乃木坂ＲＴ２０１３    

第１０章 造血器  

腫瘍の放射線治療    

国際医療福祉大学病院  

放射線治療・核医学センター  

北原 規  

造血器腫瘍  

悪性リンパ腫  

ホジキンリンパ腫  

非ホジキンリンパ腫  

皮膚Ｔ型リンパ腫  

白血病  

骨髄腫  

１．造血器腫瘍  

1）悪性リンパ腫  

ホジキンリンパ腫  

     非ホジキンリンパ腫  

           皮膚リンパ腫  

               （Cutaneous  T-­‐cell  lymphoma)  

2)その他：白血病，骨髄腫  

悪性リンパ腫

ホジキンリンパ腫

非ホジキンリンパ腫（NHL)

皮膚T細胞リンパ腫（CTL)

悪性リンパ腫の疫学

人種差が大 (人口10万人中、日本8人、米国20人)

20 ～ 30才と60 ～ 70才に多い

日本：ホジキンリンパ腫 10%、非ホジキンリンパ腫 90%

（米国：ホジキンリンパ腫が30～50%）

日本は米国に比べ、T細胞系が多い (日本:4割、米国:1割)

国内でも地域によりＴ細胞系が占める割合が異なる

病因：一部の症例でEBV、HIV、HTLV-I、臓器移植、

膿胸、橋本病、Helicobactor Pyloriなど

2.血液

悪性リンパ腫一般  さまざまな原因により，リンパ系臓器だけでなく  全ての器官に発生する多様なリンパ増殖性疾患群  2001年新WHO分類が出版  予後因子：  患者に関する予後因子-­‐-­‐-­‐年齢，性，PS，合併疾患  LDH，soluble  IL-­‐    B症状   38.5度C以上の発熱，６か月間に10％以上の                    体重減少，着替える程の寝汗  リスク群別治療方針の決定   International  Prognostic  Index：IPI  

2.血液

International  prognostic  factor  and  index  

Prognostic  factor  

１．年齢（>60歳）  

２．血清LDH（>正常値）  

３．PS（2-­‐4）  

４．Stage  III  or  IV  

５．節外病変の数    （>2個）  

Prognostic index low risk 0-1 low intermediate 2 high intermediate ３ high risk 4-5

2.血液

悪性リンパ腫一般ポイント  

１．予後因子：年齢，性，PS，合併疾患  

LDH,  可溶性IL-­‐2  R,    

-­‐microglobulin  

２．B症状を把握  

３．International  Prognostic  Index    

2.血液

造血器腫瘍のＷＨＯ分類  

 

予後不良因子とリスクグループ  

 

臨床病期分類  

 

悪性リンパ腫の放射線療法  

 

ホジキンリンパ腫の治療推移  1962年  Kaplan  らによるマントル照射/逆Ｙ字照射の導入           根治治療の対象となることが示された  1969年  MOPP療法（ナイトロゲンマスタード、ビンクリスチン、    プロカルバジン、プレドニゾロン）の発表 治癒率向上                                   ABVD療法：生殖機能への影響少なく、二次発癌が                                          低い                                   無再発生存率を向上、ホジキンリンパ腫の標準療法  1980年代後半                                  治療に由来する数々の晩期障害が明らかマントル照射                                  や逆Ｙ字照射 二次癌や心血管障害の発生                                      ⇒照射野を小さく絞り、線量を低く抑え、照射野外の非                                              肉眼的病変は、少ないサイクル数の化学療法で治療                                              する趨勢  

