28 semanas). El autor refiere una incidencia de ptosis en el 5,6% de los pacientes tratados y que algunos pacientes necesitaron un aumento de dosis a lo largo del tiempo, de como máximo el 32% de la dosis inicial, para mantener los mismos estándares de resultados; por otro lado, otros pacientes se mantuvieron en los mismos niveles de dosis durante varios años de seguimiento, obteniendo los mismos beneficios iniciales. El au-tor concluye que la administración de toxina botulínica es un pro-cedimiento seguro y eficaz para el tratamiento del blefarospasmo, mostrando un mantenimiento de los resultados iniciales, en más del 80% de los casos tratados, a lo largo del tiempo.

3.3. Espasmo hemifacial

3.3.1. Clínica y terapéutica

El término espasmo hemifacial describe la hiperactividad invo-luntaria de los músculos de la mímica, representada por contrac-ciones musculares de corta duración. Los síntomas generalmente empiezan por contracciones del músculo orbicular de los ojos, y después acometen los músculos alrededor de la boca y los múscu-los de la quijada. Las contracciones de los músculos se producen

Músculo

Cuadro 7Músculos, función y recomendación de dosis en blefarospasmo82.

Función Dosis de TBA*

Orbicular de los ojos

Prócero

Nasal - porción transversa

Corrugador de la ceja

Risorio

Depresor del ángulo oral

Depresor del labio inferior

Mentoniano

Elevador del párpado

18 - 36 U

6 - 12 U

4 - 8 U

6 -12U

2 - 6 U

6 - 10U

4 - 8 U

6 - 12 U

16 - 20 U


El principal efecto colateral con el tratamiento a través del blo-queo químico muscular con toxina botulínica en el blefarospasmo es la ptosis palpebral, por parálisis del músculo elevador del párpado, sucediendo en menos que el 5% de los casos y con una duración limitada a aproximadamente dos semanas. Visión doble por parálisis de los músculos externos de los ojos (recto lateral), también puede ocasionalmente ocurrir. Estas reacciones adversas se producen por difusión del producto o mala técnica de inyección82.

Se deben tomar precauciones en pacientes de más edad, donde existe una pérdida de la consistencia tarsal y orbital, propiciando la difusión del medicamento y favoreciendo la aparición de he-matomas. Estos últimos pueden ser controlados en su extensión a través de la compresión local82.

S21


PRINCIPIO

siempre en sincronismo y normalmente están limitadas a un lado de la cara82.

Esta es una enfermedad del sistema nervioso periférico, no siendo considerada una forma de distonía, causada por una irritación del nervio facial, normalmente debido a la presencia anómala de vasos pulsantes sobre el nervio. Por este motivo, cerca de 1/3 de los pacientes sufren también de discreta parestesia, manifestada predominantemente en los músculos de la boca82.

La prevalencia de esta enfermedad es de 14,5/100 000 de la población siendo más común en mujeres entre 20 y 80 años54. Los espasmos tienden a desaparecer con el sueño y a aumentar con el estrés. La persistencia de los espasmos puede llevar a contracturas musculares y asimetrías del rostro.

El tratamiento puede realizarse con drogas vía oral, con cirugía o con toxina botulínica. Los medicamentos como la carbamazepina o la fenitoína tienen efectos colaterales sistémicos; la neurólisis del nervio facial puede realizarse a través de la vía de acceso retro-auricular y tienen resultados imprevisibles. Los efectos adversos más observados en este procedimiento son los hemisíndromes sensorio-motores82.


Los músculos a los que se accede en el tratamiento del espasmo hemifacial y las dosis son prácticamente los mismos referidos en el Cuadro 782. En caso de que el músculo orbicular de los labios necesite tratamiento, las dosis varían de 2 a 4U, en 1 o 2 puntos por cuadrante. El procedimiento puede ser realizado solamente con la palpación anatómica de los músculos o más raramente con ayuda de guía de electroestimulación. Los resultados de una aplicación bien hecha duran entre 4 y 5 meses82 y éste es un procedimiento de altos índices de éxito con el uso de la toxina botulínica.


La principal precaución se refiere a la posibilidad de dispersión de la toxina botulínica hacia músculos vecinos que no sean meta del tratamiento con las consiguientes alteraciones funcionales. Las dosis deben individualizarse de manera de bloquear las contraccio-nes musculares sin llevar a una parálisis muscular completa que, especialmente sobre los músculos alrededor de la boca, podrían comprometer la función.

Se debe evitar el tratamiento de los músculos elevador del ángulo oral, elevador del labio superior y zigomáticos.

En algunos pacientes, el tratamiento de los músculos periorales disminuye las contracciones de los músculos del cuello, probable-mente porque estos músculos funcionarían como “puntos-dispara-dores” para la contracción de los músculos del cuello82.

Los efectos colaterales posibles son básicamente aquellos ya descriptos para el blefarospasmo, pero aquí podemos encontrar modificaciones en la posición del ángulo de la boca e inestabilidad de los labios como efecto colateral específico.


Dodel y cols.92, en un amplio estudio donde 835 pacientes, de

los cuales 151 eran portadores de espasmo hemifacial, recibieron 2881 inyecciones de toxina botulínica en un período de 3 años, mostró que las relaciones de dosis entre BOTOX® y DYSPORT® variaron de 1:4 a 1:6. Los efectos adversos fueron significativamente superiores con DYSPORT® (27% contra el 18% con BOTOX®). La duración de efectos fue semejante entre los dos productos, sin embargo el comienzo de los efectos fue más precoz con BOTOX® (4,0± 1,9 contra 7,3 ± 9,7 días). Los costos del tratamiento fueron semejantes entre las dos fórmulas.

Baruah93 realizó un estudio electromiográfico en pacientes por-tadores de espasmo hemifacial, tratados con toxina botulínica, con intervalos de 4 a 6 meses entre sus aplicaciones durante 6 años. El autor concluye que en algunos pacientes el tratamiento con toxina botulínica mejora los parámetros electrofisiológicos por modificar la excitabilidad del nervio o por suprimir las descargas anormales.

Para verificar si los efectos y dosis de la TBA permanecían estables a lo largo del tiempo, Drummond e Hinz94, estudiaron a 28 pacientes tratados por un período de 5 años. Los autores llegaron a la conclusión de que los efectos del tratamiento, tanto en duración como en dosis, se mantienen estables a lo largo de los años.

Los resultados del tratamiento con toxina botulínica, en casos de espasmo hemifacial, fueron considerados buenos o excelentes en el 100% de los pacientes tratados por Oyama y cols.95.

3.4. Distonías cervicales y Tortícolis espasmódica


El término tortícolis describe una posición anormal y sostenida del cuello. Tortícolis espasmódica es la condición donde, por acción muscular, la cabeza queda en una posición sostenida de rotación lateral e inclinación anterior. Esta enfermedad está también des-cripta entre las formas de distonía cervical54.

La distonía cervical es un síndrome predominantemente motor, donde una postura anormal e involuntaria de la cabeza se produce debido a la contracción muscular al nivel del cuello, acompañada de espasmos y/o temblores que causan dolor54. Puede presentarse como una forma aislada o como parte de un cuadro segmentado, multifocal o generalizado de distonía idiopática.

El cuadro incide generalmente en el rango de 40 años, con una prevalencia de 9/100 000 habitantes, siendo más común en muje-res54. Los síntomas iniciales son insidiosos y tienden a progresar en los primeros 5 años de evolución de la enfermedad para después estabilizarse. La posición anormal de la cabeza está en la dependen-cia de los músculos involucrados en el cuadro. El setenta por ciento de los pacientes hacen referencia a dolor y muchos de ellos aducen discapacidades funcionales con interferencia en las actividades de vida personal y laboral54, con consiguiente perjuicio en la calidad de vida de estas personas. El estrés físico y emocional empeoran los cuadros de distonía.

La distonía cervical se clasifica como54:• Rotación (simple): tortícolis: la cabeza gira hacia uno de los

lados, en el plano horizontal, e inclina discretamente hacia el frente. Éste es un tipo muy común, incidiendo en el 50% de los casos.

• Laterocolis: la cabeza queda inclinada hacia uno de los lados

S22


PRINCIPIO

dentro del plano frontal, sin rotaciones. Incide en el 10 al 15% de los casos.

• Retrocolis: la cabeza se inclina hacia atrás, en el plano sagital, con el cuello en extensión. Incide en el 10 al 15% de los casos

• Tortícolis trémula: donde los tembores hacen que la cabeza oscile entre dos posiciones, generalmente latero-lateralmente, en un movimiento de “no-no”. Incide entre el 10 y el 15% de los casos

• Tortícolis compleja: donde la cabeza asume posiciones vari-ables sin tener una predominante. Incide entre el 10 y el 15% de los casos.

Función

Cuadro 8Músculos del cuello con el grado de participación en la función82

MúsculoGrado estimado de

participación

Flexión del cuello y de la cabeza

Extensión del cuello y de la cabeza

Rotación del cuello y de la cabeza

Flexión lateral del cuello y de la cabeza

Protrusión del cuello y de la cabeza

Retrusión del cuello y de la cabeza

Hyoide

Longus colli

Longus capitis

Rectus capitis anterior

Semispinalis capitis

Trapezius (porção cervical)

Splenius capitis

Longissimus capitis

Rectus capitis posterior major

Rectus capitis posterior minor

Sternocleidomastoideus

Splenius capitis


Longissimus capitis


Rectus capitis posterior minor


Scalenus anterior

Scalenus medius

Scalenus posterior

Levator scapule

Splenius capitis


Semispinalis

Longissimus capitis

Longissimus cervicis

Multifidus

Obliquuscapitis inferior

Obliquuscapitis superior


Stenocleidomastoideus

Splenius capitis

Levator scapulae

1

2

3

4

1

2

3

4

5

5

1

2

3

4

5

5

1

2

2

2

3

4

5

6

7

7

8

9

9

9

1

1

2

Músculo Función Dosis TBA*

Cuadro 9Músculos y dosis para el tratamiento de la distonía cervical con toxina botulínica82.


Splenius capitis

Scalenus anterior

Scalenus medius

Scalenus posterior

Levator scapule

Trapezius (porción cervical) e

semispinalis

Trapezius (porción horizontal)

Rotación contra lateral y

horizontal de la cabezaFlexión

sagital de la cabezaFlexión

frontal ipsolateral de la

cabezaProtrusión de la cabeza

Rotación ipsolateral y

horizontal de la cabezaExtensión

sagital de la cabeza Flexión

ipsolateral y frontal de la

cabezaRetrusión de la cabeza

Flexión frontal de la cabeza



Flexión ipsolateral y frontal

de la cabezaElevación del

hombroRotación ipsolateral y

horizontal de la cabeza

Extensión sagital de la

CabezaRotación ipsolateral y

horizontal de la cabeza Flexión

ipsolateral y horizontal de la

cabeza

Elevación del hombroFlexión

frontal de la cabeza

20-80U

20-60U

20-60U

20-60U

20-60U

20-60U

20-60U

40-80U

• Anterocolis pura: donde la cabeza se inclina hacia adelante (raro).

Podemos tener también cuadros asociados de anteropulsión y lateropulsión de tronco y de la cabeza.


En el Cuadro 8 se muestran los principales músculos y su grado de participación en la función cervical en condiciones fisiológicas. En el Cuadro 9 se muestran los principales músculos inyectados con toxina botulínica en el tratamiento de la distonía cervical y sus dosis.

Normalmente en el tratamiento de la distonía cervical se utiliza la guía electromiográfica o de electroestimulación. La inyección bajo palpación anatómica también puede hacerse, pero no es la técnica estándar oro para estos casos.

El éxito del tratamiento con toxina botulínica en la distonía cer-vical es bastante alto. Prácticamente todos los pacientes presentan un grado de mejoría variando entre el 70 y el 90% con relación al cuadro inicial de movimiento involuntario y entre el 80 y 100% con relación al dolor82.

Después del procedimiento, puede ser útil un tratamiento de

S23


PRINCIPIO

rehabilitación con fisioterapia para el alargamiento de los músculos contracturados y mejoría de la movilidad del cuello. Este tipo de tratamiento también puede mejorar las condiciones de los reflejos de la cabeza y cuello en un programa de reeducación y reajuste que contribuirá a mantener los resultados82.


El bloqueo parcial de los músculos distónicos, a través de la aplicación de toxina botulínica, puede llevar a una disminución de su actividad funcional con alteración del control de la cabeza82, especialmente en actividades forzosas como levantarse a partir de la posición supina y durante los ejercicios. Aproximadamente el 5% de los casos tratados pueden tener esta manifestación.

La disfagia por difusión del producto es el efecto adverso más observado, especialmente cuando se inyecta la porción superior de los músculos esternocleidomastoideos. Así, cuando este músculo necesita ser tratado se debe dar preferencia al tratamiento de sus porciones más distales. La disfagia puede manifestarse por una dificultad para la deglución de la saliva (± 1/3 de los casos tratados) o en casos más graves por una dificultad en la deglución del bolo alimenticio (el 5% de los casos tratados)82. Ella aparece después de aproximadamente 10 días del procedimiento y dura aproxima-damente otros 10 días82.


Comella y colaboradores96 realizan una amplia revisión del uso de la toxina botulínica para el tratamiento de la distonía cervical. Los autores afirman que este tratamiento es seguro y eficaz tanto para la distonía cervical como para la tortícolis espasmódica. En los casos de distonía, la toxina botulínica no disminuye o elimina el movimiento involuntario como también mejora los cuadros do-lorosos y la amplitud de movimiento en las regiones tratadas.

Para estos autores96, el éxito del tratamiento está relacionado con la adecuada elección de los músculos a ser tratados, y con la dosis elegida de manera que los efectos benéficos se sientan minimizando los riesgos de difusión y riesgos de efectos adversos por la difusión. Para los autores también, la utilización de guía electromiográfica para la localización de los músculos meta es útil favoreciendo inyecciones más precisas. Además, recomiendan la menor dosis y el más largo intervalo entre las dosis en el sentido de mantenerse los resultados a lo largo del tiempo disminuyendo la posibilidad de formación de resistencia al fármaco96.

Para Brashear97 el uso de la toxina botulínica mejora la posición de la cabeza entre 5,15 a 10,65 puntos en la Escala de Gravedad de la Distonía Cervical (Cervical Dystonia Severity Scale - CDSS).

Hsiung y cols.98 hicieron un estudio a largo plazo, por un período de 10 años de seguimiento, en pacientes con diferentes tipos de dis-turbios del movimiento. En los 235 pacientes seguidos se realizaron 2616 procedimientos de aplicación de toxina botulínica. Después de 5 años de seguimiento, el 100% de los pacientes portadores de distonía cervical presentaban beneficios con el tratamiento y estos beneficios se mantenían en el 75,8% de los pacientes con 10 años de seguimiento. En 10 años de tratamiento el 9,1% desarrolló resis-

tencia primaria y el 7,5% resistencia secundaria al tratamiento. Se produjeron efectos adversos en 17 de los 106 pacientes portadores de distonía cervical, siendo que la disfagia y atrofia muscular fueron los más frecuentes, sumando 11 de los 17 eventos observados. Los autores concluyen que el tratamiento de los disturbios del movi-miento, incluyendo la distonía cervical es seguro, eficaz y muestra buenos resultados a lo largo del tiempo98.

En la casuística de Gupta y cols.99 la dosis media utilizada por procedimiento para el tratamiento de la distonía cervical fue de 452,5U resultando en una mejoría en las escalas de evaluación en el 91,6% en promedio. Para Pascual100, en el tratamiento de la distonía cervical y de la tortícolis espasmódica, la toxina botulínica no sólo mejora los cuadros distónicos, sino también el dolor tipo cefalea en los pacientes tratados con dosis de por lo menos 50U.

3.5. Distonías de miembros y otras distonías


El término distonía de miembros describe la condición de una hiperactividad distónica en los músculos de brazos y piernas. Esta agitación involuntaria puede ser inducida por el movimiento o no. Las inducidas por el movimiento, son bastante específicas apare-ciendo solamente cuando se realiza determinado movimiento. Este tipo de distonía ocurre casi exclusivamente en miembros superiores y la más común es el calambre del escritor, pero pueden aparecer en otras condiciones donde el mismo movimiento se repite muchas veces, como en el caso de músicos, comprometiendo la función82.

Las distonías inducidas por movimiento generalmente han asociado um componente emocional a la actividad de movimiento repetitiva y se llaman distonías ocupacionales. Las distonías de miembros no inducidas por movimiento normalmente acompañan cuadros de distonía cervical o distonía de tronco. Generalmente son acompañadas por dolor y el compromiso de la función es secundario; responden bien al tratamiento medicamentoso y la fisioterapia82.

En las distonías de tronco, o distonías axiales, los músculos del tronco son atacados, sin que se produzca el ataque a los músculos de la región cervical. Los movimientos involuntarios pueden ocurrir en extensión o en flexión, induciendo a una alteración postural, que puede llevar a discopatías, compresiones nerviosas y artrosis precoz de la columna vertebral82.

El término distonía generalizada describe la hiperactividad involuntaria de músculos en por lo menos 3 extremidades y del tronco. Es una condición rara y para estos casos la terapia medi-camentosa con uso de levodopa es la terapia de elección asociada a la fisioterapia82.


En el Cuadro 10 se muestran los principales músculos y su grado de participación en la función cervical en condiciones fisiológicas. En los Cuadros 11 y 12 se muestran los principales músculos inyectados con toxina botulínica en el tratamiento de la distonía de miembros y sus dosis.

S24


PRINCIPIO

En las distonías de tronco, normalmente la musculatura para-vertebral y abdominal están involucradas. Las dosis recomendadas varían de 60 a 80U por músculo, en los músculos paravertebrales y de 40 a 80U para los músculos abdominales 54, 82.

Función Músculo Participación

Cuadro 10Principales músculos atacados en las distonías de miembros y su grado de participación

en la función82

Extensión del puño

Flexión del puño

Desviación radial del puño

Desviación ulnar del puño

Extensión de los dedos

Flexión de los dedos

Oposición del pulgar

Aducción del pulgar

Abducción del pulgar

Extensión del pie

Supinación del pie

Extensor de los dedos

Extensor radial del carpo

Extensor del índice

Extensor largo del pulgar

Extensor del dedo meñique

Flexor superficial de los dedos

Flexor profundo de los dedos

Flexor ulnar del carpo

Flexor largo del pulgar

Flexor radial del carpo

Abductor largo del pulgar

Extensor radial del carpo

Abductor largo del pulgar

Extensor largo del pulgar



Extensor ulnar del carpo





Extensor del índice




Oponente del pulgar

Aductor del pulgar

Abductor del pulgar

Triceps sural

Peroneo largo

Flexor largo y corto de los dedos

Tibial posterior

Triceps sural

Tibial posterior

Flexor largo del halux

Flexor largo de los dedos

Tibial anterior

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

6

1

2

3

4

5

1

2

3

4

1

2

3

1

1

1

1

1

1

2

3

4

1

2

3

4

5

Cuadro 12Músculos y dosis para el tratamiento de la distonía de miembro inferior con toxina

botulínica82.

Músculo Função Dose TBA*

Grupo aductor

Cuadriceps femoral

Isquitibiales

Triceps sural

Tibial posterior

Flexor largo del hálux

Tibial anterior

Extensor largo de los dedos

Extensor largo del hálux

Aducción de la pierna

Extensión de la rodilla

Extensión de la rodilla

Extensión y supinación del pié

Supinación del pié

Extensión y supinación del pie

Flexión del hálux

Flexión del pié

Flexión del pié y extensión de los dedos

Flexión del pié y extensión del hálux

100-200U

100-200U

100-200U

80-160U

40-100U

40-80U

60-80U

40-60U

40-60U

Deltoide

Biceps braquial

Triceps braquial

Braquial

Braquiorradial

Flexores del antebrazo

Extensores del antebrazo

Interoseos

Abductor del dedo meñique

Músculos tenares

Abducción del brazo

Flexión del brazo

Extensión del brazo

Flexión del brazo

Flexión del brazo

Flexión de la mano y dedos

Extensión de la mano y dedos

Aducción y abducción de los dedos

Abducción del dedo meñique

Flexión, extensión, aducción y abducción del pulgar.

