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Video Transcript Problemas endocrinos en los sobrevivientes de cáncer, Parte 2 Transcripción del video

Professional Oncology Education Endocrine Issues in Cancer Survivors, Part2 Time: 31:26

Educación Oncológica Profesional Problemas endocrinos en los sobrevivientes de cáncer, parte 2 Duración: 31:26

Sai-Ching “Jim” Yeung, M.D., Ph.D. Associate Professor General Internal Medicine, Ambulatory Treatment and Emergency Care The University of Texas MD Anderson Cancer Center

Dr. Sai-Ching “Jim” Yeung Profesor Asociado Medicina Interna General, Tratamiento Ambulatorio y Cuidado de Emergencia MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas

Hello, I am Sai-Ching Jim Yeung. I am an Associate Professor in the General Internal Medicine, Amb --- Ambulatory Treatment, and Emergency Care Department at MD Anderson Cancer Center. Today, in this module of this Professional Oncology Education Series, I’ll be discussing endocrine issues in cancer survivors and this is the Part B of my presentation and I will discuss diabetes and obesity in the context of cancer survivors.

Hola. Soy Sai-Ching Jim Yeung, profesor asociado del Departamento de Medicina Interna General, Tratamiento Ambulatorio y Cuidado de Emergencia del MD Anderson Cancer Center en Houston. En este módulo de la serie de Educación Oncológica Profesional, describiré los problemas endocrinos en los sobrevivientes de cáncer. Esta segunda parte abordará la diabetes y la obesidad en ese contexto.

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And, of course, the opposite end of the spectrum that is hypoglycemia and cachexia are also significant clinical problems, but here I would focus on hyperglycemia and diabetes because of time constraint.

En el extremo opuesto del espectro tenemos la hipoglucemia y la caquexia, que también son importantes problemas clínicos, pero debido a limitaciones de tiempo nos concentraremos en la hiperglucemia y la diabetes.

Over the last couple of decades, the prevalence of type 2 diabetes and obesity steadily increases. This data from between 1990 and the year 2000 show that the prevalence of diabetes type 2 paralleled the increase in the mean body weight of the US population.

En las últimas décadas ha aumentado la prevalencia de la diabetes tipo 2 y la obesidad. Estos datos de 1990 a 2000 indican aumentos paralelos de la incidencia de la diabetes tipo 2 y el peso corporal medio de la población estadounidense.

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Diabetes type 2 and obesity are related and often coexist, perhaps due to risk factors that they have in common. Obesity and diabetes type 2 before cancer are independent risk factors for cancer. Cancers of the colon, breast (especially in postmenopausal female), ovary, endometrium, kidney, gallbladder, pancreas, and esophagus are associated with obesity. And cancers of the colon, breast, hepatoma, liver, endometrium, kidney, pancreas, and non-Hodgkin’s lymphoma are associated with type 2 diabetes.

La diabetes tipo 2 y la obesidad están relacionadas y suelen coexistir, tal vez porque comparten factores de riesgo. La obesidad y la diabetes tipo 2 son factores de riesgo de cáncer independientes. Los cánceres de colon, mama (sobre todo en las mujeres posmenopáusicas), ovario, endometrio, riñón, vesícula biliar, páncreas y esófago están relacionados con la obesidad, y los de colon, mama, hepatoma, hígado, endometrio, riñón, páncreas y el linfoma no Hodgkin se asocian a la diabetes tipo 2.

Obesity and type 2 diabetes before and after cancer would also worsen the prognosis of the patient. Being overweight is a much more widespread problem among cancer survivors. And cancer survivors have weight gain and increased incidence of type 2 diabetes or glucose intolerance.

La obesidad y la diabetes tipo 2 antes y después del cáncer también podrían empeorar el pronóstico del paciente. El sobrepeso es un problema mucho más generalizado entre los sobrevivientes de cáncer, que presentan aumentos de peso y mayor incidencia de diabetes tipo 2 o intolerancia a la glucosa.

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Obesity and weight gain after cancer therapy is well described in three malignancies in particular: ALL or acute lymphocytic or lymphoblastic leukemia, craniopharyngioma, and breast cancer.

La obesidad y el aumento de peso luego de la terapia oncológica se asocian a tres neoplasias: la leucemia linfocítica o linfoblástica aguda, el craneofaringioma y el cáncer de mama.

A syndrome of hypothalamic obesity has been described in cancer survivors. And this syndrome is characterized by inability to transduce peripheral hormonal energy balance signals, overactivation of the parasympathetic nervous system, which promotes an obligate insulin hypersecretion and energy storage. There is a defect in the activation of the sympathetic nervous system leading to decreased lipolysis and decreased energy expenditure.

