New ultrasonographic approaches to 

monitoring cardiac and vascular function    

Anna Bjällmark     

Doctoral Thesis TRITA‐STH Report 2009:7 

                

Division of Medical Engineering, School of Technology and Health, KTH (Royal Institute of Technology) 

  

      

               Academic dissertation which with permission from Kungliga Tekniska Högskolan (Royal Institute of Technology)  in Stockholm  is presented  for public  review  for passing  the doctoral examination on Friday January 22, 2010, at 13.00. In lecture hall 3‐221, Alfred Nobels allé 10, Huddinge, Sweden.                         TRITA‐STH Report 2009:7 ISSN: 1653‐3836 ISRN: KTH /STH/‐‐09:7‐SE ISBN: 978‐91‐7415‐525‐9  © Anna Bjällmark, Stockholm 2009 

  

   i   

Summary 

Atherosclerotic  cardiovascular  disease  is  the  leading  cause  of  death  worldwide.  To  decrease mortality  and  morbidity  in  cardiovascular  disease,  the  development  of  accurate,  non‐invasive methods for early diagnosis of atherosclerotic cardiac and vascular engagement  is of considerable clinical  interest.  Cardiovascular  ultrasound  imaging  is  today  the  cornerstone  in  the  routine evaluation of cardiovascular function and recent development has resulted in two new techniques, tissue  velocity  imaging  (TVI)  and  speckle  tracking,  which  allow  objective  quantification  of cardiovascular function. TVI and speckle tracking are the basis for three new approaches to cardiac and  vascular  monitoring  presented  in  this  thesis:  wave  intensity  wall  analysis  (WIWA),  two‐dimensional strain imaging in the common carotid artery, and the state diagram of the heart.   WIWA  uses  longitudinal  and  radial  strain  rate  as  input  for  calculations  of wave  intensity  in  the arterial wall.  In  this  thesis, WIWA was  validated  against  a  commercially  available wave  intensity system,  showing  that  speckle  tracking‐derived  strain  variables  can  be  useful  in  wave  intensity analysis. WIWA was further tested  in patients with end stage renal disease and documented high mortality  in  cardiovascular  disease.  The  latter  study  evaluated  the  effects  of  a  single  session  of hemodialysis  using  WIWA  and  TVI  variables  and  showed  improved  systolic  function  after hemodialysis. The results also indicated that preload‐adjusted early systolic wave intensity obtained by  the WIWA  system may  contribute  in  the  assessment  of  left  ventricular  contractility  in  this patient category. Two‐dimensional strain imaging in the common carotid artery is a new approach showing  great  potential  to  detect  age‐dependent  differences  in  mechanical  properties  of  the common carotid artery. Among the measured strain variables, global circumferential strain had the best discriminating performance and appeared to be superior to conventional measures of arterial stiffness such as elastic modulus and β stiffness index. The state diagram is a visualisation tool that provides a quantitative overview of the temporal interrelationship of mechanical events in the left and  right ventricles. Case examples and a  small clinical  study  showed  that  state diagrams clearly visualize  cardiac  function  and  can  be  useful  in  the  detection  of  non  ST‐elevation  myocardial infarction (NSTEMI).   Even  though WIWA,  two‐dimensional  strain  imaging  in  the  common  carotid artery and  the  state diagram show potential to be useful in the evaluation of cardiovascular function, there still remains a considerable amount of work to be done before they can be used in the daily clinical practice.  

  

   ii   

 

  

   iii   

List of publications 

The thesis is based on the following papers:   I. Wave intensity wall analysis: a novel noninvasive method to measure wave intensity.    Matilda  Larsson,  Anna  Bjällmark,  Britta  Lind,  Rita  Balzano, Michael  Peolsson,  Reidar Winter, Lars‐Åke Brodin. 

  Heart and Vessels. 2009;24(5):357‐65.  

II. Effects of hemodialysis on the cardiovascular system: Quantitative analysis using wave intensity wall analysis and tissue velocity imaging. 

  Anna Bjällmark, Matilda Larsson, Jacek Nowak, Britta Lind, Shirley Yumi Hayashi, Marcelo Mazza do Nascimento, Miguel Riella, Astrid Seeberger, Lars‐Åke Brodin. 

  Submitted to Heart and Vessels.    

III. Ultrasonographic strain  imaging  is superior to conventional non‐invasive measures of vascular stiffness  in  the  detection  of  age‐dependent  differences  in  the mechanical  properties  of  the common carotid artery. 

  Anna Bjällmark, Britta Lind, Michael Peolsson, Kambiz Shahgaldi, Lars‐Åke Brodin, Jacek Nowak.    Submitted to European Journal of Echocardiography.   

IV. State diagrams of the heart ‐ a new approach to describing cardiac mechanics.   Matilda Larsson, Anna Bjällmark, Jonas Johnson, Reidar Winter, Lars‐Åke Brodin, Stig Lundbäck.   Cardiovascular Ultrasound. 2009;7:22. 

  

   iv   

 

  

   v   

Division of work between authors 

I. Bjällmark,  Larsson  and  Brodin  made  the  outline  of  the  study.  The  image  acquisition  was performed  by  Bjällmark,  Larsson,  Balzano  and  Lind.  Bjällmark  and  Larsson  performed  the software development and  the analysis of  the patient data. Bjällmark and  Larsson wrote  the manuscript, and Winter critically  reviewed and contributed with his clinical experience  to  the preparation of the manuscript. Peolsson and Brodin supervised the study.  

 II. Bjällmark, Larsson, Lind, Hayashi, Seeberger and Brodin designed the study. Riella and Mazza do 

Nascimento  organized  the  study  setup.  Bjällmark,  Larsson  and  Brodin  participated  in  the interpretation  of  the  results  and  prepared  the manuscript.  Lind  and Hayashi  performed  the ultrasound examinations  and Bjällmark  and  Larsson performed  the offline  analysis. Bjällmark and  Larsson wrote  the manuscript,  reviewed  by  Seeberger,  Hayashi, Mazza  do Nascimento, Brodin and Nowak.  

 III. Bjällmark and Nowak designed  the study, participated  in  the  interpretation of  the results and 

prepared the manuscript. Shahgaldi and Lind performed the ultrasound examinations. Bjällmark and  Shahgaldi  analyzed  the  vascular  and  cardiac  data  respectively.  Bjällmark  and  Lind performed the  intra‐ and  inter‐observer variability study and Peolsson performed the principal component  analysis.  Bjällmark  wrote  the  manuscript,  critically  reviewed  by  Nowak.  Brodin contributed to the interpretation of the data and reviewed the manuscript.  

 IV. Bjällmark, Larsson,  Johnson, Lundbäck and Brodin participated  in contributions to conception, 

analysis  and  interpretation  of  data.  Software  development  and  analysis  of  patient  data was performed  by  Bjällmark  and  Larsson.  Bjällmark  and  Larsson wrote  the manuscript,  critically reviewed  by  Johnson  and  Lundbäck. Winter  was  the  supervisor  of  echo  examinations  and carefully reviewed the manuscript. 

  

   vi   

  

   vii   

Scientific contributions not included 

Patent:   

Global and local detection of blood vessel elasticity (WO/2008/002257). Lars‐Åke Brodin, Håkan Elmqvist, Anna Bjällmark, Matilda Larsson. 

 Scientific publications:  

 I. Differences in myocardial velocities during supine and upright exercise stress echocardiography 

in healthy adults.   Anna Bjällmark, Matilda Larsson, Kambiz Shahgaldi, Britta Lind, Reidar Winter, Lars‐Åke Brodin.   Clinical Physiology and Functional Imaging. 2009;29(3):216‐23.  

II. Velocity  tracking, a new and user  independent method  for detecting  regional  function of  the left ventricle. 

  Carl Westholm, Anna Bjällmark, Matilda Larsson, Per Jacobsen, Lars‐Åke Brodin, Reidar Winter.   Clinical Physiology and Functional Imaging. 2009;29(1):24‐31.  

III. Fixation identification in centroid versus start‐point modes using eye‐tracking data.   Torbjörn Falkmer, Joakim Dahlman, Tanja Dukic, Anna Bjällmark, Matilda Larsson.   Perceptual and Motor Skills. 2008;106(3):710‐24.  

IV. Velocity tracking ‐ a novel method for quantitative analysis of longitudinal myocardial function.   Anna Bjällmark, Matilda Larsson, Reidar Winter, Carl Westholm, Per Jacobsen, Britta  Lind, Lars‐Åke Brodin. 

  Journal of the American Society of Echocardiography. 2007;20(7):847‐56.  

Conference abstracts:  

I. The prevalence of right ventricular dysfunction and the acute effect of HD on right ventricular function in CKD. 

  Shirley Yumi Hayashi, Marcelo Mazza do Nascimento, Britta Lind, Miguel Riella, Matilda Larsson, Anna Bjällmark, Astrid Seeberger, Jacek Nowak, Bengt Lindholm, Lars‐Åke Brodin. 

  International society of blood purification, Stockholm 2009.  

  

   viii   

II. The prevalence of intraventricular dyssynchrony, detected by tissue synchronization imaging, in hemodialysis, peritoneal dialysis and chronic kidney disease stages 3 and 4.  

  Shirley Yumi Hayashi, Marcelo Mazza do Nascimento, Britta Lind, Miguel Riella, Matilda Larsson, Anna Bjällmark, Astrid Seeberger, Jacek Nowak, Bengt Lindholm, Lars‐Åke Brodin. 

  American Society of Nephrology ‐ Renal week, San Diego 2009.  

III. Improvement of left ventricular synchronicity, assessed by tissue synchronization imaging, after a single hemodialysis session in chronic hemodialysis patients.  

  Shirley Yumi Hayashi, Marcelo Mazza do Nascimento, Britta Lind, Miguel Riella, Matilda Larsson, Anna Bjällmark, Astrid Seeberger, Jacek Nowak, Bengt Lindholm, Lars‐Åke Brodin. 

  American Society of Nephrology ‐ Renal week, San Diego 2009.  

IV. Velocity  tracking  –  a  new  user  independent  method  for  bedside  detection  of  myocardial ischemia. 

  Carl Westholm, Matilda Larsson, Anna Bjällmark, Reidar Winter, Per Jacobsen, Lars‐Åke Brodin.   EuroEcho, Lisbon 2007.  

V. Color  coded  tissue Doppler  is more  accurate  and  less  sensitive  to  filtering  and  gain  settings compared  to  spectral  tissue  Doppler  ‐  A  comparison  of  two  commonly  used  tissue  doppler techniques in the clinical setting. 

  Aristomenis Manouras, Anna Bjällmark, Reidar Winter, Lars‐Åke Brodin.   EuroEcho, Lisbon 2007.  

VI. Wave Intensity Wall Analysis ‐ A novel noninvasive method for early detection of cardiovascular disease. 

  Matilda Larsson, Anna Bjällmark, Britta Lind, Rita Balzano, Mikael Peolsson, Reidar Winter, Lars‐Åke Brodin. 

  EuroEcho, Lisbon 2007.  

VII. A new graphical user interface module generating state diagrams of the heart.   Anna Bjällmark, Matilda Larsson, Stig Lundbäck, Jonas Johnsson, Reidar Winter, Lars‐Åke Brodin.   EuroEcho, Prague 2006.  

VIII. Bull’s  eye  presentation  of  speckle  tracking  data;  a  simple  and  user  independent method  for detection of regional myocardial ischemia. 

  Per Jacobsen, Reidar Winter, Anna Bjällmark, Matilda Larsson, Magnus Nygren, Carl Westholm, Lars‐Åke Brodin. 

  EuroEcho, Prague 2006.    

IX. To recognize faces and expressions ‐ what is the nature of the problem for people with Asperger Syndrome? 

  Matilda Larsson, Anna Bjällmark, Marita Falkmer, Torbjörn Falkmer.   Autism Safari, 2nd World Autism Congress & Exhibition, Cape Town 2006.   

X. Velocity Tracking ‐ a novel method for quantitative analysis of longitudinal myocardial function.   Matilda Larsson, Anna Bjällmark, Reidar Winter, Carl Westholm, Per Jacobsen, Britta  Lind, Lars‐Åke Brodin.  

  World Congress of Biomechanics, Munich 2006.  

  

   ix   

Abbreviations 

  2D      Two‐dimensional   3D      Three‐dimensional   A’       Late diastolic wave   AV      Atrioventricular   BP      Blood pressure   CCA      Common carotid artery   DDP      Dynamic displacement pump   DISP      Displacement   E’      Early diastolic wave   ECG      Electrocardiogram   Ep      Elastic modulus   ESRD      End stage renal disease    FR      Frame rate   HD      Hemodialysis   IMT      Intima media thickness   IVCT      Isovolumic contraction time   IVCV      Isovolumic contraction velocity   IVRT      Isovolumic relaxation time   IVRV      Isovolumic relaxation velocity   LV      Left ventricle   LVEF      Left ventricular ejection‐fraction   NA      Negative area   NSTEMI    Non ST‐elevation myocardial infarction   PCA       Principal component analysis   PSV      Peak systolic velocity   PWV      Pulse wave velocity   ROI       Region of interest   RV      Right ventricle   TVI      Tissue velocity imaging   W1      Wave intensity forward compression wave   W2      Wave intensity forward decompression wave   WI      Wave intensity   WIWA      Wave intensity wall analysis 

  

   x   

     

  

   xi   

Acknowledgements 

The work  presented  in  this  thesis  has  been  performed  at  the  Division  of Medical  Engineering, School  of  Technology  and  Health,  KTH  (Royal  Institute  of  Technology).  The  work  has  been performed  in  cooperation  with  the  Department  of  Clinical  Physiology,  Karolinska  University Hospital,  the  Division  of  Baxter  Novum  and  Renal  Medicine,  Department  of  Clinical  Science, Intervention and Technology, Karolinska Institute and Evangelical Medical School, Curitiba, Brazil.   First of all  I would  like to thank Matilda Larsson, with whom  I worked closely during these years. Thank you  for being  the most excellent  co‐worker, and also  for being  the  sweetest  friend and a terrific  travelling partner. Many  thanks  also  to my  supervisor  Lars‐Åke Brodin  for  all  your  ideas, enthusiasm and for believing in every project.   I  would  further  like  to  express  my  gratitude  to  Jacek  Nowak  for  valuable  input,  interesting discussions and  for carefully  reviewing my writing, Reidar Winter  for  teaching me cardiology and scientific writing, to Britta Lind for helping with the image acquisition and for answering my millions of questions about clinical ultrasound, to Shirley Yumi Hayashi and Marcelo Mazza do Nascimento for  taking  such  good  care  of  us when working  in  Brazil,  to  Aristomenis Manouras  and  Kambiz Shahgaldi  for  always  smiling  and  for  helping  out with  the  image  acquisition  even  at  very  short notice,  to  “the Professor” and  “the Docent”  for  statistical advices and  for  introducing me  to  the lovely  world  of  Knob  Creek,  to  Gunilla  Langvall,  Monika  Armuand  and  Karl‐Erik  Jönsson  for providing the best support for the employees, to Staffan Larsson for great help with Photoshop and my aching shoulder, to Michael Peolsson for pleasant research meetings with scones and tea in the city  centre,  and  to Peta  Sjölander  for  correcting  the  English. Many  thanks  to  Stig  Lundbäck  and Jonas  Johnson  for  teaching me  about  the  dynamic  displacement  pump,  and  also  for  the many laughs during the long discussions about the deltaV‐function.   I would like to thank my dear colleagues in the Imaging Group (Dennis, Frida, Nina and Mattias) and the Neuronics Group  (Maria, Mats,  Johnson,  Sofia, Axel,  Elin,  Rickard, Daniel,  Xiaogai, Madelen, Kim, Tobias, Svein and Peter) for creating a friendly and inspiring atmosphere, making the working days a pleasure.   A special thanks to my friends for always being supportive and for enriching my life with late nights at Karlssons bar in Jönköping or at Harrys in Falkenberg, fika at Åbacka Café, Graz 2003/2004‐trips, long telephone conversations, fantastic time on and around the basketball court (which has since changed to more relaxed environment in the sand) and for interesting discussions about everything 

  

   xii   

and  nothing. Many  thanks  also  to  Britt‐Marie  for  being  the  loveliest  aunt.  Finally,  the  greatest thanks to my parents Peter and Eva, and to my brothers Per and Anders and their families for love, encouragement and for giving me the best support.  