60-120U

60-120U

60-120U

60-120U

60-120U

30-100U

30-100U

20U

20-40U

20-40U

Músculo Función Dosis TBA*

Cuadro 11 Músculos y dosis para el tratamiento de la distonía de miembro superior con toxina

botulínica82.

* se refiere a BOTOX®

* se refiere a BOTOX®


La terapia con toxina botulínica para las distonías ocupacional eses bastante compleja, teniendo en cuenta la dificultad de acceso a los pequeños músculos de las manos y su pequeña ventana te-rapéutica.

Además, en muchos casos estos músculos trabajan en co-contracción con otros músculos del antebrazo, y la distonía sólo se presenta durante la actividad ocupacional de estos músculos. Cuando la distonía está limitada solamente a algunos músculos, la posibilidad de éxito con toxina botulínica es mayor82.

En los casos de distonía de miembros no asociadas al movi-miento los índices de éxito son mayores, especialmente cuando están asociadas a cuadros dolorosos82.

La principal reacción adversa en ambos casos es la paresia de los músculos involucrados con consiguiente alteración funcional. En los pacientes tratados por distonía axial de tronco, como las dosis de toxina utilizadas son más altas eventualmente se puede observar:

S25


PRINCIPIO

sensación de fatiga y dificultad respiratoria82. En la aplicación sobre músculos abdominales, dosis arriba de 400U pueden inducir a un prolapso abdominal54.


Analizando 68 pacientes atendidos entre 1995 y 1998, Scott01 encontró el 44% de distonía focal, el 10% de distonía segmentaria, el 9% de hemidistonía, el 7% de distonía generalizada, el 4% de distonía multifocal, el 12 % de distonía psicogénica y el 9% de distonía tardía. De estos pacientes, 25 mejoraron con la aplicación de toxina botulínica.

Muller y colaboradores102 estudiaron la eficiencia de la apli-cación de toxina botulínica en pacientes portadores de Síndrome de Parkinson con síntomatología atípica de distonías focales de miembros, que no respondían a la medicación oral. Después de la aplicación de toxina botulínica todos los pacientes mostraron mejoría de la síntomatología con mejoría de la función de brazo y mano además del alivio del dolor, facilitando las actividades de vida diaria, la higiene, además de prevenir contracturas. Los autores sugieren que la toxina botulínica es efectiva y particularmente en las fases iniciales de la enfermedad puede representar un agente de mejoría funcional.

Kumar y colaboradores103 narran que los medicamentos uti-lizados en el tratamiento del mal de Parkinson pueden inducir a distonías focales, limitando su utilización. Para los autores el uso de la toxina botulínica puede permitir un alto nivel de estimulación funcional y disminución del dolor, optimizando el tratamiento de estos pacientes.

Szliwowski y colaboradores104 describen el tratamiento de una niña de seis años portadora de hemidistonía que presentaba gran dificultad en la marcha debido a la posición de equino varo progresivo del pié izquierdo. Después de 3 años de tratamiento de rehabilitación y aplicaciones seriadas de toxina botulínica, la niña presentaba significativa mejoría en la marcha, a pesar del empe-oramiento de la anormalidad metabólica registrada a través del PET scan (hipometabolismo bilateral). Los autores concluyen que la aplicación de toxina botulínica puede ser extremadamente útil en casos seleccionados de distonías focales o segmentarias graves, recomendando el tratamiento precoz antes que las deformidades se vuelvan estructuradas.

Hannan e Nguyen105 describieron el caso de una paciente porta-dora de corea hereditaria progresiva asociada a la distonía de miem-bros, que a partir de determinado momento se volvió refractaria al tratamiento con medicamentos orales y a la inyección intratecal de bupivacaína, lo que resultó en grave degeneración de sus con-diciones emocionales y físicas, afectando los miembros inferiores y el tronco. En esta paciente se realizó entonces una palidotomía posteroventral a la izquierda que resultó en grave hemiparesia con compromiso en flexión de cadera y rodilla derecha. Se instaló entonces una bomba de baclofeno que, además de los resultados pobres, se mostró progresivamente resistente, necesitando dosis cada vez mayores del medicamento. Se optó entonces por la apli-cación de toxina botulínica, con la que la paciente logró el control de cadera y rodilla volviendo a un estándar de marcha normal y a

sus actividades de vida diaria de modo independiente.En relación a las distonías ocupacionales, Ragothaman y colabo-

radores106 relataron que este tipo de distonía aparece en el 8% de los músicos. El tratamiento con toxina botulínica fue realizado en dos músicos percursionistas profesionales. En ambos hubo disminución del dolor, pero con poca mejoría funcional y con disminución de la fuerza de los dedos. Reichel y Stenner107 describieron un caso de distonía ocupacional en un atleta de arco, donde después del tratamiento con toxina botulínica el paciente volvió a alcanzar sus índices de records en el deporte.

3.6. Espasticidad


La espasticidad es una alteración motora caracterizada por hi-pertonía e hiperreflexia, secundaria a un aumento de la respuesta del reflejo del estiramiento, directamente proporcional a la velocidad de estiramiento muscular. Se manifiesta en individuos con lesión del sistema nervioso central, que compromete la neurona motora superior a lo largo de la vía cortico-retículo-bulbo-espinal. Este disturbio aparece en diferentes enfermedades, entre las cuales: pa-rálisis cerebral, lesión medular y lesiones encefálicas de diferentes etiologías (traumáticas, vasculares, tumorales, etc.)108.

El cuadro clínico de la espasticidad se caracteriza por un au-mento del tono muscular y exacerbación de los reflejos tendinosos profundos, manifestándose por un aumento de la resistencia de los músculos al estiramiento, predominando en la musculatura antigra-vitacional. La hiperreflexia se caracteriza por un aumento cuantita-tivo de la respuesta acompañado de una disminución en el umbral y aumento del área reflexógena pudiendo llevar al clonus108.

La espasticidad también está acompañada por signos deficita-rios: disminución de la fuerza muscular, parálisis, hipotrofia muscu-lar, pérdida del control selectivo de los movimientos y lentificación de los movimientos; y de señales de liberación: sincinesias, signo de Babinsky y reflejos polisinápticos.

Como consecuencia de una espasticidad grave y no tratada se puede tener: alteraciones visco-esqueléticas de los músculos, contracturas musculares, fibrosis y atrofia muscular108.

Los cuadros de espasticidad pueden agravarse por factores con-comitantes como: infección urinaria, úlceras de presión, distensión visceral, factores emocionales, climáticos, por la inmobilidad o incluso por lesiones ungueales108.

Para la evaluación de la espasticidad se pueden utilizar varias escalas cuantitativas y cualitativas. Entre ellas se puede citar: Es-cala Modificada de Ashworth, Escala de Tardieu, Escala de Penn, Escala de Lyon, Escala de reflejos tendinosos, Índice de Barthel y Medida de la Independencia Funcional108. Cada una de ellas refleja algún aspecto de la espasticidad y la asociación de ellas nos dará una idea más precisa del estadio del cuadro clínico.

En el tratamiento de la espasticidad se debe siempre recordar que no existe cura definitiva de la lesión, el tratamiento es mul-tifactorial y tiene por objetivo la disminución de la incapacidad. Todo tratamiento para la espasticidad debe estar insertado dentro de un programa de rehabilitación y el tiempo de tratamiento debe

S26


PRINCIPIO

basarse en la evolución funcional del individuo108.Para el tratamiento de la espasticidad puede utilizar diferentes

recursos como: cinesioterapia, mecanoterapia, bioffedback, estimu-lación eléctrica neuromuscular, termoterapia, masoterapia, recursos de terapia ocupacional, órtesis, yesos seriados e hidroterapia. Entre los recursos medicamentosos las drogas más utilizadas son el ba-clofeno, los benzodiazepínicos, el dantroleno sódico, la tizanidina, la clonidina, el nabilona y la glicina108.

También son muy indicadas las neurólisis químicas tanto con fenol como con toxina botulínica. Además, los procedimientos qui-rúrgicos a través de rizotomías selectivas, neurotomías periféricas y mielotomías también pueden utilizarse. Los neuromoduladores, bomba de baclofeno, están indicados en casos de espasticidad generalizada. Por fin, las cirugías ortopédicas también son muy empleadas108, pues actúan directamente en la corrección de defor-midades, que generan aumento de la espasticidad y discapacidades funcionales.


El procedimiento de neurólisis química con toxina botulínica para el tratamiento de la espasticidad puede realizarse con o sin

la guía electromiográfica o de electroestimulación para la locali-zación de los músculos meta y sus puntos motores. La palpación anatómica de los músculos es importantísima y debe realizarse en ambos casos. La guía de eletroestimulación está indicada para el acceso de músculos profundos y para aquellos de más difícil localización, siendo considerada la técnica de “estándar oro” para el procedimiento de neurólisis química63.

La respuesta clínica al tratamiento con toxina botulínica es mayor cuando ésta es inyectada junto a los puntos motores de los músculos. Si la dosis y la dilución se mantienen constantes el au-mento de la distancia entre el punto de inyección y el punto motor disminuye drásticamente la respuesta63. Además, los resultados son dosis-dependientes63.

En niños, especialmente cuando se asocia procedimiento de neurólisis con fenol, está indicada la sedación o incluso la inducción anestésica para la realización del procedimiento. En adultos esta medida no es necesaria 63,108,109.

Las dosis para uso pediátrico varían entre 10 a 20U/kg108, y se recomienda una dosis total por procedimiento de 600U en adultos. La dosis total debe distribuirse entre los músculos a ser tratados de modo que se observe el efecto terapéutico deseado. Así, debemos

Cuadro 13Estándares clínicos, músculos potencialmente involucrados, dosis y números de puntos de inyección para el tratamiento da espasticidad en miembros superiores en adulto110.

Estándar clínico

Músculos

potencialmente

involucrados

Dosis

promedio

en U

Dosis promedio

por procedimiento

(en U)

Número de

puntos de

inyección

Aducción y

rotación interna

del hombro

Flexión del

codo

Pronación del

antebrazo

Flexión del puño

Pulgar

funcional

Flexión de los

dedos

Mano intrínseca

Pectoral

Dorsal ancho

Redondo mayor

Subescapular

Braquiorradial

Biceps

Braquial

Pronador cuadrado

Pronador redondo




Aductor del pulgar

Flexor corto del pulgar y

oponente


(por fascículo)


(por fascículo)

Lumbricales / interóseos

(por músculos)

100

100

50

75

60

100

60

25

40

50

40

20

10

10

20

20

10

75-100

50-150

25-100

50-100

25-100

75-200

40-100

10-50

25-75

25-100

20-70

10-30

5-25

5-25

20-40

20-40

5-10

2-4

3-4

1-2

1-2

1-3

2-4

2

1

1-2

2

2

1

1

1

1

1

1

Estándar clínico

Músculos

potencialmente

involucrados

Dosis media

en U/kg

Cuadro 14Estándares clínicos, músculos potencialmente involucrados, dosis y números de puntos de inyección para el tratamiento de la espasticidad en miembros superiores en niños110.

Aducción y

rotación interna

del hombro

Flexión del

codo

Pronación del

antebrazo

Flexión del punho

Pulgar

funcional

Flexión de los dedos

Mano intrínseca

Pectoral

Dorsal ancho

Redondo mayor

Subescapular

Braquiorradial

Biceps

Braquial

Pronador cuadrado

Pronador redondo




Aductor del pulgar

Flexor corto del pulgar y

oponente


(por fascículo)

Flexor profundo dos dedos

(por fascículo)

Lumbricales / interoseos (por

músculos)

2

2

2

1-2

1

2

2

0,5-1

1

1-2

1-2

0,5-1

0,5-1

0,5-1

1-2

1-2

0,5-1

2-3

2

1-2

1-2

1

2-3

1-2

1

1

1

1

1

1

1

1-2

1-2

1

Número de

puntos de

inyección

S27


PRINCIPIO

considerar en la distribución de la dosis los siguientes factores:grado de la espasticidad, tipo y tamaño del músculo a ser tratado, trofismo y masa muscular, estándares sinérgicos de movimiento, potencial de recuperación neurológica y potencial funcional e inten-sidad y duración de la respuesta individual en casos de repetición del procedimiento108.

El estándar de flexión de miembros superiores y extensión de miembros inferiores es el más comúnmente visto en los pacientes espásticos. Los Cuadros 13, 14, 15 y 16 muestran los principales músculos que intervienen en los casos de espasticidad en miembros superiores e inferiores, su participación en la función y las dosis medias recomendadas para uso adulto y pediátrico.


Las contraindicaciones y reacciones adversas para el trata-miento de la espasticidad con toxina botulínica son las mismas ya descriptas en los puntos 2.6 y 2.7, sin embargo aquí se debe prestar doble atención a la presencia de acortamientos musculares y deformidades articulares, que contraindicarían específicamente este procedimiento.

Además, para la indicación del procedimiento se debe analizar la posibilidad de que la relajación muscular, inducida por la neu-rólisis química, lleve a una pérdida funcional, aunque temporaria. Muchos pacientes se sirven de la espasticidad como un factor facilitador para determinados actos motores específicos, que así podrían quedar comprometidos.

Estándar clínico

Músculos

potencialmente

involucrados

Dosis media

en U

Cuadro 15 Estándares clínicos, músculos potencialmente involucrados, dosis y números de puntos de inyección para el tratamiento de la espasticidad en miembros inferiores en adultos110.

Número de

puntos de

inyección

Dosis media

por

procedimiento

Flexión de la cadera

Flexión de la rodilla

Aducción de muslos

Rodilla rígida

Pié equino varo

Extensión del hálux

Iliopsoas

Psoas

Recto femoral

Isquiotibial medial

Gastrocnemio (como flexor de la

rodilla)

Isquiotibial lateral

Aductor largo/corto/magno

Mecanismo del cuadriceps

Gastrocnemio medial y lateral

Soleo

Tibial posterior

Tibial anterior

Flexor largo de los dedos

Flexor corto de los dedos



150

100

100

100

150

100

200 / perna

100

100

100

75

75

75

25

50

50

50-200

50-200

75-200

50-200

50-150

100-200

75-300

50-200

50-250

50-200

50-150

50-150

50-150

20-40

25-75

20-100

2

2

3

3

4

3

6 / perna

6

4

2

2

2-3

3

1

2

2

Otro punto a considerar es la posibilidad de dispersión del pro-ducto hacia músculos adyacentes, con compromiso funcional del miembro tratado. Esta alternativa puede ser controlada con la utili-zación de dosis, diluciones y técnica adecuadas al procedimiento.

Es muy importante para el éxito del tratamiento que el paciente esté alistado en un proceso de rehabilitación, de modo que después del procedimiento los músculos antagonistas a los inyectados pue-dan ser trabajados específicamente. Estos músculos normalmente están débiles por desuso y no ofrecen resistencia a los estándares espásticos. Su fortalecimiento específico posibilitará un mejor equi-librio entre agonistas y antagonistas durante un determinado movi-miento, mejorando así la función y evitándose las consecuencias de la espasticidad en el sentido de acortamientos y deformidades.

En el caso en que las dosis máximas sean insuficientes para el tratamiento de todos los músculos involucrados con el modelo espástico, se puede pensar en un segundo procedimiento, siempre que se respete el tiempo mínimo entre ellos, de aproximadamente 3 meses, en el sentido de evitar la formación de anticuerpos y de resistencia inducida al medicamento. Se puede también pensar en procedimientos asociados, como la asociación con neurólisis por fenol o con medicamentos vía oral.

En algunos pacientes puede estar indicado el uso de órtesis (de posicionamiento o funcional) y/o yesos seriados. Especialmente en niños, donde el crecimiento puede llevar a un acortamiento muscular el uso de órtesis de posicionamiento y de órtesis funcionales puede ser muy importante.

Cuadro 16Estándares clínicos, músculos potencialmente involucrados, dosis y números de puntos de inyección para el tratamiento de la espasticidad en miembros inferiores en niños110.

Estándar clínico

Flexión de la cadera

Flexión de la rodilla

Aducción de muslos

Rodilla rígida

Pié equino varo

Extensión del hálux

Iliopsoas

Psoas

Recto femoral

Isquiotibial medial

Gastrocnemio (como flexor de la rodilla)

Isquiotibial lateral

Aductor largo/corto/magno

Mecanismo del cuadriceps

Gastrocnemio medial y lateral

Soleo

Tibial posterior

Tibial anterior

Flexor largo/corto de los dedos



1-2

3

3-6

3-6

2-3

3-6

3-6

3-6

2-3

1-2

1-3

1-2

1-2

1-2

1

2

3-4

2-4

1-2

1-2

4

1-2

1-2

1

1

1

1

1

Estándar clínico

Músculos

potencialmente

involucrados

Dosis media

en U

Número de

puntos de

inyección

S28


PRINCIPIO


Más de una década de estudios y publicaciones validan el uso de la toxina botulínica para la prevención de deformidades y la promo-ción de mejoras funcionales a través del alivio de la espasticidad108. El tratamiento de la espasticidad con toxina botulínica se volvió la primera elección siendo preferido, en muchos casos, a los medica-mentos vía oral y a la bomba de baclofeno54. Muchos trabajos de revisión muestran estadísticas de varios autores comprobando estos hechos 63,111. La mayoría de ellos se refiere a pacientes espásticos portadores de lesión cerebral por accidente vascular cerebral o a niños portadores de parálisis cerebral63.

En su revisión, Yablon63 se refiere a más de 10 diferentes trabajos donde más de 900 niños portadores de parálisis cerebral fueron tratados con toxina botulínica en relación a la espasticidad. Los resultados obtenidos y la falta de efectos adversos graves en estos niños permiten decir que este tipo de tratamiento es seguro y eficaz para la reducción de la espasticidad disfuncional63.

La gran mayoría de los estudios aleatorizados y controlados con placebo, se refiere a la espasticidad de miembros inferiores en niños con parálisis cerebral. Estos estudios muestran una mejoría en la marcha, analizada con o sin la ayuda del laboratorio de marcha, y en el consumo energético63.

También en los estudios aleatorizados, controlados con pla-cebo de miembros superiores en pacientes con parálisis cerebral, los resultados muestran mejora en las amplitudes de movimiento, reducción del tono y mejoría de la función, además de la mejoría cosmética en relación a la “mano cerrada” característica de la parálisis cerebral63. Todo esto nos autoriza a afirmar que este tipo de tratamiento otorga mejor calidad de vida a los pacientes que se someten a él.112.

Se debe notar, sin embargo, que el tratamiento con toxina botu-línica en niños tiene su época precisa, antes que las deformidades se estructuren en la evolución de la parálisis cerebral. La Figura 7 muestra las fases de la evolución de la enfermedad músculo-esque-lética y su tratamiento113. Respetándose estas fases y los tiempos de tratamiento, el procedimiento con toxina botulínica muestra una relación costo- beneficio positiva y por eso se recomienda su subsidio gubernamental114.

En la figura de arriba, se puede notar que a partir de los dos años de edad y hasta los 5 años, es la fase donde las contracturas dinámicas aparecen y ésta es la etapa ideal para el tratamiento con toxina botulínica y yesos. En caso de que estos pacientes no sean tratados en esta fase, las contracturas evolucionarán hacia deformi-dades fijas, donde sólo se indica la corrección quirúrgica ortopédica . Las órtesis están indicadas durante todo el período de crecimiento del niño, o sea, de los 3 a los 13 años.

En pacientes adultos portadores de secuela de accidente vascular cerebral, varios estudios aleatorizados y controlados evidencian la efectividad de la toxina botulínica en la reducción del tono anormal en miembros superiores e inferiores, con consiguiente aumento de la amplitud de movimiento, disminución del dolor y mejoría del control motor voluntario63,115.