En los sobrevivientes de cáncer se ha descrito un síndrome de obesidad hipotalámica caracterizado por: la incapacidad de transducir señales de equilibrio de energía hormonales periféricas; la sobreactivación del sistema nervioso parasimpático, que promueve una hipersecreción obligada de insulina y el almacenamiento de energía; y un defecto en la activación del sistema nervioso simpático, lo que conduce a menos lipólisis y menos gasto de energía.

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In the Women's Healthy Eating and Living Study: chemotherapy was shown to significantly increase the odds of weight gain among more than 3000 survivors of both pre- and postmenopausal breast cancer. And only 10% of the women studied had returned to their previous weight six years later.

El estudio “Vida y alimentación sanas de la mujer” demostró que la quimioterapia aumentaba considerablemente la probabilidad de aumento de peso en más de 3000 sobrevivientes pre y posmenopáusicas de cáncer de mama. Seis años después, apenas el 10% de las mujeres habían recuperado su peso anterior.

And this is the graph from that study and this is the number of years. So after six years these peop --- these women that had the gained weight still kept that increase in body weight and did not lose it back.

Esta gráfica del estudio muestra el número de años en el eje horizontal. Al cabo de seis años, las mujeres que habían aumentado de peso mantuvieron el aumento y no lograron perderlo.

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High weight gain can worsen the prognosis of breast cancer in terms of relapse-free survival.

Un alto aumento de peso puede empeorar el pronóstico de cáncer de mama en términos de supervivencia libre de recidiva.

In the Nurses' Health Study, nonsmoking breast cancer survivors who gained up to 14 pounds were 40 --- 40% more likely to have recurrence than those who maintained their weight. And survivors who gained an average of 20 pounds faced the 53% increase in recurrence. And weight gain increased the overall mortality. You can see here that there is a difference in the survival curve among the people that have more weight gain compared with the people that have less weight gain.

En el Estudio de Salud de Enfermeras, las sobrevivientes de cáncer de mama no fumadoras que aumentaron hasta 14 libras fueron 40% más propensas a la recidiva que aquellas que mantuvieron su peso, y quienes subieron un promedio de 20 libras tuvieron 53% de aumento de recidiva. El aumento de peso incrementó la mortalidad general. Vemos una diferencia en las curvas de supervivencia entre las pacientes con más aumento de peso, en comparación con quienes tuvieron menos aumento.

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Non-smoking breast cancer survivors gaining up to 14 pounds were 40% more likely to have recurrence than those who maintained the weight. And again the survivors with the average of 20 pounds faced a 53% increase in recurrence and weight gain increased the overall mortality.

Las sobrevivientes de cáncer de mama no fumadoras que aumentaron hasta 14 libras fueron 40% más propensas a la recidiva que aquellas que mantuvieron su peso, y quienes subieron un promedio de 20 libras tuvieron 53% de recidiva. El aumento de peso incrementó la mortalidad general.

Diabetes can also occur or get exacerbated during and after cancer treatment. The common causes would involve the pancreas as well as drugs; drugs that involve steroids and drugs that are toxic to the pan --- beta cells.

La diabetes puede manifestarse o agravarse durante y después del tratamiento oncológico. Las causas más comunes se relacionan con el páncreas y los medicamentos, tales como esteroides y fármacos tóxicos para las células beta.

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Many medications used in cancer patients would worsen the diabetes causing the blood glucose to get out of control. And glucocorticoids: they increase the hepatic glucose production; they reduce the peripheral glucose usage and overall increase the insulin resistance. Interferon ∝2: It may cause an immune-medicated toxicity to the beta cells. And Octreotide: it is an analog of somatostatin, which can inhibit the insulin secretion from beta cells. Tacrolimus: it inhibits insulin secretion and interferes with intracellular signaling of insulin and cause insulin resistance. L-asparaginase is a protein synthesis inhibitor that can inhibit the synthesis of insulin and/or the insulin receptors.

Muchos medicamentos utilizados en los pacientes con cáncer podrían empeorar la diabetes y causar un descontrol de la glucemia. Los glucocorticoides aumentan la producción de glucosa hepática, reducen el consumo de glucosa periférica y aumentan la resistencia insulínica. El interferón ∝2 puede causar una toxicidad inmunomediada de las células beta. La octreotida es un análogo de la somatostatina que puede inhibir la secreción de insulina de las células beta. El tacrolimus inhibe la secreción de insulina, interfiere en su señalización intracelular y produce resistencia insulínica. La L-asparaginasa es un inhibidor de la síntesis de proteínas que puede afectar la síntesis de insulina o sus receptores.

