opciones terapéuticas en cancer renal avanzado: ¿hay ... · opciones terapéuticas en cancer...
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Opciones terapéuticas encancer renal avanzado:
¿hay diferencias entre los TKIs?
Begoña Pérez-ValderramaSº Oncología Médica
H.U. Virgen del Rocío. Sevilla
✓Consultant or Advisory Role: Astellas Pharma, Roche, Novartis, Pfizer, Bristol-Myers-Squibb, Ipsen, Pierre-Fabre, Sanofi, MSD, EUSA Pharma
✓ Speaking honoraria: Pierre-Fabre, Novartis, Bristol-Myers-Squibb, Ipsen, Roche, Astellas Pharma, Bayer
✓ Travel/Accommodations: Bristol-Myers-Squibb, Pfizer, Roche, Ipsen
Conflictos de interés
TKIs
➢ Evolución histórica.
Carcinoma renal avanzado
➢ Primera y segunda línea
Carcinoma renal avanzado
Escudier B, et al. Ann Oncol 2019; on line.
2L1L
TKIs
❖ Opciones de tratamiento.
❖ Opciones de tratamiento.
Escudier B, et al. Ann Oncol 2019; on line.
➢ Primera y segunda línea
Carcinoma renal avanzado
2L1L
TKIs
❖ Sorafenib.
Strumberg D, et al. Expert Opin Pharmacother 2012;13(3):407.
➢ Primera y segunda línea
Carcinoma renal avanzado
RG 10%
SLP
Seguridad
TKIsSLP: 5.5 vs. 2.8 mHR 0.44, p<0.001
❖ Sorafenib.
➢ Primera y segunda línea
Carcinoma renal avanzado
TKIs
¿Son diferentes los TKIs?
Carcinoma renal avanzado
Diferencias entre TKIs✓ Estructura molecular ✓ Farmacocinética ✓ Mecanismo de acción ✓ Toxicidad✓ Eficacia✓ Precio
Diferencias entre TKIs✓ Estructura molecular ✓ Farmacocinética ✓ Mecanismo de acción ✓ Toxicidad✓ Eficacia✓ Precio
Carcinoma renal avanzado
➢ Estructura molecular
Sunitinib
Pazopanib LenvatinibTivozanib
Axitinib Cabozantinib
TKIs
Diferencias entre TKIs✓ Estructura molecular ✓ Farmacocinética ✓ Mecanismo de acción ✓ Toxicidad✓ Eficacia✓ Precio
Carcinoma renal avanzado
➢ Farmacocinética.
Propiedades Sunitinib Pazopanib Tivozanib Axitinib Cabozantinib Lenvatinib
Absorción - Tmax: 6-12h- No influyen alimentos
- Tmax: 1-11.9h- Alimentos aumentan la [ ]
- Tmax: 2-24h- No influyen alimentos
- Tmax: 2.5-4h- No influyen alimentos
- Tmax: 3-4h- 2º pico: 24h- Alimentos aumentan la [ ]
- Tmax: 1-4h- Alimentos retrasan la absorción(poca influencia)
Distribución 95% unido a proteínas
99% unido a proteínas
>99% unido a proteínas
>99% unido a proteínas
≥99.7% unido a proteínas
98-99% unido a proteínas
Metabolismo HepáticoCYP3A4
HepáticoCYP3A4
HepáticoCYP3A4CYP1A1
HepáticoCYP3A4/5
CYP1A2UGT1A1
HepáticoCYP3A4
HepáticoCYP3A4
(in vivo <20%)
Eliminación 61% heces16% renal
90% heces<4% renal
80% heces12% renal
60% heces23% orina
54% heces27% orina
60% heces20% orina
InteraccionesCYP34A
Inductores Inhibidores
InductoresInhibidores
IBS, simvastatina
Inductores potentes
InductoresInhibidores
Inductores potentes
Inhibidores (leve)
No
Ficha técnica sunitinib: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/06347003/FT_06347003.html.Ficha técnica pazopanib: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/10628004/FT_10628004.html.Ficha técnica tivozanib:https://cima.aemps.es/cima/pdfs/ipe/1171215002/IPE_1171215002.pdf.
Ficha técnica axitinib: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/12777005/FT_12777005.html.Ficha técnica cabozantinib: www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/.../WC500214071.pdf.
Ficha técnica lenvatinib: https://www.ema.europa.eu/documents/.../lenvima-epar-product-information_es.pdf.