Esquinaze y Mayer116 sugieren también que a lo largo del tiem-po, con la continuación del uso de la toxina botulínica en pacientes adultos portadores de secuela de accidente vascular cerebral, las repetidas inyecciones de toxina botulínica llevarían a un aumento en la duración de los resultados, con un aumento en el intervalo entre dos tratamientos, sin modificación en la dosis inicial utilizada.

3.7. Hiperhidrosis


El término hiperhidrosis describe el exceso de sudoración. Esta condición clínica ataca al 1% de la población general, pudiendo ocurrir de forma generalizada o focal, idiopática en la mayoría de los casos y con historia familiar. Los síntomas generalmente empeoran con factores emocionales de ansiedad y estrés82,117.

La hiperhidrosis aún no tiene su fisiopatología completamente aclarada y varios tratamientos clínicos fueron propuestos, entre ellos: uso de anticolinérgicos sistémicos, aplicación local de cloruro de aluminio para obstrucción de las glándulas sudoríparas, aplicaci-ón de tanino y iontoforesis. También puede ser tratada a través del bloqueo simpático periférico, transtorácico o endoscópico, excisión de la piel, raspajes subcutáneos y simpatectomía82,117.

La toxina botulínica se está utilizando en el tratamiento de la hiperhidrosis desde 1998 cuando Nauman118 publicó los primeros relatos de pacientes tratados. La alteración de la sudoresis es uno de los efectos colaterales eventualmente observados en pacientes trata-dos con toxina botulínica. La aplicación intradérmica del producto en pacientes portadores de hiperhidrosis se ha mostrado a lo largo de los años como una opción terapéutica segura y eficaz82,117.

En la evaluación del paciente y cuantificación del cuadro clínico el test más utilizado es el test del yodo-almidón y la gravimetría. En la prueba del yodo-almidón el área a ser evaluada es limpia y seca y enseguida se aplica una solución alcohólica de yodo al 3,5%. Después de algunos minutos, cuando el área se seca naturalmente se espolvorea almidón sobre el área. En los puntos de sudoración, el almidón reaccionará con el yodo y en consecuencia aparecerá un precipitado de color purpureo.

En la gravimetría el área a ser testeada es seca y enseguida se aplica un papel filtro, que absorberá el sudor por un tiempo prede-terminado. Este papel embebido en sudor se pesará posteriormente

Figura 7Manejo de la enfermedad músculo esquelética en la diplegia espástica113.

S29


PRINCIPIO

en una balanza de precisión117.


La toxina botulínica tipo A está siendo utilizada para el trata-miento de la hiperhidrosis axilar, plantar y palmar, además de otros tipos menos frecuentes. La inyección intradérmica puede hacerse punto a punto o de forma retrógrada. La distancia entre dos puntos de aplicación debe ser de aproximadamente 2 cm de manera de cubrir toda el área a ser tratada, área ésta predeterminada por el test del yodo-almidón117.

Las dosis aconsejadas giran alrededor de 50U por región a ser tratada (axila, palma de la mano o planta de los piés) variando entre los autores y llegando hasta 200U por región y 400U por sesión de tratamiento117.

El procedimiento puede realizarse con o sin sedación o anestesia, dependiendo de la región a ser tratada y de las condiciones perso-nales del paciente. Cuando la anestesia es necesaria, debe hacerse local y regionalmente a través de bloqueos nerviosos periféricos utilizando anestésicos locales como la lidocaína. En algunos casos también se puede utilizar, con finalidad anestésica, la crioterapia (hielo/nitrógeno líquido), la vibroterapia, o inclusive anestésicos tópicos117.


Como resultado del trauma de la inyección, se puede obser-var como reacción adversa: dolor, eritema, edema, hematomas y equimosis. La infección local es rara. Puede ocurrir debilidad regional de los músculos adyacentes al área tratada resultado de la aplicación de toxina botulínica. Esta reacción adversa es más importante en los casos de tratamiento de la hiperhidrosis palmar, donde la función manual puede estar comprometida. La debilidad muscular, cuando ocurre, se resuelve espontáneamente a lo largo de algunas semanas. También podemos observar una hiperhidrosis residual y asimetrías117.

Las reacciones adversas resultantes de la toxina botulínica pue-den ser minimizadas a través de la correcta técnica de aplicación y de dilución del producto, adecuada a las necesidades individuales de cada paciente. La utilización de una forma farmacéutica cuya difusión sea controlada también es importante.


Un amplio estudio multicéntrico119, doble ciego, controlado con placebo (nivel de evidencia Ib), estudió pacientes con hiperhidrosis axilar tratados con toxina botulínica del tipo A, utilizando 50U en cada axila, acompañados por 16 semanas. Los resultados mostraron una mejoría variando del 81,8% al 95,0%, en relación al grupo placebo, además de un alto grado de satisfacción por parte de los pacientes tratados.

En la extensión de este estudio120, los pacientes tuvieron un seguimiento durante 12 meses, y en ese tiempo se realizaron hasta 3 procedimientos con toxina botulínica, con intervalo mínimo de 16 semanas entre ellos. Se observó un índice de mejoría del 82%

después del primer tratamiento y del 80% después del segundo, manteniéndose altos niveles de satisfacción del paciente. La dura-ción media de los resultados entre dos ciclos de tratamiento fue de 30 semanas, pudiendo llegar hasta 51 semanas. Lowe y colaborado-res121 también demostraron una larga duración de efectos, de hasta 18 meses, con solo 1 aplicación de toxina botulínica.

En relación al impacto del tratamiento sobre la calidad de vida de los pacientes, Naumann y colaboradores122 encontraron un cambio dramático en los coeficientes evaluados. Especialmente la gran mejoría fue notada en relación a la limitación pública que la enfermedad impone.

Los efectos positivos de la terapia con toxina botulínica en casos de hiperhidrosis también se demostraron a través de la utilización del “Dermatology Life Quality Index”. Swartling y colaboradores123 condujeron un estudio en ese sentido, con nivel de evidencia IIa, mostrando una significativa mejoría (promedio de reducción del ín-dice variando de 9,9 a 2,4) por un período medio de 5 meses después del tratamiento. Un estudio similar fue conducido por Campanati y colaboradores124, también con resultados excelentes.

Con relación a la hiperhidrosis palmar, estudios con nivel de evidencia IIa y III125,126, muestran una mejoría de hasta el 75% de los pacientes tratados. Lowe y colaboradores127 también mostraron una significativa mejoría sin disminución de la fuerza de las ma-nos o destreza de los dedos. Existen también evidencias de que la duración de los efectos en hiperhidrosis palmar es más larga con relación a la hiperhidrosis axilar, sin embargo estos datos necesitan mayores comprobaciones.

3.8. Estética


La aplicación de la toxina botulínica en estética tuvo sus co-mienzos a partir de la observación clínica, donde pacientes tratados a nivel del rostro, para diferentes condiciones distónicas, tenían en consecuencia también una atenuación de las líneas de expresión. El primer trabajo publicado en ese sentido data de 1992 escrito por Car-ruthers y cols68 describe el tratamiento de las líneas glabelares.

Desde entonces, numerosos trabajos han sido publicados y el tratamiento se extendió hacia la región frontal, periorbicular, tercio medio e inferior del rostro y cuello. Sin embargo, debemos destacar que este tipo de tratamiento sólo está indicado para las arrugas de expresión, no teniendo indicación para otros tipos de líneas como las provocadas por fotoenvejecimiento, líneas gravitacionales o líneas inducidas por posturas.

Las arrugas de expresión, hipercinéticas, son más fácilmente notadas en un tercio superior de la cara, donde los tratamientos quirúrgicos son bastante invasivos68 y con resultados menos exu-berantes128,129. Por eso, el tercio superior del rostro ha sido el blanco de tratamiento con TBA y éste ha sido relatado como de gran éxito en infinidad de estudios científicos.

El tercio medio e inferior del rostro tiene sus músculos invo-lucrados especialmente con la función de la boca, pero por sus características anatómicas, poseen funciones bastante específicas a veces funcionando como agonistas, otras como antagonistas y casi

S30


PRINCIPIO

siempre como fijadores y sinergistas en un movimiento conjunto y complejo, que influencia directamente la función de esta área del rostro130. Además, los músculos superficiales del rostro están involucrados con la porción superficial del sistema músculo-aponeu-rótico superficial130,132. De este modo, el abordaje de esta región es complejo y requiere una evaluación criteriosa por parte del médico, con un diagnóstico preciso y técnica de aplicación adecuada.

El tercio inferior del rostro se refiere especialmente a los múscu-los alrededor de la boca. Estos músculos tienen acciones funcionales como: masticación, deglución y articulación de sonidos; y acción en las expresiones del rostro como: la sonrisa, el “piquito” y la expresión de obstinación o descontento. Así, el conjunto de los músculos responsables por la elevación del labio superior y por la sonrisa, también es responsable por movimientos que favorecerán la aparición del surco nasogeniano en sus etapas iniciales, cuando todavía no existe ptosis de piel o aumento significativo de la grasa malar132.

El músculo orbicular de los labios, además del cierre de la boca, es responsable por las arrugas en formato de “rayos de sol” alrededor de los labios. El depresor del ángulo de la boca, tracciona el ángulo hacia abajo y junto con el depresor del labio inferior, forma la porción distal del “bigote chino” o “boca de títere” en su fase inicial, antes de que haya ptosis de piel asociada. El músculo mentoniano puede responder por la línea transversal en forma de medialuna en el mentón.

La corrección de las arrugas de expresión no representa sola-mente una cuestión estética o de vanidad, sino de mejoría de la autoestima. Muchas personas, por tener expresiones cargadas sufren sumando a esto discriminación, intolerancia y aislamiento social. Para estas personas el tratamiento no representa belleza, sino una puerta a la integración social. Algunos individuos, que buscan tra-tamiento estético, sufren por la vergüenza de su apariencia y con su consiguiente aislamiento. Otros todavía ven en los tratamientos estéticos la posibilidad de aparentar jovialidad, compatible con su estado de salud y con sus necesidades profesionales, en un mundo donde no sólo la capacidad, sino la apariencia y la edad cuentan mucho134.

A nivel del rostro, no sólo las arrugas de expresión pueden ser corregidas, sino también las asimetrías de diferentes etiologías 3,6,68-

,33. Las asimetrías, especialmente aquellas provocadas por secuelas de parálisis o por traumas faciales son en muchos casos irreversibles. Por ser muy incapacitantes, tanto desde el punto de vista funcional como desde el punto de vista estético, pueden precipitar o agravar cuadros emocionales. La corrección de estas condiciones a través del reequilibrio de la musculatura, adaptando músculos agonistas, antagonistas, fijadores o inclusive sinergistas de determinados movimientos, tendrá como consecuencia una mejoría de la función y de las condiciones estéticas. Una vez más es indispensable decir lo que esto puede representar, en términos de calidad de vida, para una persona atacada por esta condición patológica134.


En el tratamiento de las líneas faciales, en estética, el procedi-miento debe ser realizado a través de inyecciones intramusculares

y en algunas situaciones especiales a través de inyecciones intra-dérmicas de la toxina botulínica. El uso de electroestimulador o de electromiografía para el diagnóstico y localización de los músculos también está restricto a algunos casos especiales, normalmente en aquellos de asimetría facial, donde el acceso de determinados músculos puede volverse muy difícil.

Los principales músculos involucrados en las arrugas hiperci-néticas del tercio medio e inferior y del cuello pueden verse en el Cuadro 17. En él también mostramos el origen, inserción, dirección de fibras musculares y función principal de cada músculo. La Figura 8 muestra los músculos de la cara y la representación de las arrugas de expresión por ellos provocadas. Las dosis recomendadas para las aplicaciones estéticas pueden variar de 1-5U por punto por músculo, dependiendo de la intensidad de la fuerza y de la masa muscular. Se debe recordar que los resultados son proporcionales a las dosis usadas y así, para lograr un resultado satisfactorio y duradero, no se puede trabajar con subdosis. La dosis total por procedimiento en estética varía entre 50-100U en promedio. En las capas media e inferior del rostro normalmente las dosis son menores variando entre 1-3U por punto por músculo.


En las aplicaciones estéticas se debe tener mucho cuidado con relación a posibles reacciones adversas, pues al final de cuentas el paciente en cuestión busca mejoría de su apariencia y cualquier efecto colateral será altamente indeseable. Se pueden clasificar las ocurrencias en dos grupos: las resultantes de la inyección y las derivadas del producto, toxina botulínica42.

Entre las reacciones derivadas de la inyección podemos citar: 1- Eritema y edema: estos son consecuencias del trauma de la

aguja y su intensidad depende de factores individuales. El edema puede eventualmente ser derivado del volumen de líquido inyecta-do. Estos efectos suelen retroceder rápida y espontáneamente. Para ocultar el eritema podemos servirnos de productos cosméticos. En pacientes más viejos, con flacidez asociada un edema vespertino puede ocurrir, cediendo en el transcurso del día.

Figura 8Músculos del rostro y la representación de las arrugas de expresión formadas a partir

de su acción.

S31


PRINCIPIO

MúsculoInserción

(además de las cutáneas)Dirección de las fibras FunciónOrigen Arrugas

Frontal

Prócero

Corrugador

Orbicular de los ojos

Elevador del párpado superior

Transverso de la nariz

Depresor del septo nasal

Elevador del labio superior

(porción nasal)

Está formado por dos vientres frontales y dos

occipitales. Los vientres occipitales se originan en

lalínea superior de la nuca, en el nivel del proceso

mastoide temporal. Los vientres frontales se

originanen la gálea.

Hay dos vientres que se originan en la raiz de

la nariz

Se origina en la porción lateral de la raiz de la

nariz bilateralmente

Es un esfínter fino que circula la órbita y tiene 3

porciones: orbital, palpebral y lagrimal. La porción

palpebral se origina en el ligamento palpebral

mediano. La porción lacrimal se encuentra atrás

del saco lagrimal, originándose en la cresta del

hueso tarsal.

Se origina en el ala menor del hueso esfenoide,

arriba del canal óptico. Se dirige hacia el frente

arriba del músculo recto superior.

En la transición del hueso nasal con la maxila.

Base del septo nasal

Labio superior, porción medial del cuadrante

superior, entrelazado con los músculos

adyacentes.

Paralelas y longitudinales

Longitudinales abriéndose

en forma de abanico a

medida que se une al

frontal

Oblicuas

Elípticas

Paralelas y longitudinales

Paralelas transversales

Longitudinales

Longitudinal con inclinación

medial levemente oblicua.

Paralelas horizontales sobre la

frente

Paralelas y horizontales sobre la

glabela.

Oblicuas en la región de la

glabela y

cuadrante superior interno de la

órbita. Su acción sobre el prócero

resulta en líneas longitudinales en

la glabela.

“Pata de gallo”

Es un músculo funcional. No forma

líneas de expresión.

Colabora con las líneas sobre la

nariz en sus laterales y con las

líneas de la región infraocular

interna

Horizontal entre el borde del labio

superior y la base del septo nasal

Colabora con las arrugas del

lateral de la nariz, del canto interno

de los ojos y con el comienzo del

surco naso-geniano junto a la nariz

Elevación de las cejas durante la expresión

de asombro.

Ayuda en la depresión de la porción medial

de las cejas. Colabora en la expresión de

preocupación

Aproximar las cejas a la línea media en la

expresión de preocupación y ayuda en el

cierre forzoso de los ojos

Cierre de los ojos

Elevación del párpado superior

Movimiento de la nariz y ayudar al alar que

abre las fosas nasales

Deprimir el septo nasal. Su acción puede ser

mejor observada durante la sonrisa

Elevar el cuadrante superior del labio a la

altura del canino

Los vientres occipitales terminan

en la galea. Los frontales no tienen

inserciones oseas, y terminan en la

piel y en los músculos alrededor de

los ojos y de la raiz de la nariz.

No tiene inserción ósea. Sus fibras se

entrelazan con las del frontal

Borde de la órbita en la transición del

1/3 medio al 1/3 distal

La porción orbital se inserta en el

margen mediano de la órbita. La

porción lacrimal se inserta en el rafe

lateral palpebral

Termina en una aponeurosis que se

expande hacia el párpado superior

insertándose en su cutis.

Termina en la aponeurosis del dorso

de la nariz

No tiene inserción osea. Sus fibras

se mezclan con las del orbicular de

los labios

Hueso maxilar arriba del proceso

frontal lateralmente al nasal.

Cuadro 17Revisión anatómica de os músculos del rostro, su función y las líneas que ellos producen132.

S32


PRINCIPIO

Hueso maxilar arriba del forame infraorbital

próximo al borde de la órbita

Hueso zigomático, debajo de la porción lateral

a la órbita.

Hueso zigomático próximo proceso temporal del

zigomático

Por debajo de la inserción del elevador del labio

superior

En su mayor parte se inserta en la piel y en la

membrana de la mucosa de la boca

Se superpone en el orbicular de los labios, tanto

en la porción superior como en la inferior. Su cara

profunda está formada por la mucosa de la boca

Corriendo sobre el buccinador y sobre la fascia

del masetero

Ángulo inferior de la boca, entrelazado con los

músculos adyacentes.

Orbicular de los labios en la porción medial del

cuadrante inferior

Orbicular de los labios en la porción centro

medial en parte por debajo del depresor

del labio inferior

Longitudinal abriéndose en

abanico en su origen

Oblicuas con inclinación lateral

Oblicuas y paralelas con

inclinación lateral

Oblicuas con inclinación medial

Es un músculo tipo esfínter,

con fibras en disposición

circular.

Es un músculo fino y cuadrado

que ocupa la porción posterior

entre la mandíbula y la maxila

con fibras paralelas.

Fibras paralelas transversales

que se abren en discreto

abanico en su inserción

Fibras que se abren en abanico

en dirección al borde de la

maxila

Fibras que se abren en abanico

en dirección al orbicular de

los labios en su porción media

anterior.

Fibras oblicuas que se abren

en abanico en dirección al

orbicular de los labios en la

porción medio lateral

Elevar el cuadrante superior del labio

en la porción medial al canino

Elevar el cuadrante superior del

labio en conjunto con el elevador del

labio superior, mostrando los dientes

mandibulares.

Eleva el ángulo de la boca hacia

arriba y hacia afuera, como en una

sonrisa, expresión de felicidad y

adyuvante de la masticación

Elevar el ángulo de la boca y el labio

superior junto con el zigomático

mayor; forma el surco nasogeniano.

Cierra y prolonga los labios

Mantiene constante el formato de la

mejilla e interviene en las

funciones de silbido y soplo

Dirige el ángulo de la boca hacia

arriba y hacia atrás

Deprime el ángulo de la boca

Derriba el labio inferior

Prolonga el mentón, elevando las

partes blandas del borde de la

quijada. Ayuda en la

depresión del labio inferior

Colabora con el surco nasogeniano

y con las arrugas alrededor de

los ojos

Colabora con el surco nasogeniano

y con las arrugas alrededor

de los ojos

Colabora con el surco

nasogeniano,

para las arrugas alrededor

de los ojos y para la línea de la

sonrisa.

Colabora con la línea de la sonrisa

Líneas alrededor de la boca

Es un músculo funcional, puede

colaborar con las líneas alrededor

de la boca.

Línea de la sonrisa

Colabora con el surco abajo en la

quijada “bigote chino”

Colabora conel surco abajo en la

quijada “bigote chino”

Forma la línea en medialuna en la

quijada

Elevador del labio

superior (porción malar)

Zigomático menor

Zigomático mayor

Elevador del ángulo de

la boca

Orbicular de los labios

Buccinador

Risorio

Depresor del ángulo de

la boca

Depresor del labio

inferior

Mentoniano

Idem a la porción nasal, pero un poco

más lateral, también en el cuadrante

superior.

Labio superior, porción media del

cuadrante superior, entrelazado con los

músculos adyacentes, entre la porción

malar del elevador del labio superior y el

zigomático mayor.

Labio superior, porción lateral del

cuadrante superior, entrelazado con los

músculos adyacentes, medialmente al

ángulo de la boca.

Ángulo de la boca del labio superior

Varias capas de fibras musculares que

rodean el orificio de la boca, derivadas en

parte del buccinador, depresor y elevador

del ángulo de la boca.