The frequency of diabetes amongst cancer survivors is higher than the US --- general US population and this is based on a study done in our own hospital. The cancer survivors with diabetes were more likely to report that cancer affected their overall health, 42.3% versus 34.3%, and their ability to work. So, in another words, the diabetes would worsen or exacerbate the impact of cancer on the general health of the person as well as the overall functionality of the person.

La frecuencia de la diabetes entre los sobrevivientes de cáncer es mayor que en la población general de los Estados Unidos, según un estudio realizado en nuestro hospital. Los sobrevivientes de cáncer con diabetes fueron más propensos a informar que el cáncer afectaba su salud general, el 42.3% frente al 34.3%, y su capacidad para trabajar. En otras palabras, la diabetes podría empeorar o exacerbar el impacto del cáncer en el estado general de salud de una persona, así como su funcionalidad general.

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In a large prospective US cohort of a million people, diabetes is a predictor of cancer mortality.

En un estudio de cohorte prospectivo estadounidense de un millón de personas, la diabetes fue un factor pronóstico de la mortalidad por cáncer.

A random effects model meta-analysis of 23 articles show that diabetes was associated with an increased mortality hazard ratio of 1.41 with the 95% confidence interval of 1.28 to 1.55 compared with normal glycemic individuals across all cancer types. And subgroup analysis by the type of cancer showed increased risk of --- for the cancers of the endometrium, breast and colorectum.

Un metanálisis de un modelo de efectos aleatorios de 23 artículos muestra que la diabetes se asoció a una mayor tasa de riesgo relativo de mortalidad de 1.41, con un intervalo de confianza del 95% entre 1.28 y 1.55, en comparación con individuos de glucemia normal en todos los tipos de cáncer. El análisis de subgrupos por tipo de cáncer mostró un mayor riesgo de cánceres de endometrio, mama y colorrectal.

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In a cohort study of colon cancer patients who underwent adjuvant chemotherapy, diabetic patients have higher cancer recurrence and mortality.

En un estudio de cohorte de pacientes con cáncer de colon que recibieron quimioterapia complementaria, los pacientes diabéticos tuvieron mayor recidiva y mortalidad.

In another study done in our hospital people with hyperglycemia during induction chemotherapy for acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD regimen were found to have a shorter complete remission duration. They experienced a significant increase in overall mortality, and have --- are at increased risk for developing complicated infections.

En otro estudio realizado en nuestro hospital, los pacientes con hiperglucemia durante la quimioterapia de inducción para leucemia linfocítica aguda con régimen híper-CVAD tuvieron remisiones completas de menor duración, pero experimentaron un aumento considerable de mortalidad general y un mayor riesgo de infecciones complicadas.

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So why do diabetes and obesity worsen cancer survival and outcome? Hyperinsulinemia, high IGF-1, low IGF-BP1, hyperglycemia: these are characteristics of diabetes. And these two here, hyperinsulinemia and high IGF-1 and low IGF-BP1, are characteristic for insulin resistance. And in obesity, we also have the cytokine secreted by fat cells, the adipokines, the leptin, IL-6, TNF-∝, PAI-I, adiponectin, etc. Diabetes and obesity will also change the impact of the sex hormones --- change the sex hormones. For example changing the levels of estrogen, progesterone and androgens as well as the sex hormone-binding globulins leading to changes in the free levels of these hormones. There are dietary factors that are common to both cancer formation as well as diabetes and obesity, for example high fat diet.

¿Por qué la diabetes y la obesidad empeoran la supervivencia al cáncer y los resultados? La hiperinsulinemia, un IGF-1 alto con un IGF-BP1 bajo, y la hiperglucemia son característicos de la diabetes. Los dos primeros —hiperinsulinemia y un IGF-1 alto con un IGF-BP1 bajo— caracterizan la resistencia insulínica. En la obesidad también tenemos adipocinas —citosinas secretadas por los adipocitos— como la leptina, la IL-6, el TNF-∝, el PAI-I, la adiponectina, etc. La diabetes y la obesidad también alteran las hormonas sexuales; por ejemplo, cambian los niveles de estrógeno, progesterona y andrógenos, así como las globulinas de enlace a hormonas sexuales, y se modifican los niveles de hormonas libres. Hay factores dietéticos que son comunes a la formación del cáncer, la diabetes y la obesidad; por ejemplo, una dieta alta en grasas.