2.血液

ホジキンリンパ腫の病理分類  

nodular  lymphocyte  predominant  Hodgkin  lymphoma  (NLPHL)  

nodular  sclerosis  Hodgkin  lymphoma  (NSHL)  

mixed  cellularity  Hodgkin  lymphoma  (MCHL)  

lymphocyte-­rich  classical  Hodgkin  lymphoma  (LRHL)  

lymphocyte  depleted  Hodgkin  lymphoma  (LDHL)  

classical  Hodgkin  lymphoma    

2.血液

ホジキンリンパ腫：Ann  Arbor分類  2.血液

ホジキンリンパ腫  Cotswolds分類  

2.血液

ホジキンリンパ腫の治療方針

病期 IA～IIA（予後不良因子なし）：照射単独、短期化学療法＋照射 病期 I～II（予後不良因子あり）： 化学療法＋照射 病期 III～IV： 化学療法±照射

• マントル照射 • 逆Ｙ字照射

ホジキンリンパ腫における 放射線治療の意義

1. 早期例における根治的放射線治療

現在は毒性を考慮し、短期の化学療法と小さめの範囲

照射が行われることが多い

2. 巨大腫瘤における局所再発の減少

完全寛解に達した場合でも、30-40％が再発

領域リンパ節へ照射により再発率を10-20％まで減少

3. 進行期における局所再発率の減少

完全寛解後の再発は治療前に腫大したリンパ節から

ただし、進行期における照射の意義は確立していない

ホジキンリンパ腫の治療成績  

ホジキンリンパ腫のポイント  

1）かってのような大照射野の  

放射線治療はすたれつつある  

2）化学療法 残存部や原発部のみに  

限局して放射線治療  

治癒をめざす方向  

2.血液

非ホジキンリンパ腫  Non-­‐lymphoma  (NHL)  

NHL（中等度悪性群）の特徴

＊あらゆる臓器から発生する（脳、鼻、腸管...）

＊あらゆる場所から再発する（非連続進展）

⇒ 基本的には早期例でも化学療法が中心

＊発生する部位により治療法が異なることあり

節性と節外性（脳、皮膚、鼻腔 ....）

＊化学療法・放射線の感受性は極めて高い

＊5年以降の再発は比較的少ない

2.血液

NHLになりやすい  原因薬剤や状態  

NHLの予後因子  

NHL（中等度悪性群）の治療

A) 多剤併用化学療法 第1世代：CHOP療法 第2世代：ProMACE-MOPP (非交叉耐性薬剤を併用) 第3世代：MACOP-Bなど (治療強度の増強) 現在は、CHOP療法が標準 今後はR-CHOP療法が標準となる （R：リツキサン） B) 放射線療法 照射の併用で局所再発が減少 (照射野内再発は数％以下) 局所に40Gy/20回/4週間を投与

2.血液

Involved-­‐field radiotherapy  

眼窩原発のMALT：線量分布

胃悪性リンパ腫  

特にMALTリンパ腫  

ピロリ菌除去 改善しないものは  

放射線治療  

4．胃

胃原発MALTリンパ腫

化学療法の有効性は不明

照射単独で治癒の可能性が高い

低線量で制御でき、高線量では

消化管障害を生じる

現在は切除しなくてよい病気

30 Gy/20回/4週間

HPの除菌

放射線治療

化学療法？ 手術？

2.血液

Marginal  zone  B  cell  lymphoma  に対する放射線治療  

限局期胃原発例-­‐-­‐-­‐ピロリ菌除去    

その後，放射線治療単独25-­‐30Gyで  

高い治癒率一般には30-­‐36Gy  non-­‐bulky  MALT  lymphoma  

25-­‐45Gyで治癒     61M, 胃MALT

4．胃

胃 MALTリンパ腫のまとめ  

胃のリンパ腫（MALTリンパ腫）に対しては  

胃温存の観点から放射線治療が非常に  

重要となりつつある  

4．胃

放射線治療の急性合併症  

放射線照射による急性有害反応  

             grade  3     になるまで休止する  

             grade  4     放射線治療を中止  

化療後の照射  

     遷延する骨髄抑制による感染症，免疫低下に  

     よる帯状疱疹，重傷皮膚炎など  

BLM使用後  

     放射線肺臓炎の危険性が高まる  

2.血液

放射線治療の後期合併症  

脊髄障害：大照射野の接合に注意，10％のgapをおく  甲状腺機能低下：TSH 6か月毎に測定，低下には補充  唾液腺障害，う歯：回復しにくいので，口腔衛生管理  心毒性：アドリアマイシン投与後は心筋への照射を          13-­‐18Gyまでとする  二次発癌：ABVD治療後10年間の白血病発症は1％以下      15年間で肺癌，乳癌など固形癌は13％      脾臓照射例では二次癌の頻度が高くなる  二次発癌と心毒性による治療関連死のため系統的    リンパ領域照射は行われなくなってきた  