Se origina en el proceso alveolar de la

mandíbula y maxila. Se localiza bajo el

masetero

Ángulo de la boca, como continuación de

la abertura bucal.

Línea oblicua del maxilar inferior en la

porción antero-lateral

Borde del maxilar entre la porción central y

la inserción del depresor del ángulo de

la boca

Porción centro lateral del maxilar

S33


PRINCIPIO

2- Dolor: el de elevador del párpado. Una técnica correcta y diluciones adecuadas del producto disminuyen los riesgos de esta alternativa. La ptosis tiende a ser leve y a resolverse en pocos días, suele ocurrir más por error de técnica que por difusión del producto.

3-Agravamiento de las arrugas nasales: aparece cuando estas líneas no se tratan y los músculos correspondientes intentan com-pensar la debilidad de los músculos de la glabela tratados durante la sonrisa o la contracción de la glabela.

4- Dificultad de acomodación visual: pacientes que utilizan la musculatura extrínseca de los ojos para la acomodación visual, especialmente aquellos de más de 40 años y que todavía no utilizan anteojos de lectura, pueden tener dificultades de acomodación, necesitando el uso de lentes después de la aplicación de toxina.

Región periorbitaria:

1- Dificultad de oclusión de los párpados: se produce en aplica-ciones con dosis muy altas sobre el músculo orbicular del párpado. Se evita esta complicación respetando la distancia de 1cm del borde del párpado durante la aplicación.

2- Diplopia: La visión doble puede ocurrir cuando existe la difusión del producto hacia dentro de la órbita afectando los mús-culos rectos laterales. La oclusión de uno de los ojos puede aliviar este síntoma.

3- Mayor evidencia de la flacidez y del exceso de piel de los párpados: se produce cuando existe envejecimiento intrínseco o fotoenvejecimiento asociado. El diagnóstico correcto previamente al procedimiento evitará esta alternativa.

4- Agravamiento de las líneas zigomáticas: se produce cuando la aplicación periorbitaria supera sus límites y alcanza la muscu-latura zigomática.

5- Empeoramiento de la herniación de grasa de la región del párpado inferior, caída del párpado inferior y ectropión: esta complicación puede ocurrir por difusión de producto o por exceso de parálisis del párpado inferior. Muchos pacientes ya tendrían indicación quirúrgica para la corrección del exceso de grasa en la región del párpado inferior. En estos casos la TBA no estaría indicada. La mala indicación de tratamiento es otro factor de riesgo para esta alternativa.

Región frontal:1- Ptosis superciliar y apariencia de máscara: se produce por

exceso de parálisis del músculo frontal. Esta posibilidad es espe-cialmente importante en los pacientes que utilizan la expresión facial profesionalmente porque se volverán inexpresivos. La ptosis super-ciliar si es unilateral llevará a una asimetría facial. Esta alternativa puede ser controlada a través de la utilización de una técnica de

aplicación correcta asociada a dosis adecuadas del medicamento.2- Elevación excesiva de la cola de la ceja: este efecto es

particularmente importante en hombres que quedarán con una expresión afeminada. Ocurre por una acción compensadora de la porción lateral del músculo frontal cuando toda la región central de la frente y glabela estén paralizadas. Una vez más, la correcta técnica de aplicación y dosificación del medicamento pueden evitar esta complicación.

Tercio medio e inferior del rostro1- Ptosis del labio superior: cuando el músculo elevador del

labio superior es afectado durante la aplicación, por error de técnica o de dosis.

2- Dificultad para el movimiento de los labios: se produce por dosis elevadas sobre el músculo orbicular de los labios para el tra-tamiento de las arrugas periorales. Como resultado trae dificultad para fumar, silbar, tocar instrumentos de viento, etc.

3- Disfagia y dificultad para el movimiento del cuello: se produce cuando se colocan altas dosis en el platisma y ocurre la difusión del producto.

4- Boca seca: es rara con el uso de la toxina tipo A siendo más común cuando se utiliza el tipo B.

Todavía debemos tener en cuenta que por ser un tratamiento dosis dependiente, la sub-respuesta en términos de resultados y duración de efectos puede ser derivada de la aplicación de subdosis del producto. Además, un stock anómalo del producto o problemas en el momento de la dilución, también puede comprometer los re-sultados. También son frecuentes errores de técnica de aplicación. La falta de respuesta por resistencia primaria a la toxina es muy rara. La resistencia secundaria puede ser inducida por aplicacio-nes sucesivas con intervalos cortos. Por eso, no recomendamos la práctica de “retoques”.

Los pacientes portadores de algún grado de asimetría previa al tratamiento merecen mucho cuidado también, pues en estos pacien-tes la corrección de esta asimetría podrá inducir a una pérdida del esquema corporal. Debemos estar atentos también a las expectativas de los pacientes. Pacientes con expectativas irrealistas seguramente no quedarán satisfechos con los resultados del tratamiento por mejores que ellos sean.

Debemos prestar doble atención también a los procedimientos a los que el paciente podrá eventualmente someterse después de la aplicación de toxina botulínica, y que podrán interferir en la duración de los resultados. La electroestimulación facial con microcorrientes, por ejemplo, para o tratamiento de la flacidez facial, podrá inducir a contracción de los músculos tratados con toxina y disminuir la duración de los efectos de la toxina sobre

Abajo del borde inferior de la clavícula

sobre la fascia del pectoral mayor y

del deltoide anterior y medio.

Borde superior de extensión del cuerpo de la

mandíbula, superponiéndose

a las fibras del masetero del buccinador y del

depresor del ángulo de la boca.

Fibras paralelas longitudinales, a

lo largo del borde mandibular que

corren sobre la fascia cervical, por

todo el cuello.

Tensiona la piel del cuello

mientras que ayuda a la

tracción de la mandíbula y

del labio inferior hacia abajo,

por el ángulo de la boca.

Forma las líneas del “collar” en el cuello.Platisma o cutáneo del cuello

S34


PRINCIPIO

estos músculos.


Huang y colaboradores135 describen la técnica y los resultados de sus pacientes con relación al llamado browlift o elevación de las cejas a través de la aplicación de toxina botulínica. Los autores relatan que la elevación de la ceja es posible y estadísticamente significativa para las porciones lateral, central, y medial de las cejas. La elevación conseguida por los autores para ambas cejas, en sus tres porciones, varió entre 1 e 3mm en el 73 al 91% de los pacientes. Los autores concluyen que el procedimiento es seguro y eficaz para causar la elevación de las cejas.

Sposito136 describe una serie de 100 pacientes con seguimiento de hasta 4 años (promedio 2 años), tratados con toxina botulínica con finalidades estéticas y divididos en 2 grupos: los que sólo trataron la capa superior del rostro y los que trataron también las capas media, inferior y cuello. La autora utilizó dosis altas de toxina, en promedio 100U por procedimiento, y obtuvo resultados considera-dos de óptimos a excelentes en el 94% de los pacientes tratados, con duración media de 6 meses, lo que también es mayor que la relatada en la literatura. Con relación al grado de satisfacción de los pacientes, los tratados de manera global (tercio superior, medio, inferior y cuello) mostraron un grado más alto de satisfacción con relación a aquellos tratados solamente sobre la capa superior del rostro. La autora llama la atención hacia el grado de expectativa de los pacientes y que ésta debe ser traída a niveles realísticos. Llama la atención también hacia la importancia del correcto diagnóstico de la arruga y su indicación de tratamiento con toxina botulínica, además de la correcta técnica de inyección basada en la anatomía funcional de la cara; y hacia el hecho de no existir dos caras iguales, por lo tanto no existen dos procedimientos iguales.

Zachary137 llama la atención hacia los cambios de las técnicas convencionales del tratamiento estético cuando el paciente es del sexo masculino. Como los resultados son dosis-dependientes, y como los hombres tienen más masa muscular que las mujeres, las dosis en hombres suelen ser más altas. Por otra parte, el número de puntos inyectados también debe aumentar. También, la técnica debe ser tal que evite la elevación de las cejas lo que daría al paciente un aspecto afeminado.

Lowe138 se refiere a una guía de dilución y dosis, comparando las dos fórmulas de toxina botulínica tipo A (BOTOX® y DYSPORT®). Narra que la equivalencia de dosis no existe, sin embargo podría-mos pensar en algo alrededor de 1:4 a 1:5. El autor recomienda 8U para el músculo corrugador y 16 a 20U para el prócero en la región de la glabela. Se refiere a las complicaciones ya descriptas en el ítem 3.8.3. y que por el hecho de que DYSPORT® presenta mayor difusión es un medicamento que favorece la ocurrencia de complicaciones en el tratamiento estético.

Carruthers y colaboradores139 mostraron los resultados de un estudio de un año aleatorizado, controlado con placebo y multicén-trico referente a la seguridad y eficacia de las aplicaciones de toxina botulínica en pacientes con líneas glabelares. Los autores utilizaron 20U de TBA en 5 puntos de inyección en la región glabelar, siendo dos sobre cada uno de los corrugadores y una sobre el prócero. Una

segunda o tercera aplicación sólo se realizó después del mínimo de 4 meses de intervalo. Se estudiaron 537 pacientes, siendo que de estos, 132 recibieron placebo. Los índices de mejoría de las líneas glabelares fueron significativamente más altos en el grupo tratado con toxina botulínica, con un índice de respuesta del 73,8% en 7 días y del 80,2% en 30 días. Con los tratamientos subsiguientes, los pacientes mostraron respuestas aún mayores, y tras 120 días el 39% de ellos todavía mantenía sus resultados. Con relación a la seguridad, durante todo el período del estudio, 12 pacientes presentaron 19 irregularidades, ninguna de ellas correlacionada al medicamento utilizado. Entre las irregularidades, las más fre-cuentes fueron: dolor de cabeza (8%), blefaroptosis (3, %) y dolor facial (1,8%). De los 258 pacientes que recibieron aplicaciones de toxina botulínica, 159 pacientes fueron sometidos a dosajes de anticuerpos antitoxina botulínica, y todos presentaron negatividad en el test. Entre todos los pacientes testeados con relación a anti-cuerpos, independientemente de la fase de la investigación en la que participaron, 10 se consideraron positivos pero continuaban siendo responsivos al tratamiento.

Los autores llegan a la conclusión de que tres intervenciones en el período de un año llevan a resultados efectivos y excepcionales, y además, al mismo tiempo en que crece la efectividad, disminuye la incidencia de efectos adversos. inclusive en dosis pequeñas la toxina botulínica se muestra más efectiva que el placebo. Los resultados aparecen con 7 días, aumentan hasta 30 días y se mantienen por 120 días, sin embargo en aquellos pacientes que recibieron más de una inyección estos resultados pueden prolongarse por hasta 7 meses. Los autores concluyen que el tratamiento con toxina botulínica para las arrugas glabelares es altamente seguro, eficaz y bien tolerado. Las inyecciones sucesivas con intervalos adecuados, además de evitar el riesgo de la formación de anticuerpos, prolongan los re-sultados y aumentan la efectividad del tratamiento.

3.9. Otras Indicaciones

En esta sesión discutiremos las otras indicaciones para el uso de la TBA. Algunas de ellas ya están aprobadas en algunos países, otras en período de aprobación y otras todavía son experimentaciones a nivel de investigación científica.

Las indicaciones del tratamiento con toxina botulínica se dividen en tres grandes grupos de acuerdo con el órgano meta de acción del producto, a saber:

3.9.1. Músculo-esquelético

3.9.1.1 terapéutico

3.9.1.2. estético

3.9.2. Sensorial - dolor

3.9.3. Sistema nervioso autónomo – músculos lisos y glándulas

Desde el punto de vista didáctico dividiremos estas otras indi-caciones de acuerdo a la especialidad médica relacionada a cada

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una de las enfermedades citadas, dentro de cada subgrupo. Lógica-mente muchas de estas enfermedades pueden ser tratadas por más de una especialidad, o también en equipos multidisciplinarios, así dividimos de acuerdo a la especialidad que más frecuentemente recibe cada una de las enfermedades citadas.

3.9.1. Músculo-esquelético

3.9.1.1. Terapéutico

Oftalmología

1- Nistagmo adquirido, oscilopsia y fasciculación ocular be-nigna: además del estrabismo y del blefaroespasmo ya discutidos, existen investigaciones con relación al tratamiento del nistagmo adquirido, de la oscilopsia y de la fasciculación ocular benigna. En estos casos, han sido recomendados dos puntos de inyección: sobre los músculos rectos y en el espacio retrobulbar140. A pesar del riesgo de hemorragia retrobulbar, este punto de inyección ha sido descripto como más eficaz en el tratamiento con toxina botu-línica, y los resultados dependen, en este caso, de una dispersión del producto hacia los músculos adyacentes. Las inyecciones sobre el recto superior incurren en mayor riesgo de ptosis palpebral. A pesar de ser efectivo, el tratamiento con toxina botulínica para estas condiciones patológicas requiere nuevas inyecciones cada 3 o 4 me-ses; considerándose los riesgos del procedimiento, entre los cuales están: hemorragia retrobulbar, perforación del globo ocular y trauma del nervio óptico, la indicación debe ser cuidadosamente estudiada considerándose la relación costo-beneficio para el paciente140.

Otorrinolaringología

1- Distonías (focales): lingual, oromandibular, labial, laríngea, orofaríngea (espasmos mioclónicos del paladar y espasmos cri-cofaríngeos). Son entidades raras, pero su tratamiento con toxina botulínica ya fue descripto. En estos casos el efecto colateral más observado en el tratamiento es la insuficiencia velofaringea inducida por la parálisis muscular140.

La disfonía espasmódica es un tipo de distonía que afecta la laringe. Ella está dividida en dos grupos: las aductoras y las abduc-toras dependiendo de si el espasmo causa apertura o cierre de la glotis 141. Ésta es una afección donde el uso de la toxina botulínica es transmitido por la Academia Americana de Otorrinolaringología y Cirugía de la Cabeza y Cuello, como siendo el tratamiento de elección. Esto sucede porque entre el 90 y el 100% de los pacientes portadores de disfonía aductora tratados presentan normalización del habla después de tratamiento. Para la disfonía abductora los índices de mejoría varían entre el 55 y el 67%141.

2- Tartamudez y Temblor esencial de voz: el tratamiento con toxina botulínica en estos casos puede beneficiar a más de la mitad de los pacientes tratados. A pesar de que el temblor normalmente no se elimina, la amplitud y, en consecuencia, el disturbio en el habla mejoran.

Normalmente el temblor no es solamente consecuencia de un fenómeno glótico, sino también de la participación de la muscu-

latura extralaríngea y músculos extrínsecos de la laringe. Esta evaluación y diferenciación de los músculos a ser inyectados se relaciona con el éxito en estos tratamientos 141.

3- Bruxismo y Disturbios temporomandibulares (espasmos y derivaciones): el término bruxismo describe la hiperactividad distónica de los músculos mandibulares. En los casos leves los síntomas sólo aparecen bajo estrés, sin embargo en los casos graves el síntoma puede ser constante, influenciando en las condiciones de los dientes y comprometiendo las articulaciones mandibulares, acarreando dolor y disfunción. El uso de la toxina botulínica tiene por objetivo cortar el ciclo vicioso de la contracción muscular82. Los músculos involucrados en estos casos y las dosis de toxina recomendadas pueden ser vistos en el Cuadro 18. Los efectos ad-versos en estos casos son raros siendo la debilidad muscular para la masticación el más observado. Los resultados son en general muy buenos con alivio del dolor y mejoría funcional, además de

Función Músculo Grado de participación

Cuadro 18 Músculos mandibulares

Dosis

Cierre de la mandíbula

Apertura de la mandíbula

Protrusión de la mandíbula

Lateralización de la mandíbula

Temporal

Masetero

Pterigoideo medio

Supra hioide

Digástrico

Pterigoideo lateral

Extensores del cuello

Pterigoideo lateral

Pterigoideo medial

Pterigoideo medial

1

2

3

1

2

3

4

1

2

1

40-80U

40-80U

20-40U

10-20U

10-20U

20-40U

10-30U

20-40U

20-40U

20-40U

la prevención del deterioro funcional y de los dientes.Neurología

1- Discinesia tardía y mioclonias: la discinesia tardía se carac-teriza por movimientos involuntarios y repetidos que, típicamente, involucran la musculatura orofacial, miembros y tronco.

Afecta al 30% de los pacientes que hacen uso de agentes blo-queadores de la dopamina. Cuando la identificación es precoz y la medicación retirada, los índices de remisión son grandes. En estos casos se utilizan los medicamentos orales, como miorrelajantes y benzodiazepínicos, sin embargo sus efectos no son sostenidos, además de inducir a efectos adversos importantes. En esos casos la inyección de toxina botulínica puede ser muy compleja debido a la cantidad de músculos involucrados, pero a pesar de ello, series aisladas de pacientes tratados muestran que la toxina puede ser útil. Un importante fenómeno observado en los pacientes tratados es la reducción de los síntomas en músculos distales no inyectados. Este hecho puede ser debido a la supresión de los estímulos propiocep-tivos sobre estos músculos.

Con relación a mioclonia ha habido relatos de éxito en el trata-miento con toxina botulínica especialmente en las formas dolorosas

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de mioclonia de miembros y en la mioclonia focal en niños140.2- Temblores: temblor esencial, temblor hereditario de quija-

da, cerebelar y otros: el temblor se caracteriza por contracciones periódicas de músculos agonistas de modo sincrónico. El temblor esencial es el más frecuentemente observado, siendo una enferme-dad autosómica dominante afectando normalmente las manos, pero pudiendo afectar la cabeza, el cuello y la laringe. Los temblores se tratan con medicamentos betabloqueadores y con benzodiaze-pínicos. Los tratamientos quirúrgicos, talamotomía y estimulación profunda del tálamo son eficaces, pero llevan al riesgo de daños cerebrales permanentes. El tratamiento con toxina botulínica ha sido sugerido para estos casos y se observa que existe una mejoría en la amplitud de los temblores, pero no en la frecuencia de los mismos. Los trabajos muestran una eficacia variando entre el 40 y el 67% y una duración máxima de efectos entre 3 y 4 meses. El peor efecto colateral notado fue la debilidad muscular interfiriendo en la función de brazos y piernas en los casos donde el temblor también afectaba los miembros140.

3- Cefalea tensional: La toxina botulínica también afectaría el dolor periférico a través de un mecanismo indirecto por la reduc-ción de la contracción muscular, estimulación de mecanoceptores y reducción de estímulos aferentes que estimulan los nociceptores centrales140. El mecanismo de cefalea tensional asociada al dolor miofacial fue descripto por Porta142.

4- Espasticidad de la esclerosis múltiple, parálisis progresiva supranuclear y de la atrofia multisistémica: en estos casos, a pesar de ser en su mayoría graves y de que la enfermedad presente carác-ter progresivo, la toxina botulínica ha sido utilizada siguiendo los estándares ya discutidos para el tratamiento de la espasticidad.

5- Rigidez extrapiramidal y Mal de Parkinson: la distonía en el mal de Parkinson afecta a más de 1/3 de los pacientes. La toxina botulínica ha sido utilizada en estos casos, especialmente si los síntomas son focales (distonía del pié), con éxito . En pacientes que presentan la llamada “marcha congelada” el uso de la toxina en la pantorrilla ha mostrado también resultados muy interesantes140.

6- Hipercinesia extrapiramidal: tics, Síndrome de Turette (somático y vocal): la etiología del Síndrome de Turette es desco-nocida, por otro lado, genéricamente determina una disfunción de los ganglios basales y de las estructuras límbicas. Muchos pacientes experimentan sensaciones premonitorias o disconfort localizados que preceden el tic. Los medicamentos orales utilizados no siempre son útiles para todos los pacientes, siendo particularmente inefi-cientes para los tics desencadenados por estímulos luminosos. La toxina botulínica puede ser útil por interrumpir los componentes voluntarios de retroalimentación sensorial o también por actuar directamente sobre estos componentes sensoriales. Muchos casos de Síndrome de Turette son también acompañados de coprolalia y la inyección de toxina sobre las cuerdas vocales mejora no solamente el tic, sino también actúa sobre los síntomas premonitorios. Hay estudios que muestran que los casos de tics tratados con toxina botulínica mejoran en frecuencia, duración e intensidad140.