  

   xiii   

Table of contents 

Summary .......................................................................................................................................................i  List of publications ......................................................................................................................................iii  Division of work between authors...............................................................................................................v  Scientific contributions not included.........................................................................................................vii  Abbreviations .............................................................................................................................................. ix  Acknowledgements.....................................................................................................................................xi  Introduction ................................................................................................................................................ 1  

1.1. The heart......................................................................................................................... 1 1.2. The cardiovascular system.............................................................................................. 3

1.2.1. The movement of the artery................................................................................... 4 1.3. Methods for evaluation of cardiac function ................................................................... 5

1.3.1. Tissue velocity imaging (TVI)................................................................................... 5 1.3.2. Speckle tracking ...................................................................................................... 7

1.4. Methods for evaluation of vascular function ................................................................. 8 1.4.1. Arterial stiffness ...................................................................................................... 8 1.4.2. Assessment of subclinical atherosclerosis .............................................................. 9 1.4.3. Wave intensity analysis......................................................................................... 10 

 Aims........................................................................................................................................................... 13  Methods and materials............................................................................................................................. 15  

3.1. Wave intensity wall analysis ......................................................................................... 15 3.2. Two‐dimensional strain imaging in the common carotid artery .................................. 17 3.3. State diagram................................................................................................................ 17 3.4. Studied populations ...................................................................................................... 19 3.5. Vascular imaging ........................................................................................................... 20

  

   xiv   

3.5.1. Ultrasonographic equipment and image acquisition ........................................... 20 3.5.2. Wave intensity variables (Studies 1 and 2)........................................................... 21 3.5.3. Short‐axis  speckle  tracking  variables  and  established  measures  of  arterial stiffness (Study 3).................................................................................................................. 21

3.6. Echocardiography ......................................................................................................... 22 3.6.1. Echocardiography equipment and image acquisition .......................................... 22 3.6.2. Tissue Doppler variables (Studies 2‐4).................................................................. 23

3.7. Statistical analysis ......................................................................................................... 23 3.8. Summary of the methodology for each study.............................................................. 24 

 Results ....................................................................................................................................................... 27  Discussion.................................................................................................................................................. 31  

5.1. Wave intensity wall analysis  ........................................................................................ 31 5.2. Two‐dimensional strain imaging................................................................................... 33 5.3. Limitations of arterial measurements .......................................................................... 34 5.4. State diagram................................................................................................................ 35 

 Conclusions ............................................................................................................................................... 39  References ................................................................................................................................................ 41  

  

   ‐ 1 ‐ 

Introduction 

Atherosclerotic  cardiovascular  disease  has  become  the  leading  cause  of  death worldwide  [1].  In view of  the  rapid  increase  in  incidence and prevalence of  this disease,  its human  and economic impact can be expected to become even more significant. One way to minimize the mortality and the morbidity  of  cardiovascular  disease  is  to  increase  the  awareness  of  the  population  about important  risk  factors  such  as  tobacco  [2]  and  obesity  [3].  However,  a  significant  number  of cardiovascular events occur  in  individuals without any presence of risk  factors  [4]. Therefore, the development  of  accurate,  non‐invasive  methods  for  early  diagnosis  and  treatment  is  of considerable clinical interest.   Ultrasound is a well‐established technique for imaging of the cardiac and vascular system. Its non‐invasiveness, high temporal and spatial resolution and mobility make the technique very useful  in the daily clinical practice. Ultrasound  in cardiac  imaging was applied  for  the  first  time  in 1953 by Edler and Hertz [5], who showed that anatomy and motions of the heart were detectable using a pulse‐echo  system.  Since  then, a  remarkable development of  clinical ultrasound has  taken place and today  it  is possible to obtain detailed anatomic  images  in 3D and parametric  images showing myocardial tissue movements and deformation. Tissue velocity  imaging (TVI) and speckle tracking are two relatively new ultrasound‐based techniques, primarily used for quantification of myocardial function. 

1.1. The heart 

The human heart  is approximately the size of a  fist and  is  located  in the  frontal part of the chest behind  the sternum.  In a normal person,  the heart weighs between 250g and 300g. The heart  is divided into four cardiac chambers, the left and right atrium and the left and right ventricle. The left ventricle  pumps  the  oxygenated  blood  through  the  aortic  valve  into  the  systemic  circulation  to supply all the organs of the body with blood. When ejected from the heart, the blood flows into the aorta and  is directed  further  into  the arteries. The blood  returns  from  the periphery via  the  low pressure venous system to the right atrium. The blood is moved forward through the tricuspid valve to the right ventricle and is then pumped through the pulmonary valve into the pulmonary arteries to  be  oxygenized  in  the  lungs.  Back  from  the  lungs,  the  oxygenated  blood  re‐enters  the  heart through the left atrium. Through the mitral valve, the blood reaches the left ventricle and the pump cycle continues. Figure 1 illustrates the anatomy of the heart.    

  

   ‐ 2 ‐ 

  

Figure 1.  The anatomy of the heart [6].  The right ventricle of  the heart only needs  to generate  the pressure required  to pump  the blood through the lungs. The left ventricle on the other hand is required to generate enough pressure to pump  the blood  to every other part of  the body. This  is why  the  left ventricle has more  cardiac muscle tissue (myocardium) in its walls. The left ventricle has an approximately parabolic shape and its walls are referred to as the anteroseptal, the anterior, the lateral (antero‐lateral), the posterior (infero‐lateral),  the  inferior,  and  the  septal  (infero‐septal) walls. The part of  the  ventricle  that  is located closest to the atrium  is known as the base of the ventricle. The  lowest end of the heart  is called  the apex. The ventricular wall  itself consists of  three  layers,  the epicardium  (external),  the myocardium (middle) and the endocardium (internal). The myocardium is the cardiac muscle tissue, responsible for the pumping function of the heart, while the other two layers serve as slippery and smooth connecting  tissue  to  the  surroundings. The myocardial  fibres have a helical arrangement with  subepicardial  fibres  directed  in  an  anti‐clockwise  spiral  and  subendocardial  fibres  in  a clockwise  spiral  from  apex  to  base.  The  subepicardial  fibres  are  predominately  longitudinally oriented,  transitioning  to  a  horizontal  fibre  direction  in  the  midwall,  and  becoming  again longitudinally oriented  in  the  subendocardial  region  although  in  the opposite direction  from  the subepicardial fibres. Because of the geometry of the muscle fibres the lengthening and shortening of the myocardium result in rotational movements [7, 8].   The pumping and regulating function of the heart has been differently described over the years [9‐13]. In 1986, Lundbäck refined a model of cardiac mechanics [12] described already by Leonardo da Vinci [14] implying that the heart pumps with forward and backward movements in the longitudinal direction of a piston‐like unit, referred to as the AV‐piston or the spherical AV‐plane. When the AV‐plane is drawn towards the apex of the heart, forcing the blood in the ventricles into the pulmonary and  systemic circulation,  this will at  the  same  time create an  inflow  to  the atria and  its auricles. During  the  cardiac  cycle,  the  outer  contours  of  the  heart  are more  or  less  unchanged, which  is energy‐saving as there is no need for moving surrounding tissue. The regulating function is mostly performed  by  the  forward  and  backward  movements  of  the  inter‐ventricular  septum.  This movement is determined by the pressure differences between the left and right ventricles [12].  

  

   ‐ 3 ‐ 

The pumping  function of  the heart  is electrically activated. The electrical activation  starts  in  the sinus  node  located  in  the  right  atrium,  and  spreads  in  the  atria.  The  impulse  also  reaches  the atrioventricular (AV) node located in the septum between the atria. The cells of the AV node slow down  the conduction before  the  impulse  is  transmitted  to  the ventricles giving  the atria  time  to finish their contraction. The impulse passes along the bundle of His and through conduction system fascicles  terminating  in a  set of branching Purkinje  fibres which penetrate  into  the myocardium. These fibres allow for an almost instantaneous transmission of the cardiac impulse throughout the ventricular muscle tissue resulting in a more or less synchronous depolarization of the myocardium and subsequent contraction of the ventricle.   The cardiac cycle is traditionally divided into a systolic phase and a diastolic phase. During systole, blood is ejected from the ventricles into the pulmonary and systemic circulation and during diastole the ventricles are refilled with blood. The systolic phase can be further subdivided  into  isovolumic contraction and ejection, whereas the diastolic phase can be subdivided into isovolumic relaxation, early diastolic filling, diastase and late diastolic filling (atrial contraction).   Preload, afterload and contractility determine cardiac performance. Preload can be defined as the initial stretching of the myocardium prior to contraction. A greater preload on the cardiac muscle increases its force of contraction. According to the Frank‐Starling law, the more the heart fills with blood  during  diastole  (within  limits),  the  stronger  is  the  power  of  the  ventricular work  during systole. For a healthy heart, preload may be defined as the ventricular end‐diastolic volume, since increased  volume  stretches  the myocardium  [15]. Afterload  is  the  force  that  the  ventricle must overcome, in order to eject the blood into the aorta. If the afterload is increased, then the heart has to generate higher intra‐ventricular pressure to be able to open the aortic valve and to maintain the blood flow during ventricular ejection [16]. Contractility is the intrinsic ability of the myocardium to contract,  independent  of  changes  in  preload,  afterload  and  heart  rate.  Increased  contractility  is associated with  increased velocity of  the myocardial  fibre shortening and a steeper pressure  rise when preload, afterload and heart rate are constant [17]. 

1.2. The cardiovascular system  

The systemic circulation supplies the organs of the body with oxygenated blood and nutrients. The systemic  circulation  is  composed of distribution vessels  (arteries) with elastic properties and  low resistance  to  blood  flow,  resistance  vessels  (arterioles) with  less  elasticity  and  high  resistance, exchange vessels (capillary bed) and capacitance vessels (veins and venules) with high distensibility. The distribution vessels convert the pulsating flow generated by the heart into a more continuous flow.  The  resistance  vessels  regulate  the  blood  pressure  and  distribute  the  blood  flow  to  the organs, while  the  exchange  of  gases  and metabolites  takes  place  in  the  exchange  vessels.  The capacitance  vessels  contain  about  two  thirds of  the  total blood  volume,  and have  the  ability  to constrict,  thus  increasing  the  inflow  to  the  heart.  The  blood  vessels, with  the  exception  of  the exchange  vessels,  consist of  three  layers.  The most  inner  layer  is  the  tunica  intima,  followed by tunica media and  the  tunica adventitia. Tunica media constitutes  the smooth muscle  layer of the vessel wall and has the ability to contract and relax resulting in vascular constriction or dilation.   

  

   ‐ 4 ‐ 

The blood flow is regulated according to the following equation:  

RP

QΔ

=  , Q = blood flow, ∆P= difference in pressure, R = peripheral resistance.  

 The peripheral resistance is calculated from:   

4rl

R×η

= , η = viscosity of blood, l = length of lumen segment, r = lumen radius.  

1.2.1. The movement of the artery  

The longitudinal direction of the artery is defined as the direction of the mean blood flow and the radial direction is orthogonal to the longitudinal direction. Most methods used for characterization of  artery  properties  are  based  upon  measurements  in  the  radial  direction  and  relate  to simultaneous  assessment  of  diameter  and  pressure  waveforms.  The  diameter  and  pressure waveforms  can be obtained using  invasive measurements, but  such measurements have  limited clinical usage. Non‐invasively, the diameter waveform can be accurately obtained using ultrasound [18]. However,  the  instantaneous measurement of  the pressure waveform  suffers  from accuracy problems.  Several methods  for  non‐invasive  assessment  of  the  pressure  waveform  have  been developed. The pressure wave form can be obtained from the arterial diameter wave form by using an exponential  relationship between  the  arterial  cross‐section  and  the pressure  [19].  It has  also been claimed that the arterial diameter waveform is similar to the pressure waveform and a direct transformation between  the  two  could be made with  calibration of  the peak and bottom values against systolic and diastolic blood pressure [20]. Radial forces  induce a circumferential tension  in the  arterial wall.  The  circumferential movement  is  further  dependent  on  the  radius  and  on  the thickness of  the wall.  Figure  2  illustrates  how  the  different  directions  are  defined  in  ultrasound images of the artery.  

  

Figure 2. Definition of radial, longitudinal and circumferential direction in the long‐axis (left) and short‐axis views (right) of the common carotid artery.  

Compared with radial function, the longitudinal movement of the artery has gained little attention hitherto. The general belief has been that the longitudinal movement of the aortic wall is negligible and mainly due to respiratory movements of the diaphragm [21]. Limitations of imaging techniques with too low temporal and spatial resolution were probably one of the reasons for this belief. With the use of different speckle tracking techniques, a distinct longitudinal movement of the inner layer 

  

   ‐ 5 ‐ 

of the arterial wall has been observed during the heart cycle [22, 23]. The  longitudinal movement has been shown to correlate with the blood flow next to the wall [24] and has approximately the same magnitude  as  the  radial movement  [25].  There  is  also  a  shear  strain  in  the  arterial wall occurring due to the larger movements of the intima‐media compared with those of the adventitia [26].   When  considering  movements  of  the  artery,  it  should  be  kept  in  mind  that  arteries  are  not homogenous,  cylindrical  tubes  and  the mechanical  behaviour  can  vary  in  different  parts  of  the artery. 

1.3. Methods for evaluation of cardiac function 

Within ultrasound  imaging, tissue velocity  imaging  (TVI) and speckle tracking are the most recent developments  with  the  ability  to  quantify myocardial motion  and  deformation  patterns  in  the myocardium.  

1.3.1. Tissue velocity imaging (TVI) 

The  Doppler  principle  states  that  if  an  object moves  away  from  a  sound  source,  the  reflected frequency will be lower than the transmitted frequency. Conversely, if the object is moving towards the  sound  source  the  reflected  frequency  will  be  higher  than  the  transmitted  frequency.  The difference  in  frequency  is  known  as  the  Doppler  shift  and  is  used  in  clinical  ultrasound  for estimating  the  velocity of moving  tissue  or  blood  cells.  The Doppler  equation  has  the  following formula:   

fc

)cos(v2f

α=Δ   

 where  ∆f  is  the Doppler  shift,  f  is  frequency  of  the  transmitted  ultrasound  (1‐15MHz),  v  is  the velocity of the moving object, α is the angle between the moving object and the ultrasound beam and c is the speed of sound.   Both  tissue  and blood are moving  in  the heart, and motion of  the highly  reflective  slow‐moving myocardium is differentiated from low reflective blood moving with high velocity by application of amplitude and frequency filters. Thus, the Doppler technique facilitates a quantitative assessment of wall motion  and  velocities  from  an  ultrasound  investigation.  The  first  attempt  to  assess wall motion dynamics was performed in 1989 using pulsed Doppler acquisition at a single measurement site  [27],  and  further development  resulted  in  two‐dimensional  imaging of myocardial  velocities presented as colour‐coded maps [28]. The development continued with the introduction of the TVI‐technique [29, 30], which allowed for extraction of velocity profiles in multiple selectable positions in  the heart muscle. The TVI‐derived velocity  information  could be extracted with high  temporal resolution (> 200 Hz), which was achieved by using a limited number of scan lines (8‐16 scan lines).   The velocity curve  is  the cornerstone  for all  further analysis and post‐processing. Displacement  is obtained  by  integration  of  the  velocity  curve.  By  relating myocardial  velocities  in  two  different locations to the distance between them, a curve reflecting the velocity of myocardial deformation (strain  rate)  is  generated.  When  integrating  the  strain  rate  curve,  information  describing  the 

  

   ‐ 6 ‐ 

magnitude of myocardial deformation (strain)  is obtained. All these variables can be colour‐coded and overlaid on 2D and 3D  images  (Figure 3), or presented as a  function of  time  from  specified regions in the images.   

  

Figure 3. TVI  images with  different  colour maps.  From  left:  velocity  (cm/s),  displacement (mm), strain (%), strain rate (1/s).  