2.血液

非ホジキンリンパ腫のポイント  

1）早期例でも化学療法が中心（感受性高い）

→残存部や原発部に追加照射で治癒を

めざす（放射線感受性も高い）

2）発生する部位により治療法が異なる

節性と節外性（脳、皮膚、鼻腔 ....）

3）化療と放射線治療して治癒した後は

長期に亘る後期合併症チェック必要

2.血液

菌状息肉症（Mycosis  fungoides)  

＊indolent  malignancy  of  skin-­‐homing                                  CD4+  T-­‐cells  *  early  stage:  limited  to  the  skin          *1806年 MFとして記載        1938年 Sezaryらがleukemic  variantを発表  

MFの分類  

Blood  90:354,  1997  

長期にわたる生存：MF  

NCIのSEERプログラム（2830人）  

皮膚所見と病理：MF  

patch  stage  

 

 

plaque  stage  

 

 

tumor  stage  

 

erythroderma  

MFのTNM分類  

全身電子線照射：EORTC  guidelines  

J  Am  Acad  Dermatol  47:364,  2002  

Geometry  of  dual  field  TSE  

全身電子線照射時の体位  

1日に3つの体位 つのパターンを交互に行う  

血液疾患：その他  

白血病   1)小児白血病   ２)  骨髄移植前の全身照射      2Gy×２回/日×３日（12Gy）   ３）  腫瘤の緩和照射：20Ｇｙ程度  骨髄腫   骨折予防や疼痛除去：20-­‐30Gy前後   非常に良い効果  

フィラデルフィア染色体（Ｐｈ染色体）  

BCR 遺伝子（22q11）

ABL 遺伝子 （9q34）

9；22転座後（BCR-ABL遺伝子）

3 5

切断点 m-BCR M-BCR m-BCR

1 1 2 2 3-11 12・・・16 17・・・･･23 24

1b 1a

切断点

3 5 2 3 4･･･・・・11

切断点

t(9;22)、BCR/ABL 分子標的薬 Imatinib イマチニブ： ablチロシンキナーゼ阻害剤

慢性骨髄性白血病  （Chronic  myeloid  leukemia;  CML)の臨床経過  

4 慢性期

5~6年 6~9ヵ月 3~6ヵ月

移行期 急性転化期

白血球数 芽球 好塩基球 血小板 骨髄の細胞性 染色体

≧20×103/ ＜15%

正常もしくは

Ph染色体陽性

15~30% ≧20%

Ph染色体陽性

＞30% ‐

Ph染色体陽性

慢性期 移行期 急性転化期

イマチニブ抵抗性  (Failure)  

イマチニブ  不耐容  

点突然変異の検索  

第二世代TKI  

点突然変異なし/  両者に感受性  

ダサチニブ  ニロチニブ  

同種移植の準備  

 ダサチニブの  IC50>3nM  

 ニロチニブの  IC50>150nM  

点突然変異あり  

   

高齢者  高血圧  

心疾患の既往  自己免疫疾患  

   