Proctología - enfermedades anales

1- Fisura anal, hemorroides, disturbios del esfínter externo,

espasmos del piso pélvico, anismo y constipación: La toxina botulínica está siendo propuesta para una serie de condiciones donde existe la falla en los mecanismos de control de los músculos involucrados en el peristaltismo y en la defecación. Los primeros trabajos se refieren a los problemas abarcando espasmos rectales con consiguiente obstipación crónica y fisuras anales. Los inves-tigadores postulan que las hemorroides y las fisuras anales, no cicatrizan mientras el tono rectal se mantenga alto por el daño a la circulación en la región. La aplicación de toxina botulínica sobre el esfínter anal produciría una mejoría en el retorno venoso, mejorando la circulación de la región y ayudando en la cicatrización de estas condiciones patológicas. Tanto el esfínter interno (musculatura lisa), como el esfínter externo (musculatura estriada), están siendo tratados a través de inyecciones guiadas por ultrasonido. Las dosis de hasta 80U, aplicadas en las regiones anterior y posterior de los esfínteres, se han mostrado seguras y eficaces con excelentes resultados, sin incidencia de complicaciones importantes como resultado del procedimiento. Puede observarse alguna flatulencia incontinente, que se resuelve espontáneamente en algunas semanas. Parece que los mejores resultados se obtienen con el tratamiento del esfínter interno140.

Ginecología

1. Vaginismo y vulvodinea: el término vulvodinea se refiere al dolor localizado en la vulva. Se estima que 14 millones de mujeres en los EEUU hayan experimentado esta sintomatología en algún período de sus vidas143. El mecanismo del dolor en estos casos abarca la activación de nociceptores resultante de una sensibili-zación periférica con aumento del número de estos nociceptores en la mucosa vestibular. Presthus143 trató a 19 pacientes con 35U y 50U de toxina botulínica. En ambos grupos los índices de mejoría del dolor fueron estadísticamente significativos siendo que en el grupo de 50U los resultados se prolongaron por 14 semanas contra 8 semanas del grupo de 35U. No se registraron efectos colaterales.

2. Pezón irritable: el síndrome del pezón irritable se caracteriza por una contracción dolorosa y persistente del pezón, independiente de las situaciones de disminución de la temperatura o de excitación sexual. Ésta es una ocurrencia muy perturbadora que además del dolor puede acarrear un disconfort y desagrado social. La experi-encia de la autora de esta monografía es que pacientes tratadas con 10U por punto (12/3/6/9 horas de una aguja de reloj) alrededor del pezón, en un total de 40U, evolucionaron con remisión total de los síntomas y sin efectos adversos.

Cirurgia

1- Diagnóstico y estabilización prequirúrgica: plástica de escaras, cirugía de la tiroide, cirugías en paciente con automatis-mos, etc. La capacidad de la toxina botulínica en paralizar parcial y temporariamente los músculos puede ser de extrema utilidad en el preoperatorio de varias condiciones patológicas. Este recurso es particularmente útil cuando el paciente presenta disturbios del movimiento, como en la distonía palatal y cervical. Los casos de insuficiencia del esfínter laríngeo son excelentes ejemplos . En estos

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pacientes, la laringectomía es el tratamiento más eficaz, pero los resultados pueden ser comprometidos por la pérdida permanente de la voz, en caso de que el cirujano tenga dificultad en el momento de la sutura debido a los movimientos involuntarios de deglución; la toxina botulínica inhibiendo estos movimientos evitaría la compli-cación de un tratamiento quirúrgico de elección. Lo mismo para las cirugías de escoliosis en pacientes con disturbios del movimiento, donde la inmovilización post operatoria es fundamental para el éxito del procedimiento quirúrgico. O también para las cirugías plásticas correctivas de escaras en pacientes con automatismos medulares.

2- Control del dolor por espasmos en el post operatorio: del mismo modo, en el post operatorio, especialmente en pacientes neurológicos sometidos a correcciones ortopédicas, aparecen espas-mos musculares dolorosos que pueden comprometer los resultados quirúrgicos. En estos casos, el uso de la toxina botulínica puede ser útil no sólo aliviando el dolor a través del mecanismo de relajación muscular, sino también a través de mecanismos propios del dolor, que serán discutidos más adelante dentro de esta sesión.

Fisiatría

1- Espasmo lumbar: el espasmo lumbar es una condición relativamente frecuente en pacientes portadores de lumbalgia. Cuando la lumbalgia es diagnosticada en forma adecuada y no hay otras razones para el espasmo lumbar, siendo éste refractario a los procedimientos medicamentosos y kinesioterápicos clásicos, puede indicarse la inyección de toxina botulínica en el sentido de cortar el ciclo vicioso del “dolor-contracción-dolor”.

2- Secuela de parálisis facial: optamos por localizar esta indi-cación dentro de esta especialidad porque después de la fase inicial, normalmente tratada por la neurología a través de procedimientos clínicos, los casos de secuelas se envían al fisiatra. La gran dificultad está en el correcto diagnóstico de los músculos afectados y en la implicación funcional de este hecho. Debemos destacar que el trata-miento con toxina botulínica no tiene como objetivo la recuperación de la parálisis facial, sino la corrección de eventuales asimetrías que estén comprometiendo la estética y eventualmente la función, especialmente a nivel de boca en la parte inferior de la cara. La técnica y dosis siguen los estándares ya descriptos anteriormente en este trabajo. Tendremos en un futuro próximo que publicar un trabajo con datos de seguimiento de estos pacientes tratados, pero los resultados preliminares son muy alentadores.

Ortopedía

1. Lesiones del deporte: en las lesiones del deporte, el reposo muscular y articular muchas veces son fundamentales para el éxito terapéutico. La toxina botulínica en estos casos puede ser útil no sólo como agente de parálisis muscular temporaria, sino con relación a los cuadros dolorosos resultantes de este tipo de lesión.

2. Inmovilizaciones en pacientes con automatismos: los au-tomatismos así como los movimientos involuntarios resultantes

de enfermedades neurológicas pueden interferir sustancialmente en la recuperación de enfermedades ortopédicas que requieren inmobilización. Especialmente en los tratamientos donde se utiliza yeso o inmovilizaciones ortésicas, el reposo del segmento puede ser dificultado por este movimiento involuntario, además de traer incomodidad considerable al paciente. En estos casos se puede pensar el uso de la toxina botulínica para la disminución temporaria del movimiento.

3.9.1.2. Músculo-esquelético: Estética.

Dermatología, Cirugía Plástica y Medicina Estética

1. Líneas del cuello y elevación de los senos: el tratamiento de las líneas del cuello y los intentos de elevación de los senos, a través de la aplicación de toxina botulínica, está siendo descripto a partir de 2000 por varios autores144. La técnica se basa en el análisis anatómico y funcional del músculo pectoral. Las arrugas del cuello normalmente tienen etiología multifactorial y con frecuencia están asociadas a fotoenvejecimiento. Así, idealmente ellas sólo deberían tratarse con toxina botulínica cuando fueran de origen dinámico. En la técnica la toxina se aplica dentro de un área triangular (trián-gulo isósceles de base infraclavicular) delimitada entre un punto medio de ambas clavículas y el apéndice xifoides. Esta área sería tratada a través de inyecciones distanciadas entre sí por 2,5cm, donde se inyectan 2,5U por puntura, en una dosis total entre 50 a 100U (promedio 75U). El efecto colateral que se puede esperar en este tipo de aplicación es la eventual disminución de la fuerza para los movimientos de aducción y rotación interna del miembro superior.

En el caso de la elevación de los senos, estando el pectoral comprometido en su fuerza por la acción de la toxina botulínica, teóricamente habría una acción compensadora por parte de otros músculos, especialmente los extensores del hombro que inducirían a una alteración postural con retropulsión de los hombros y elevación de los senos.

2- Asimetrías faciales: las asimetrías faciales pueden producirse naturalmente por utilización asimétrica de los músculos de la cara, o ser inducidas por enfermedades como la parálisis facial, ante-riormente descripta, o también por la conducción equivocada de tratamientos estéticos con o sin la utilización de la toxina botulínica. Las técnicas y dosis de toxina utilizadas en la corrección de esta condición ya fueron anteriormente descriptas en diferentes partes de este trabajo, sin embargo nos gustaría aquí destacar algunos aspectos que consideramos importantes:

1- Diagnóstico y toma de decisión para el tratamiento: muchos pacientes portadores de asimetrías inducidas por el uso asimétrico de la musculatura o por diferencias de fuerza entre los dos lados del rostro con relación al mismo músculo (ej.: músculo risorio derecho e izquierdo), no tiene conciencia de su asimetría. En estos casos la corrección antes que el propio paciente tome conciencia del hecho y quiera la corrección, puede inducir a una alteración o inclusive a la pérdida del esquema corporal con resultados desastrosos, aunque la corrección haya sido absolutamente perfecta.

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2- En casos de parálisis facial, el paciente debe ser muy bien orientado en el sentido de que el tratamiento con toxina botulínica no le devolverá los movimientos faciales, sino que por el contrario dará como resultado la parálisis parcial de músculos funcionantes contralaterales, pero ese efecto contribuirá a una mejor simetría facial. Paciente con historias largas de parálisis facial presentan, a veces signos de sufrimiento emocional que debe ser considerando antes de cualquier tipo de intervención, especialmente un proced-imiento invasivo como éste. La experiencia clínica de la autora de este ensayo enumera un caso donde, en una fase inicial de la instalación de la deficiencia la paciente recurrió al aislamiento como estrategia para evitar las miradas y comentarios de terceros. Después de la intervención terapéutica-estética, la paciente experimentó la misma vivencia, pero ahora con elogios y comentarios favorables, aunque a pesar de ello revivió los sentimientos de discriminación del comienzo del cuadro, indicando que no estaba preparada para los cambios que ocurrieron con la intervención médica.

3- En los casos de asimetría inducida por el uso equivocado de la toxina botulínica en procedimientos estéticos, es una práctica común que la corrección se realice a través de “retoques” con la propia toxina. Normalmente en estos retoques las dosis son muy pequeñas, sin embargo teóricamente estamos produciendo una estimulación más del sistema inmunológico y aumentando los riesgos de la for-mación de anticuerpos, que a pesar de rara existe e induce a una resistencia secundaria al producto. La recomendación más prudente en esos casos es evitar los retoques al máximo, pues existen recursos alternativos para esa situación, como la estimulación eléctrica por microcorrientes que, como fue discutido anteriormente, reducen el período de actuación del medicamento. Nuevamente es importante enfatizar que el diagnóstico y técnicas precisos son esenciales para evitar la ocurrencia de tales complicaciones.

3-Hipertrofia del Masetero: la hipertrofia del masetero se manifiesta por un aumento del volumen gradual e indoloro en la porción ínferolateral de la cara. Es una ocurrencia poco frecuente, pudiendo correr uni o bilateralmente. La hipertrofia muscular a lo largo del tiempo puede inducir a un aumento óseo en su punto de inserción en la mandíbula, llevando a alteraciones en la confor-mación facial. El origen de esta ocurrencia es desconocido, pero se sabe que puede ser inducida por retrognatia mandibular, bruxismo o por alteraciones propioceptivas locales42. El diagnóstico es esen-cialmente clínico, pero el uso del ultrasonido puede ser útil no sólo en la determinación del espesor del músculo, sino también en su localización durante el procedimiento con toxina botulínica y en el seguimiento de los resultados. El tratamiento con toxina botulínica en esos casos suele mostrar resultados muy satisfactorios con la inducción de una hipotrofia de

larga duración. Las dosis utilizadas varían de 20 a 40U por músculo en inyecciones intramusculares superficiales, general-mente realizadas bajo la orientación de ultrasonido. La reducción del volumen muscular comienza a notarse al final del primer mes alcanzando su pico de hipotrofia con 3 meses42.

3.9.2- Indicaciones Terapéuticas Sensoriales: dolor

El dolor acompaña a muchos disturbios músculo-esqueléticos y disturbios del movimiento. La toxina botulínica en estos casos puede modificar la retroalimentación sensorial para el sistema ner-vioso central. Se especula que la toxina botulínica pueda tener una acción directa sobre los aferentes sensoriales por el bloqueo de las fibras intrafusales que resulta en una disminución de la activación muscular140. Como resultado, tendríamos una reducción del tráfico sobre las fibras Ia y una modulación afectando la retroalimentación sensorial140.

La toxina botulínica también parece inhibir la realimentación de la sustancia P y de otros neuromoduladores. La sustancia P actúa en la percepción del dolor, en la vasodilatación y en la inflamación neurogénica. En laboratorio, la toxina botulínica disminuye los ni-veles de formalina inducida en animales, esta información es suma-mente importante porque la formalina no participa de los procesos dolorosos de las contracciones musculares. La formalina estimula directamente los nociceptores relacionados con la inflamación. Así la toxina botulínica estaría relacionada, en el mecanismo de alivio del dolor, no sólo a los receptores de la unión neuromuscular, sino también al sistema de receptores nociceptivos140. También se de-mostró que la toxina botulínica inhibe la realimentación del péptido asociado al gen de la calcitonina, (calcitonin gene-related peptide-CGRP) que es un importante mediador químico en la génesis de la cefalea craneal140.

1. Migraña: el mecanismo de la toxina botulínica en el tra-tamiento de la migraña no está completamente elucidado, sin embargo se cree que ella afecte los puntos disparadores de desen-cadenamiento del ataque doloroso. La toxina botulínica también afectaría el dolor periférico a través de un mecanismo indirecto por la reducción de la contracción muscular, estimulación de me-canoceptores y reducción de estímulos aferentes que incitan a los nociceptores centrales140.

2. Neuralgia post herpética, neuralgia del trigémino: el meca-nismo sugerido para la mejoría del dolor en estos casos, se refiere al hecho de ya haber sido demostrado que la liberación de la sustancia P y de la acetilcolina puede bloquear las terminaciones nerviosas trigéminas en animales. El clivaje de la SNAP-25 resultaría en la inhibición de la liberación de la sustancia P, resultando así en una disminución del dolor asociada a mecanismos no colinérgicos140.

3.9.3- Indicaciones Terapéuticas: Sistema nervioso autónomo (músculos lisos y glándulas)

Gastroenterología

1. Acalasia, espasmos, sincinesias gástricas y obstrucción alta del píloro: la acalasia es resultado de la incapacidad de relajación del esfínter inferior del esófago durante la deglutición. Esta afec-ción está siendo tratada con éxito con toxina botulínica tanto en adultos como en niños. El procedimiento se realiza por inyección directa en la musculatura por vía endoscópica. Del mismo modo, la toxina botulínica ha sido utilizada en otras afecciones más difusas como los espasmos esofágicos sintomáticos y en los desórdenes de

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la motilidad esofágica. La obstrucción biliar causada por espasmos del esfínter de Oddi, también fue tratada a través de endoscopía con técnicas de escleroterapia, utilizando la toxina botulínica. En estos casos, la presión del esfínter puede bajar en hasta el 50% permi-tiendo el flujo de la bilis145,146. La obstrucción alta por hipertrofia del píloro es una enfermedad grave de corrección quirúrgica y pronóstico reservado. En el sentido de una corrección no quirúrgica especialmente en niños de alto riesgo, la toxina botulínica tiene una indicación promisoria146.

La toxina botulínica también permite el tratamiento no quirúr-gico del espasmo del esfínter superior del esófago.

2. Obesidad: los estudios experimentales referentes al tratamien-to de la obesidad con toxina botulínica se basan en la hipótesis de la inducción de una lentificación en la propulsión del alimento a partir de la región distal del estómago en dirección al intestino delgado. Gui y colaboradores147 fueron pioneros en este sentido publicando sus resultados en ratas. En este estudio las ratas fueron laparoto-mizados e inyectadas con 20U de toxina botulínica intramuscular-mente en el antro gástrico. Los autores observaron una reducción estadísticamente significante en el peso de las ratas testeadas con relación al grupo control. Este estudio fue el factor estimulante para el desarrollo de la tesis de maestría del Dr. Aloísio Cardoso Júnior, un proyecto piloto en el que pacientes con obesidad clase III fueron inyectados con toxina botulínica en la región antro-pilórica del estómago, por vía endoscópica, en diferentes dosis, diluciones y número de puntos de inyección. Se estudió el tiempo de vaciamiento gástrico de sólidos y semisólidos, a través de los tests respiratorios con 13C-ácido octanoico y 13C-ácido acético respectivamente. A pesar de no haberse observado cambios significativos en los tiempos de vaciamiento gástrico - y los motivos para este hecho son ampliamente discutidos en la esencia de la tesis - el hallazgo importante es que tampoco se observó ningún tipo de reacciones adversas al procedimiento con toxina botulínica148, demostrando, así, su seguridad en humanos, siempre que se respete globalmente la técnica. Estos datos nos animan a continuar las investigaciones, corrigiendo las eventuales fallas anteriores y adecuando la técnica, dosificación y diluciones a pacientes cuyo perfil sea compatible, o sea, pacientes con sobrepeso clase I o II.

Dermatología

1. Hiperhidrosis craneofacial: la hiperhidrosis facial ataca áreas de la frente, sienes, región malar, labio superior, nariz, cuero cabelludo y nuca. Su incidencia real no es conocida, sin embargo se estima que el 20% de los pacientes con queja de hiperhidrosis también presenten manifestaciones craneofaciales. Especialmente la forma frontal puede ser muy incómoda por el hecho de que el sudor corre hacia los ojos provocando irritación. La técnica de aplicación de la toxina botulínica es la misma ya descripta y las dosis varían de acuerdo con la región tratada117. Por ser una aplicación sobre el rostro, los efectos adversos son los mismos relatados en la sesión de indicaciones cosméticas de este trabajo.

2. Síndrome de Frey: el síndrome de Frey es la secuela

traumática de una lesión del nervio aurículo temporal, que parece ser resultado de un aberrante crecimiento de las fibras secretomotoras postganglionares parasimpáticas del ganglio óptico, que normal-mente inervan las parótidas, pero que después de la transección regeneran y encuentran a los receptores colinérgicos de la piel, inervando las glándulas sudoríparas de la piel de la cara y estimu-lando la salivación140. Muchos pacientes operados al nivel de las glándulas parótidas desarrollan este síndrome. La toxina botulínica está siendo utilizada en estos casos con éxito en dosis totales que están relacionadas con la intensidad del cuadro clínico, y varían de 5 a 60U divididas en los dos lados de la cara, con resultados durando por hasta 24 meses117.

3. Hiperhidrosis inguinal, genito–rectal y de nalgas: se con-sidera una hiperhidrosis primaria pudiendo ocurrir de modo aislado o asociada a otros tipos de hiperhidrosis focal. Se manifiesta en adultos jóvenes entre 20 y 30 años y se agrava por el estrés y ejer-cicios físicos. La técnica de aplicación de la toxina botulínica en estos casos es la misma anteriormente descripta y las dosis varían entre 50 e 100U por región tratada117.

Fisiatría

1. Sialorrea: optamos por colocar sialorrea dentro de Fisiatría porque es durante el proceso de rehabilitación que ella suele in-fluenciar negativamente la evolución funcional y la reintegración social de los pacientes.

Existen dos formas de sialorrea: 1 - sialorrea reactiva como resultado de disturbios en la fase de deglutición de la saliva, común en las secuelas neurológicas, particularmente en aquellas asociadas a disturbios del movimiento y 2 - sialorrea absoluta resultante de una alteración neurogénica en la inervación de la glándula salival.

La sialorrea se produce en el 50% de los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, y, el 70% de los casos de mal de Parkinson y en hasta el 40% de los niños con parálisis cerebral.

Las glándulas salivales son controladas por el sistema nervi-oso autónomo, mientras que la producción y composición de la saliva son resultados de la actividad parasimpática regulada por estímulos acetilcolinérgicos sobre las glándulas salivales. Así, la secreción de saliva puede ser influenciada por la toxina botulínica y esto se evidencia por el efecto adverso de “boca seca” referido por algunos pacientes.