There’s also a difference in the cancer treatment due to the comorbidities associated with diabetes and obesity. For example, with heart disease and kidney diseases and neuropathy, these factors or comorbidities can limit the amount or the type of chemotherapy that a cancer patient can receive. There can be poor response to cancer therapies such as having complications of infections and intraoperative mortality associated with diabetes and obesity. And cancer management is very much involved, very taxing to both the clinician and the patients. And the cancer management can distract the management of diabetes and obesity and leading to lack --- poor control.

Asimismo, existe una diferencia en el tratamiento oncológico debido a las comorbilidades asociadas con la diabetes y la obesidad. Por ejemplo, con las cardiopatías, las nefropatías y las neuropatías, estas comorbilidades pueden limitar la cantidad y el tipo de quimioterapia que un paciente puede recibir. Puede haber una mala respuesta a las terapias oncológicas, tales como complicaciones por infecciones, y mortalidad intraoperatoria asociada a la diabetes y la obesidad. El control del cáncer es complejo y exigente, tanto para el médico como para sus pacientes, y puede restarle atención al control de la diabetes y la obesidad, lo que conduce a un control deficiente.

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Why do cancer cells love sugar? In 1931, Otto Warburg published that cancer cells exhibit increased glycolytic metabolism compared with normal cells and, therefore, depended on glucose supply. But contrary to what Warburg originally thought, the shift from oxidative phosphorylation to glycolysis is not a requirement for malignant transformation.

¿Por qué las células cancerosas tienen afinidad por el azúcar? En 1931, Otto Warburg publicó que las células cancerosas presentan un mayor metabolismo glicolítico que las células normales y, por lo tanto, dependen del suministro de glucosa. Sin embargo, al contrario de lo que Warburg creía originalmente, el cambio de la fosforilación oxidativa a la glucólisis no es un requisito para la transformación maligna.

In fact, glycolysis is associated with a higher metastatic potential and survival advantage. And clinicians these days have taken advantage or exploited this characteristic of the cancer cells and used the [18 F] of fluorodeoxyglucose as a tracer to use in the PET scan or positron emission tomography scan to detect metastatic disease or for staging cancer and diagnosing cancer.

De hecho, la glicólisis está asocia a un mayor potencial metastático y una ventaja de supervivencia. Actualmente, los médicos aprovechan esta característica de las células cancerosas y utilizan fluorodesoxiglucosa con el radioisótopo flúor 18 como marcador en las tomografías por emisión de positrones para detectar una enfermedad metastática o para estadificar y diagnosticar el cáncer.

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There are six hallmarks of cancer: evade apoptosis, persistent growth, limitless replication, insensitive to growth arrest, angiogenesis, invasion, and metastasis.

Hay seis características distintivas del cáncer: evasión de la apoptosis, crecimiento persistente, replicación ilimitada, insensibilidad a la detención del crecimiento, angiogénesis, invasión y metástasis.

And just like all roads lead to Rome, we have reviewed the current literature and found that the majority of the carcinogenic events, the oncogenes and loss of tumor suppressor genes, led to a coordinated activation of three transcription factors --- two transcription factors and suppress one transcription factor. So, the one --- two transcription factors that were activated are MYC and HIF-1. The one that got suppressed is p53. And there is complex interaction among these three transcription factors. But the bottom line is a coordinated change in these transcription factors would lead to up-regulation or transcription of multiple genes involved in the glycolytic metabolism.

Así como todos los caminos conducen a Roma, hemos revisado la literatura actual y concluimos que la mayoría de los eventos cancerígenos —los oncogenes y la pérdida de genes supresores de tumores— llevan a una activación coordinada de dos factores de transcripción y suprimen un tercero. Los dos factores de transcripción que se activan son el MYC y el HIF-1; el que se suprime es el p53. La interacción entre estos tres factores de transcripción es compleja y el resultado es un cambio coordinado en estos factores que culmina en la sobreexpresión o aumento de la transcripción de múltiples genes implicados en el metabolismo glicolítico.

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Hyperinsulinemia and high IGF-1 in diabetes and obesity can activate the insulin and IGF-1 receptors in cancer cells. And activation of this receptor can lead to activation of AKT signaling, which may reinforce the switch to glycolytic metabolism in cancer cells. AKT signal regulates the transcription and translation of glucose transporter 1 or GLUT-1, and AKT would activate the hexokinase-2, and causing it to associate with the mitochondria and promote phosphorylation of glucose to glucose-6 phosphate to be metabolized via glycolysis or the pentose phosphate pathway. An AKT phosphorylate the ATP-citrate-lyase or ACL, stimulating the cleavage of citrate to oxaloacetate and acetyl-CoA or acetyl-coenzyme A to supply downstream de novo fatty acid synthesis through the fatty acid synthase. AKT suppressed the expression of β-oxidation enzymes, the CPT- IA or carnitine palmitoyltransferase- IA. And modulation of CPT- IA expression by this AKT signaling is the mechanism to suppress β-oxidation during cancer growth. And AKT activation would also lead to activation of HIF-1 and make and suppression of p53, up-regulating the expression of nearly all the genes that are involved in the glycolytic pathway.