TKIs
Diferencias entre TKIs✓ Estructura molecular ✓ Farmacocinética ✓ Mecanismo de acción ✓ Toxicidad✓ Eficacia✓ Precio
Carcinoma renal avanzado
➢ Mecanismo de acción
ITKs
Faivre S, et al. Nat Rev 2007;6:734.
VEGF PDGF GA56 MET
Bevacizumab
HGF FGF
FGFRMETAXL
TKIs
Carcinoma renal avanzado
➢ Mecanismo de acción
VEGFR1 VGFR2 VGFR3
Sunitinib 21 34 3
Pazopanib 7 15 4
Tivozanib 0.21 0.16 0.24
Axitinib 0.1 0.06 0.24
Cabozantinib 0.0035
Lenvatinib 4.7 3 2.3
❖ Potencia farmacológica.
IC50,nmol/l
Yakes FM et al. Mol Cancer Ther 2011;10:2298. Hu-Lowe DD et al. Clin Cancer Res 2008;14:7272.
Nakamura K et al. Cancer Res 2006;66:9134.Kumar R et al. Br J Cancer 2009; 101:1717.
Capozii, M, et al. Cancer Manag Res 2019;11:847.
TKIs
Carcinoma renal avanzado
➢ Mecanismo de acción
Target Sunitinib Pazopanib Tivozanib Axitinib Cabozantinib LenvatinibVEGFR1 x x x x xVEGFR2 x x x x x xVEGFR3 x x x x xc-KIT x x x x xPDGFRα x x xPDGFRβ x xCSF1R xFLT3 x xRET x x xb-Rafc-RafMET xAXL xROS xTYRO3 xMER xTRKB xTIE-2 xFGFR1-4 x
TKIs
❖ Mecanismos de resistencia.
Carcinoma renal avanzado
Siska PJ, et al. Urol Oncol 2017;35(3):102.
➢ Mecanismo de acción
TKIs
Diferencias entre TKIs✓ Estructura molecular ✓ Farmacocinética ✓ Mecanismo de acción ✓ Toxicidad✓ Eficacia✓ Precio
RTK
Carcinoma renal avanzado
➢ Toxicidad
Consequences of VEGFand VEGFR inhibition
Hypertension; proteinuria; wound healing complications; hand–foot skin reaction;
arterial thromboembolism; venous thromboembolism; left-ventricular dysfunction;
QT prolongation; haemorrhage; dysphonia; mucositis; diarrhoea; hypothyroidism
Consequences of FGFR inhibitionSkin rash; photosensitivity; stomatitis; dry
mouth; dry skin; hand-foot syndrome; diarrhea; fatigue; onycholysis; paronychia
Consequences of C-KIT inhibitionHair pigmentation changes; cytopenia
Consequences of MET inhibitionFluid retention; mucositis; hypophosphataemia; neutropenia; cardiac conduction abnormalities
Consequences of PDGFR inhibitionFluid retention; hypophosphataemia; hypocalcaemia; improved glycaemic control
Consequences of PI3K/AKT/mTOR inhibitionHyperglycaemia; hyperlipidaemia; skin rash; mucositis; diarrhoea; pneumonitis; hypophosphataemia; cytopenia
Imagen adaptada de: Dy GK. CA Cancer J Clin 2013;63:249.
❖ EAs mediados por receptor.
TKIs
Carcinoma renal avanzado
Datos extraidos de estudios pivotales.
➢ Toxicidad
Evento adverso (%) Sunitinib Pazopanib Tivozanib Axitinib Cabozantinib Lenvatinib
Todos 99 99 91 90.5 99 100
EA G3-4 68 66 66 49.3 67 73
Astenia 63 55 15 18 19 42
Síndrome mano-pie 50 29 14 28 42 15
HTA 30 40 44 42 37 31
Diarrea 61 52 23 74 60
Estomatitis 27 14 ------ 15 22 23
Disgeusia 36 26 ------ 11 24
Hipotiroidismo 24 12 ------ 20 20 35
Toxicidad hepática 50(25 BbT)
60(36 BbT)
33 ------- 16 -------
Mielosupresión 78% 39 20 20(Anemia)
17(Anemia)
6(Anemia)
Reducción de dosis (%) 51 44 37 31 58 62
Discontinuación (%) 20 24 4 4 20 25
TKIs
Carcinoma renal avanzado
Datos extraidos de estudios pivotales.