En 1997, Bushara149 propuso la inyección de toxina sobre las glándulas salivales. Desde entonces se escribieron muchas otras publicaciones en ese sentido. Los resultados de la literatura son en general buenos, pero todavía existen variables no completamente exploradas, relacionadas con la técnica de inyección, glándula inyectada, precisión del método y reproducibilidad entre los pa-cientes. Algunos autores inyectan solamente las parótidas, otros las parótidas y las submandibulares. Porta y colaboradores150 recomiendan la orientación por ultrasonido para la localización de las glándulas salivales. Las dosis medias son de 20 unidades para cada una de las parótidas y de 10U para las submandibulares. La duración del efecto varía entre 2-6 meses y duraciones mayores de efecto están relacionadas a dosis también mayores, sin embargo

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en estos casos podremos tener reacciones adversas de boca seca y disfagia. Algunos autores creen que en estos casos la toxina más indicada sería la del tipo B, pero los efectos colaterales de este serotipo limitan su utilización140.

2. Hiperhidrosis de muñón de amputación: las alteraciones sen-soriales y autónomas son muy frecuentes en pacientes amputados. La hiperhidrosis del muñón de amputación es una irregularidad tan extrema que incapacita en algunos casos por llegar a impedir el uso de prótesis funcionales debido a la maceración del muñón dentro del soquete, con riesgo de escaras e infección. Las técnicas de aplicación de la toxina botulínica, en estos casos, son las mismas que las ya descriptas para pacientes con hiperhidrosis axilar. Las dosis varían entre 50 a 100U por región tratada.

Urología

1. Vejiga neurogénica – hiperactividad y discinergia del mús-culo detrusor: la discinergia del músculo detrusor se caracteriza por la inapropiada contracción del esfínter durante la contracción del detrusor llevando a dificultades en el vaciamiento de la vejiga. Las inyecciones de toxina botulínica transparietales o transur-etrales sobre el esfínter externo de la vejiga fueron realizadas para el tratamiento de esta enfermedad. Las dosis utilizadas son altas 250U o más, y los resultados fueron prometedores con disminución del residuo urinario, reducción de la presión del esfínter y mejoría de la capacidad funcional del músculo detrusor con una bajísima incidencia de efectos adversos140.

Schulte-Baukloh y colaboradores151 estudiaron a 20 niños con vejiga neurogénica, hiperactividad del músculo detrusor y altos niveles presóricos intravesicales. En estos pacientes se colocaron inyecciones de toxina botulínica en la dosis de 12U/kg, máximo de 300U por procedimiento, en 30 a 50 puntos de inyección en el músculo detrusor. Se tomaron parámetros cistométricos con 2, 4, 12 y 24 semanas después del tratamiento. En estos pacientes la capacidad vesical media aumentó de 163,1ml a 219,9ml después de 4 semanas, a 200,6 después de 3 meses y a 222,4ml después de 6 meses. La presión del detrusor inicial de 59,6cmH2O cambió a 34,9 cmH2O, 46,7 cmH2O y 61,8 cmH2O respectivamente. Los autores concluyen que la toxina botulínica es efectiva para el tratamiento de la hiperactividad del músculo detrusor y sus efectos duran hasta 6 meses cuando se puede realizar una nueva aplicación.

2. Prostatitis e hipertrofia benigna de la próstata: la prostatitis crónica no bacteriana puede estar asociada al dolor y a espasmos del piso pélvico. En estos casos el tratamiento con toxina botulínica estaría asociado a los beneficios de la disminución del dolor por reducción de la hipertonía y/ o de la hiperreflexia de la actividad esfinteriana o directamente afectando los reflejos del dolor. El procedimiento ha sido realizado vía transuretral o transperineal utilizando 200U en 3 a 4 sitios de inyección. Los pacientes tratados han presentado significativa mejoría con relación a los parámetros urodinámicos, disminuyendo la incidencia de incontinencia urinar-ia140. también se obtuvieron resultados promisorios con la inyección intralobular de 100U de toxina botulínica en pacientes portadores de

hipertrofia benigna de la próstata. Un estudio doble ciego mostró, después de un mes de tratamiento, una reducción del 54% de los síntomas, el 51% de reducción de anticuerpos específicos, el 54% de reducción en el volumen de la próstata, además de mejoría del flujo urinario y disminución del residuo en el 60%152.

4. PROYECCIONES FUTURAS

Existen siete tipos (A-G) de neurotoxina botulínica (BoNT). Todos ellos tienen sus metas en neuronas colinérgicas periféricas, donde selectivamente producen la proteólisis de la SNAP-25 BoNT/A, BoNT/C1 y BoNT/E},de la Syntaxin1 (BoNT/C1) y de la Synaptobrevin (BoNT/B, BoNT/D, BoNT/F y BoNT/G)153.

Estas SNARE son responsables por la liberación del neurotrans-misor y su ruptura causa la parálisis neuromuscular, con diferentes tiempos de duración153.

Mecanismos moleculares asociados a estos distintos estándares inhibitorios se vieron en ratas y el retorno de la integridad de estas moléculas, está asociado al regreso de la contracción muscular. De este modo, la duración de efectos está relacionada con la recupe-ración de las SNARE. BoNTs no muestran transporte retrógrado como la toxina del tétano153.

BoNT/A mantiene la proteasa en la neurona que sostiene la ruptura de la SNAP-25, enseguida la inhibición de la endocitosis continúa, prolongando el tiempo de bloqueo químico de la sinapsis. La BoNT/A, quebrando la SNAP-25 causa parálisis por 4-6 meses en humanos, por eso su amplio uso terapéutico153. Para inhibir la endocitosis, se necesitan entre 10-100 moléculas de neurotoxina intracelular en la sinapsis. Un pequeño número de pacientes pri-mariamente no responde a los tratamientos con la neurotoxina botulínica; también múltiples administraciones pueden gradual-mente estimular inmunidad en pequeña parte de los pacientes que responden y limitar la eficacia del tratamiento. Para estos casos sería necesaria, una toxina de igual durabilidad y potencia que la BoNT/A153.

Entre los serotipos de neurotoxinas del botulismo, el tipo A es el más potente y que presenta mayor duración de efectos, a pesar de que, como todos, puede inducir a la formación de anticuerpos neutralizantes. Existen en el mercado 4 presentaciones farma-cológicas de toxina botulínica tipo A (americana, inglesa, china y alemana)154,155 sin embargo todas ellas deben ser consideradas productos distintos por presentar propiedades únicas con relación a sus índices de eficacia y seguridad con ventanas terapéuticas diferentes 62,153,156.

En el mercado también vemos disponible la presentación far-macológica del serotipo B que tiene margen de seguridad y ventana terapéutica mucho menores que el serotipo A153. Los otros seroti-pos están siendo testeados, pero no están disponibles en fórmulas comerciales.

Estudios de eficacia y duración de efectos muestran que con relación a la potencia, la BoNT/A = BoNT/F H” BoNT/C1>BoNT/B y en duración de efectos la BoNT/A> BoNT/C1.> BoNT/B> BoNT/F > BoNT/62,153,156.

La BoNT/C1 por quebrar no sólo la SNAP-25, sino también la

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Syntaxin1 tiene una duración de efectos semejante a BoNT/A. La potencia de estos dos serotipos también es semejante (BoNT/C1 es un poco menos potente). La BoNT/C1 es muy efectiva en humanos y teóricamente sería el serotipo más indicado para los casos de pacientes resistentes al serotipo A153,157,158.

El serotipo F tiene la ventaja de tener potencia semejante al se-rotipo A, pero en los resultados presenta menor duración de efectos y en pacientes resistentes al serotipo A, la inducción a la formación de anticuerpos se produce más rápidamente159.

A pesar de que la TBA es un agente terapéutico seguro y eficaz, teniendo efectos dramáticos sobre muchas enfermedades crónicas, su duración de efectos es relativamente corta. Agentes clásicos que provocan neurotomía química, como el fenol, son muy tóxicos y no específicos160.

Las inmunotoxinas son agentes químicos utilizados en la qui-mioterapia en casos de cáncer. En el sentido, de tener un agente químico que provoque una miotomía selectiva, están estudián-dose las inmunotoxinas (ITX) específicas para músculos. Estos agentes parecen tener alta selectividad para músculos, causando una destrucción focal solamente en el sitio de inyección, llevando a un debilitamiento muscular duradero en dosis cuyo margen de seguridad es alto160.

Otra posibilidad para el problema de eficacia y duración de efectos serían las toxinas híbridas, donde diferentes combinaciones de las cadenas liviana y pesada de diferentes serotipos y diferentes toxinas serían asociadas en el sentido de inactivar la exocitosis, “matando” la terminación nerviosa meta158,161.

Otra posibilidad se refiere a los receptores de membrana. Se sabe que los receptores Hc son responsables por la unión de la toxina a la pared de la terminación nerviosa, mientras que receptores Hn son responsables por la translocación intracelular de la molécula, pero estos receptores existen en otros tipos de células que no son las asociadas a la neurotransmisión. Esto nos lleva a pensar que una potente neurotoxina activa podría ser desintoxicada y selecti-vamente enviada, con potencia equivalente, a varios otros tipos de células “in vitro”158.

Muchos tratamientos potenciales, utilizando medicamentos de moléculas grandes, para enfermedades del sistema nervioso central, son bloqueados por la barrera hematoencefálica. Una ruta alternativa de entrada sería a través de las terminaciones periféri-cas de los nervios, seguidas por el transporte axonal retrógrado y transferencias transinápticas hacia las neuronas centrales. Existen rutas de esta naturaleza que son muy interesantes y son exploradas para factores de crecimiento, vírus neurotrópicos y para la toxina del tétano158,162,163.

La toxina del tétano es una proteína fascinante y multifuncional que se une a neuronas periféricas, promueve un transporte retró-grado y una transferencia transináptica hacia neuronas centrales inhibidoras, donde bloquea el release de neurotransmisores y de esta manera causa una parálisis espástica162,163.

Estudios con la molécula de la toxina tetánica indujeron a reemplazo de aminoácidos (Glu por Ala) creando una forma de proteasa deficiente y atóxica, la cual bloqueó acción neuroparalítica de la toxina del tétano in vitro, con igual potencia que sus cadenas

originales. Sin embargo el mutante probó ser más de 30 veces potente en la prevención del tétano in vivo en ratas. Esta observa-ción revela diferencias entre el proceso de intoxicación resultante de transportes retrógrados de la toxina in vitro, y su unión local in vivo a nervios centrales y periféricos, desmitificando la idea que la cadena pesada sería la única determinante para la eficiencia del tránsito. Este mutante inocuo puede ser un vehículo útil, superior a la cadena pesada, para el transporte de drogas hacia las neuronas centrales162,163.

Estas estrategias pueden promover un futuro único para el uso de la toxina tetánica no tóxica, no sólo como vacunas, sino tam-bién como transportadores eficientes hacia el SNC162,163. El mayor obstáculo a este nuevo tipo de terapia es la antigenicidad, visto que la mayoría de las personas en las naciones desarrolladas ya está vacunada contra el tétano163.

Con relación específicamente al producto farmacéutico en el que la albúmina humana forma parte del preparado, investigaciones farmacológicas y clínicas continúan desarrollándose constantemen-te. Una de las preocupaciones que mueven estas investigaciones se refiere a la albúmina humana contenida en la fórmula. A pesar de no haber relatos de contaminación de la albúmina utilizada, éste es siempre un factor de preocupación. Además de eso, el rigor en la elección de los donantes es otro factor que implica costos económicos, reflejándose en el costo final del producto. Existe la tentativa de resolver este problema a través de la investigación de un vehículo sintético viable que resolviera esta cuestión.

Otra preocupación se refiere al pedido por parte de la clase médica con relación a la disponibilidad de BOTOX en otras con-centraciones por frasco (50U y 200U). Ésta es una cuestión que a primera vista podría parecer simple, pero no lo es. Por las propias características de los productos biológicos, en este caso la toxi-na botulínica tipo A, ya ampliamente discutidas en este trabajo, una concentración diferente implicaría un proceso de obtención, aprobación y registro ante los órganos reguladores, en este caso ANVISA en Brasil y FDA en los EEUU, totalmente nuevos. A pesar de estas dificultades se están realizando esfuerzos incesantes en ese sentido.

5. CONCLUSIONES

1- La TBA es un recurso terapéutico eficaz, seguro y consis-tente para el abordaje de diferentes enfermedades, fundamentado en evidencias clínicas163.

2- La TBA trae una significativa mejoría con relación a la calidad de vida de los pacientes tratados163.

3- La TBA presenta alto impacto en el tratamiento de las más diferentes enfermedades, favoreciendo los objetivos de tratamiento y rehabilitación163.

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S45


PRINCIPIO

DESCRIPCIÓN

BOTOX® (Toxina Botulínica Tipo A), complejo purificado de neurotoxina, es un polvo estéril, secado al vacío de toxina botulínica purificada tipo A, producida a partir de la cepa Hall de Clostridium botulinum cultivada en un medio hidrolizado de caseína, glucosa y extracto de levadura. Se purifica la solución del cultivo mediante una serie de precipitaciones ácidas a un complejo que consiste en la neurotoxina y varias proteínas adicionales. El complejo se disuelve en una solución estéril de cloruro de sodio que contiene albúmina humana y se filtra en forma estéril (0.2 micras) antes del secado al vacío.

Una unidad (U) de BOTOX® corresponde a la dosis intraperito-neal letal promedio (DL50) calculada en ratones. El método utilizado para realizar el ensayo de potencia es específico del producto de Allergan Inc, BOTOX®. Debido a detalles específicos de este ensayo como lo son el vehículo, el esquema de dilución y los protocolos de laboratorio para los diversos ensayos de DL50 en ratones, las unidades de actividad biológica de BOTOX® no pueden compararse ni convertirse en unidades de ninguna otra toxina botulínica tipo A, o de otro tipo, así como tampoco evaluarse con ningún otro método de ensayo específico. Además, las diferencias en las sensibilidades de especies a distintos serotipos de neurotoxina botulínica impiden la extrapolación de relaciones de dosis animal-actividad con las estimadas de dosis en humanos. La actividad específica de BO-TOX® es aproximadamente 20 unidades/nanogramo de complejo de proteína de neurotoxina.

Cada vial de BOTOX® contiene 100 unidades (U) de complejo de neurotoxina Clostridium botulinum tipo A, 0.5 miligramos de albúmina humana y 0.9 miligramos de cloruro de sodio en forma estéril, secado al vacío, sin conservadores.

Farmacología clínica

BOTOX® bloquea la transmisión neuromuscular enlazándose a sitios receptores en las terminales nerviosas motoras e inhibiendo la liberación de la acetilcolina. Esta inhibición ocurre conforme la neurotoxina divide la SNAP-25, una proteína integrada al exitoso enlace y liberación de acetilcolina, de vesículas situadas dentro de las terminales nerviosas. Cuando se inyecta intramuscularmente a dosis terapéuticas, BOTOX® produce denervación química parcial del músculo, dando como resultado una reducción localizada en la actividad muscular. Además, el músculo puede atrofiarse, pueden surgir brotes axonales y se pueden desarrollar receptores de acetil-colina externos a las uniones. Existe evidencia de que puede ocurrir reinervación del músculo, revirtiendo así lentamente la denervación producida por BOTOX®.

Farmacocinética

No se espera que la Toxina Botulínica Tipo A esté presente en sangre periférica a niveles medibles después de una inyección IM a dosis recomendadas. No se espera que las cantidades recomendadas de neurotoxina administrada en cada sesión terapéutica den como

resultado efectos clínicos sistémicos distantes evidentes, por ejem-plo: debilidad muscular, en pacientes sin ninguna otra disfunción neuromuscular. Sin embargo, se han demostrado efectos sistémicos subclínicos mediante electromiografía de fibra única, después de dosis IM apropiadas de toxinas botulínicas para producir debilidad muscular local clínicamente observable.

Indicaciones terapéuticas. Dosis, efectos y reacciones adver-sas.

Distonía cervical

BOTOX® está indicado para el tratamiento de distonía cervical en adultos, para disminuir la severidad de posición anormal de la cabeza y dolor del cuello asociados con distonía cervical.

Se realizó un estudio multicéntrico aleatorizado fase III de diseño doble ciego, controlado con placebo para el tratamiento de distonía cervical1. Este estudio reclutó a pacientes adultos con distonía cervical y una historia de haber recibido BOTOX® en estudios de diseño abierto con buena respuesta y con efectos secundarios tolerables. Los pacientes fueron excluidos si habían recibido previamente tratamiento quirúrgico u otro de denervación por sus síntomas o si tenían una historia conocida de trastorno neuromuscular. Los sujetos participaron en un periodo de estudio abierto en el que recibieron dosis individuales de BOTOX® previa-mente seleccionadas. Sólo los pacientes en los que se percibió una respuesta aceptable, fueron programados a un periodo de evaluación aleatoria. Los músculos en los que debían administrarse las inyec-ciones del agente en estudio y bajo diseño ciego, se determinaron de acuerdo a cada paciente en forma individual.

Se evaluaron 214 sujetos para el periodo de estudio abierto, de los cuales 170 progresaron durante el periodo terapéutico aleatorio de diseño ciego (88 en el grupo bajo BOTOX®, 82 en el grupo pla-cebo). Las evaluaciones de los pacientes continuaron al menos por 10 semanas después de las inyecciones. El resultado primario del estudio fue un punto clave en donde se obtuvo evidencia, tanto de un cambio en la Escala de Severidad de Distonía Cervical (ESDC) como el incremento en el porcentaje de pacientes que mostraran mejorías en la Escala de Evaluación Global del Médico por lo menos a las 6 semanas después de la inyección. La ESDC cuanti-fica la severidad de la posición anormal de la cabeza y se planeó como algo nuevo para este estudio. La ESDC asigna 1 punto por cada 5 grados (o parte) de desviación de la cabeza en cada uno de sus tres planos de movimiento (rango de puntos hasta un máximo teórico de 54). La Escala de Evaluación Global del Médico es una escala de 9 categorías que mide la evaluación del médico sobre la condición del paciente en comparación con la basal, que va de -4 a +4 (empeoramiento muy marcado a mejoría completa), en donde 0 indica ningún cambio desde la basal y +1 ligera mejoría. El dolor también es un importante síntoma de la distonía cervical y fue evaluado mediante valoraciones separadas de frecuencia y severi-dad en escalas de 0 (ningún dolor) a 4 (constante en frecuencia o extremadamente severo en intensidad). Los resultados del estudio en los puntos finales primarios y los puntos finales secundarios relacionados con el dolor se muestran en la Tabla 1.

S46


PRINCIPIO

Los análisis explicativos de este estudio sugirieron que la may-oría de los pacientes que habían mostrado una respuesta benéfica a la semana 6 habían regresado a su condición basal 3 meses después del tratamiento. Los análisis explicativos de subgrupos por sexo y edad de los pacientes sugieren que ambos sexos obtienen beneficio, aunque las mujeres pueden obtener niveles algo mayores que los hombres. Existe un efecto uniforme relacionado con el tratamiento entre subgrupos mayores y menores de 65 años (ver también Precau-ciones: Geriatría). Hubo muy pocos pacientes caucásicos reclutados para realizar cualquier conclusión respecto a la eficacia relativa en subgrupos raciales.