糖尿病  膵炎  

ニロチニブ  ダサチニブ  

病期も考慮に入れ薬剤選択  

イマチニブ抵抗性・不耐容の  慢性期CMLに対する治療フローチャート  

松村到 臨血  51;1389,  2010より改変  

T315I  

急性白血病の治療  寛解導入後療法（ﾘｽｸ別の治療）

106

103

100

総白血病細胞数

109

1012

白血病細胞

血液学的

分子的

再発

治癒

寛解導入療法 地固め療法 維持療法

108

完全寛解

Total Cell Kill （全ての腫瘍細胞を根絶する）

約1kg 塗末標本の検鏡 染色体検査 FISH、G-ﾊﾞﾝﾄﾞ Real-time PCR

顕微鏡で白血病細胞が見えなくなる

完全寛解（complete remission; CR）の基準（JALSG）

骨髄中 芽球≦5% 正常赤芽球系、顆粒球系、巨核球の確認

末梢血中 芽球＝0%、髄外白血病病変なし 好中球≧ 、血小板≧10万

（短腕）  

（長腕）  

（第15染色体）  

（第17染色体）  

正常染色体   異常染色体  

A  

AとBが入れ替わって  異常染色体となる  

B  

B  

A  

p   1   1  1  

1  2  3  4  5  6  

3  5  2  4  

2  3  

1  

2  

q  

p   1  

1  2  

1  2  

3  4  5  

1  

2  q  

t(15;17)

融合遺伝子 PML-RAR の形成

（レチノイン酸受容体 ）

AML M3（APL） 急性前骨髄球性白血病 APL：acute promyelocytic leukemia

染色体転座：t（15; 17）

染色体異常： 染色体転座 t(15;17) PML-RARa 融合遺伝子 線溶系優位のDIC：出血傾向、致命的な場合がある all-trans retinoic acid (ATRA）による分化誘導療法 高い治癒率 CR率：93%、6年OS：83.9%

致死量の超大量の 抗癌剤/放射線

造血幹細胞： 骨髄 末梢血幹細胞 臍帯血

患者自身：自家移植 患者以外：同種移植

 

 

化学療法 自家移植 同種移植

長所 QOL良好 QOL良好 大量化学療法

再発が少ない（GVL効果）

短所 再発 再発 禿頭、不妊

QOL不良（GVHD) 治療関連死亡（GVHD、免疫能低下）

GVHD：  Graft-­versus-­host  disease  移植片対宿主病    GVL効果：  Graft-­versus-­leukemia  effect  移植片対白血病効果  

同種移植  HLA一致血縁  HLA一致非血縁  HLA不一致  

AML寛解後療法：同種移植 vs 自家移植 vs 化学療法

染色体によるリスク分類（SWOG）

Risk status SWOG coding

Favorable

inv（16）/ t（16;16）/ del（16q）, t（15;17） with/without secondary

aberrations, t（8;21） lacking del（9q） or

complex karyotypes

Intermediate Normal, +8, +6, -Y, del（12p）

Unfavorable

del（5q）/ -5, -7/ del（7q）, abn 3q, 9q, 11q, 20q, 17p, t（6;9）,

t（9;22） and complex karyotypes（≧3 unrelated abn）

Unknown All other abnormalities

Slovak ML et al. Blood 96: 4075-4083, 2000

低リスク群 ●CBF白血病：t(8:21)、inv(16)：core binding factor (CBF) 遺伝子の異常を有する。 t(8;21)：AML1/ETO融合遺伝子 (AML1=CBF 2） inv(16), t(16;16)：CBF /MYH11融合遺伝子 ※CBF 2 とCBF はheterodimerを形成して転写因子として機能