➢ Toxicidad
Evento adverso (%) Sunitinib Pazopanib Tivozanib Axitinib Cabozantinib Lenvatinib
Todos 99 99 91 90.5 99 100
EA G3-4 68 66 66 49.3 67 73
Astenia 63 55 15 18 19 42
Síndrome mano-pie 50 29 14 28 42 15
HTA 30 40 44 42 37 31
Diarrea 61 52 23 74 60
Estomatitis 27 14 ------ 15 22 23
Disgeusia 36 26 ------ 11 24
Hipotiroidismo 24 12 ------ 20 20 35
Toxicidad hepática 50(25 BbT)
60(36 BbT)
33 ------- 16 -------
Mielosupresión 78% 39 20 20(Anemia)
17(Anemia)
6(Anemia)
Reducción de dosis (%) 51 44 37 31 58 62
Discontinuación (%) 20 24 4 4 20 25
TKIs
FatigaSPPMielosupresión
DiarreaElevación AST/ALTHiperglucemia
HTADiarreaDisfonía
HTAFatiga
DiarreaFatigaHTA
DiarreaFatigaHiporexiaPérdida de peso
Diferencias entre TKIs✓ Estructura molecular ✓ Farmacocinética ✓ Mecanismo de acción ✓ Toxicidad✓ Eficacia✓ Precio
❖ Primera línea.
Estudio Fase N RG (%) SLP (meses) SG (meses)
Sunitinib vs. IFNα III 750 47 vs. 12 11.0 vs. 5.0p<0.001
26.4 vs. 21.8p=0.051
VEG105192Pazopanib vs. placebo
III 233 32 vs. 3 11.1 vs. 2.8p<0.00001
NA
COMPARZPazopanib vs. sunitinib
III 1100 31 vs. 25 10.5 vs. 10.2NS
28.4 vs. 29.3NS
TIVO-1Tivozanib vs. sorafenib
III 517 33.1 vs. 23.3 11.9 vs. 9.1P=0.042
29.3 vs. 28.8P=0.105
CABOSUN Cabozantinib vs. sunitinib
IIR 157 20 vs. 9 8.6 vs. 5.3p=0.0008
26.6 vs. 21.2p=0.29
Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007; 356(2):115.Sternberg CN, et al. J Clin Oncol 2010;28(6):1061.
Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2013;369(8):722.Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2013;31(30):3791.Choueiri TK, et al. J Clin Oncol 2017;35(6):591.
Choueiri TK, et al. Eur J Cancer 2018;94:115.
➢ Eficacia
Carcinoma renal avanzado
TKIs
NCT00098657
❖ Sunitinib vs. pazopanib.
➢ Eficacia 1L.
Carcinoma renal avanzado
SLPm (m)
Pazopanib 8.4 (8.3-10.9)
Sunitinib 9.5 (8.3-11.1)
HR (95% IC) = 1.047 (0.898-1.220)
RGp 31%RGs 25%
VEG105192
COMPARZ
Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007; 356(2):115.Sternberg CN, et al. J Clin Oncol 2010;28(6):1061.
Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2013;369(8):722.
SLP: 11.1 vs. 2.8 mHR 0.40, p<0.001
SLP: 11.0 vs. 5.0 mHR 0.42, p<0.001
RG 47%
RG 32%
Buen e intermedio pronóstico
TKIs
TIVO-1
❖ Tivozanib vs. sorafenib.
➢ Eficacia 1L.
Carcinoma renal avanzado
Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2013;31(30):3791.Hutson T, et al. J Clin Oncol 2015;33(suppl;abstr4557).
TKIs
RG 33.1%
Buen e intermedio pronóstico
CABOSUN
❖ Cabozantinib vs. sunitinib.
➢ Eficacia 1L.
Carcinoma renal avanzado
RGc 20%RGs 9%
Choueiri TK, et al. Eur J Cancer 2018;94:115.
Intermedio y pobre pronóstico
TKIs
Carcinoma renal avanzado
Escudier B, et al. Ann Oncol 2019; on line.
TKIs
❖ Guías ESMO.
➢ Eficacia 1L
❖ Segunda línea.
Estudio Fase N RG (%) SLP (meses) SG (meses)
AXISAxitinib vs. sorafenib
III 723 19 vs. 9 8.3 vs. 5.7p<0.0001
20.1 vs. 19.2p=0.3744
HOPE-1Lenvatinib + everolimus vs. lenvatinibvs. everolimus
IIR 153 43 vs. 27 vs. 6 14.6 vs. 7.4 vs. 5.5p=0.0005
25.5 vs. 19.1 vs. 15.4
METEORCabozantinib vs. everolimus
III 658 21 vs. 5 7.4 vs. 3.8p<0.001
21.4 vs. 16.5p=0.00026
Rini BI, et al. Lancet 2011;378:1931.Motzer RJ, et al. Lancet Oncol 2015;16:1473.Choueiri TK, et al. Lancet Oncol 2016;17:917.