La hiperinsulinemia y un alto nivel de IGF-1 en la diabetes y la obesidad pueden activar los receptores de insulina y de IGF-1 en las células cancerosas. Esta activación puede, a su vez, activar la señalización de AKT y reforzar el cambio al metabolismo glicolítico en las células cancerosas. La señal de AKT regula la transcripción y traducción de un transportador de glucosa, el GLUT-1, y activa la hexocinasa-2, la cual se asocia con las mitocondrias y promueve la fosforilación de la glucosa en glucosa-6-fosfato, que se metaboliza por glicólisis o la ruta de pentosa fosfato. Una AKT fosforilada, la ATP-citrato-liasa o ACL, estimula la ruptura del citrato en oxalacetato y acetil-coenzima A o acetil-CoA, para suministrar ulteriormente la síntesis de ácidos grasos de novo a través del complejo ácido graso sintasa. La AKT suprime la expresión de la enzima de la β-oxidación, la carnitina palmitoil transferasa-1A, o CPT-1A. La modulación de la expresión de CPT-1A en la señalización de AKT es el mecanismo para suprimir la β-oxidación durante el crecimiento del cáncer. La activación de la AKT también provoca la activación del HIF-1 y la supresión del p53, permitiendo la sobreexpresión de casi todos los genes que participan en la ruta glucolítica.

In a study of patients with surgically resected colorectal cancer, higher pre-diagnosis plasma C-peptide, that is an indicator of hyperinsulinemia, and lower levels of pre-diagnosis plasma IGFBP-1, or higher free concentrations of the IGF-1 or insulin growth factor-1, are associated with increased mortality after colorectal cancer resection.

En un estudio de pacientes con cáncer colorrectal resecado quirúrgicamente, los mayores niveles prediagnóstico del péptido C en plasma —un indicador de hiperinsulinemia— y los niveles prediagnóstico de IGFBP-1 en plasma más bajos, o altas concentraciones libres del factor de crecimiento de insulina 1 —el IGF-1—, se asociaron a una mayor mortalidad después de la resección del cáncer colorrectal.

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In a retrospective analysis of data from an Adjuvant Breast Cancer Clinical Trial, Goodwin et al., reported that elevated fasting insulin concentration was correlated with decreased survival and higher rates of cancer recurrence and mortality. And this is the reference. In a different study similar results were obtained for the IGFBP-1, but it was not independent of the insulin.

En los análisis retrospectivos de los datos de un ensayo clínico complementario del cáncer de mama, realizado por Goodwin y su equipo, se informó que la concentración elevada de insulina en ayunas se correlaciona con una disminución de la supervivencia y mayores índices de mortalidad y recidiva del cáncer. Esta es la referencia. En otro estudio se obtuvieron resultados similares para la proteína IGFBP-1, pero con dependencia de la insulina.

To further support the theory of stimulation of cancer cell growth by high insulin and IGF-1 in diabetes and obesity, multiple in-vitro studies of various cancer cell lines have shown that cancer cells have functional insulin and IGF-1 receptors on the plasma membrane and that insulin and IGF-1 promote growth of the cancer cells.

Como sustento adicional de la teoría de la estimulación del crecimiento de las células cancerosas por altos niveles de insulina y del IGF-1 en pacientes diabéticos y obesos, se realizaron varios estudios in vitro de diversas estirpes de células cancerosas y se demostró que estas células tienen receptores funcionales de insulina y de IGF-1 en su membrana plasmática, y que ambos compuestos promueven su crecimiento.

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Thus far, there is ample evidence to support the theory that the characteristics of diabetes or insulin-resistant state, that is hyperglycemia, hyperinsulinemia, high IGF-1, to worsen the prognosis of cancer. However, many questions remain. For example, "Like in obesity, do leptin or the other cytokines or adipokines add to the impact of the above factors?" Many of these patients also have dyslipidemia and thus, "Does the free fatty acid function as a signaling molecule and can add to these factors and cause the synergistic effect and worsening the survival of the cancer survivors?"