●MPO陽性芽球比率、白血球数、寛解導入回数などによる層別化で低リスク

標準リスク群

●予後不良の染色体異常が無い

●MPO陽性芽球比率、白血球数、寛解導入回数などによる層別化で標準リスク

高リスク群 ●3q、11q、5番、7番の染色体異常、hypodiploid、t(9;22)、複雑核型

●MPO陽性芽球比率、白血球数、寛解導入回数などによる層別化で高リスク

成人AML（M3以外）のリスク分類

造血幹細胞移植の適応ガイドライン（JSHCT monograph Vol.6 2002 4） 日本造血細胞移植学会

AMLの寛解後療法

AMLの寛解後療法

Disease-free Survival Overall Survival

寛解導入

同種移植

CR 地固め化学療法

短期 地固め （3コース）

・中間 リスク ・高 リスク

ドナー なし

HLA一致同胞間ドナー あり

Sakamaki H et al. Int J Hematol 91: 284-292, 2010

（同種移植） （同種移植）

（地固め化学療法） （地固め化学療法）

中間・高リスクAMLの寛解後療法は、化学療法よりも同種移植が優れた

JALSG Score

JALSG AML 97 試験

AMLにおける染色体異常の頻度  

11

急性骨髄性白血病（AML）の予後因子 代表的な遺伝子異常・遺伝子発現異常

・NPM1 遺伝子変異 予後良好 ・CEBPA 遺伝子変異 予後良好 ・c-KIT 遺伝子異常 予後不良 ・FLT3-ITD 遺伝子異常 予後不良 ・BAALC遺伝子過剰発現 予後不良 ・ERG遺伝子過剰発現 予後不良 ・NM1遺伝子過剰発現 予後不良 ・FOXO3a遺伝子過剰発現 予後不良 ・MLL-PTD変異 予後不良 ・NRAS遺伝子変異 予後不良 ・TP53遺伝子変異 予後不良 ・WT1遺伝子変異 予後不良 ・IDH1遺伝子変異 予後不良

NPM1 Nucleophosmin（5q35） CEBPA CCAAT/enhancer binding protein, alpha（19q13.1） FLT3-ITD Fms-related tyrosine kinase 3（13q12）internal tandem duplication BAALC brain and acute leukemia, cytoplasmic ERG Ets-related gene（21q22） NM1 meningioma1（22q12） FOXO FOXO family（6q21） MLL-PTD mixed-lineage leukemia partial tandem duplication NRAS neuroblastoma RAS viral oncogene homolog TP53 がん抑制遺伝子 WT1 Wilms' tumor gene WT1 IDH1 isocitrate dehydrogenase 1 gene （細胞質イソクエン酸脱水素酵素1）

成人急性リンパ性白血病 (Acute lymphoblastic leukemia; ALL)

小児ALL：薬物療法の進歩により約80%が長期生存している。 成人ALL：長期生存率は20～40％程度で予後不良。 満足できる標準的治療法が確立していない。

グループ 症例数 薬剤 CR(%) OS(%)

JALSG ALL 93(Japan) 263 DOX, VCR, CY, L-Asp, PSL 78% 30%(6y)

CALGB 8111/9111(USA) 197/ 198

DOX, VCR, CY, L-Asp, PSL 85%/82%

50%(3y)/ 40%(3y)

LALA-94(France) 922 IDR or DNR, CY, PSL. VCR 84% 33%(5y)

MRC XII/ECOG 2005(UK/USA) 1521 DNR, VCR, CY,

L-Asp, PSL, MTX, Ara-C, 6-MP 91% 38%(5y)

GIMEMA ALL 0288(Itary) 778 PSL, CY, DNR, VCR, L-Asp 82% 27%(9y)

Hyper-CVAD(MDACC, USA) 288 CY, VCR, DOX, DEX, MTX, Ara-C 92% 38%(5y)

寛解率は比較的高いが、予後が不良  

予後不良因子

成人ALLの予後因子

Takeuchi J et al. Leukemia 16: 1259-1266, 2002

100

Prob

abili

ty（％）

0 1 2 3 4 7 6 5 0

80

60

40

20 p<0.0001

(log-rank test)

Low-risk

Intermediate-risk

High-risk

(年)

Low-risk (n=63) ： Intermediate-risk (n=97)： High-risk (n=69) ：Age ≧ 30＆WBC ≧

リスク別生存曲線（JALSG ALL93）

Positive/High MRD >4週間 CR到達までの期間 >100,000(T-lineage) >30,000(B-lineage) 初診時白血球数 >35歳 年齢 t(4;11)/ALLI-AF4 遺伝子・核型 (t(9;22)/BCR-ABL)

Hoelzer, Semin Oncol 27, 540-559, 2000

ALLの寛解後療法

治療開始後経過年数

-1543, 2002

p=0.0001(log-rank)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0 0 1 2 3 4 5 6 8 7