 The advantage of TVI compared with conventional echocardiography  is  the possibility  to quantify cardiac function by providing detailed regional information about myocardial velocity, displacement and strain pattern. The TVI concept has been used for evaluation of cardiac function and reported in a large number of publications, where quantitative stress‐echocardiography was one of the first clinically useful applications [31]. Amplitude values of different peaks in tissue Doppler curves have been studied in various patient populations and reference values have been established [31‐34].  The  clinically most useful  information  in a myocardial  velocity  curve  is  the peak  systolic  velocity (PSV)  and  the  two diastolic  velocities,  the  first  (E’) occuring during  early diastolic  filling  and  the second (A’) during atrial contraction. Beside the main systolic and diastolic events, there are rapid movements of short duration associated with the pre‐ and postsystolic reshaping of the ventricles that  occurs  during  the  transition  between  filling  and  ejection  of  the  ventricles.  The  isovolumic contraction velocity (IVCV) is the maximal velocity during the isovolumic contraction period and the isovolumic  relaxation  velocity  (IVRV)  is  the  maximal  velocity  during  the  isovolumic  relaxation period.  In  the  clinical  routine,  ventricular displacement  is most often used  for  evaluation of  the atrioventricular  plane  (AV‐plane) movement  during  ventricular  ejection. Movements  that  occur during  the  isovolumic  contraction  and  isovolumic  relaxation  periods  are  subsequently  excluded. From the myocardial velocity curve or displacement curve, different time intervals can be defined. Two commonly used time  intervals are the  isovolumic contraction time (IVCT) and the  isovolumic relaxation  time  (IVRT). Prolongation of  these  time  intervals  is associated with cardiac dysfunction [35‐37].  Figure  4  illustrates  commonly measured  tissue  velocity  and  displacement  variables  and isovolumic time intervals obtained in the tissue velocity curve.   

  

   ‐ 7 ‐ 

  

Figure 4. Typical  tissue  velocity  echocardiographically  derived  velocity  and  displacement profiles  from  the  basal  lateral wall  during  one  cardiac  cycle.  IVCT  =  isovolumic  contraction time,  IVCV =  isovolumic  contraction  velocity, PSV = peak  systolic  velocity,  IVRT =  isovolumic relaxation time, IVRV = isovolumic relaxation velocity, E’ = maximal tissue velocity during early diastolic filling, A’ = maximal tissue velocity during atrial contraction.  

 TVI‐derived  strain  and  strain  rate  have  been  shown  to  be  useful  in  the  detection  of  cardiac dysfunction. However, these variables will not be considered in this thesis.  

1.3.2. Speckle tracking 

The  most  recent  development  in  ultrasonographic  imaging  is  called  speckle  tracking.  Every ultrasound  image has a characteristic black and white speckle pattern, which  is  the basis  for  this new  diagnostic  approach.  The  pattern  is  a  result  of  interference  occurring  from  the  reflected ultrasound.  Constructive  interference  (waves  in  phase)  is  seen  as white  spots, while  destructive interference (waves out of phase) is seen as black spots. The speckle pattern is relatively stable over the  cardiac  cycle  and  the  randomness  of  the  speckle  pattern  ensures  that  each  region  of  the myocardium  has  a  unique  speckle  pattern, which  can  be  used  to  differentiate  one  region  from another (Figure 5).   

  

   ‐ 8 ‐ 

  

Figure 5. Grey‐scale image of the left ventricle. The two enlarged areas from different parts of the ventricle each show unique speckle patterns, which can be tracked from frame to frame [38]. 

 By comparing amplitude patterns of speckles in a small region (kernel) with the most similar speckle pattern within a search region in the succeeding frame, motion and deformation of the myocardial wall can be obtained in two directions without any angle dependency. Due to rotation, torsion and deformation,  the  speckle  pattern  is  not  perfectly  repeated.  This  requires  a  high  frame  rate  to capture small  frame‐to‐frame changes. However,  line density needs  to be maintained  in order  to have a good spatial resolution and therefore the frame rate obtained with speckle tracking is lower compared with TVI acquisitions.  Several speckle tracking algorithms have been developed and a number of validation studies have been  performed  [39‐44].  The  technique  has  successfully  been  applied  in  different  cardiac applications [43, 45, 46] and has been shown to be particularly useful in the assessment of regional short axis  rotation patterns  [47‐49]. A commercially available  technique  is  the 2D‐strain software package from GE Vingmed (GE Healthcare, Horten, Norway) [39, 50]. 

1.4. Methods for evaluation of vascular function 

There are several methods available  for the assessment of vascular  function. The aim of all these methods is to quantify the degree of arterial stiffness in the systemic circulation.  

1.4.1. Arterial stiffness  

Arterial stiffness is one of the most important determinants of increased blood and pulse pressure (systolic  blood  pressure‐diastolic  blood  pressure)  and  thus  the  cause  of  cardiovascular  events, including  myocardial  infarction  and  left  ventricular  hyperthrophy  [51‐53].  Arterial  stiffness influences the ability to accommodate the blood ejected from the heart. During systole, the blood pressure rises and  the diameter of  the arteries  increases which, during diastole, decreases again. The  blood  volume  stored  during  systole  is  released  during  diastole,  creating  a  continuous  flow 

  

   ‐ 9 ‐ 

towards the periphery of the vascular system. The ability of the arteries to distend in response to a given pressure is given by the compliance (C):   

ΔPΔV

C = , ∆V = change in volume, ∆P = change in pressure 

 The elastic properties of the arteries have a large impact on the blood pressure and the afterload, where increased stiffness causes a reduction in distensibility and thereby elevates the systolic blood pressure  and  the  pulse  pressure,  and  increases  the mechanical  load  on  the  heart.  Additionally, arterial stiffening  increases  the speed of  the pulse  travelling along  the arteries and consequently the  return  of  the  wave  reflections  from  the  peripheral  parts  of  the  vascular  system  occurs prematurely. The premature return causes changes in the pressure wave contours and may further disturb ventricular ejection and coronary perfusion.  Ageing is accompanied by changes in arterial structure and function. Several studies, using various assessment  techniques, have verified an age‐dependent  increase of arterial  stiffness  in proximal, elastic  arteries  [54‐56].  The  increase  in  arterial  stiffness  is  considered  to  be  largely  a  result  of progressive degeneration of elastin  fibres  in  the arterial media  layer  [57]. The  same  factors  that underlie age‐associated structural and functional changes in the arteries have shown to be present in  the pathogenesis of cardiovascular disease  [58] and,  interestingly,  several  studies published  in recent years have shown that decreased elasticity of the arterial wall may be present even before the appearance of any clinical symptoms or atherosclerotic plaques [59‐61]. 

1.4.2. Assessment of subclinical atherosclerosis 

There are several  techniques available  for  the detection of subclinical changes of  the mechanical properties of the artery. As mentioned earlier, non‐invasive methods are mainly based upon pulse transit  time,  analysis  of  arterial  pressure  pulse  and  its wave  form  or  stiffness  estimation  from distending pressure and diameter measurements. Pulse wave velocity  (PWV)  [62]  is a measure of the  speed of which  the pulse pressure wave  travels along  the arteries. The pulse pressure wave travels  faster  in proportion  to  the stiffness of  the artery. Measurements of PWV can be done by measuring the pressure at two  locations  in the arterial system. By relating the delay between the two wave  forms  to  the measured distance,  a  value of PWV  is obtained.  Intima media  thickness (IMT)  is  defined  as  the  distance  between  the  lumen‐media  interface  and  the media‐adventitia interface  [63], and  increased  IMT  is  considered  to be a valuable marker of early atherosclerosis. However,  IMT  is  influenced by  sex,  age  and  race, which makes  cut‐off  values difficult  to define. Local measurements  of  arterial  stiffness  can  be  expressed  as  distensibility,  compliance,  elastic modulus  (Ep) or  β  stiffness  index and are based upon measurements of  radial movements. Even though  these measurements  are widely  used,  the  validity  and  reproducibility  procedures  of  the measurements  show  large  differences,  and  there  is,  in  fact,  no  golden  standard  for  evaluating arterial  stiffness  locally  [64,  65]. Much  of  the  recent  research  has  focused  on  development  of methods  to  quantify  deviations  from  normality,  but  there  is  still  no method  free  of  limitations available today.  

  

   ‐ 10 ‐ 

1.4.3. Wave intensity analysis  

Wave  intensity  analysis was  introduced  as  an  alternative method  in  the  study  of  cardiovascular dynamics  [66]. Ventricular ejection generates a wave  that propagates  throughout  the circulation. The characteristics of the wave are highly dependent on the performance of the ventricle, but also of the mechanical properties of the arteries as  it travels distally. Wave  intensity (WI)  is defined as the product of blood pressure  (dP) and mean blood velocity  (dU) changes  (WI = dP * dU).  It  is a measure  of  the  energy  flux  per  area  unit  [W/m2]  transported  by  the  waves  and  provides information about the ventricular mechanical performance and ventricular‐arterial interaction [66]. A positive value of the wave intensity indicates that the waves travelling towards the periphery of the  vascular  bed  are  dominant, while  a  negative  value  of  the wave  intensity  indicates  that  the waves originated from the peripheral site are dominant. One advantage of wave  intensity analysis compared with  traditional  Fourier  analysis,  is  that no  assumptions  of  linearity or periodicity  are made.  Further,  the  results  are  easy  to  relate  to  particular  events  in  the  cardiac  cycle  since  all calculations are performed in the time domain.   Originally, the concept demanded invasive measurement of blood pressure and velocity but further development  resulted  in  an  ultrasound  based  non‐invasive  wave  intensity  system  (the  Aloka system)  [67].  The  pressure waveform was  obtained  by measuring  the  diameter  changes  of  the artery using an echo‐tracking  technique. The maximal and minimal  values of  the diameter wave form  were  then  calibrated  by  systolic  and  diastolic  blood  pressure measured  with  a  cuff‐type manometer  applied  to  the  upper  arm.  The  velocity  component  was  obtained  from  Doppler measurements,  and  was  corrected  for  the  angle  between  the  ultrasound  beam  and  the  flow velocity vector. The new non‐invasive wave intensity system used a time‐normalized wave intensity value (WI = dP/dt *dU/dt), which allowed data acquired at different sampling rates to be compared directly, but resulted in a complex unit [W/s2m2].  

The wave intensity curve 

In the wave intensity curve, two distinct positive peaks are detectable. The first peak (W1) occurs in early systole as a result of ventricular contraction.  It  is a forward compression wave with positive pressure  and  velocity  changes.  Forward  in  this  context means  that  the wave  propagates  in  the direction of the mean blood  flow,  i.e.,  it  is generated  from the proximal site. The second positive peak occurs  in  late systole as a  result of  the deceleration of  the ventricular contraction. This  is a forward  travelling  decompression  wave  with  negative  pressure  and  velocity  changes.  The magnitude of W1 has been shown to correlate with the maximal LV pressure rise (dP/dtmax) and to increase  with  cardiac  contractility  [68,  69],  while  the magnitude  of W2  correlates  with  the  LV pressure  decay  (dP/dtmin)  and with  the  time  constant  τ  of  LV  pressure  decay  during  isovolumic relaxation [68, 70]. There are also other peaks visible in the wave intensity curve. However, they are highly dependent on measuring position and clinical diagnosis  [71]. One peak often mentioned  in the  literature  is  the  so called negative area  (NA), defined as  the  integrated wave  intensity  curve (when  it goes below  zero) between W1 and W2. NA has been proposed  to  represent a  reflected wave coming from the periphery [72]. Figure 6 shows an example of a wave intensity curve.       

  

   ‐ 11 ‐ 

     

Figure 6. An  example  of  a wave  intensity curve. The first positive peak corresponds to W1 and the second positive peak to W2. NA is the integrated wave intensity curve (when it goes below zero) between W1 and W2 (the yellow area).     

 The  input variables  in wave  intensity  calculations,  the pressure and velocity  changes, are  closely related and a change in pressure must be accompanied by a change in velocity. The water hammer equations  explain  the  relationship  between  the  pressure  changes  (dP)  and  the  velocity  changes (dU):   For forward travelling (+) waves originating from the proximal site    ++ = ρcdUdP , c = local wave speed, ρ = density of the blood  and for backward travelling (‐) waves originating from the distal site  

−− −= ρcdUdP   The  wave  intensity  curve  shows  the  sum  of  forward  and  backward  travelling  waves.  Their relationship is displayed in Table 1.   Table 1. Relationship between forward and backward travelling waves.    WI  dP  dU 

Forward travelling waves  > 0 positive  > 0 compression  > 0 acceleration 

    < 0 decompression  < 0 deceleration 

Backward travelling waves  < 0 negative  > 0 compression  < 0 deceleration 

    < 0 decompression  > 0 acceleration 

 Separation of the wave intensity curve into forward and backward travelling waves can be useful in cases when forward and backward waves have approximately the same magnitude resulting in zero net wave  intensity  or when  the  arrival  time  of waves  are  important.  The  local wave  speed  c  is required  in  order  to  separate  forward  and  backward  waves  in  the  arteries.  Several  ways  to determine  the  local  wave  speed  have  been  reported  in  the  literature  [73‐75].  However,  the importance of separating the wave intensity into forward and backward components is debatable. 

  

   ‐ 12 ‐ 

During the time period when W1 and W2 occur, the backward components are practically zero. On the  other  hand,  the  local  wave  speed  c  is  inversely  related  to  the  local  distensibility  and  has therefore a direct clinical value. Stiffer arteries have lower distensibility and higher wave speed.   

Clinical applications of wave intensity 

Today, wave  intensity  analysis  has  a  limited  usage  in  the  daily  clinical  practice.  The method  is primarily used  in different  research  areas,  in order  to better understand normal physiology  and pathology. Wave intensity has partly contributed to a better understanding of ventricular relaxation by enabling the analysis of how the pressure and velocity waves change in end‐systole [66, 70, 76]. When the mechanisms behind these waves were studied, it was concluded that a well‐functioning heart  has  the  ability  to  maintain  aortic  flow  in  end‐systole,  causing  a  rapid  decrease  of  left ventricular pressure before the start of isovolumic relaxation, which enhances the cardiac function [70].  Further,  the  aortic  and  microcirculatoric  effects  on  coronary  hemodynamics  have  been investigated using wave intensity [77]. The latest contribution to the wave intensity research area is the  reservoir‐wave  approach  [78], which  should  add  incremental  value  to  the  quantification  of forward  and  backward  travelling  waves.  By  separating  the  pressure  component  into  changes caused purely by waves and changes caused by the compliant structure of the artery,  it has been shown  that  the wave  intensity analysis yields different  results when  the volume‐related  changes have been accounted for [78].  Wave  intensity  has  also  been  applied  in  patients  with  various  cardiovascular  diseases.  Dilated cardiomyopathy demonstrates a pronounced impaired systolic function and W1 has been shown to be decreased in this patient group compared with matched controls. Hypertrophic cardiomyopathy is, on the other hand, primarily detectable when evaluating diastolic function and the values of W2 have been  shown  to be decreased  in patients  suffering  from hypertrophic  cardiomyopathy  [69]. Hypertensive patients (systolic pressure > 135 mmHg or diastolic pressure > 85mmHg) showed no significant differences  in W1 or W2 compared with normal subjects, however, NA was  increased  in the hypertension group  [69]. The magnitudes of W1 and W2 have been  shown  to be  reduced by decreased preload [79]. This was not verified when the hemodynamic effects of nitroglycerin were studied and it was concluded that changes in W1 were not caused by preload changes [80].  Clinical manifestations of  cardiac disease are  frequently present  in patients with end  stage  renal disease  (ESRD), and cardiovascular disease  is  the  leading cause of mortality  in  this patient group [81]. The wave intensity concept has never been applied in this patient group, but would potentially increase  the  understanding  of  ventricular‐arterial  interaction  and  cardiovascular  dynamics  in  a patient group with high mortality in cardiovascular disease.   

  

   ‐ 13 ‐ 

Aims 

Ultrasound  imaging  is  today  the cornerstone  in the routine evaluation of cardiovascular  function. TVI  and  speckle  tracking  have  the  ability  to  quantify  cardiovascular  function  with  high reproducibility  [82, 83] and have positively  contributed  to  the  interpretation of ultrasound data, especially  for  non‐experienced  sonographers  [84].  Even  though  there  are  several  techniques available  for  the evaluation of  cardiovascular  function,  there  is  still much  to be done within  this field in order to make early detection of cardiovascular dysfunction easier, faster and more reliable. The general aim of this thesis was therefore to develop and validate new approaches to monitoring cardiac and vascular  function based on TVI and speckle tracking.  In more detail, the specific aims were:   

To  test whether  speckle  tracking‐derived  strain data obtained  in  the vascular wall  could be used as input for wave intensity calculations. 

  To evaluate the changes in cardiovascular function induced by a single session of hemodialysis 

(HD)  in  patients  with  end  stage  renal  disease,  with  its  documented  high  mortality  in cardiovascular  disease,  by  a  combined  approach  employing  speckle  tracking‐derived wave intensity and TVI measurements.  

  To  apply  speckle  tracking‐derived  vascular  two‐dimensional  strain  measurements  to  the 

evaluation of vascular elasticity.   To compare the capacity of speckle tracking‐derived two‐dimensional strain measurements in 

the detection of age‐dependent differences  in vascular elasticity with that of conventionally used elasticity variables.  