Entonces, existen amplias evidencias que respaldan la teoría de que las características de la diabetes o un estado de resistencia insulínica, es decir hiperglucemia, hiperinsulinemia o un alto nivel del IGF-1, conllevan un peor pronóstico del cáncer. No obstante, persisten numerosas preguntas. Por ejemplo, en la obesidad, ¿la leptina y otras citosinas o adipocinas agravan el efecto de estos factores? Y en los numerosos pacientes con dislipidemia, la función de los ácidos grasos, como moléculas de señalización, ¿contribuye a estos factores y provoca un efecto de sinergia y un agravamiento en los sobrevivientes de cáncer?

Now that we know weight gain and obesity are bad for cancer survivors, "How should obesity be managed?" There are no specific recommendations regarding weight control for cancer patients in the literature. "How aggressive should the treatment be? Should we consider surgical options? Does weight loss impact on cancer prognosis? Does improvement in the insulin resistance aspect improve the cancer prognosis? Or do the cytokines confer resistance to cancer therapy? And if so, are there any ways, or how can we counteract this chemo-resistance or radioresistance?"

Ahora sabemos que el aumento de peso y la obesidad son perjudiciales para los sobrevivientes de cáncer. Entonces, ¿cómo manejar la obesidad? La literatura no contiene recomendaciones específicas con respecto al control de peso en los pacientes con cáncer. ¿Cuál debe ser la intensidad del tratamiento? ¿Debemos considerar alternativas quirúrgicas? ¿La pérdida de peso incide en el pronóstico del cáncer? ¿Una mejora en la resistencia insulínica conlleva una mejora en el pronóstico? ¿Las citosinas confieren resistencia a la terapia oncológica? De ser así, ¿hay alguna forma de contrarrestar esta quimiorresistencia o radiorresistencia?

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The treatment of obesity involves diet and lifestyle management. We can use drugs as in pharmacotherapy and undergo surgery.

El tratamiento de la obesidad requiere dietas y un control del estilo de vida. Podemos usar medicamentos o farmacoterapia, o realizar cirugías.

This is a list of the current anti-obesity drugs in the United States. There are only two drugs approved by the FDA for the long-term use, Sibutramine and Orlistat. The thiazolidinediones and biguanides are primarily used to counteract the insulin resistance and biguanide, metformin, does lead to a modest weight loss of around 5% body weight. And the incretin mimetics are antidiabetic agents that can suppress appetite. And clinical studies are underway to study whether they can be useful in patients for weight loss.

Esta es una lista de los medicamentos antiobesidad disponibles en los Estados Unidos. Solo hay dos fármacos aprobados por la FDA para su uso a largo plazo: la sibutramina y el orlistat. Las tiazolidinedionas y las biguanidas se utilizan principalmente para contrarrestar la resistencia insulínica; una biguanida, la metformina, produce una pérdida de peso moderada de alrededor del 5%. Los miméticos de la incretina son antidiabéticos que suprimen el apetito. Se están realizando estudios clínicos para evaluar su utilidad en la pérdida de peso de los pacientes.

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Anti-obesity surgery include liposuction and various forms of bariatric surgery. And together with diet and lifestyle modifications, bariatric surgery is effective in reversing morbid obesity. And since many cancer patients are expected to gain weight after cancer therapy, "Should anti-obesity surgery be incorporated in the surgical treatment of cancer?"

La cirugía antiobesidad incluye liposucción y varias formas de cirugía bariátrica. Conjuntamente con las modificaciones en la dieta y el estilo de vida, la cirugía bariátrica es efectiva para revertir la obesidad mórbida. Dado que muchos pacientes con cáncer aumentarán de peso después de la terapia oncológica, ¿debe incorporarse la cirugía antiobesidad al tratamiento quirúrgico del cáncer?

There is a need for effective weight management strategies. Hopefully, future work would shed light on some of these questions, such as, "Can medications that improve insulin resistance block the impact of obesity on cancer growth?" Or, "Are adipokines druggable therapeutic targets?"

Existe una necesidad de estrategias efectivas de control del peso. Esperamos que las futuras tareas respondan parte de estas preguntas; por ejemplo, los medicamentos que mejoran la resistencia insulínica, ¿pueden bloquear el efecto de la obesidad sobre el crecimiento del cáncer? ¿Son las adipocinas objetivos terapéuticos farmacológicos?

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Now on the other hand, similar to obesity, there are no specific guidelines for the management of diabetes in cancer patients. And there are no specific recommendations regarding the glucose control for cancer patients in the literature. There are many unresolved questions. "Should clinicians just follow the sick day guidelines?" Or, "Does tight glycemic control impact on cancer prognosis?" Or, "Are some of the medications used for diabetes better than others with respect to cancer survival? Does type 2 diabetes confer resistance to cancer therapy; and if so, how can this chemoresistance or radioresistance be overcome?"