En el estudio fase III, la dosis total promedio de BOTOX® en pacientes aleatorizados para recibir BOTOX® (n=88) fue de 236 U, siendo los rangos del 25° y 75° percentil de 198 a 300 U. De estos 88 pacientes, la mayoría recibió inyecciones en 3 ó 4 músculos; 38 recibieron inyecciones en 3 músculos, 28 en 4 músculos, 5 en 5 mús-culos y 5 en 2 músculos. La dosis fue dividida entre los músculos

Placebo

N=82

BOTOX®

N=88

Tabla 1Resultados de Eficacia del Estudio Fase III de Distonía Cervical (Promedios Grupales)

IC del 95%

sobre la diferencia

ESDC basal

Cambio en ESDC en la Semana 6

Porcentaje de Pacientes con Cualquier

Mejoría en la Escala Global del Médico

Basal de Intensidad del Dolor

Cambio en Intensidad del Dolor a la Semana 6

Basal de la Frecuencia del Dolor

Cambio en Frecuencia del Dolor a la Semana 6

9.3

-0.3

31%

1.8

-0.1

1.9

-0.0

9.2

-1.3

51%

1.8

-0.4

1.8

-0.3

(-2.3, 0.3)[a,b]

(5%, 34%)[a]

(-0.7, 0.2)[c]

(-0.5, 0.0)[c]

[a] Los intervalos de confianza son calculados del análisis de la tabla de covarianza, siendo el tratamiento y el sitio investigacional los principales efectos y la ESDC basal una covariable.[b] Estos valores representan el método planeado en forma prospectiva para la imputación de datos faltantes y prueba estadística. Los análisis de sensibilidad indicaron que el intervalo de confianza del 95% excluyó el valor de ninguna diferencia entre los grupos y el valor de p fue menor a 0.05. Estos análisis incluyeron varios métodos alternativos de imputación de datos faltantes y pruebas estadísticas no paramétricas.[c] Los intervalos de confianza están basados en la distribución de t.

Número de

Pacientes

Tratados en los Músculos

(N=88)

Dosis %

promedio

por Músculo

Tabla 2Número de Paciente Tratados por Músculo y Fracción de la Dosis Total Inyectada en

Músculos Involucrados

Rango Medio

de Dosis %

por Músculo*

Esplenio de cabeza/del cuello

Esternocleidomastoideo

Angular del omóplato

Trapecio

Semiespinoso

Escaleno

Complexo menor/cervical transverso

83

77

52

49

16

15

8

38

25

20

29

21

15

29

25-50

17-31

16-25

18-33

13-25

6-21

17-41

*El rango medio de la dosis se calcula como los 25° a 75° percentiles.NOTA: Hubo 16 pacientes a quienes se inyectaron músculos adicionales.

afectados en las cantidades que se muestran en la Tabla 2. La dosis total y los músculos seleccionados se determinaron individualmente para satisfacer las necesidades de cada paciente.

La dosis promedio de BOTOX® administrada en pacientes en el estudio fase III fue de 236 U (rangos del 25° y 75° percentil de 198 a 300 U). La dosis fue dividida entre los músculos afectados. La dosis en las sesiones terapéuticas inicial y secuenciales debieron ajustarse a cada paciente de acuerdo a la posición de la cabeza y del cuello, la ubicación del dolor, la hipertrofia muscular, la respuesta del paciente y la historia de eventos adversos.

Dosis

La dosis inicial para un paciente sin uso previo de BOTOX® debe ser la dosis más baja, ajustando la dosis subsecuente con base en la respuesta individual. El limitar la dosis inyectada en los músculos esternocleidomastoideos a 100 U o menos, puede reducir la incidencia de disfagia.

La disfagia es un evento adverso comúnmente reportado después del tratamiento de pacientes con distonía cervical con cualquier toxina botulínica. Se ha reportado que los pacientes con menos masa muscular en el cuello y aquellos que requieran inyecciones bilaterales en el músculo esternocleidomastoideo, están en mayor riesgo de disfagia. El limitar la dosis inyectada en el músculo es-ternocleidomastoideo puede reducir la incidencia de disfagia. Las inyecciones en el angular del omóplato pueden estar asociadas con un mayor riesgo de infección respiratoria superior y disfagia.

Las reacciones adversas que presentaron los pacientes con distonía cervical evaluados respecto a seguridad en estudios de diseño doble ciego y con diseño abierto después de haber recibido una inyección de BOTOX®, fueron con mayor frecuencia disfagia (19%), infección respiratoria superior (12%), dolor de cuello (11%) y cefalea (11%).7

Otros eventos reportados en 2-10% de los pacientes en cualquier estudio en orden descendente, incluyen: tos incrementada, síndrome gripal, dolor de espalda, rinitis, mareo, hipertonía, dolor en el sitio de inyección, astenia, sequedad de boca, trastorno del lenguaje, fiebre, náusea y somnolencia. Rara vez se han reportado entumecimiento, insensibilidad, diplopía, ptosis y disnea.

La disfagia y la debilidad general sintomática pueden ser atribuibles a una extensión de la farmacología de BOTOX® como resultado de la difusión de la toxina botulínica tipo A fuera de los músculos inyectados.

El evento adverso severo comúnmente asociado con el uso de la inyección de BOTOX® en pacientes con distonía cervical es disfagia, donde un 20% de estos casos también reporta disnea (Ver Advertencias). La mayor parte de los casos de disfagia se reporta como leve o moderada en severidad. Sin embargo, rara vez puede asociarse con signos y síntomas más severos (Ver Advertencias).

Además, los reportes en la literatura incluyen un caso de una paciente que desarrolló plexopatía braquial dos días después de la inyección de 120 U de BOTOX® para el tratamiento de distonía cervical, así como reportes de disfonía en pacientes que han sido tratados por distonía cervical.

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PRINCIPIO

Debe informarse a los pacientes con distonía cervical acerca de la posibilidad de experimentar disfagia, la cual normalmente es de leve a moderada, pero podría ser severa. Las consecuencias raras de disfagia severa incluyen aspiración, disnea, neumonía y la necesidad de restablecer la vía aérea.

Blefaroespasmo

Se ha investigado en varios estudios, el uso de toxina botulínica en pacientes con blefaroespasmo. En un estudio abierto no con-trolado, a 27 pacientes con blefaroespasmo esencial se les inyectó BOTOX® 2.0 U en cada uno de seis sitios en cada lado. Un paciente no había recibido tratamiento previo. Veintiseis de los pacientes no habían respondido a la terapia con mesilato de benzotropina, clonacepam y/o baclofén. Tres de los 26 pacientes continuaron experimentando espasmos después de cirugía de escisión muscu-lar. Veinticinco de los 27 pacientes tratados con toxina botulínica tipo A reportaron mejoría en un periodo de 48 horas. Un paciente se controló con una dosificación más alta 13 semanas después de la inyección y un paciente reportó mejoría leve, pero permaneció funcionalmente deteriorado.2

En otro estudio se evaluaron a 12 pacientes con blefaroespasmo. El diseño fue doble ciego controlado con placebo. Los pacientes que recibieron toxina botulínica (n=8) mejoraron, en comparación con el grupo bajo placebo (n=4). El puntaje promedio de distonía mejoró un 72%, la calificación del puntaje de autoevaluación mejoró un 61% y la calificación de evaluación por video mejoró un 39%. Los efectos terapéuticos duraron un promedio de 12.5 semanas.3

Para blefaroespasmo, se inyecta BOTOX® reconstituido (ver Tabla de Dilución) utilizando una aguja estéril calibre 27-30 sin guía electromiográfica. La dosis inicial recomendada es 1.25 U a 2.5 U (un volumen de 0.05 mL a 0.1 mL en cada sitio) inyectada en el músculo orbicular pretarsiano lateral y medio del párpado superior y en el músculo orbicular palpebral pretarsiano lateral del párpado inferior. El evitar la inyección cerca del elevador del párpado superior, puede reducir la complicación de ptosis. El evitar inyecciones en el párpado inferior medio y, por ende, reduciendo la difusión en el oblicuo inferior, puede disminuir la complicación de diplopia. La equimosis aparece fácilmente en los tejidos suaves del párpado. Puede prevenirse aplicando presión en el sitio de la inyección inmediatamente después de la misma.

En general, el efecto inicial de las inyecciones se observa a los tres días y alcanza el máximo en una a dos semanas después del tratamiento. Cada tratamiento dura alrededor de tres meses, después del cual puede repetirse. En las sesiones de repetición de tratamiento, puede aumentarse la dosis hasta dos veces si se considera que la respuesta terapéutica inicial no fue suficiente (generalmente definido como un efecto que no dura más de dos meses). Sin embargo, parece que se obtiene poco beneficio al inyectar más de 5.0 U por sitio. Puede observarse cierta tolerancia cuando se utiliza BOTOX® para el tratamiento de blefaroespasmo si los tratamientos son más frecuentes a cada tres meses y es raro lograr que el efecto sea permanente.

Mil seiscientos ochenta y cuatro pacientes con blefaroespasmo

evaluados en un estudio abierto mostraron mejoría clínica según se evaluó mediante la fuerza palpebral y la intensidad clínicamente observada de espasmo palpebral, con una duración promedio de 12.5 semanas antes de requerir nuevo tratamiento.4

La disminución de parpadeo por la inyección del músculo or-bicular con BOTOX® puede conducir a exposición corneal, defecto epitelial persistente y ulceración corneal, especialmente en pacientes con trastornos del nervio VII. En un ojo afáquico ocurrió un caso de perforación corneal que requirió injerto de córnea debido a este efecto. Deben realizarse pruebas cuidadosas de sensación corneal en ojos operados previamente, evitar inyectar el área del párpado inferior para prevenir ectropión y debe proporcionarse tratamiento intensivo de cualquier defecto epitelial. Esto puede requerir gotas protectoras, ungüento, lentes de contacto blandos terapéuticos o el cierre del ojo con un parche u otros medios.

En un estudio de pacientes con blefaroespasmo que recibieron una dosis promedio por ojo de 33 U (inyectada en 3 a 5 sitios) de BOTOX® elaborado actualmente, las reacciones adversas relacio-nadas con el tratamiento que se reportaron con mayor frecuencia, fueron ptosis (20.8%), queratitis punteada superficial (6.3%) y sequedad ocular (6.3%).8

En este estudio, el índice de ptosis en el grupo tratado con BOTOX® actual (20.8% de los pacientes) fue significativamente mayor que el grupo tratado con BOTOX® inicial (4.0% de los pacientes)(p=0.014%). Todos estos eventos fueron leves o mod-erados, excepto por un caso de ptosis, el cual se clasificó como severo.

Otros eventos en estudios clínicos previos en orden descendente de incidencia, incluyen: irritación, lagrimeo, lagoftalmos, fotofobia, ectropión, queratitis, diplopia y entropión, rash cutáneo difuso e inflamación local de la piel palpebral que dura varios días después de la inyección en el párpado.

En dos casos de trastorno del VII nervio (un caso de ojo afáquico), la disminución de parpadeo por la inyección del músculo orbicular con BOTOX® condujo a exposición corneal seria, defecto epitelial persistente y ulceración corneal. En un ojo afáquico ocurrió perforación y requirió injerto corneal.

Se recibió un reporte de glaucoma agudo de ángulo cerrado un día después de recibir una inyección de toxina botulínica tipo A por blefaroespasmo, con recuperación cuatro meses después tras iridotomía y trabeculectomía. También se ha reportado parálisis facial focal, síncope y exacerbación de miastenia grave, después del tratamiento de blefaroespasmo.

Estrabismo

Cuando se utiliza para el tratamiento del estrabismo, se postula que la administración de BOTOX® afecta a pares de músculos induciendo un alargamiento atrófico del músculo inyectado y el acortamiento correspondiente del músculo antagonista, con base en esta hipótesis, se condujeron los estudios clínicos. En un estudio clínico de diseño abierto se evaluaron 677 pacientes con estrabismo tratados con una o más inyecciones de BOTOX®. Cincuenta y cinco por ciento de estos pacientes presentaron mejoría en una alineación

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de 10 dioptrías prisma o menos cuando se evaluaron seis meses o más después de administrada la inyección.5 Estos resultados son congruentes con los de estudios adicionales con diseño abierto que se llevaron a cabo para esta indicación.4

Para el caso de estrabismo, BOTOX® está diseñado para ser inyectado en los músculos extraoculares utilizando la actividad eléctrica registrada de la punta de la guía electromiográfica para su administración en el músculo objetivo. No debe intentarse la inyec-ción sin exposición quirúrgica o guía electromiográfica. Los médi-cos deben estar familiarizados con la técnica electromiográfica.

Para preparar el ojo para la inyección de BOTOX®, se reco-mienda administrar algunas gotas de un anestésico local y un descongestivo varios minutos antes de la inyección.

El volumen de BOTOX® inyectado para el tratamiento de estra-bismo debe ser entre 0.05 mL a 0.15 mL por músculo.

Las dosis iniciales enlistadas de BOTOX® reconstituido (ver Tabla de Dilución) generalmente crean parálisis de los músculos inyectados comenzando uno o dos días después de la inyección y aumenta en intensidad durante la primera semana. La parálisis dura de 2 a 6 semanas y disminuye en forma gradual en un período simi-lar. Han sido raras las dosis de refuerzo que duren más de 6 meses. Alrededor de la mitad de los pacientes necesitará dosis subsecuentes debido a la respuesta paralítica inadecuada del músculo a la dosis inicial, o bien, debido a factores mecánicos tales como desviaciones o restricciones prolongadas o por falta de fusión motora binocular para estabilizar la alineación.

I. Dosis iniciales en unidades (abreviadas como U). Utilice las menores dosis enlistadas para el tratamiento de desviaciones pequeñas. Utilice las dosis más altas solamente para desviaciones mayores.

A. Para músculos verticales y estrabismo horizontal de menos de 20 dioptrías prisma: 1.25 a 2.5 U en cada músculo.

B. Para estrabismo horizontal de 20 a 50 dioptrías prisma: 2.5 U a 5.0 U en cualquier músculo.

C. Para parálisis persistente del nervio VI de un mes o más de duración: 1.25 U a 2.5 U en el músculo recto medio.

II. Dosis subsecuentes para estrabismo residual o recurrente.A. Se recomienda que los pacientes sean examinados nueva-

mente 7 a 14 días después de cada inyección para evaluar el efecto de la primera dosis.

B. Los pacientes que experimenten parálisis adecuada del músculo objetivo que requieran inyecciones subsecuentes, deben recibir una dosis similar a la dosis inicial.

C. Las dosis subsecuentes para pacientes que experimenten parálisis incompleta del músculo objetivo, pueden aumentarse hasta el doble de la dosis administrada previamente.

D. No deben administrarse inyecciones subsecuentes hasta que los efectos de la dosis anterior se hayan disipado, evidenciado por función substancial de los músculos inyectados y adyacentes.

E. La dosis máxima recomendada como inyección única para cualquier músculo sólo es de 25 U.

Durante la administración de BOTOX® para el tratamiento de es-trabismo, han ocurrido suficientes hemorragias retrobulbares como para comprometer la circulación retiniana debido a penetraciones de

agujas en la órbita. Se recomienda que estén disponibles instrumen-tos adecuados para descomprimir la órbita. También han ocurrido penetraciones oculares (globo) con agujas. Debe estar disponible un oftalmoscopio para diagnosticar esta condición. La inducción de parálisis en uno o más músculos extraoculares puede producir desorientación espacial, visión doble o señalización pasada. Para aliviar estos síntomas puede cubrirse el ojo.

No se ha establecido la eficacia del tratamiento con BOTOX® en desviaciones mayores a 50 dioptrías prisma, en estrabismo restric-tivo, en síndrome de Duane con debilidad del músculo recto lateral y en estrabismo secundario causado por sobrerecesión quirúrgica previa del antagonista. BOTOX® no es efectivo en estrabismo paralítico crónico, excepto al usarse en conjunción con reparación quirúrgica para reducir contractura del antagonista.

Pueden afectarse los músculos extraoculares adyacentes al sitio de inyección, provocando ptosis o desviación vertical, especial-mente con dosis más altas de BOTOX®. Las tasas de incidencia de estos efectos adversos en 2058 adultos que recibieron un total de 3650 inyecciones para estrabismo horizontal son 15.7% y 16.9%, respectivamente.4

La inducción de parálisis en uno o más músculos extraoculares puede producir desorientación espacial, visión doble o señalización pasada. Para aliviar estos síntomas puede cubrirse el ojo.

La incidencia de ptosis fue 0.9% después de la inyección en el músculo recto interno y de 37.7% después de la inyección en el músculo recto superior.

Se reportó que la ptosis (0.3%) y la desviación vertical mayor a dos dioptrías prisma (2.1%) persistieron por más de seis meses en una serie más extensa de 5587 inyecciones de músculos horizontales en 3104 pacientes.

En estos pacientes, el procedimiento de inyección en sí provocó nueve perforaciones esclerales. En un caso ocurrió una hemorragia vítrea y después se detuvo. En ningún caso se presentó despren-dimiento de retina o pérdida visual. Se presentaron dieciséis hem-orragias retrobulbares sin pérdida visual. Se hizo descompresión de la órbita después de cinco minutos para restaurar la circulación retiniana en un caso. Cinco ojos presentaron cambio pupilar con-gruente con daño del ganglio ciliar (pupila de Adie).

Un paciente desarrolló isquemia del segmento anterior después de recibir inyección de BOTOX® en el músculo recto interno bajo visualización directa por esotropía.

Hiperquinesia de musculatura facial: líneas de expresión facial aumentadas.

La toxina botulínica tiene utilidad en casos en los cuales se re-quiere una relajación focal sostenida. A nivel terminal neural induce temporalmente una quimodenervación a través de la interferencia con la exocitosis a vesículas colinérgicas. Esta quimodenervación es temporal durando aproximadamente 3 ó 4 meses. Clínicamente la quimodenervación se manifiesta con una reducción en el tono muscular, clonus y con sobreactividad muscular, incluyendo espas-mos musculares que son síndromes diferentes a la distonía.

En las líneas de expresión facial aumentadas pueden ser útiles

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PRINCIPIO

dosis pequeñas de toxina botulínica tipo A de 5 a 10 U por sitio de aplicación y sin pasar de 100 U por sesión para observar los resultados después de 5 a 7 días, tiempo en el cual puede haberse suprimido el leve edema que se produce, la presencia de leves hematomas, hipersensibilidad, ptosis palpebral y probablemente la presencia de una leve a moderada cefalea.

Espasticidad

Brashear9 y Gordon10 y colaboradores realizaron una prueba clínica controlada con placebo, doble ciego empleando toxina bot-ulínica tipo A, en un rango de dosis de 200-240 U para el tratamiento de espasticidad de extremidad superior en 126 pacientes, posterior a un accidente vascular cerebral. Los pacientes seleccionaron una de cuatro variables dominantes de la escala de evaluación de dis-capacidad (DAS) como medidas para su intervención terapéutica principal (dolor, higiene, vestirse, posición de la extremidad). La escala de Ashworth también se empleó como escala de medición. La aplicación de toxina botulínica tipo A produjo una significativa reducción en el tono flexor de la muñeca y dedos (P<0.001) con máximas diferencias observadas a la cuarta semana comparada con el grupo placebo. La toxina botulínica tipo A, mejoró significati-vamente los registros de la escala DAS basales

(P<0.03). Los registros de la escala DAS se correlacionaron significativamente con las mejorías observadas en la escala de Ashworth en todas las visitas (P<0.004), por lo tanto existe una mejoría de los síntomas primarios de espasticidad medidos con estas pruebas los cuales se correlacionaron con la mejoría de la función incluyendo reducción de la intensidad del dolor asociada a la es-pasticidad. No se observaron eventos adversos o efectos colaterales sistémicos durante las 12 semanas del estudio doble ciego o durante las 42 semanas de seguimiento posteriores al estudio.

Espasticidad asociada a Parálisis Cerebral Infantil (PCI)

Barwrod11 y colaboradores realizaron un estudio doble ciego aleatorio controlado con placebo en 16 pacientes (edad media de 4.7 años) quienes sufren de PCI tipo espástico y los cuáles habían tenido un tratamiento quirúrgico para la liberación de aductores como tratamiento o prevención de la dislocación de la cadera.

Cada niño recibió 8 U/Kg de peso de toxina botulínica tipo A por medio de una inyección preoperatoria aplicadas en los mús-culos blancos.