  To find a new approach to describe the timing of global and regional mechanical myocardial 

events during the cardiac cycle, and to test the capacity of the resulting state diagrams of the heart to discriminate between healthy and diseased subjects. 

  

   ‐ 14 ‐ 

  

  

   ‐ 15 ‐ 

Methods and materials 

This  thesis  is based upon  three new non‐invasive approaches  to cardiac and vascular monitoring, wave intensity wall analysis (WIWA), two‐dimensional strain imaging in the common carotid artery and  the  state diagram of  the heart. Their  clinical usefulness has been  tested  in different patient groups.  This  chapter  starts  with  an  introduction  of  the  approaches  used,  followed  by  the methodology which has been common for all investigations in this thesis.  

3.1. Wave intensity wall analysis 

The new wave  intensity  concept, WIWA,  is a modification of  the original  invasive wave  intensity analysis method  [66]  and  the  further  developed  non‐invasive  ultrasound  based  wave  intensity system  [67]. The novelty of WIWA  is  that  the measurements of  the  input  variables  to  the wave intensity calculations are obtained  in  the vascular wall using a  speckle  tracking‐based ultrasound system.  Within  wave  intensity  analysis,  arterial  waves  are  defined  as  sequential  infinitesimal changes of blood pressure and velocity. WIWA approximates  these changes by measurements of strain  rate  in  the  radial  and  the  longitudinal  direction;  the  pressure  component  (dP/dt)  is approximated by strain rate  in the radial direction and the flow velocity changes (dU/dt) by strain rate  in  the  longitudinal  direction.  Positive  strain  corresponds  to  lengthening  or  stretching,  and negative  strain  to  shortening  or  compression  relative  to  the  original  length.  Thus,  the  radial component is sign‐reversed in the WIWA calculations. Wave intensity measured in the arterial wall is defined as:   

allongitudinradialWIWA ratestrainratestrainWI ×−=  

 Figure 7  shows  the ROI placed  in  the  far wall of  the common carotid artery  (CCA) and  the  input variables, longitudinal and radial strain rate, to the WIWA system.  

   

  

   ‐ 16 ‐ 

   

Figure 7. Measurements of the  input variables to WIWA. a) An ROI placed  in the far wall of the artery. The ROI was placed to cover the whole wall to obtain better tracking. However, the “true” ROI  consists of a  considerably  smaller area,  i.e.  the  four  coloured dots  (yellow, blue, green, pink) seen in the middle of the image of the artery. b) Longitudinal strain rate. c) Radial strain rate (not sign‐reversed).  

 As  in  other  wave  intensity  measurements,  the  result  of  the  WIWA  is  presented  as  a  curve containing the two positive peaks, W1 and W2, and, in some patients, a small NA. Figure 8 illustrates an example of a wave intensity curve generated using WIWA.   

    

Figure 8. Wave intensity curve from WIWA. W1 is the  first peak occurring  in early  systole and W2  is the second peak occurring in late systole. NA is not visible in this example.         

  

   ‐ 17 ‐ 

3.2. Two‐dimensional strain imaging in the common carotid artery  

Two‐dimensional strain imaging  in the common carotid artery has a close relationship with WIWA by also using speckle tracking for quantification of cardiovascular function. The  idea  is to create a tool for the characterization of arterial stiffness with high accuracy, which can be easily applied in the clinical setting. From short‐axis  images of the CCA, strain variables are extracted as surrogate variables  of  pressure  (diameter) waveforms.  The  strain  variables  (strain  and  strain  rate)  can  be assessed  in  radial  or  circumferential  direction,  both  globally  and  regionally.  Figure  9  illustrates circumferential  strain and  strain  rate  curves, where  the dotted  line  corresponds  to global values (mean of whole circular ROI) and the yellow line to the yellow dot placed in the far wall of the CCA.     

  

Figure 9. a) ROI corresponding to the cross‐sectional area of the CCA short‐axis  image. The large, yellow dot in the far wall corresponds to the position of the regional measurements. b‐c) Typical  circumferential  strain  and  strain  rate  curves  from  CCA.  Global  measurements  are represented by white, dotted curves, whereas regional measurements by yellow curves.  

3.3. State diagram 

The  state  diagram  of  the  heart  has  been  proposed  as  a  new  visualization  tool  for  cardiac  time intervals. The basic idea is to present comparative data of systolic and diastolic performance giving a more complete overview of  the  timing of  cardiac events. The  state diagram  is generated  from time  intervals  identified  in  tissue  velocity  curves  at  six  positions  in  the  left  ventricle  and  one position  in the right ventricle. ROIs are placed at basal segments  in apical  images of the heart,  in order to represent the longitudinal movements of the AV‐plane. From each tissue velocity, regional information can be extracted and by calculating mean time intervals for the left and right ventricles, a fairly good indication of the global cardiac function is obtained.   The cardiac cycle  is divided  into six main phases: Pre‐Ejection, Ventricular Ejection, Post‐Ejection, Rapid Filling, Slow Filling and Atrial Contraction. Ventricular Ejection  is subdivided  into an early, a 

  

   ‐ 18 ‐ 

mid and a late phase whereas Atrial Contraction and Rapid Filling are subdivided into two phases: an early phase and a late phase. Figure 10 displays the division of phases in the typical myocardial velocity curve.   

  

Figure 10. Definition of cardiac phases in the myocardial velocity curve.  The  visual  interpretation  of  the  state  diagram  (Figure  11)  can  be  rather  complicated  for  an untrained eye, and should not be confused with  the bull’s eye plot, which  in contrast provides a two‐dimensional map of the entire surface of the  left ventricle. One heartbeat corresponds to all 360°  in  the  state  diagram,  starting  with  Pre‐Ejection  and  ending  with  Atrial  Contraction.  The outermost circular segment in the state diagram corresponds to the antero‐septal wall, followed by the  anterior,  the  antero‐lateral,  the  infero‐lateral,  the  inferior,  the  infero‐septum  (LV)  and  the medial (RV) walls. The aim of the colour coding is to clearly visualize when one state of the heart’s cycle goes  into the next one.  If there  is any time delay between the walls, the phases are shifted clockwise or anti‐clockwise in the state diagram, relative to the antero‐septal wall. The calculation of the time shift between the walls is derived from the time between the R‐wave in the ECG‐curve and the start of Pre‐Ejection.   

  

   ‐ 19 ‐ 

  

Figure 11. Visual interpretation of the state diagram.   

3.4. Studied populations 

In  total,  99  patients  have  been  studied.  The  studied  population  in  Study  1  consisted  of  10 apparently healthy  individuals and 10 patients with established  coronary disease with  significant stenosis (> 50%) in at least one major epicardial artery. In Study 2, 45 patients treated with chronic HD were studied before and after HD. None of the patients showed signs of severe vascular heart disease, congestive heart failure, pericardial disease or acute myocardial  ischaemia. The causes of renal disease were diabetes (11 patients), chronic glomerulonephritis (7 patients), focal segmental glomeruloscleros  (1 patient),  obstructive  nephropathy  (6  patients),  nephrolithiasis  (4  patients), chronic  pyelonephritis  (3 patients),  nephrosclerosis  (9  patients),  polycystic  kidney  disease  (3 patients) and SLE (1 patient). Antihypertensive medications were being used by 37 patients (82 %) and  angiotensin‐converting  enzyme  inhibitors  and  angiotensin  receptor  antagonists,  alone  or  in combination, were being used by 25 patients  (56 %). Thirteen patients  (29 %) were being treated with beta‐adrenergic blockers, 9 patients  (20 %) with calcium antagonists and 24 patients  (53 %) with  furosemide. On  the day of  the  study, no medication was  taken until after all  investigations were finished.  In  Study  3,  the  studied  subjects  consisted  of  10  younger  and  10  older  apparently  healthy individuals.  Inclusion criterion  for  the younger group was an age of < 30 years  (the “Controls”  in Table 2) and for the older group age > 50 years (the “Patients” in Table 2). The two age groups did not differ in BMI and arterial blood pressure, and had normal cardiac function with the exception of a slightly  reduced E/A  ratio  reflecting an age‐dependent diastolic disturbance  in  the older group. The  studied  subjects  in  Study  4  were  7  patients  with  non  ST‐elevation  myocardial  infarction 

  

   ‐ 20 ‐ 

(NSTEMI) and 7 controls, individually matched according to age and sex. In Studies 1, 3, and 4, the studied population was  recruited  in Sweden, and  in Study 2,  in Brazil. The healthy  individuals  in Studies 1 and 3 had normal resting ECG and normal findings on the echocardiograpic examination. None of them were on medical treatment or had any history of cardiovascular disease. The control group in Study 4 had no symptoms  of  ischaemic  heart  disease  at  the  time  for  the  investigation but some of them were on medical treatment for different affections. The numbers of participants, sex,  age  and  patient  characteristics  in  each  study  are  summarized  in  Table  2.  All  studies were approved  by  the  local  ethics  committee  and  all  participants  gave  their  informed  consent  to participate.   Table 2. Characteristics of the studied population. Study  Volunteers (F/M)  Age (mean)  Patient characteristics 

  Patients  Controls  Patients  Controls   

1  10 (‐/10)  10 (3/7)  66  43  Established coronary disease 

2  45 (17/28)  ‐  54  ‐  Treated with chronic HD 

3  10 (4/6)  10 (4/6)  55  27  “Patients” > 50 years, “Controls” < 30 years 

4  7 (1/6)  7 (1/6)  58  59  NSTEMI 

3.5. Vascular imaging  

3.5.1. Ultrasonographic equipment and image acquisition  

Vascular  images were acquired  in order to perform wave  intensity or strain measurements  in the CCA. All studied individuals were examined at rest, lying in supine position.   The vascular imaging equipment from Aloka Ltd is the only commercially available system for non‐invasive wave  intensity measurements and was used  in Study 1  for validation of  the new WIWA concept. The system contained a colour Doppler system (SSD‐5500, Aloka, Tokyo, Japan) with a 7.5 MHz  linear  array  probe,  an  echo‐tracking  subsystem  and  a  personal  computer.  The  data were updated with a frequency of 1 kHz and the steering angle of the ultrasound beam never exceeded ± 20° for any recording. Cine loops of the left and right CCA were acquired, approximately 2 cm from the bifurcation. After the examination, blood pressure was measured with a cuff‐type manometer applied to the upper arm (Riester, Germany). The diameter signal was then calibrated to the blood pressure. The wave intensity measurements were averaged over a minimum of four heartbeats.  Two  different  GE  systems  (GE  Vingmed  Ultrasound,  Horten,  Norway),  Vingmed  System  Vivid 7 (Study  1)  and  Vivid  i  system  (Studies  2  and  3), with  10 MHz  linear  transducers were  used  for acquisition of two‐dimensional grey‐scale harmonic cine loops of the short‐axis and long‐axis view of the CCA, approximately 2 cm from the bifurcation. In Study 1, long‐axis images of both left and right  CCA were  acquired with  an  average  frame  rate  (FR)  of  42  frames/s,  in  Study  2,  long‐axis images of  the  left CCA  (FR = 75  frames/s) were acquired before and after HD and  Study 3 used short‐axis and long‐axis images of the right CCA (FR = 78 frames/s). Offline analysis was performed with  a  commercially  available  speckle  tracking  algorithm  (2D‐strain,  EchoPac  Dimension,  GE 

  

   ‐ 21 ‐ 

Vingmed Ultrasound). Matlab 7.0.1 and R2006B were used  for post‐processing of  the ultrasound data extracted  from EchoPac Dimension. For WIWA  calculations  (Studies 1 and 2),  the ROI were placed in the far wall of the artery and the initial ROI‐size was approximately 5 mm2 (ROI length was 3.1 mm and ROI width was 1.6 mm), see Figure 7. The ROI‐size varied slightly during the sequence due  to  the  tracking  algorithm.  The  obtained  strain  data  were  exported  to  Matlab  for  WIWA calculations.  In  Study  3,  an  ROI  corresponding  to  the  cross‐sectional  area  of  the  CCA wall was created with an  initial ROI width of approximately 1.6 mm (Figure 9). Long‐axis  images were used for calculations of Ep and β stiffness index.  

3.5.2. Wave intensity variables (Studies 1 and 2) 

The two positive peaks, W1 and W2, occurring in early and late systole were measured in Studies 1 and 2. In Study 1, the following variables were also measured: NA, the time intervals between the R‐wave in the ECG curve and W1 (R‐W1) and between W1 and W2 (W1‐W2), whereas in Study 2 the wave intensity indexes were adjusted for preload differences by dividing W1 and W2 with the end‐diastolic volume. In some individuals, the placement of the ROI had to be repeated several times in order to simultaneously obtain good tracking in the radial and longitudinal directions. 

3.5.3. Short‐axis  speckle  tracking variables and established measures  of arterial stiffness (Study 3) 

Circumferential peak systolic strain (%), as well as early and late systolic strain rate (strain per time unit, 1/s)  variables, were measured as an average over  the whole ROI giving  respective  “global” strain and strain rate values. The early systolic strain rate value was defined as the first peak in the strain rate curve that occurred after the QRS‐complex in the ECG curve. The late systolic strain rate value was defined as the first peak in the strain rate curve that occurred after the T‐wave in the ECG curve and was sign‐reversed compared with the early systolic strain rate value. Early systolic strain rate is a result of the blood pressure rise associated with ventricular ejection, and late systolic strain rate  occurs  during  the  pressure  decrease  associated  with  ventricular  relaxation.  The  EchoPac software  is  limited  to performing only  “global” measurements  circumferentially,  therefore  radial peak systolic strain, as well as early and  late systolic strain rate, were measured at a point (20x20 pixels)  located  in  the  far  wall  of  the  vessel  (Figure  9,  the  large  yellow  dot),  where  also corresponding  circumferential  variables  were  determined.  During  systole,  circumferential  strain assumes positive values due  to  stretching, or expansion of  the vessel wall, whereas  radial  strain becomes negative as a result of the compression of the vessel wall.   Elastic modulus (Ep) and β stiffness index are conventional measures of arterial stiffness that relate changes  in arterial pressure  to changes  in arterial diameter.  Increases  in Ep and  β  stiffness  index correspond  to  increased  arterial  stiffness.  For  calculation  of  Ep  and  β  stiffness  index,  the  lumen diameter was measured in the long‐axis view of the CCA as the distance between the leading edge of the lumen‐intima echo of the near wall and the leading edge of the intima‐lumen echo of the far wall  [63].  Blood  pressure  was  measured  after  the  vascular  ultrasound  examination  using  an automatic blood pressure device (Riester, Germany).  

  

   ‐ 22 ‐ 

Ep [85] and β stiffness index [86] were calculated as:   

diastdiastsyst

diastsystp D/)DD(

)PP(E

−

−=  

 

diastdiastsyst

diastsyst

D/)DD()P/Pln(

−=β  

 where Ddiast and Dsyst were the minimal diastolic and maximal systolic lumen diameters, and Psyst and Pdiast were the systolic and diastolic pressures. Ep was presented in kilopascals (kPa).  

3.6. Echocardiography  

3.6.1. Echocardiography equipment and image acquisition  

All  individuals were  examined  at  rest,  lying  in  the  left  lateral position.  Two different ultrasound systems were used  for cardiac  imaging; Vivid  i system  (GE Vingmed Ultrasound, Horten, Norway) was used in Studies 2 and 3 and Vingmed System Vivid 7 (GE Vingmed Ultrasound, Horten, Norway) in  Study  4 with  a  standard  2D  transducer  (M3S)  and  a  3D matrix  transducer  (3V)  for  triplane imaging.  The  commercially  available  software  EchoPac Dimension  from GE  Vingmed Ultrasound (Horten, Norway) was used  for off‐line analysis of  the  recorded ultrasound  images. Matlab 7.0.1 and R2006B were used for post‐processing of ultrasound data extracted from EchoPac Dimension.  LV  ejection‐fraction  (LVEF)  and measurements  of  end‐diastolic  volumes were  obtained with  the biplane  Simpson’s method  and  LV  stroke  volume  (LVSV)  by  subtracting  the  end‐systolic  volume from the end‐diastolic volume (Studies 2‐4). The E/A ratio was obtained by dividing mitral flow peak early diastolic velocity (E) by mitral flow peak  late diastolic velocity (A) (Study 3). The wall motion score  index  (WMSI) was  calculated  from  16  segments  in  the  left  ventricle, where  each  of  the segments was assigned a score based on myocardial thickening. A normally contracting segment (or hyperkinetic  segment) was  assigned  a  score  of  1;  hypokinesis,  2;  akinesis,  3;  dyskinesis,  4;  and aneurysmal,  5. WMSI was  calculated  by  dividing  the  sum of  scores  by  the  number  of  segments visualized and,  in this thesis, was performed by an experienced stress echo reader. The E/E’ ratio was obtained by dividing the flow velocity (E) over the mitral valve by the mean tissue velocity (E’) in the septal and lateral corner of the mitral annulus (Study 4).   Using  TVI,  the  LV  longitudinal  function was  assessed  from  apical  two  chamber  (Study  4),  apical three chamber (Study 4) and apical four chamber (Studies 2‐4) views and RV  longitudinal function from the apical four chamber view (Study 4). Optimal image quality and frame rate were considered during  every  imaging  sequence.  The  frame  rate of  the  tissue Doppler data was  145  frames/s  in Study 2, > 98 frames/s in Study 3, and > 100 frames/s in Study 4. A minimum of three consecutive heartbeats was digitally stored.   