Por otra parte, tal como en la obesidad, no existen pautas específicas para el control de la diabetes en los pacientes con cáncer. La literatura tampoco incluye recomendaciones específicas con respecto al control de la glucosa en estos pacientes. Las preguntas sin respuesta son numerosas. ¿Deben los clínicos simplemente seguir las pautas de los días de enfermedad? ¿El control glucémico estricto incide en el pronóstico del cáncer? En cuanto a la supervivencia al cáncer, ¿algunos medicamentos para la diabetes son mejores que otros? ¿La diabetes tipo 2 confiere resistencia a la terapia oncológica? Y, de ser así, ¿cómo superar la quimiorresistencia o la radiorresistencia?

There are many antidiabetic drugs available in the United States. And broadly these can be classified into two major categories, the insulins and the insulin secretagogues versus all others. And this slide shows the insulin, insulin analogs, and the insulin secretagogues. The insulin analogs are genetically-engineered insulins with modified structures to change their pharmacokinetic behavior. And the insulin secretagogues are sodium channel modulators that enhance the secretion of insulin from β-cells and they can be classified chemically into sulfonylureas or meglitinides, based on the chemical structures.

Hay muchos medicamentos antidiabéticos disponibles en los Estados Unidos. En términos generales, pueden clasificarse en dos categorías principales: las insulinas y sus secretagogos, y todos los demás. Esta diapositiva muestra las insulinas, sus análogos y sus secretagogos. Los análogos de insulina son insulinas alteradas por ingeniería genética, con estructuras modificadas para cambiar su comportamiento farmacocinético. Los secretagogos de la insulina son moduladores del canal de sodio que mejoran la secreción de insulina de las células β. Químicamente, pueden clasificarse en sulfonilureas o meglitinidas, según su estructura química.

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Apart from the insulin and insulin secretagogues, the other drugs include alpha-glucosidase inhibitors, thiazolidinediones, and biguanides, incretin mimetics, the DDP-4, the dipeptidyl peptidase, and amylin analogs.

Además de la insulina y sus secretagogos, los otros medicamentos son los inhibidores de la alfa glucosidasa, las tiazolidinedionas y las biguanidas, los miméticos de la incretina, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 o DDP-4, y los análogos de la amilina.

The thiazolidinediones and biguanides are the two types of antidiabetic drugs that may have beneficial effect for the cancer patients. The thiazolidinediones are agonists of PPARϒ or peroxisome proliferator-activated receptor-ϒ. They increase --- they decrease cellular proliferation and induce apoptosis of various cancer cell lines. And in pancreatic cancer cell lines the IC50, the concentration that inhibits 50% of the pancreatic cancer cells, is around 20 microM. And it may work through by induction of a tumor suppressor called PTEN. The biguanides activate, AMPK or AMP-dependent protein kinase through another kinase called LKB1. And they inhibit the cell growth by decreasing mTOR and S6 kinase activation. And the IC50 concentration that inhibits 50% of the breast cancer cells are in the range between 5 to 20 milliM.

Las tiazolidinedionas y las biguanidas son los dos tipos de antidiabéticos que pueden tener efectos favorables en los pacientes oncológicos. Las tiazolidinedionas son agonistas del receptor gamma activado por proliferadores de las peroxisomas (o PPAR) que reducen la proliferación celular e inducen la apoptosis de las diversas estirpes celulares de cáncer. En las estirpes celulares del cáncer de páncreas, el valor IC50 —la concentración que inhibe el 50% de las células cancerosas de páncreas— es de alrededor de 20 micromoles. Posiblemente funcione induciendo un supresor tumoral llamado PTEN. Las biguanidas activan la proteína cinasa dependiente del AMP —la AMPK— a través de otra quinasa llamada LKB1. La inhibición del crecimiento celular es por reducción de la mTOR y activación de la cinasa S6. La concentración IC50 que inhibe el 50% de las células cancerosas de mama varía entre 5 y 20 milimoles.

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If you do a PubMed search on thiazolidinediones and cancer, many articles will show up and this is a list of the titles of selected articles.

Una búsqueda en PubMed de “tiazolidinedionas” y “cáncer” produce muchos artículos. Estos son los títulos de varios artículos seleccionados.

The point that I want to make is that there is a body of preclinical lit --- preclinical data in cell culture and in animal models demonstrating the inhibitor effects of thiazolidinediones on various types of cancer.

Quiero destacar, entonces, que hay un conjunto de datos preclínicos sobre cultivos celulares y modelos animales que demuestran los efectos inhibidores de las tiazolidinedionas en varios tipos de cáncer.