➢ Eficacia
Carcinoma renal avanzado
TKIs
AXIS
❖ Axitinib / lenvatinib / cabozantinib
➢ Eficacia 2L.
Carcinoma renal avanzado
RGp 31%RGs 25%
HOPE
METEOR
v
SLP: 8.3 vs. 5.7 mHR 0.65, p<0.0001
RG 19%
RGc 43%RGl 27%
SG: 21.4 vs. 16.5 mHR 0.66, p=0.00026
Rini BI, et al. Lancet 2011;378:1931.Motzer RJ, et al. Lancet Oncol 2015;16:1473.Choueiri TK, et al. Lancet Oncol 2016;17:917.
RG 21%
TKIs
SLP: 14.6 vs. 7.4 vs. 5.5 mHR 0.40, p=0.0005
HR 0.66, p=0.12
v
Carcinoma renal avanzado
Escudier B, et al. Ann Oncol 2019; on line.
TKIs
❖ Guías ESMO.
➢ Eficacia 2L
Diferencias entre TKIs✓ Estructura molecular ✓ Farmacocinética ✓ Mecanismo de acción ✓ Toxicidad✓ Eficacia✓ Precio
❖ Precio notificado.
➢ Precio
Carcinoma renal avanzado
TKIs
Fármaco Posología PVL NOTIFICADO
Sutent® 50 mg 5.362 €
Votrient® 800 mg 3.428 €
Fovtida® 1340 mg 3.655 €
Inlyta® 10 mg 4.250 €
Cabometyx® 60 mg 6.400 €
Andalucía 2018Fármacos oncológicos 208.000.000 €
Combinaciones con TKIs
➢ Combinaciones con inmunoterapia
❖ Fases I/II.
Carcinoma renal avanzado
NivolumabSunitinib
NivolumabPazopanib
PembrolizumabPazopanib
AvelumabAxitinib
PembrolizumabAxitinib
NivolumabCabozantinib
PembrolizumabLenvatinib
NivolumabTivozanib
n 33 20 41 55 52 23 30 25
RG (%) 54.5 45 ----------- 58 73 53.9 66.7 56
RC (%) 6.1 0 ----------- 3 8 0 0 4
RP (%) 48.5 45 ----------- 55 65 53.9 66.7 52
Amin A, et al. IKCS2017.
Choueiri TK MB, et al. J Clin Oncol 35,2017 (suppl;4504).
Choueiri TK, et al. Lancet Oncol 2018;19(4): 451.
Atkins B, et al. Lancet Oncol 2018;19(3):405.
Nadal R, et al. J Clin Oncol 2018;36(suppl;abstr4528).
Chung-Han L, et al. J Clin Oncol 2018;36(suppl;abstr4560.
Barthelemy P, et al. Ann Oncol 2018; 2018;29(suppl_8;1697P)
TKIs
Estudio N RG (%) SLP (meses) SG-12m (%)
JAVELIN RENAL 101Avelumab + axitinib vs. sunitinib
886 55.2 vs. 25.5 13.8 vs. 7.2p<0.001
NMHR 0.82
KEYNOTE-426Pembrolizumab + axitinib vs. sunitinib
861 59.3 vs. 35.7 15.1 vs. 11.1 p<0.001
89.9 vs. 78.3P<0.001
CheckMate 9ERNivolumab + cabozantinib vs. sunitinib
630
RECLUTAMIENTO CERRADOCLEAR
Lenvatinib + everolimus vs. lenvatinib + pembrolizumab vs. sunitinib
735
Rini BI, et al. N Engl J Med 2019;Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2019;
NCT03141177.NCT02811861.
➢ Combinaciones con inmunoterapia
❖ Estudios fase III.
Carcinoma renal avanzado
TKIs
Conclusiones
➢ Conclusiones
Carcinoma renal avanzado
Opciones terapéuticas encancer renal avanzado:
¿hay diferencias entre los TKIs?
TKIs
➢ Conclusiones
Carcinoma renal avanzado
➢ ¡¡BIOMARCADORES!!
➢ MIENTRAS TANTO…Optimización tratamiento
Evaluación indicaciónEvaluación respuestaDuración tratamiento
Diseño ensayos clínicos futuros
1L
2L
TKI -> ¿CUÁL? ✓ TKI en monoterapia✓ TKI + IO
TKIs
¡Muchas gracias!
Begoña Pérez-ValderramaSº Oncología Médica
H.U. Virgen del Rocío. Sevilla