  

   ‐ 23 ‐ 

3.6.2. Tissue Doppler variables (Studies 2‐4) 

The ROI was placed at a measuring position located at the basal segment of each wall. In Study 2, the LV longitudinal function was assessed from the apical views in which segments of the septal and the  lateral walls were analyzed. In the extracted myocardial velocity curve,  isovolumic contraction velocity  (IVCV),  peak  systolic  velocity  (PSV),  isovolumic  relaxation  velocity  (IVRV),  peak  early diastolic velocity (E’) and peak late diastolic velocity (A’) were identified.   The  IVCT and the  IVRT were measured as previously described [87].  IVCT was defined as the time period between the zero crossing for the ascending limb of the positive IVCV and the zero crossing for  the  ascending  limb  of  the myocardial  velocity  curve  at  the  beginning  of  ventricular  ejection when  the myocardial  velocity  curve  showed  biphasic movement.  In  cases with  negative  single‐phased movement during IVC, the beginning of ICVT was defined as the time for IVCV, and the end as  the  zero  crossing, whereas  in  cases with  positive  single‐phased movement  during  ICVT,  the beginning was defined as the zero crossing and the end as the time of the second inflection point. IVRT was  defined  as  the  time  period  between  the  zero  crossing  for  the  descending  limb  of  the velocity curve at the end of ventricular ejection and the zero crossing for the descending limb of the velocity curve at  the beginning of ventricular  filling  (E’).  In cases with positive or negative single‐phased movement  during  IVRT,  its  beginning  and  end were  defined  in  analogy with  the  single‐phased movement  during  IVCT.  In  Study  4,  these  time  intervals were  chosen  to  be  called  Pre‐Ejection and Post‐Ejection.  In  Studies  2  and  3,  the myocardial  displacement was  obtained  by  temporal  integration  of  the myocardial velocity curve during ventricular ejection. Movements occurring during the IVC and IVR periods were subsequently excluded.   In Study 4, the identification of cardiac time intervals according to the set criteria (see Section 3.3 State  diagram), was  performed  in  the  antero‐septal,  the  anterior,  the  antero‐lateral,  the  infero‐lateral, the inferior, the infero‐septum (LV) and the medial (RV) walls. 

3.7. Statistical analysis 

SPSS 16.0 and 14.0 were used for the statistical analysis performed in the studies. A p‐value < 0.05 was considered significant. All variables were  tested  for normality using  the Kolmogorov‐Smirnov test.  In  Study  1,  correlation  analyses  of  the  input  variables  in  the  two wave  intensity  systems were performed;  the  sign  reversed  radial  strain  was  correlated  with  the  blood  pressure  normalized diameter changes, and the longitudinal strain with blood velocity. A correlation analysis of the wave intensity amplitude and time indexes measured with both systems was also performed.   In Study 2, three variables were not normally distributed, viz. preload‐adjusted W1, W2 and preload‐adjusted W2, and hence,  the Wilcoxon’s signed  rank  test was used  to compare  the differences  in these  variables  before  and  after HD.  The  remaining WIWA  and  TVI  variables were  tested  used paired  t‐tests. The  correlation between TVI  variables and WIWA  variables were  tested using  the Pearson  (normally  distributed  variables)  or  Spearman  (at  least  one  variable  not  normally distributed) correlation coefficient. Systolic TVI variables (IVCV, IVCT and PSV) were correlated with 

  

   ‐ 24 ‐ 

W1  and  preload‐adjusted W1  and  early  diastolic  TVI  variables  (IVRV,  IVRT  and  E’) with W2  and preload‐adjusted W2. Both the variables’ percentage change of HD, and the absolute values of the variables in each condition (before or after HD), were considered.  In Study 3, unpaired  t‐tests were performed  in order  to  test age‐dependent differences between the younger and the older groups. Principal component analysis was used to test which variables that significantly contributed to the separation of the groups, enabling a reduction of the number of measured  variables.  The  intra‐  and  inter‐observer  variability  of  the  strain measurements  were assessed by calculating coefficients of variation (CV).  In  Study 4, paired  t‐tests were performed  to  test  the difference  in percentage duration of each phase in the global state diagram between the NSTEMI and control groups. In total, twenty phases were  tested.  Paired  t‐tests were  also  used  to  test  the  differences  in  LVEF, WMSI  and  E/E’  ratio between the groups.  

3.8. Summary of the methodology for each study 

Study 1: Validation of wave intensity wall analysis (WIWA) 

In  this  study, WIWA was  validated  against  a  commercially  available wave  intensity  system,  the Aloka  system.  First,  a  comparison  between  the  input  variables  from  the  two  systems  was performed.  The  longitudinal  strain  and  sign  reversed  radial  strain, measured  with  the  speckle tracking algorithm, were individually compared with blood velocity and blood pressure normalized diameter changes acquired by the Aloka system. Further, the calculated amplitude values and time indexes of the two systems were compared.  

Study 2: Cardiovascular function in patients with end stage renal disease 

This study evaluated the effects of a single session of HD on cardiovascular function. The patients in this study were treated with HD three times per week. Duration of maintenance HD varied from 1 to  98 months  (average  23,  SD  24.3). HD was performed using  cellulose  acetate dialysers with  a dialysate flow of 500 ml/min. Bicarbonate‐buffered dialysate, with calcium 1.25 mmol/l, potassium 2 mmol/l, sodium 140 mmol/l and bicarbonate 35 mmol/l, was used. The changes in TVI and WIWA variables before and after HD, as well as the correlation between TVI and WIWA, were evaluated.  

Study 3: Two‐dimensional strain imaging in the CCA 

This  study  tested  whether  speckle  tracking‐derived  strain  information  could  be  used  in  the detection of age‐dependent differences in mechanical properties, and compared the discriminating performance  of  two‐dimensional  strain  with  that  of  conventional  measures  such  as  Ep  and  β stiffness index. Strain and strain variables, and the conventional measures of arterial stiffness, were obtained in ten young healthy individuals (< 30 years) and ten older healthy individuals (> 50 years). The variables were compared between the groups and PCA and  its regression extension was used to  identify the variables that best separated the two age groups. The reproducibility of the strain measurements was tested in the younger age group.  

Study 4: State diagram 

This study presented a new imaging tool for cardiac time intervals, the state diagram of the heart. The feasibility of the state diagram method was tested in a sample of seven patients with NSTEMI, 

  

   ‐ 25 ‐ 

which was  individually matched according  to  age and  sex  to a  control  group.  The differences  in percentage duration of each phase of  the  left and  right  ventricles,  twenty phases  in  total, were compared  for  the  control  group  and  for  the  NSTEMI  group.  Conventional  echocardiography variables such as LVEF, WMSI and E/E’ were also measured  in the NSTEMI and control groups,  in order  to  test  their  discriminating  capacity.  Additionally,  four  case  examples  (normal,  athlete, ischaemia, dyssynchrony) were presented.  

  

   ‐ 26 ‐ 

  

  

   ‐ 27 ‐ 

Results 

This chapter presents an overview of the results. All details are found in the papers attached.  

Study 1: Validation of wave intensity wall analysis (WIWA) 

The validation study demonstrated good visual agreement between the two systems with W1 and W2  clearly  detectable  in  early  systole  and  late  systole,  respectively.  The  correlation  analysis between  the  input variables  for wave  intensity analysis performed by  the WIWA  system and  the Aloka system demonstrated good correlation between  radial strain and pressure. The correlation between longitudinal strain and blood velocity was also significant, but less so. Table 3 displays the correlation analysis for the input variables of the two systems.   Table 3. Correlation between the input variables of the WIWA and Aloka systems (p < 0.001). WIWA ‐ Aloka 

Radial strain ‐ pressure 

Correlation

coefficient 

WIWA ‐ Aloka 

Longitudinal strain – flow velocity 

Correlation

coefficient 

Healthy subgroup, left CCA  r = 0.794  Healthy subgroup, left CCA  r = 0.477 

Healthy subgroup, right CCA  r = 0.752  Healthy subgroup, right CCA  r = 0.512 

Diseased subgroup, left CCA  r = 0.706  Diseased subgroup, left CCA  r = 0.539 

Diseased subgroup, right CCA  r = 0.715  Diseased subgroup, right CCA  r = 0.546 

 The time interval between the R‐wave in the ECG curve and W1, R‐W1, measured by the WIWA and Aloka systems correlated for the group as a whole (r = 0.589, p = 0.006) and the healthy subgroup (r = 0.412, p = 0.008) but not for diseased subgroup. The time  intervals between the two peaks  in the wave  intensity curve, W1‐W2, correlated  for  the  total group  (r = 0.595, p < 0.001) and  for  the diseased  subgroup  (r  =  0.797,  p  <  0.001)  but  not  for  the  healthy  subgroup.  The  relation  of  the amplitude values, W1 and W2, between the two methods showed no significant correlation, neither for the total group nor the two subgroups.  

Study 2: Cardiovascular function in patients with end stage renal disease 

Ventricular contraction and contractility were improved after a single session of HD with increased PSV  (p < 0.01)  and  IVCV  (p < 0.001).  The  displacement  of  the  AV‐plane was  decreased  after HD (p < 0.001).  For  the  measured  myocardial  diastolic  variables,  E’  was  significantly  decreased 

  

   ‐ 28 ‐ 

(p < 0.001), and IVRT was significantly prolonged (p < 0.01), after HD. The results regarding the TVI variables were consistent, both when analysing  the  lateral and  septal walls  separately and as an average of both walls, but the velocities were generally higher in the lateral wall compared with the septal wall. The ventricular‐arterial interaction evaluated with the WIWA system showed increased W1  (p < 0.05) and decreased W2  (p < 0.05) after HD, and are  thus  results  that point  in  the  same direction as the TVI measurements. Wave intensity indexes adjusted for differences in preload may contribute  in  the  assessment  of  true  LV  contractility  and  relaxation,  and  preload‐adjusted W1 

showed  to  be  increased  after  HD  (p < 0.01),  while  preload‐adjusted W2  showed  no  significant change.  The  results  of  the  present  study  suggest  that  the  load  dependency  of  the  measured diastolic variables seems to be more pronounced, most likely as a result of the influence of passive hemodynamic  forces  during  diastole  compared  with  the  systolic  variables,  which  are  more dependent on active  forces. Figure 12 summarizes  the changes  in WIWA variables and  the mean values of TVI variables induced by a single session of HD. E’ and A’ are presented as absolute values.     

  

Figure 12. Summary of the measured WIWA and TVI variables before and after HD. * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 vs. before HD. W1 = Wave intensity forward compression wave, W2 = Wave  intensity  forward decompression wave,  IVCV  =  isovolumic  contraction  velocity, PSV  = peak systolic velocity, IVRV = isovolumic relaxation velocity, E’ = maximal tissue velocity during early  diastolic  filling,  A’  =  maximal  tissue  velocity  during  atrial  contraction,  DISP  = displacement of the AV‐plane, IVCT = isovolumic contraction time, IVRT = isovolumic relaxation time. 

 Only  a  few  correlations  between  the WIWA  and  TVI  variables were  found,  viz.,  the  percentage change of W1 and IVCV (r = 0.46, p < 0.01), the percentage change of preload‐adjusted W1 and IVCV (r = 0.36, p < 0.05), preload‐adjusted W1 and IVCT (r = ‐0.26, p < 0.05). This can mainly be explained by  the  fact  that wave  intensity and TVI variables  represent different events  in  the cardiovascular circulation. 

Study 3: Two‐dimensional strain imaging in the CCA 

Global and  regional circumferential systolic  strain and  strain  rate values were  significantly higher (p < 0.001,  p <  0.01  for  regional  late  systolic  strain  rate)  in  the  younger  individuals whereas  the values of conventional stiffness variables, Ep and β stiffness  index,  in  the same group were  lower 

  

   ‐ 29 ‐ 

(p < 0.05). Among the radial variables, only early systolic strain rate differed significantly between the  two age groups  (p < 0.05).  Figure 13  summarizes  the measurements of  the  strain‐based and conventional stiffness variables (the absolute values).  

  

Figure 13. Discrimination  of  the  two  age  groups  by  arterial  stiffness  variables.  * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 vs. the age group < 30 years. 

 Among  all  strain  and  conventional  stiffness  variables,  principal  component  analysis  and  its regression  extension  identified  global  variables  obtained  in  the  circumferential  direction  to  be superior  in  the  detection  of  age‐dependent  differences  in  mechanical  properties  in  the  CCA. Circumferential  global  strain  had  the  best  discriminating  capacity,  followed  by  circumferential global  early  systolic  strain  rate  and  global  late  systolic  strain  rate. Also  circumferential,  regional variables  showed  clinical  strength but not  to  the  same extent  as  the  global ones.  Ep,  β  stiffness index and  radial  strain variables did not  significantly contribute  in  the  separation of  the  two age groups.  The  intra‐  and  inter‐observer  variability  of  the  two‐dimensional  strain measurements  in CCA  were  generally  lower  for  the  global  strain  and  strain  rate  values  measured  in  the circumferential direction  (CV  range 4.6%‐9.9%) compared with  the  regional strain and strain  rate values in the same direction (CV range 5.1%‐8.4%). The variability of the radial measurements was consistently considerably higher (CV 17.1%‐361.3%). 

Study 4: State diagram 

There  were  significant  differences  in  percentage  duration  between  the  control  group  and  the NSTEMI group in eight of the twenty total phases in the state diagram. Most pronounced were the differences  in Pre‐Ejection  (p = 0.001  for  the  left  ventricle, p = 0.041  for  the  right  ventricle) and Post‐Ejection  (p = 0.029  for  the  left  ventricle,  p  =  0.002  for  the  right  ventricle),  which  were prolonged  in  both  ventricles  for  the  NSTEMI  group  compared  with  the  normal  group.  The conventional  echocardiographic  measurements  (LVEF,  WMSI  and  E/E’)  showed  no  significant difference between the two groups. Further, the state diagram clearly visualized that the pumping function in the normal subject, the athlete, the ischemic subject and the dyssynchronic subject was very different, where the first two subjects had a short transition time between pumping and filling of the ventricles (Pre‐Ejection and Post‐Ejection) and a long time for coronary perfusion (Rapid and Slow Filling) compared with the other two subjects.  