La toxina botulínica tipo A, dio como resultado una disminución en los registros promedios de dolor (escala de 0-3) con respecto a su severidad en una evaluación realizada por el investigador, enfer-mera y los padres del paciente. En un 74% de pacientes con toxina botulínica tipo A, comparada con pacientes del grupo placebo se encontró una diferencia significativa (P<0.003). En los pacientes tratados con toxina botulínica tipo A, el requerimiento promedio de uso de analgésicos fue aproximadamente del 50% más bajo (P<0.005) y el promedio de permanencia en el hospital fue de un 33% más corto (P<0.003).

Por otro lado Dunne12 y colaboradores realizaron un estudio abierto en 40 pacientes empleando toxina botulínica tipo A, con edades de 12 a 82 años y con moderada a severa espasticidad de extremidades superiores (N=13) y de extremidades inferiores (N=27) refractarios a tratamientos físicos y médicos convencio-nales; pacientes a los que se les aplicó toxina botulínica tipo A en una o dos sesiones con una dosis promedio final de 175 U en la extremidad superior (límites entre 70-270 U) y de 221 U en extremidad pélvica (límite entre 100 y 500 U). Treinta y cuatro pacientes (85%) obtuvieron un notable beneficio con mejoría de la postura de la extremidad y con un aumento en el rango de movimiento pasivo en 31 de ellos; reducción del dolor en 28 de 31 (90%) y mejoría de la función en 16. Los efectos colaterales fueron limitados al sitio local y usualmente una moderada inconformidad a partir de la inyección (N=19), debilidad local sintomática (N=1) y una infección local (N=1).

La experiencia clínica sugiere que la administración de toxina botulínica tipo A, en combinación con otras medidas por ejemplo terapia física, puede lograr mejores resultados en los pacientes tratados. En pacientes con espasticidad en este contexto de parálisis cerebral, la combinación de toxina botulínica tipo A con terapia ocu-pacional como tratamientos, aumentan significativamente la mejoría funcional comparada con la alcanzada con la terapia ocupacional. Combinando relajación muscular con tratamiento físico pueden maximizar el potencial para el estiramiento o elongamiento muscu-lar. La utilidad de BOTOX® en espasticidad en niños asociada a PCI se apoya en una gran cantidad de trabajos clínicos publicados en la literatura médica en edades de 4 a 12 años con parálisis espástica, parética, hemiparética y aún en casos de cuadriparecia.

La edad promedio de pacientes con PCI se encuentra entre 4 y 12 años de edad siendo relevante los casos de deformidad de pie equino dinámico, del cual se observan muy buenos resultados en el bloqueo neuromuscular con BOTOX® siendo seguro y efectivo para mejorar la función de la rodilla. La dosis utilizada de BOTOX® para este tipo de casos clínicos esta en un rango de 4 a 6 U por kilogramo.

Hiperhidrosis

La hiperhidrosis es un problema con incidencia negativa en el ámbito social de difícil manejo para las personas que lo padecen. Desafortunadamente, medicamentos orales o tópicos, o por ionto-foresis y la cirugía no han probado ser muy eficientes en la mayoría de los pacientes.

En virtud de que las glándulas exócrinas están nervadas por nervios simpáticos que utilizan acetilcolina como el neurotrans-misor, BOTOX® es efectivo en reducir temporalmente o abolir la producción de sudor. No existen estudios publicados a escala aceptable que precisen los efectos o eventos adversos de la toxina botulínica tipo A, sin embargo, en el texto editado por O.P. Krey-den13 explica los problemas de la hiperhidrosis, la anatomía de las glándulas sudoríparas y la fisiopatología de la transpiración y culmina con la descripción breve de las terapéuticas actuales al respecto. Además enumera las instrucciones y proporciona algunos

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PRINCIPIO

“tips” necesarios para la preparación del campo por inyectar y el tipo de anestesia recomendada.

De las indicaciones más frecuentemente citadas en esta refer-encia, está la utilización en la hiperhidrosis axilar, siendo la dosis recomendada de 50 U por axila, distribuidas uniformemente en múltiples sitios separados aproximadamente entre 1 y 2 cm.

Entre los efectos que pueden presentarse después de esta admin-istración, que son leves y reversibles en la mayoría de los casos, se encuentran: sudoración no axilar, dolores en el sitio de la inyección, dolor de cabeza y fiebre.

Contraindicaciones

BOTOX® está contraindicado en pacientes con Síndrome de Eaton-Lambert y miastenia grave, también en la presencia de infección en el(los) sitio(s) de inyección propuesto(s) y en indi-viduos con hipersensibilidad conocida a cualquier ingrediente de la formulación.

Advertencias No deben excederse las dosificaciones y frecuencias de admin-

istración recomendadas de BOTOX®. Se desconocen los riesgos que resulten de la administración de dosis más altas.

Los pacientes con trastornos neuromusculares pueden estar en mayor riesgo de efectos sistémicos clínicamente importantes, incluyendo disfagia severa y compromiso respiratorio a dosis tera-péuticas de BOTOX®. La literatura médica publicada ha reportado raros casos de administración de toxina botulínica a pacientes con trastornos neuromusculares conocidos o no reconocidos, en donde los pacientes han mostrado sensibilidad extrema a los efectos sis-témicos de dosis clínicas ordinarias. En algunos de estos casos, la disfagia ha durado varios meses y ha requerido la colocación de una sonda gástrica para alimentación.

Precauciones Generales

Como en la aplicación de cualquier producto biológico, deben estar disponibles epinefrina y, si es necesario, otras medidas en caso de que se presente una reacción anafiláctica.

El uso seguro y efectivo de BOTOX® depende del almace-namiento adecuado del producto, de la selección de la dosis correcta y de técnicas adecuadas de reconstitución y administración. Los médicos que administren BOTOX® deben comprender la anatomía neuromuscular del área en cuestión y cualesquiera alteraciones a la anatomía debido a procedimientos quirúrgicos previos. También se requiere el conocimiento de técnicas electromiográficas estándar para el tratamiento de estrabismo y puede ser útil para el tratamiento de distonía cervical.

Debe tenerse precaución al utilizar el tratamiento con BO-TOX® en presencia de inflamación en el(los) sitio(s) de inyección propuesto(s) o cuando haya excesiva debilidad o atrofia en el(los) músculo(s) objetivo.

Al igual que con cualquier tratamiento con el potencial de

permitir a los pacientes previamente sedentarios reanudar sus actividades, los pacientes sedentarios deben ser cuidadosos en reanudar gradualmente su actividad después de la administración de BOTOX®.

Debe advertirse a los pacientes o a quienes los cuidan buscar atención médica inmediata en caso de surgir alteraciones de deglu-ción, del lenguaje o respiratorias.

Interacciones medicamentosas

La coadministración de BOTOX® y aminoglucósidos6 u otros agentes que interfieran con la transmisión neuromuscular (ej., com-puestos tipo curare), deberá realizarse con precaución dado que el efecto de la toxina botulínica tipo A puede potenciarse.

Se desconoce el efecto de administrar distintos serotipos de neurotoxina botulínica al mismo tiempo o con algunos meses de separación. La debilidad neuromuscular puede exacerbarse mediante la administración de otra toxina botulínica antes de la resolución de los efectos de alguna toxina botulínica administrada con anterioridad.

Embarazo: Categoría C para embarazo

Al inyectar por vía intramuscular a ratones y ratas preñadas durante el periodo de organogénesis, el NOEL de desarrollo de BOTOX® fue 4 U/kg. Dosis más altas (8 ó 16 U/kg) estuvieron asociadas con reducciones en los pesos fetales y/u osificación retrasada, lo cual puede ser reversible.

En un estudio de hallazgo de dosis en conejos, la inyección diaria de 0.125 U/kg/día (días 6 al 18 de gestación) y 2 U/kg (días 6 y 13 de gestación) produjeron toxicidad materna severa, abortos y/o malformaciones fetales. Dosis más altas dieron como resultado la muerte de las crías. El conejo parece ser una especie muy sensible a BOTOX®.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados de BOTOX® en mujeres embarazadas. Dado que los estudios reproductivos en animales no siempre predicen la respuesta hu-mana, BOTOX® debe administrarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial al feto. En caso de emplearse este medicamento durante el embarazo o si la paciente queda en embarazo después de aplicado, deben valorarse los riesgos potenciales, incluyendo aborto o malformaciones fetales que se han observado en conejos.

Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la fertilidad

No se han llevado a cabo estudios en animales a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico de BOTOX®.

El NOEL reproductivo después de una inyección IM de 0, 4, 8 y 16 U/kg fue de 4 U/kg en ratas macho y de 8 U/kg en ratas hembra. Dosis más altas estuvieron asociadas con reducciones dosis-de-pendientes en la fertilidad en ratas macho (en donde la debilidad de las extremidades provocó incapacidad para reproducirse) y un

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ciclo de estro alterado en ratas hembra. No hubo efectos adversos en la viabilidad de los embriones.

Madres en periodo de lactancia: No se sabe si este medicamento es excretado en la leche humana. Debido a que muchos medicamen-tos son excretados a través de la leche humana, debe tenerse cuidado al administrar BOTOX® a mujeres en periodo de lactancia.

Uso pediátrico: No se han establecido la seguridad y la efi-cacia en niños menores de 12 años de edad para blefaroespasmo o estrabismo ni para menores de 16 años para distonía cervical; sin embargo, en la bibliografía están citando un amplio número de niños tratados con toxina botulínica tipo A en espasticidad de extremidades inferiores en los casos asociados a PCI. Son estudios aleatorios, doble ciego, controlados con placebo y pruebas clíni-cas abiertas y la edad promedio se encuentra entre 4 y 12 años de edad.

Uso geriátrico

Los estudios de BOTOX® no incluyeron suficiente número de sujetos de 65 años de edad o más, para determinar si respondían de manera distinta a sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica reportada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes. Hubo muy pocos pacientes mayores de 75 años para permitir cualquier comparación. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cuidadosa, iniciando generalmente en el rango inferior de dosis, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardiaca y de enfermedades concomitantes u otras terapias medi-camentosas.

REACCIONES ADVERSAS

Generales

Se han reportado los siguientes eventos desde que se empezó a comercializar el medicamento y se desconoce una relación causal con la toxina botulínica inyectada: rash cutáneo (incluyendo er-itema multiforme, urticaria y erupción psoriasiforme), prurito y reacción alérgica.

En general, los eventos adversos se presentan dentro de la primera semana después de la inyección de BOTOX® y, aunque con frecuencia son transitorios, pueden tener una duración de varios meses. El dolor localizado, sensibilidad y/o hematomas pu-eden estar asociados con la inyección. La debilidad local del(los) músculo(s) inyectado(s) representa la acción farmacológica espe-rada de la toxina botulínica tipo A. Sin embargo, también puede presentarse debilidad de músculos adyacentes debido a la difusión de la toxina.

Inmunogenicidad

La formación de anticuerpos neutralizantes para la toxina botulínica tipo A puede reducir la efectividad del tratamiento con

BOTOX® inactivando la actividad biológica de la toxina. No se ha estudiado bien el índice de formación de anticuerpos neutralizantes en pacientes que reciben BOTOX®.

Al inicio del estudio fase III de distonía cervical1 que reclutó sólo a pacientes con historia de haber recibido BOTOX® por ses-iones terapéuticas múltiples, 192 pacientes presentaron resultados de ensayo de anticuerpos, de los cuales 33 (17%) tuvieron un en-sayo positivo para actividad neutralizante. Hubo 96 pacientes en el periodo aleatorizado del estudio fase III con ensayos válidos al principio y al final del estudio y cuya actividad neutralizante fue negativa al ingresar. De estos 96 pacientes, en 2 (2%) se tornó su actividad neutralizante en positiva. Estos dos pacientes con con-versión se encontraban entre los 52 que habían recibido tratamiento con BOTOX® entre los dos ensayos; ninguno de ellos se encontraba en el grupo aleatorizado a placebo en el periodo controlado de comparación del estudio.

En el periodo aleatorio del estudio fase III, los pacientes en el grupo bajo BOTOX®, cuyos ensayos basales fueron de anticuerpos neutralizantes negativos, mostraron mejorías en la ESDC (n=64, cambio promedio en ESDC -2.1), mientras que los pacientes, cuyos ensayos basales fueron de anticuerpos neutralizantes positivos, no las mostraron (n=14, cambio promedio en ESDC +1.1). Sin embargo, en estudios no controlados, también hubo pacientes que al parecer continúan respondiendo a tratamientos, a pesar de la presencia de actividad neutralizante. No todos los pacientes que se tornaron resistentes a BOTOX® después de un periodo inicial de respuesta clínica, tienen niveles demostrables de actividad neutralizante.

Los resultados de estas pruebas son altamente dependientes de la sensibilidad y especificidad del ensayo (protección murina). Además, la incidencia observada de actividad neutralizante en un ensayo puede estar influenciada por diversos factores, incluyendo el manejo de muestras, medicamentos concomitantes y enferme-dades subyacentes. Por estas razones, puede ser desconcertante la comparación de la incidencia de actividad neutralizante a BOTOX® con la incidencia reportada para otros productos.

Los factores críticos para la formación de anticuerpos neutrali-zantes no han sido bien caracterizados. Los resultados de algunos estudios sugieren que las inyecciones de BOTOX® a intervalos más frecuentes o a dosis más altas, pueden conducir a una mayor incidencia de formación de anticuerpos. El potencial de formación de anticuerpos puede minimizarse al inyectar la dosis efectiva más baja, administrada a intervalos lo más prolongados posible entre inyecciones.

Sobredosis

Los signos y síntomas de sobredosis no son evidentes inmedi-atamente después de la inyección. En caso de inyección accidental o ingestión oral, debe supervisarse médicamente a la persona respecto a signos o síntomas de debilidad sistémica o parálisis muscular hasta por varias semanas.

Está disponible una antitoxina en caso de conocimiento inmedi-ato de una sobredosis o inyección equivocada. En caso de sobredosis

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o inyección en el músculo equivocado, puede obtenerse información adicional poniéndose en contacto con Allergan al (800) 433-8871 de 8:00 a.m. a 4:00 p.m, hora del Pacífico o al (714) 246-5954 para un mensaje grabado fuera de dicho horario. La antitoxina no revertirá ningún efecto de debilidad muscular inducido por la toxina botulínica que ya sea evidente al momento de la administración de la antitoxina.

Generalidades de la Dosis y Administración

BOTOX® viene en un vial desechable. Debido a que el producto y el diluyente no contienen conservadores, una vez abierto y re-constituido debe almacenarse en un refrigerador y utilizarse dentro de las siguientes cuatro horas. Debe desecharse cualquier solución restante. No congelar BOTOX® reconstituido.

BOTOX® debe reconstituirse con solución salina sin conserva-dores antes de la inyección intramuscular.

Para poder verificar la recepción del producto BOTOX® original de Allergan, Inc. busque el holograma en la etiqueta del vial. Para ver este holograma, examínelo bajo una lámpara de escritorio o fuente de luz fluorescente. Al girar el vial hacia adelante y hacia atrás entre sus dedos, busque líneas horizontales color arco iris en la etiqueta y confirme que aparezca el nombre “Allergan” dentro de las líneas arco iris. (Observe que el holograma en la etiqueta no está en el área de fecha/lote). Si no ve las líneas arco iris o no aparece el nombre “Allergan”, no use el producto y póngase en contacto con Allergan para información adicional al (800) 890-4345 de 8:00 a.m. a 4:00 p.m, hora del Pacífico.

General

Se prepara una inyección de BOTOX® colocando en una jeringa estéril de tamaño apropiado, la dosis de BOTOX® adecuadamente reconstituida (ver Tabla de Dilución), ligeramente mayor a la dosis requerida. Se expelen las burbujas de aire del cilindro de la jeringa y se ensambla la jeringa a una aguja de inyección apropiada. Debe confirmarse que la aguja no esté tapada. Deben utilizarse jeringa y aguja nuevas para penetrar el vial cada vez que se requiera retirar BOTOX®.

Puede utilizarse una aguja calibre 25, 27 ó 30 para músculos superficiales y puede emplearse una aguja más larga calibre 22 para músculos más profundos. Puede ser útil la localización de los músculos involucrados mediante guía electromiográfica.

En el tratamiento de distonía cervical, la mejoría clínica gener-almente comienza dentro de las primeras dos semanas después de la inyección, con beneficio clínico máximo aproximadamente a las 6 semanas después de la inyección. En el estudio fase III, se observó que la mayoría de los sujetos habían regresado a su condición previa al tratamiento 3 meses después del mismo.

En Blefaroespasmo, en general, el efecto inicial de las inyec-ciones se observa a los tres días y alcanza el máximo en una a dos semanas después del tratamiento. Cada tratamiento dura alrededor de tres meses, después del cual puede repetirse. La dosis acumu-lativa de BOTOX® en un período de 30 días no debe exceder de

200 U.Las dosis iniciales enlistadas de BOTOX® reconstituido (ver

Tabla de Dilución a continuación) generalmente crean parálisis de los músculos inyectados comenzando uno o dos días después de la inyección y aumenta en intensidad durante la primera semana.

El método utilizado para realizar el ensayo de potencia es propio y específico de la Toxina Botulínica Tipo A de Allergan. Debido a detalles específicos de este ensayo como lo son el vehículo, el es-quema de dilución y los protocolos de laboratorio para los diversos ensayos de potencia, las unidades de actividad biológica de BO-TOX® no pueden compararse ni convertirse en unidades de ninguna otra toxina botulínica, así como tampoco evaluarse con ningún otro método de ensayo. Además, las diferencias en las sensibilidades de especies a distintos serotipos de neurotoxina botulínica impiden la extrapolación de relaciones de dosis animal-actividad con las estimadas de dosis en humanos.

Técnica de Dilución

Antes de la inyección, reconstituya BOTOX® secado al vacío con solución salina estéril sin conservadores; el cloruro de sodio al 0.9% es el diluyente recomendado. Retire la cantidad adecuada de diluyente en la jeringa de tamaño correcto. Mezcle BOTOX® suavemente con la solución salina girando el vial. Registre la fecha y hora de reconstitución en el espacio en blanco de la etiqueta. BOTOX® debe administrarse dentro de las cuatro horas después de su reconstitución.

Diluyente añadido

(inyección de cloruro de sodio al 0.9%)

Tabla 3. Dilución

Dosis resultante

Unidades por 0.1 mL

1.0 mL

2.0 mL

4.0 mL

8.0 mLNota: Estas diluciones están calculadas para un volumen de inyección de 0.1 mL. También es posible un aumento o disminución de la dosis de BOTOX® administrando un volumen menor o mayor de inyección desde 0.05 mL (50% de disminución de la dosis) a 0.15 mL (50% de aumento de la dosis).

10.0 U

5.0 U

2.5 U

1.25 U

Durante este periodo, BOTOX® debe almacenarse en un refrig-erador (2º a 8ºC). BOTOX® reconstituido debe ser claro, incoloro y no debe contener materia granular. Los productos medicamentosos parenterales deben inspeccionarse visualmente para determinar si existe materia granular y decoloración antes de su administración y siempre que lo permitan la solución y el envase.

Presentación

BOTOX® vial desechable. Cada vial contiene 100 U de complejo de neurotoxina Clostridium botulinum tipo A secado al vacío.

Su venta requiere prescripción médica.Vial desechable para usarse una sola vez.

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PRINCIPIO

Almacenamiento para el usuario final

Todos los viales de BOTOX® deben almacenarse en refrig-eración a una temperatura entre 2ºC y 8ºC o en congelación a una temperatura de -20ºC a -5ºC hasta por 36 meses. BOTOX® reconstituido debe ser claro, incoloro y sin materia granular. No use el producto después de la fecha de caducidad indicada en el vial. BOTOX® puede administrarse en un periodo de 4 horas después de su reconstitución; durante este periodo BOTOX® reconstituido debe almacenarse en un refrigerador (de 2º a 8ºC). Todos los via-les, incluyendo los que hayan caducado o el equipo utilizado con el medicamento, deben desecharse cuidadosamente como se hace con todo desecho médico.

Marcas registradas propiedad de Allergan, Inc.

Fabricado por: Allergan Pharmaceuticals IrelandWestport Co., Mayo, Irlanda

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monografiatoxina botulinica tipo a--c.d. 1.pdf

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