Ph-

Ph+

OS

Ph＝t(9;22)=フィラデルフィア染色体

German ALL study

Ph＋ALLは予後不良

成人ALLの生存予後：Ph+ vs Ph- 正常核型

t(9；22)

t(4；11) del(12q)/t(12q)

del(9q)/t(9q)

14q11-q13 転座

14q32 転座

数の異常のみ

染色体異常

AF4-MLL

BCR-ABL Philadelphia染色体

Philadelphia染色体陽性ALLの年齢別頻度

Yanada M et al.: J. Clin Oncol. 24(3): 460, 2006

day   1,2,3 8 15 22 29 63 CPA 1,200mg/m2＊1

3時間点滴静注 DNR 60mg/m2＊1

1時間点滴静注 VCR 1.3mg/m2＊2静注

imatinib 600mg経口 PSL 60mg/m2 経口

MTX 15mg Ara-C 40mg DEX 4mg

髄注

21日間＊2

56日間

成人ALL：病型別治療 ALL（Ph陰性ALL、非Burkitt型ALL） 寛解導入療法 VCR/PSL/DNR (orADM)/L-ASP ± CPA 他に Hyper-CVAD (CPA, VCR, ADM, DEX) 寛解後療法 高リスク群 同種造血幹細胞移植（可能な場合） 低リスク群 地固め療法：Ara-C/MTXの組み合わせ等 維持療法 ：6-MP/VCR/PSL/MTX等 中枢神経白血病の予防 サルベージ療法 満足できる成績に至らず

Ph陽性ALL 寛解導入療法 Imatinib と化学療法の併用 寛解後療法 同種造血幹細胞移植（可能な場合）

若年ALL (15~25歳） 小児ALLプロトコール？

Burkitt型ALL MTX大量とCPA分割投与の短期強力療法 R-CODOX-M/R-IVAC, R-Hyper CVADなど

小児白血病  

急性リンパ球性白血病：ALL  

急性骨髄性白血病  :  AML  

小児白血病：ALLの予後因子  1.小児腫瘍

ALLの治療アルゴリズム  

RT適応：高リスクでCNS予防の全脳照射，CNS浸潤 睾丸再発時に睾丸へ，BMT時のTBI

1.小児腫瘍

ALLの4年生存率  

J  Clin  Oncol    14:20,  1996  

1.小児腫瘍

AMLの分類：French-­‐American-­‐British  (FAB)  system  

RTの適応：骨髄移植時のTBI

骨髄移植の一環としての全身照射  

骨髄移植を目的とした全身照射 【適応疾患】AML、ALL、CML、 再生不良性貧血、骨髄異形性症候群等 【 幹細胞の種類】 骨髄、末梢血、臍帯血 【照射線量】 2Gy／ｆ，ＢＩＤでtotal dose 12Gy/6f 又は 2Gy/f, BIDで 4Gy/2f

全身照射による急性障害  

吐気、嘔吐、頭痛、全身倦怠感  造血機能障害  激烈な宿酔状態  日和見感染  ヘルペス、サイトメガロウイルス、 カリニ肺炎  常在菌などの細菌感染  

 

全身照射中の副作用  

化学療法  出血性膀胱炎、心筋障害、消化管障害、脱毛  

放射線  唾液腺、腸管粘膜、口腔粘膜などの消化管障害により、口腔、咽頭、食道粘膜の強い炎症、悪心、嘔吐、食欲低下  全身疲労、熱発、皮膚障害、宿酔  

骨髄腫  

International  myeloma  WG  stage  

晩期有害事象  

知能低下：5歳前の全脳照射  

（放射線治療しない例も低下）  

内分泌低下：成長ホルモン  

成長障害  

二次発癌：3～12%（5-­‐24年）  

1.小児腫瘍

４．ABVD療法（ABVd療法)  

 

２．DHAP療法  

 

DPHA療法の適応症例  

DPHA療法の投与スケジュール  

 

３．EPOCH療法  

 

EPOCH療法の適応症例  

 

EPOCH療法の投与スケジュール  

 

AVBD療法の適応症例  

 

AVBD療法の投与スケジュール