  

   ‐ 30 ‐ 

   

  

   ‐ 31 ‐ 

Discussion 

5.1. Wave intensity wall analysis 

Wave intensity is the flux of energy per area unit [W/m2] carried by the wave as it propagates along the arteries, and is defined as the product of ∆P and ∆U. The wave intensity does not comprise the total power of  ventricular work, only  a  small proportion of  the power  generated.  To be  able  to easily compare data acquired at different sample rates, wave intensity was normalized with respect to time (WI= dP/dt * dU/dt) but with this new definition, the physical meaning of wave intensity as a measure was  lost. Our WIWA system measures sign‐reversed radial strain rate  instead of dP/dt, and longitudinal strain rate instead of dU/dt giving the newly‐defined wave intensity the unit 1/s2. As for the time‐normalized wave intensity, this definition has no obvious physical meaning but the same  properties  as  for  the  original  wave  intensity  were  maintained  by  having  WI  >  0  for simultaneous  increases  or  decreases  in  longitudinal  strain  and  sign‐reversed  radial  strain,  and WI < 0  for non‐simultaneous  changes. Based on a  study  [20]  showing a  linear diameter‐pressure relationship, the commercially available non‐invasive wave intensity system (the Aloka system) [67] calibrates  the maximum  and  the minimum  diameter  values  to  systolic  and  diastolic  pressure  in order  to  obtain  a  pressure  wave  form.  The  results  of  Study  1  showed  that  there  is  no  direct transformation  from  strain  to  diameter  (pressure)  or  flow  velocity.  There  are  physiological, methodological  and  technical  explanations  for  that.  Firstly,  different  arterial  variables  were measured;  in  the  blood  pool  and  in  the  arterial  wall.  The  relation  between  these  variables  in different  individuals  is  not  fully  known.  Secondly,  the  respective  variables  were  not measured during  the  same  heart  beat  and  no  correction  for  respiratory  influence  was  performed.  The problems associated with the speckle tracking algorithm are addressed in Section 5.3.   Since  the wave  intensity  concept was  introduced  in  1990,  a  large number of  studies have been carried  out,  primarily  in  order  to  better  understand  physiological  events  in  the  cardiovascular system. The wave intensity approach has been applied in the aorta [66], the coronaries [77] and in other  large arteries  [88]. The wave  intensity pattern  in the aorta  is similar to the one seen  in the carotid, brachial and  radial arteries  [88] by having  two positive peaks,  the  first  (W1) occurring  in early systole and the second (W2)  in  late systole. Evidence has shown a smaller reflected wave to originate  from  the  peripheral  site  as  a  result  of  impedance mismatch  in  the  small  arteries  and arterioles.  The  reflected wave  is  visible  in mid  systole  between  the  two  positive wave  intensity peaks,  and  it  has  been  proposed  that  the  timing  of  the  that wave  can  be  defined  as  the  time interval between  the onset of W1 and  the onset of  the NA  (the backward wave)  [72].  In cases of arterial stiffness or normal ageing, the reflected wave should consequently arrive earlier and would 

  

   ‐ 32 ‐ 

display  increased  amplitude. However,  published  data  on  reflected waves measured with wave intensity do not seem to be congruent with the theoretic expectations. For example, the magnitude of  NA  measured  in  the  CCA  has  been  shown  to  be  independent  of  age  in  both  normal  and hypertensive subjects [69].  Although W1  and W2  are  clearly  detectable  in  the WIWA  curve,  the  effect  of  reflected  waves returning from the periphery is scarcely visible, and when they are, the magnitudes are not reliably measurable due to very small values. Evidence has been provided showing arterial bifurcations to be well‐matched for waves generated by the heart, i.e they do not give rise to any wave reflections [89].  But  if  the  bifurcations  are well‐matched  for waves  from  the  heart  they will  automatically become poorly matched for waves coming from the distal site. This phenomenon is known as wave trapping. Waves generated from the heart travel along well‐matched bifurcations to the periphery where they are reflected backwards as they reach the smaller arteries and arterioles. The backward travelling  waves  reach  the  same  bifurcations,  but  since  they  are  poorly  matched  for  waves travelling  in  the  “wrong”  direction,  the  reflections  travel  back  towards  the  distal  site.  These  re‐reflected waves will again be  reflected, and  so  it will  continue. The wave  trapping phenomenon consequently  makes  the  use  of  NA  as  a  potential  marker  of  arterial  stiffness  more  or  less impossible, and  can partly explain  the  confusing  results  in  studies about wave  reflections  in  the arterial system, not only noticed with wave  intensity measurements [90].  It may also explain why no clear wave reflections are detectable in the WIWA measurements.     With these insights regarding wave reflections, the importance of W1 and W2 increases. But despite all efforts in trying to understand and explain how and why wave intensity patterns change during different conditions, its clinical usefulness for diagnosis and prognosis is still limited, and the main contribution of  the  concept  is primarily a better understanding of  cardiovascular hemodynamics and physiology. One reason for this may be that the waves are influenced by many different factors and,  hence,  it  is  difficult  to  distinguish  the  origin  for  a  particular  change  in  the wave  intensity pattern.  For  example,  the  WIWA  measurements  are  influenced  by  cardiac  contraction  and contractility,  the amount of blood  in  the arteries,  the degree of arterial  stiffness etc.  In Study 2, WIWA was  tested  in  a  clinical  situation.  The  results  of  this  study were  encouraging  in  that  the changes seen  in wave  intensity pattern were physiologically explainable, and similar to the results of  the TVI measurements. But, besides providing  the pleasure of  “being  able  to measure” wave intensity,  the obtained  results also call  for new efforts  in order  to  find  the  role  for WIWA  in  the clinical practice.   A potential clinical application of WIWA could be to apply preload‐adjusted W1 in the assessment of LV  contractility. An  ideal  index of  contractility  is  sensitive  to  the  intropic  state of  the heart, but insensitive to loading conditions, heart rate, and cardiac size. Contractility measures used today are, for example,  the maximum value of  the derivative of  the LV pressure  (LV dP/dtmax) and  the end‐systolic elastance, which is defined as the linear slope of the end‐systolic pressure‐volume relation. The LV dP/dtmax tends to be more load dependent [91, 92] than the linear slope of the end‐systolic pressure‐volume relation that is close to an “ideal” measure of LV contractility [17, 93]. Both these measurements  demand  invasive  registrations  and  are  therefore  seldom  used  in  clinical  studies. Invasive wave intensity measurements have shown a strong relationship between preload‐adjusted W1  and  end‐systolic  elastance  [79].  Study  2  gave  an  indication  of  the  potential  use  of  preload‐adjusted  W1  obtained  from  the  WIWA  system  in  the  assessment  of  the  cardiac  contractility. However,  further  evaluation  of  preload‐adjusted  W1  as  a  measure  of  cardiac  contractility  is 

  

   ‐ 33 ‐ 

required,  in  which  a  correlation  analysis  of  WIWA  and  end‐systolic  elastance,  and  the determination of the optimal preload‐adjustment method, must be included.   Another interesting idea for the development of the wave intensity concept into a technique with potential  usefulness  in  the  detection  of  local  arterial  stiffness  would  be  to  combine  the  data registered by the Aloka and WIWA systems. By relating the changes in pressure and flow velocity to the changes in strain measured in the arterial wall, a transfer function of wave intensity from blood to wall may be obtained. When comparing the duration of W1 registered by the Aloka system with the  duration  of  W1  registered  using  WIWA,  one  could  expect  that  large  differences  in  time correspond to more elastic arteries.  

5.2. Two‐dimensional strain imaging 

Two‐dimensional strain imaging in the CCA is partly based on the same principle as that for WIWA by  using  speckle  tracking‐based  data  obtained  in  the  arterial  wall.  However,  it  has  several advantages over the WIWA concept. Firstly, the method is easy to apply in the clinical setting with short acquisition time and short post‐processing. The analysis can be performed at any workstation with EchoPac, without any extraction of data to other programs. Additionally, the speckle tracking algorithm appears to perform very well in the circumferential direction in the short‐axis view of the artery.  Secondly,  the  results provided  are easy  to  interpret.  Even  though  the  two  age  groups  in Study 3 did not differ  in BMI or arterial blood pressure, and had normal cardiac function with the exception of slightly reduced E/A ratio  in the older group, they displayed significant differences  in circumferential  strain and  strain  rate,  indicating  that  this method  is  sensitive  in  the detection of pure mechanical wall property changes. Third, the method adds incremental value in the detection of age‐dependent differences compared with established methods for detection of arterial stiffness such as Ep and β stiffness index.   A  future  application would  be  to  investigate  if  this  approach  can  be  used  for  identification  of rupture‐prone  vulnerable  plaques.  The  detection  of  these  plaques  is  one  of  the  major  future challenges  in  cardiovascular  research.  Intravascular  ultrasound  elastography  [94]  has  shown potential to detect vulnerable plaques but have some  limitations  in being  invasive, expensive and can only be applied to patients that already undergo surgical intervention. At the time being, there is no standardized non‐invasive method for identifying vulnerable plaques, but the commonly used plaque  classification  is  based  on  evaluation  of  the  echolucency  of  the  plaque  in  the  grey‐scale image.  The  CCA  is well  suitable  for  non‐invasive  evaluations  since  it  is  superficially  located  and therefore  easy  to  image  with  high  quality.  Additionally,  it  has  consistently  been  shown  that atherosclerotic abnormalities detectable  in the CCA are related to atherosclerosis  in the coronary arteries, the aorta and other  large arteries  [95‐98]. The two‐dimensional strain  imaging approach offers the possibility of a direct measurement of the vascular elastic properties in different parts of the  plaque  area  and  in  the  adjacent  vascular  sectors.  This,  in  turn,  may  lead  to  improved assessment of plaque vulnerability and optimally to a more efficient anti‐atherosclerotic treatment and  thereby  also  to  the  prevention  of  cerebral  vascular  events. An  additional  step would  be  to combine the strain information from long‐axis and short‐axis images to enable the assessment of a full  3D  strain  tensor  of  the  artery,  which  potentially  would  further  refine  the  diagnostic characterisation of vulnerable plaques. 

  

   ‐ 34 ‐ 

5.3. Limitations of arterial measurements 

The  speckle  tracking‐based  input data  to WIWA and  to  short‐axis measurements  in  the CCA are extracted  from 2D‐strain  software  from GE Vingmed  [39]. Applications based on  a  commercially available speckle tracking system are usually associated with some problems. For example, the user has normally only limited access to the full technical details of how the strain data are obtained and how the tracking of speckles  is performed, or to what extent the  in‐build spline functions and the temporal and the spatial filtering affect the strain and strain rate curves. Additionally, the 2D‐strain software  uses  different  algorithms  to  obtain  estimates  of  strain  variables  in  the  radial  and longitudinal directions, which  further  complicates  the  interpretation of  the obtained  strain data. The estimation of longitudinal strain (corresponding to circumferential strain in short‐axis images of the artery) is based on the Lagrangian formula [99] and strain rate is its first derivative. Radial strain is obtained by  integrating  the  radial strain  rate curve, which  is based on velocities of all  tracking points. These different ways to perform strain calculations would, according to GE Vingmed, result in better tracking in the longitudinal than in the radial direction.  It  is a well‐known  fact  that  the major  limitation of  speckle  tracking‐based estimation of  velocity values  is  that  lateral  estimations,  i.e.  estimations  in  the  longitudinal  direction  of  the  artery,  are intrinsically noisier than axial estimations, i.e. estimations in the radial direction of the artery, due to lower spatial resolution in the lateral direction of the image [100]. As a result, the lateral strain rate values will be noisier as well.   The results  in Study 1 showed a stronger correlation between pressure‐radial strain compared with that between blood velocity‐longitudinal strain. Accordingly, it appears  that  the  better  longitudinal  tracking  provided  by  the  2D‐strain  software  can  not  fully compensate for the lower spatial resolution in the lateral direction.   The speckle tracking technique has been applied and validated foremost  in heart applications [43, 45,  46]  and  the  accuracy  of  speckle  tracking‐based  measurements  in  the  arteries  is  not  fully understood. So far, radial and circumferential function has been the main focus in arterial speckle tracking‐based research, and estimates of motion and strain  in these directions have shown good accuracy  in different  experimental  setups  [101‐104].  The  first  studies on  longitudinal movement were performed  relatively  recently and  it was  shown  that  longitudinal motion could be assessed using speckle tracking [22, 26]. The feasibility of simultaneous assessment of radial and longitudinal strain was tested in an in‐silico model of the carotid artery [102], showing better accuracy for radial than  longitudinal  strain  estimates.  The  latter  findings  partly  confirm  the  results  showing  higher correlation coefficients of pressure‐radial strain compared with that of blood velocity‐longitudinal strain as seen in Study 1. The above‐mentioned studies clearly show encouraging results regarding the possibility to perform strain measurements of the artery. However,  it should be kept  in mind that each study uses unique tracking algorithms and this does not necessarily mean that the speckle tracking  algorithm  currently  provided  by GE Vingmed  has  the  same  accuracy  and  quality  in  the assessment of arterial strain patterns.  Some changes of the WIWA system have been addressed since the validation study (Study 1) was performed. The placement of the ROI in the artery is now performed differently. In Study 1, the size of  the  ROI  placed  in  the  arterial wall was  approximately  5 mm2  (ROI  length  =  3.1 mm  and  ROI width = 1.6 mm). In Study 2, the ROI was placed to cover the whole far wall of the artery (see Figure 7) but data were extracted from four adjacent points giving a “true” ROI of the same size as in Study 1. This change  in processing appears  to give a better  tracking of  the  speckles  frame‐to‐frame.  In Study 1, a low frame rate (average 42 frames/s) was pointed out as one of the major limitations of 

  

   ‐ 35 ‐ 

the WIWA method. With recent updates  in the software, and changes of acquisition settings, the frame  rate  for  long‐axis  (Study  2)  and  short‐axis  (Study  3)  images  has  increased  to  around  80 frames/s. Due  to  the differences  in axial and  lateral  resolution  the  speckle  tracking  technique  is angle dependant to some degree, and an increase in frame rate results in reduced lateral resolution and consequently, an increased angle dependency of the speckle tracking technique. However, with increasing computational power of  the ultrasound equipment,  it can be expected  that cine  loops with high  frame rate and preserved  lateral resolution will be generated with  the speckle  tracking technique in the near future.   Performing  WIWA  can  be  very  time‐consuming.  In  some  individuals,  the  tracking  works  well instantly,  but  in  others,  the  placement  of  the ROI  has  to  be  repeated  several  times  in  order  to simultaneously obtain good tracking in the radial and longitudinal direction. We have tried to verify in which  images optimal tracking can be obtained by comparing gain settings, acquisition angle or speckle pattern, but no conclusion can been drawn as yet. This problem essentially vanished with the  introduction of  two‐dimensional  strain  imaging  in  the  short‐axis view of  the CCA, where  the tracking works more or less perfectly at once, resulting in stable strain curves with little noise. The low  intra‐ and  inter‐observer  variability  for  circumferential  global and  regional measurements  in Study 3 confirms the good quality of the extracted strain data. However, the good quality seems to be  limited  to  circumferential  short‐axis measurements  since  the  radial  short‐axis measurements showed a relatively high intra‐ and inter‐observer variability. When extrapolating these findings to WIWA, the high radial variability would question the accuracy of the WIWA measurements. In the intra‐ and inter‐observer variability study, the ROI was placed once in the images, with few further adjustments  (if no bad  tracking was  apparent). As mentioned before,  the  tracking  in  the WIWA measurements is a problem, and presumably, if more effort had been put into the placement of the ROI  in the short‐axis as well, the radial variability would have been  lower. On the other hand, the way the intra‐ and inter‐observer variability study was performed closely matches the reality of the clinical routine where there is no time for long post‐processing.  

5.4. State diagram  

The quantitative analysis of cardiac function using ultrasound techniques available today does not allow for simultaneous analysis in different projections. The state diagram is a useful tool for visual and  quantitative  analysis  of  the  timing  of  mechanical  events  in  the  heart.  It  provides  an understanding of the temporal interrelationship within the left ventricle and between the ventricles allowing for a rapid approach for the assessment of myocardial abnormalities.   For  many  years,  cardiac  time  intervals  have  been  described  as  a  measurement  of  cardiac performance  and  as  a  tool  for  understanding  and  illustrating mechanical  events  in  the  heart. Prolongation, shortening and delay of the different time intervals have been evaluated as markers of cardiac dysfunction [105, 106]. Normally, the heart cycle is divided into time intervals separated by  the  opening  and  closing  of  the  valves.  These  global  events  can  be  detected  by  conventional ultrasound  registrations  of  blood  flow  through  the  aortic  and  mitral  valves  using  pulsed  or continuous Doppler, or by M‐mode images of the aortic and mitral valves. TVI provides information of  regional myocardial  function.  The  timing  of  regional  events  differs  from  the  timing  of  global events due  to  regional differences  in activation and  relaxation of heart motion and  shape  [107]. Further, the regional myocardial velocity can either be an active movement contributing to global function or passive, i.e., as a result of movements occurring at other sites in the heart. There is also 

  

   ‐ 36 ‐ 

a  time  delay  between mechanical  events,  seen  as myocardial movements,  and  their  hydraulic consequences,  i.e.,  the opening or  closure of  the mitral and aortic  valves and  the  flow over  the valves. Several  studies have attempted  to  identify global events  in myocardial movement  curves but  have  come  to  different  conclusions  [87,  108‐110]. A  recently  performed  study  [108]  clearly emphasizes  this  issue  by  investigating  the moment  of  aortic  valve  closure  in  the  tissue  velocity curve based on four different suggestions found  in the  literature. High frame rate B‐mode  images were  compared with  simultaneously  recorded  apical  TVI  images  resulting  in  aortic  valve  closure positioned at the first negative peak after ventricular ejection. The discrepancy in the definition of global events in the myocardial movement curves can partly be explained by the different views of when the valves are considered to be open or closed. But despite the different thoughts regarding this issue, the pre‐ and post‐ejection phases are important considerations when evaluating cardiac function, and prolongation of these time  intervals are associated with ventricular dysfunction [35‐37].  In  the  state  diagram,  the  Pre‐Ejection  and  Post‐Ejection  phases  are  defined  exactly  like  the isovolumic phases previously suggested  [87]. However, these phases can not be considered to be truly isovolumic since they include volume redistributions between the atria, the ventricles and the systemic circulation, a view which was partly confirmed  in the study mentioned above  [108]. The names IVCT and IVRT become consequently misleading and are the reason why these time intervals were called Pre‐Ejection and Post‐Ejection in Study 4. Pre‐Ejection is initiated with the beginning of the  closure  of  the  tricuspid  and mitral  valves,  i.e.  the  generation  of muscle  tension  and  blood volume redistributions. The phase ends with a powerful tension increase that initiates the opening of  the pulmonic  and  aortic  valves.  The  flow  through  the  valves does not occur  at  this moment, instead occurring  in early Ventricular Ejection. Post‐Ejection  starts when  the pulmonic and aortic valves are about to close, just before a backflow into the ventricles is generated. The forces of the backflow overcome  the  tension  in  the muscles and  the  ventricular  volumes  increase. This phase ends when the rapid relaxation starts and the tricuspid and mitral valves are about to open, i.e., the muscle  tension decreases, enabling  the  return of  the AV‐plane. Consequently,  the  flow over  the tricuspid and mitral valves occurs first in early Rapid Filling.   The phases Ventricular Ejection, Rapid Filling and Atrial Contraction were divided  into sub‐phases, in order  to  improve  the diagnostic power of  the state diagram. The duration of early Ventricular Ejection  gives  information  about  the  pressure  condition  in  the  circulation.  A  short  acceleration phase may be associated with low systemic pressures in analogy with the shape of the flow profiles seen in the pulmonalis and aorta. Mid Ventricular Ejection may be dependent on the preload in the ventricle. High preload and  large  stroke volumes would prolong mid Ventricular Ejection but  the duration  is also  influenced by  the muscle power of  the myocardium.  Late Ventricular Ejection  is closely  related  to  the  appearance of mid Ventricular Ejection. Previous  studies have  shown  that degeneration  of  the  elastic  properties  of  the  ventricles  provokes  a  restrictive  ventricular  filling pattern characterized by a shortened early diastolic mitral flow deceleration time [111]. This time corresponds to early Rapid Filling in the state diagram. The division of arterial contraction into sub‐phases  would  provide  information  about  ventricular  filling  pressures.  Exactly  how  the  phase durations change during different conditions needs to be extensively evaluated in future studies.   The reproducibility of the state diagram has not been evaluated.  In velocity curves with relatively good  quality,  the  division  of  the  cardiac  phases  is  easy  to  perform  in most  subjects.  The  only exception would be the division of the sub‐phases in Ventricular Ejection, which sometimes can be a matter of confusion. 

  

   ‐ 37 ‐ 

The  state  diagram  in  its  present  form  does  not  take  into  account  the  differences  in  heart  rate between  subjects.  A  true  direct  comparison  of  subjects,  or  evaluation  of  individual  changes  in cardiac  function  after  interventions,  is  therefore  difficult.  Table  4  summarizes  the  heart  rate dependency of the phases  in the state diagram based on data  from normal, young adult subjects during  supine  bicycle  tests  [112,  113].  The  duration  (ms)  of  the  diastase,  or  the  Slow  Filling, demonstrates the most significant change, having a non‐linear dependency on heart rate with the largest changes at a heart rate of < 80 beats/minute [113]. The heart rate dependency of the other phases shows a slight  linear decrease  in duration; Ventricular Ejection having the highest changes and  Pre‐  and  Post‐Ejection  the  lowest. Worth  noticing  is  that  the  percentage  duration  of  Pre‐Ejection and Post‐Ejection during changes in heart rate remains more or less constant (|β| < 0.01).   Table 4. Heart rate dependency of the phases in the state diagram. β is the gradient of the linear regression line.  Phase  Duration  β  Percentage duration β 

Pre‐Ejection  Linear decrease  ‐0.4  Constant  ‐0.001 

Ventricular Ejection  Linear decrease  ‐1.3  Linear increase  0.16 

Post‐Ejection  Linear decrease  ‐0.4  Constant  ‐0.009 

Rapid diastolic filling  Linear decrease  ‐0.6  Linear increase  0.08 

Slow filling  Non‐linear decrease ‐  Linear decrease  ‐0.16 

Atrial contraction  Linear decrease  1.0  Linear decrease  ‐0.07 

 As can be seen  in Table 4, the heart rate dependency of the phases  in the state diagram shows a quite complex pattern. The data presented are only valid for normal, young adult subjects and how the  interrelationship of  the phases  changes during  cardiac dysfunction and normal ageing  is not fully  known  at  present.  Therefore,  a  correct  normalization  of  the  phases  in  the  state  diagram according  to  heart  rate  is more  or  less  impossible  to  perform.  Besides,  to  normalize  the  state diagram is perhaps not the optimal solution. The state diagram is normally based on data acquired at rest and consequently gives the “baseline” performance of the heart.  Once a state diagram is generated, other information related to the cardiac function may be added to get a more complete overview of the cardiac performance. The longitudinal displacement of the AV‐plane and the forward and backward movements of the septum, representing the pumping and regulating function respectively, are important considerations.  

  

   ‐ 38 ‐ 

     

  

   ‐ 39 ‐ 

Conclusions 

Speckle  tracking‐derived  strain  data  can  be  useful  as  input  for wave  intensity  calculations, where the correlation between radial strain and pressure (diameter) was stronger compared with that of longitudinal strain and velocity. 

  When  applied  in  patients with  end  stage  renal  disease,  the  speckle  tracking‐derived wave 

intensity, the WIWA,  indicates, similar to the results of the TVI measurements, that a single session of hemodialysis improves systolic function. 

  Preload‐adjusted W1  obtained  by  the WIWA  system  has  the  potential  to  be  useful  in  the 

assessment of true cardiac contractility.   Two‐dimensional short‐axis strain imaging is sensitive in the assessment of vascular elasticity 

in the carotid artery and appears to be superior to conventional measures in the detection of age‐dependent differences in arterial wall properties with global circumferential peak systolic strain being the most sensitive variable, followed by global circumferential early systolic strain rate and global circumferential late systolic strain rate.  

  The state diagram has the potential to be an efficient tool  in the visualization of normal and 

disturbed cardiac performance and was shown to be useful  in the clinical setting of non ST‐elevation myocardial infarction (NSTEMI).  

  WIWA, two‐dimensional strain  imaging  in the common carotid artery and the state diagram 

show potential to be useful in the evaluation of cardiovascular function but their clinical value needs to be further evaluated. 

  

   ‐ 40 ‐ 

    

  

   ‐ 41 ‐ 

References 

1.  Lloyd‐Jones  D,  Adams  R,  Carnethon M  et  al.  Heart  Disease  and  Stroke  Statistics  ‐  2009 Update: A Report From the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2009; 119: e21‐e181 (e142). 2.  Jabbour S, Reddy KS, Muna WFT, Achutti A. Cardiovascular disease and the global tobacco epidemic: a wake‐up call for cardiologists. International Journal of Cardiology 2002; 86: 185‐192. 3.  Rashid MN,  Fuentes  F,  Touchon  RC, Wehner  PS. Obesity  and  the  Risk  for  Cardiovascular Disease. Preventive Cardiology 2003; 6: 42‐47. 4.  Herrington  DM,  Brown WV, Mosca  L  et  al.  Relationship  Between  Arterial  Stiffness  and Subclinical Aortic Atherosclerosis. Circulation 2004; 110: 432‐437. 5.  Edler  I,  Hertz  CH.  The  use  of  ultrasonic  reflectoscope  for  continuous  recordings  of movements of the heart wall. Kungl Fysiogr Sällsk Lund Förhandl 1954; BD 24: 1‐19. 6.  Permanente K. http://www.kpep.org/normal_heart_function/index.htm 2009‐09‐23. 7.  Greenbaum R, Ho S, Gibson D, Becker A, Anderson R. Left ventricular  fibre architecture  in man. Br Heart J 1981; 45: 248‐263. 8.  Sengupta P, Krishnamoorthy V, Korinek J et al. Left Ventricular Form and Function Revisited: Applied Translational Science to Cardiovascular Ultrasound Imaging. Journal of the American Society of Echocardiography 2007; 20: 539‐551. 9.  Brecher G, Galletti PM. Functional anatomy of cardiac pumping.  In: Hamilton WF, Dow P, editors.  Handbook of Physiology. Washington D.C; 1963. 10.  Böhme W. Über den aktiven Anteil des Herzens an der Förderung des Venenblutes. Ergeb Physiologie 1936; 38: 1324‐1329. 11.  Harvey W. An Anatomical Disputation Concerning the Movement of the Heart and Blood in Living Creatures (Reviewed by Lester S. King). JAMA 1977; 238: 630. 12.  Lundbäck S: Cardiac Pumping and Function of the Ventricular Septum. Stockholm: Karolinska Institute; 1986. 13.  Torrent‐Guasp F, Buckberg G, Clemente C, Cox  J, Coghlan H, Gharib M. The  structure and function of the helical heart and its buttress wrapping. I. The normal macroscopic structure of the heart. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2001; 13: 301‐319. 14.  Wandt  B.  Long‐Axis  Contraction  of  the  Ventricles:  A  Modern  Approach,  but  Described Already by Leonardo da Vinci. Journal of the American Society of Echocardiography 2000; 13: 699‐706. 15.  Katz A. Ernest Henry Starling, His Predecessors, and the "Law of the Heart". Circulation 2002; 106: 2986‐2992. 

  

   ‐ 42 ‐ 

16.  Sonnenblick  E,  Evans  Downing  S.  Afterload  as  a  primary  determinant  of  ventricular performance. Am J Physiol 1963; 204: 604‐610. 17.  Bombardini  T.  Myocardial  contractility  in  the  echo  lab:  molecular,  cellular  and pathophysiological basis. Cardiovascular Ultrasound 2005; 3. 18.  Hoeks  APG,  Brands  PJ,  Smeets  FAM,  Reneman  RS.  Assessment  of  the  distensibility  of superficial arteries. Ultrasound in Medicine & Biology 1990; 16: 121‐128. 19.  Meinders J, Hoeks A. Simultaneous assessment of diameter and pressure waveforms in the carotid artery. Ultrasound in Medicine and Biology 2004; 30: 147‐154. 20.  Sugawara M, Niki K, Furuhata H, Ohnishi S, Suzuki S. Relationship between the pressure and diameter of the carotid artery in humans. Heart Vessels 2000; 15: 49‐51. 21.  Patel DJ, Mallos AJ, Fry DL. Aortic mechanics in the living dog. Journal of Applied Physiology 1961; 16: 293‐299. 22.  Cinthio M, Rydén‐Ahlgren Å, Jansson T, Eriksson A, Persson HW, Lindström K. Evaluation of an  ultrasonic  echo‐tracking  method  for  measurements  of  arterial  wall  movements  in  two dimensions. IEEE Ultrasonics, ferroelectrics and frequency control society 2005; 58: 1300‐1311. 23.  Golemati S, Sassano A, Lever MJ, Bharath AA, Dhanjil S, Nicolaides AN. Carotid artery wall motion estimated from B‐mode ultrasound using region tracking and block matching. Ultrasound in Medicine and Biology 2003; 29: 387‐399. 24.  Sunagawa K, Kanai H, Tanaka M. Simulaneous measurement of blood flow and arterial wall vibrations in radial and axial directions. IEEE Ultrasonics Symposium 2000; 2: 1541‐1544. 25.  Persson M, Rydén‐Ahlgren Å,  Jansson  T,  Eriksson A, Persson H,  Lindström K. A new non‐invasive ultrasonic method for simultaneous measurements of  longitudinal and radial arterial wall movements: first in vivo trial. Clinical Physiology and Functional Imaging 2003; 23: 247‐251. 26.  Cinthio M, Ryden‐Ahlgren Å, Bergkvist J, Jansson T, Persson HW, Lindström K. Longitudinal movements and resulting shear strain of the arterial wall. Am J Physiol Heart Circ Physiol  2006; 291: 394–402. 27.  Isaaz  K,  Thompson  A,  Ethevenot  G,  Cloez  JL,  Brembilla  B,  Pernot  C.  Doppler echocardiographic measurement of low velocity motion of the left ventricular posterior wall. Am J Cardiol 1989; 64: 66‐75. 28.  McDicken W,  Sutherland G, Moran  C, Gordon  L.  Colour  Doppler  velocity  imaging  of  the myocardium. Ultrasound Med Biol 1992; 18: 561‐564. 29.  Brodin  L‐Å, van der  Linden  J,  Jensen‐Urstad M, Olstad B. New  functional  imaging options with echocardiography based on myocardial velocity curves.  IEEE Computers  in Cardiology. 1998: 253‐256. 30.  Brodin L‐Å, van der Linden J, Olstad B. Echocardiographic functional images based on tissue velocity information. Herz 1998; 23: 491‐498. 31.  Mädler C, Payne N, Wilkenshoff U et al. Non‐invasive diagnosis of coronary artery disease by quantitative stress echocardiography: optimal diagnostic models using off‐line tissue Doppler in the MYDISE study. Eur Heart J 2003; 24: 1584‐1594. 32.  Edvardsen  T,  Gerber  BL,  Garot  J,  Bluemke  DA,  Lima  JAC,  Smiseth  OA.  Quantitative Assessment of Intrinsic Regional Myocardial Deformation by Doppler Strain Rate Echocardiography in Humans. Circulation 2002; 106: 50‐56. 33.  Gorcsan  J,  Strum  DP, Mandarino WA, Gulati  VK,  Pinsky MR. Quantitative  Assessment  of Alterations  in  Regional  Left  Ventricular  Contractility  With  Color‐Coded  Tissue  Doppler Echocardiography Circulation 1997; 95: 2423‐2433. 34.  Søgaard  P,  Egeblad  H,  Kim WY  et  al.  Tissue  doppler  imaging  predicts  improved  systolic performance and  reversed  left ventricular  remodeling during  long‐term cardiac resynchronization therapy. Journal of the American College of Cardiology 2002; 40: 723‐730. 

  

   ‐ 43 ‐ 

35.  García‐Fernández MA, Azevedo J, Moreno M et al. Regional diastolic  function  in  ischaemic heart disease using pulsed wave Doppler tissue imaging. Eur Heart J 1999; 20: 496‐505. 36.  Hayashi  S, Rohani M,  Lindholm  B  et  al.  Left  ventricular  function  in  patients with  chronic kidney disease evaluated by colour tissue Doppler velocity  imaging. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 125‐132. 37.  Hirschfeld S, Meyer R, Korfhagen J, Kaplan S, Liebman J. The isovolumic contraction time of the left ventricle. An echographic study. Circulation 1976; 54: 751‐756. 38.  Stoylen A. http://folk.ntnu.no/stoylen/ 2009‐09‐23. 39.  Leitman M,  Lysyansky  P,  Sidenko  S  et  al.  Two‐Dimensional  Strain  ‐ A Novel  Software  for Real‐time  Quantitative  Echocardiographic  Assessment  of  Myocardial  Function.  Journal  of  the American Society of Echocardiography 2004; 17: 1021‐1029. 40.  Reisner  SA,  Lysyansky  P,  Agmon  Y, Mutlak  D,  Lessick  J,  Friedman  Z.  Global  longitudinal strain: a novel index of left ventricular systolic function. J Am Soc Echocardiogr 2004; 17: 630‐633. 41.  Amundsen BH, Helle‐Valle T, Edvardsen T et al. Nonivasive Myocardial Strain Measurement by Speckle Tracking Echocardiography  ‐ Validation Against Sonomicrometry and Tagged Magnetic Resonance Imaging. Journal of the American College of Cardiology 2006; 47: 789‐793. 42.  Bohs  LN, Trahey GE. A Novel Method  for Angle  Independent Ultrasonic  Imaging of Blood Flow and Tissue Motion. IEEE Transactions on biomedical engineering 1991; 38: 280‐286. 43.  Helle‐Valle T. New noninvasive method  for assessment of  left ventricular rotation: speckle tracking echocardiography. Circulation 2005; 112: 3149‐3156. 44.  Popovic ZB, Benejam C, Bian  J et al. Speckle‐tracking echocardiography correctly  identifies segmental  left ventricular dysfunction  induced by scarring  in a rat model of myocardial  infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 292: 2809‐2816. 45.  Becker M. Analysis  of myocardial  deformation  based  on  pixel  tracking  in  2D  echocardio‐graphic  images  allows  quantitative  assessment  of  regional  left  ventricular  function.  Heart  and Vessels 2005; 92: 1102‐1108. 46.  Suffoletto MS, Dohi K, Cannesson M, Saba S, Gorcsan J. Novel Speckle‐Tracking Radial Strain From  Routine  Black‐and‐White  Echocardiographic  Images  to Quantify  Dyssynchrony  and  Predict Response to Cardiac Resynchronization Therapy. Circulation 2006; 113: 960‐968. 47.  Gustafsson  U,  Lindqvist  P,  Mörner  S,  Waldenström  A.  Assessment  of  regional  rotation patterns  improves  the  understanding  of  the  systolic  and  diastolic  left  ventricular  function:  an echocardiographic speckle‐tracking study in healthy individuals. Eur J Echocardiogr 2009; 10: 56‐61. 48.  Kim H,  Sohn D,  Lee  S et al. Assessment of  left  ventricular  rotation and  torsion with  two‐dimensional speckle tracking echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 2007; 20: 45‐53. 49.  van Dalen BM, Soliman O, Vletter W, ten Cate F, Geleijnse M.  Insights  into  left ventricular function from the time course of regional and global rotation by speckle tracking echocardiography. Echocardiography 2009; 26: 371‐377. 50.  Artis NJ, Oxborough DL, Williams G, Pepper CB, Tan LB. Two‐dimensional strain  imaging: A new  echocardiographic  advance with  research  and  clinical  applications.  International  Journal  of Cardiology 2007; 123: 240‐248. 51.  Chae C, Pfeffer M, Glynn R, Mitchell G, Taylor J, Hennekens C. Increased pulse pressure and risk of heart failure in the elderly. JAMA 1999; 281: 634‐639. 52.  Girerd X, Laurent S, Pannier B, Asmar R, Safar M. Arterial distensibility and  left ventricular hypertrophy in patients with substained essential hypertension. Am Heart J 1991; 122: 1210‐1214. 53.  Störk S, van den Beld AW, von Schacky C et al. Carotid Artery Plaque Burden, Stiffness, and Mortality Risk in Elderly Men. A Prospective, Population‐Based Cohort Study Circulation 2004; 110: 344‐348. 

  

   ‐ 44 ‐ 

54.  Benetos A, Waeber B, Izzo J et al. Influence of age, risk factors, and cardiovascular and renal disease on arterial stiffness: clinical applications. Am J Hypertens 2002; 15: 1101‐1108. 55.  McEniery CM, Yasmin, Hall IR, Qasem A, Wilkinson IB, Cockcroft JR. Normal Vascular Aging: Differential Effects on Wave Reflection and Aortic Pulse Wave Velocity. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1753‐1760. 56.  Mitchell GF, Parise H, Benjamin EJ et al. Changes  in Arterial Stiffness and Wave Reflection With Advancing Age in Healthy Men and Women: The Framingham Heart Study. J Hypertens 2004; 43: 1239‐1245. 57.  Avolio  A,  Jones  D,  Tafazzoli‐Shadpour M.  Quantification  of  alterations  in  structure  and function of elastin in the arterial media. Hypertension 1998; 32: 170‐175. 58.  Lakatta  E.  Arterial  and  cardiac  aging:  major  shareholders  in  cardiovascular  disease enterprises: Part III: cellular and molecular clues to heart and arterial aging. Circulation 2003; 107: 490‐497. 59.  Glasser S, Arnett D, McVeigh G et al. Vascular compliance and cardiovascular disease: a risk factor or a marker? Am J Hypertens 1997; 10: 1175‐1189. 60.  Laurent  S,  Boutouyrie  P.  Arterial  stiffness:  a  new  surrogate  end  point  for  cardiovascular disease? J Nephrol 2007; 20: S45‐50. 61.  Mattace‐Raso  FUS,  van  der  Cammen  TJM, Hofman  A  et  al.  Arterial  Stiffness  and  Risk  of Coronary Heart Disease and Stroke. The Rotterdam Study. Circulation 2006; 113: 657‐663. 62.  Bramwell JC, Hill AV. Velocity of transmission of the pulse wave and elasticity of the arteries. Lancet 1922; 1: 891‐892. 63.  Wendelhag I, Gustavsson T, Suurküla M, Berglund G, Wikstrand J. Ultrasound measurement of wall  thickness  in  the carotid artery:  fundamental principles and description of a computerized analysing system. Clin Physiol 1991; 11: 565‐577. 64.  Hamilton  PK,  Lockhart  CJ,  Quinn  CE,  McVeigh  GE.  Arterial  stiffness:  clinical  relevance, measurement and treatment. Clinical Science 2007; 113: 157‐170. 65.  Pannier B, Avolio A, Hoeks A, Mancia G, Takazawa K. Methods and devices  for measuring arterial compliance in humans. Am J Hypertens 2002; 15: 743‐753. 66.  Parker K, Jones CJH. Forward and Backward Running Waves  in the Arteries: Analysis Using the Method of Characteristics. Journal of Biomechanical Engineering 1990; 112: 322‐326. 67.  Harada  A,  Okada  T,  Sugawara  M,  Niki  K.  Development  of  a  Non‐invasive  Real‐time Measurement System of Wave Intensity. IEEE Ultrasonics Symposium 2000; 1517‐1520. 68.  Ohte N, Narita H, Sugawara M et al. Clinical usefulness of carotid arterial wave  intensity  in assessing left ventricular systolic and early diastolic performance. Heart Vessels 2003; 18: 107‐111. 69.  Sugawara M,  Niki  K,  Ohte  N,  Okada  T,  Harada  A.  Clinical  usefulness  of  wave  intensity analysis. Med Biol Eng Comput 2009; 47: 197‐206. 70.  Sugawara M, Uchida K, Kondoh Y et al. Aortic blood momentum  ‐ the more the better for the ejecting heart in vivo? Cardiovascular Research 1997; 14: 433‐446. 71.  Parker K. http://www.bg.ic.ac.uk/research/intro_to_wia/ 2009‐08‐12. 72.  Koh  T, Pepper  J, DeSouza A, Parker K. Analysis of wave  reflections  in  the  arterial  system using wave  intensity: a novel method  for predicting the timing and amplitude of reflected waves. Heart Vessels 1998; 13: 103‐113. 73.  Davies  JE,  Whinnett  ZI,  Francis  DP  et  al.  Use  of  simultaneous  pressure  and  velocity measurements to estimate arterial wave speed at a single site  in humans. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 290: H878‐H885. 74.  Harada  A,  Okada  T,  Niki  K,  Chang  D,  Sugawara  M.  On‐line  noninvasive  one‐point measurements of pulse wave velocity. Heart and Vessels 2002; 17 61‐68. 

  

   ‐ 45 ‐ 

75.  Khir A, Swalen M, Feng J, Parker K. Simultaneous determination of wave speed and arrival time of reflected waves using  the pressure–velocity  loop. Medical and Biological Engineering and Computing 2007; 45: 1201‐1210. 76.  Parker KH, Jones CJ, Dawson JR, Gibson DG. What stops the flow of blood from the heart? Heart and Vessels 1988; 4: 241‐245. 77.  Sun  Y‐H, Anderson  TJ,  Parker  KH,  Tyberg  JV. Wave‐intensity  analysis:  a  new  approach  to coronary hemodynamics. J Appl Physiol 2000; 89: 1636‐1644. 78.  Tyberg  J,  Davies  J, Wang  Z  et  al. Wave  intensity  analysis  and  the  development  of  the reservoir–wave approach. Medical and Biological Engineering and Computing 2009; 47: 221‐232. 79.  Nakayama  M,  Itoh  H,  Oikawa  K  et  al.  Preload‐adjusted  2  wave‐intensity  peaks  reflect simultaneous assessment of  left  ventricular  contractility and  relaxation. Circulation  journal 2005; 69: 683‐687. 80.  Niki K, Sugawara M, Chang D et al. Effects of sublingual nitroglycerin on working conditions of the heart and arterial system: analysis using wave intensity. J Med Ultrason 2005; 32: 145‐152. 81.  Levey A,  Eknoyan G.  Cardiovascular  disease  in  chronic  renal  disease. Nephrology Dialysis Transplantation 1999; 14: 828‐833. 82.  Gaballa M,  Lind B,  Storaa C, Brodin  L‐Å.  Intra‐and  Interobserver  reproducibility  in off‐line extracted  cardiac  tissue  doppler  velocity  measurements  and  derived  variables.  Engineering  in Medicin and Biology Society Proceedings of  the 23rd Annual  International Conference of  the  IEEE 2001; 1: 160‐162. 83.  van Dalen  B,  Bosch  J,  Kauer  F  et  al.  Assessment  of Mitral  Annular  Velocities  by  Speckle Tracking  Echocardiography  versus  Tissue  Doppler  Imaging:  Validation,  Feasibility,  and Reproducibility. J Am Soc Echocardiogr 2009; 22 1302‐1308. 84.  Caiani EG, Lang RM, Korcarz CE et al.  Improvement  in echocardiographic evaluation of  left ventricular wall motion  using  still‐frame  parametric  imaging.  Journal  of  the American  Society  of Echocardiography 2002; 15: 926‐934. 85.  Peterson  L,  Jensen  R,  Parnell  J.  Mechanical  properties  of  Arteries  in  vivo.  Circulation Research 1960; 8: 622‐633. 86.  Kawasaki  T,  Sasayama  S,  Yagi  S, Asakawa  T, Hirai  T. Non‐invasive  assessment  of  the  age related changes in stiffness of major branches of human arteries. Cardiovasular research 1987; 21: 678‐687. 87.  Lind B, Nowak  J, Cain P, Quintana M, Brodin  L‐Å.  Left  ventricular  isovolumic  velocity and duration variables calculated  from colour‐coded myocardial velocity  images  in normal  individuals. Eur J Echocardiogr 2004; 5: 284‐293. 88.  Zambanini A, Cunningham S, Parker K, Khir A, Thom SM, Hughes A. Wave‐energy patterns in carotid, brachial, and  radial arteries: a noninvasive approach using wave‐intensity analysis. Am  J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 289: H270‐276. 89.  Parker KH. An  Introduction  to Wave  Intensity Analysis. Medical and Biological Engineering and Computing 2009; 47: 175‐188. 90.  van der Bos G, Westerhof N, Elzinga G, Sipkema P. Reflection in the systemic arterial system: effects of aortic and carotid occlusion. Cardiovascular Research 1976; 10: 565‐573. 91.  Mahler  F,  Ross  Jr  J,  O'Rourke  R,  Covell  J.  Effects  of  changes  in  preload,  afterload  and inotropic state on ejection and isovolumic phase measures of contractility in the conscious dog. Am J Cardiol 1975; 35: 626‐634. 92.  Mason D. Usefulness and limitations of the rate of rise of intraventricular pressure (dp‐dt) in the evaluation of myocardial contractility in man. Am J Cardiol 1969; 23: 516‐527. 93.  Schertel E. Assessment of  left‐ventricular  function. Thorac Cardiovasc Surg 1998; 46: 248‐254. 

  

   ‐ 46 ‐ 

94.  de  Korte  CL,  van  der  Steen  AFW.  Intravascular  ultrasound  elastography:  an  overview. Ultrasonics 2002; 40: 859‐865. 95.  del Sol AI, Bots ML, Grobbee DE, Hofman A, Witteman JCM. Carotid intima‐media thickness at different sites: relation to incident myocardial infarction. The Rotterdam Study. European Heart Journal 2002; 23: 934‐940. 96.  Hollander M,  Bots M,  Del  Sol  A  et  al.  Carotid  plaques  increase  the  risk  of  stroke  and subtypes  of  cerebral  infarction  in  asymptomatic  elderly:  the  Rotterdam  study.  Circulation  2002; 105: 2872‐2877. 97.  Nowak  J,  Nilsson  T,  Sylvén  C,  Jogestrand  T.  Potential  of  Carotid  Ultrasonography  in  the Diagnosis of Coronary Artery Disease. Stroke 1998; 29: 439‐446. 98.  O'Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, Manolio TA, Burke GL, Wolfson SK. Carotid‐Artery Intima and Media Thickness as a Risk Factor for Myocardial Infarction and Stroke in Older Adults. The new England journal of medicine 1999; 340: 14‐22. 99.  D’hooge  J,  Heimdal  A,  Jamal  F  et  al.  Regional  Strain  and  Strain  Rate Measurements  by Cardiac Ultrasound: Principles,  Implementation  and  Limitations.  Eur  J  Echocardiography  2000;  1: 154–170. 100.  D'hooge  J,  Bijnens  B.  The  principles  of  ultrasound  based  motion  and  deformation estimation. In: Sutherland GR, Hatle L, Claus P, D'hooge J, Bijnens BH, editors.  Doppler Myocardial Imaging ‐ A textbook. 1st edn. Hasselt: BSWK; 2006. p. 23‐44. 101.  Hansen  HH,  Lopata  RG,  de  Korte  CL.  Noninvasive  carotid  strain  imaging  using  angular compounding  at  large beam  steered  angles:  validation  in  vessel  phantoms.  IEEE  transactions  on medical imaging 2009 28: 872‐880. 102.  Larsson M,  Kremer  F,  Claus  P,  D'Hooge  J.  Ultrasound‐based  2D  Strain  Estimation  of  the Carotid Artery: an in‐silico feasibility study. IEEE International Ultrasonics Symposium 2009; In press. 103.  Mercure  E,  Cloutier  G,  Schmitt  C,  Maurice  R.  Performance  evaluation  of  different implementations of  the Lagrangian  speckle model estimator  for non‐invasive vascular ultrasound elastography. Med Phys 2008; 35: 3116‐3126. 104.  Ribbers H, Lopata RGP, Holewijn S, Pasterkamp G, Blankensteijn JD, Korte CLd. Noninvasive Two‐Dimensional Strain Imaging of Arteries: Validation in Phantoms and Preliminary Experience in Carotid Arteries In Vivo. Ultrasound in Medicine & Biology 2007; 33: 530‐540. 105.  Sogaard  P,  Egeblad  H,  Pedersen  AK  et  al.  Sequential  Versus  Simultaneous  Biventricular Resynchronization for Severe Heart Failure. Evaluation by Tissue Doppler Imaging. Circulation 2002; 106: 2078‐2084. 106.  Weissler  AM, Harris WS,  Schoenfeld  CD.  Systolic  Time  Intervals  in Heart  Failure  in Man. Circulation 1968; 37: 149‐159. 107.  Sutherland GR, Hatle  L, Claus  P, Herbots  K,  Šeparović  J. Normal Data.  In:  Sutherland GR, Hatle L, Claus P, D'hooge J, Bijnens BH, editors.  Doppler Myocardial Imaging ‐ A textbook. 1st edn. Hasselt: BSWK; 2006. p. 49‐102. 108.  Aase SA, Torp H, Støylen A. Aortic valve closure: relation to tissue velocities by Doppler and speckle tracking in normal subjects. European Journal of Echocardiography 2008; 9: 555‐559. 109.  Opdahl A, Remme EW, Helle‐Valle T, Vartdal T, Smiseth OA. Accurate timing of mitral valve opening  by  tissue  Doppler  imaging  for  an  all  in  one  beat  analysis.  European  Journal  of Echocardiography 2006; 7: S122. 110.  Remme  EW,  Lyseggen  E, Helle‐Valle  T  et  al. Mechanisms of  Preejection  and Postejection Velocity Spikes  in Left Ventricular Myocardium.  Interaction Between Wall Deformation and Valve Events. Circulation 2008; 115: 373‐380. 

  

   ‐ 47 ‐ 

111.  Møller  JE,  Søndergaard  E,  Poulsen  SH,  Egstrup  K.  Pseudonormal  and  Restrictive  Filling Patterns Predict Left Ventricular Dilation and Cardiac Death After A First Myocardial  Infarction: A Serial Color M‐Mode Doppler Echocardiographic Study. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1841‐1846. 112.  Bjällmark A, Larsson M, Johnson J et al. The Importance of Time variables for describing the Mechanics  of  the  Heart  in  healthy  individuals  at  different  heart  rates.  Medicinteknikdagarna. Örebro. 2007. 113.  Chung CS, Karamanoglu M, Kovács SJ. Duration of diastole and  its phases as a  function of heart rate during supine bicycle exercise. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004; 287: 2003‐2008.