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This article reports that thiazolidinediones reduce the risk of lung cancer. Yet, the epidemiological evidence for a beneficial effect of thiazolidinediones for cancer patients is scanty compared with metformin.

Este artículo informa que las tiazolidinedionas reducen el riesgo de cáncer de pulmón; sin embargo, la evidencia epidemiológica de los efectos beneficiosos de las tiazolidinedionas para los pacientes con cáncer es escasa en comparación con las publicaciones sobre metformina.

Now if you do a PubMed search on metformin and cancer, again, many articles will show up. And this is a list of the titles of selected articles.

Si hacemos una búsqueda en PubMed de “metformina” y “cáncer”, obtenemos muchos artículos. Esta es una lista de títulos de artículos seleccionados.

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The point I want to make again here is that there is a body of preclinical data in cell culture…

Quiero destacar, entonces, que hay un conjunto de datos preclínicos sobre cultivos celulares…

… and in animal models demonstrating the inhibitory effect of metformin on various types of cancer.

… y modelos animales que demuestran los efectos inhibidores de la metformina en varios tipos de cáncer.

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A case-control study suggested that metformin was associated with reduced risk of cancer in diabetic patients with an unadjusted odds ratio of 0.86.

Un estudio de casos y controles sugiere que la metformina se asocia a un menor riesgo de cáncer en los pacientes diabéticos con una razón de probabilidades no ajustada de 0.86.

And patients with type 2 diabetes exposed to sulfonylureas and exogenous insulin had a significantly increased risk of cancer-related mortality compared with patients exposed to metformin. And the authors were uncertain whether this increased risk was related to a deleterious effect of sulfonylurea and insulin, or a protective effect of metformin or due to some unsure --- unmeasured effect.

Los pacientes con diabetes tipo 2 expuestos a sulfonilureas e insulina exógena presentaron un riesgo significativamente mayor de mortalidad por cáncer que los pacientes expuestos a la metformina. Los autores expresaron dudas de que este aumento del riesgo se relacionara con un efecto deletéreo de la sulfonilurea y la insulina, un efecto protector de la metformina o algún otro efecto no considerado.

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Our case control study showed that metformin use was associated with reduced risk, while insulin and insulin secretagogues were associated with increased risk of pancreatic cancer in diabetic patients.

Nuestro estudio de casos y controles demostró que el uso de metformina se asoció a un menor riesgo, en tanto que la insulina y sus secretagogos se asociaron a un mayor riesgo de cáncer de páncreas en los pacientes diabéticos.

Our colleagues in Breast Medical Oncology did a retrospective chart review and they found that diabetic patients with breast cancer receiving metformin and neoadjuvant chemotherapy had a higher pathological complete remission rate than do diabetics not taking --- or not receiving metformin.

Nuestros colegas de Oncología Médica Mamaria hicieron una revisión retrospectiva de planillas de pacientes y descubrieron que las pacientes diabéticas con cáncer de mama que recibieron metformina y quimioterapia prequirúrgica habían tenido una mayor tasa de remisión patológica completa que las diabéticas sin metformina.

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There is not enough time for me to go into details about our laboratory investigation. But here, I will just provide a summary of our laboratory findings, which is published in an article that is in press. We found that insulin promotes proliferation of cancer cells. Glucose also promotes proliferation of cancer cells, but they are dependent on high insulin concentrations. The antidiabetic drugs such as rosiglitazone and metformin have suppressive impact on cancer cell growth. While exenatide, which had been used as control, which is one of the incretin mimic – incretin analogs, has no such direct impact. The combination of gemcitabine or doxorubicin with rosiglitazone or metformin would result in extra inhibition of cancer cells.

No sería posible entrar en detalles acerca de nuestra investigación de laboratorio y me limitaré a proporcionar un resumen de nuestros hallazgos, los cuales se publicarán en un artículo que está en imprenta. Descubrimos que la insulina promueve la proliferación de las células cancerosas. La glucosa también promueve esta proliferación, pero depende de altas concentraciones de insulina. Los antidiabéticos como la rosiglitazona y la metformina tienen un efecto supresor en el crecimiento de las células cancerosas. Contrariamente, la exenatida, que se había utilizado como control y es uno de los mímicos o análogos de las incretinas, no tiene un efecto directo. La combinación de gemcitabina o doxorrubicina con rosiglitazona o metformina podría generar una inhibición adicional de las células cancerosas.

At this point, there is no definite clear data to guide the clinical management of diabetes in cancer patients. And future work we will need to address these two key questions: "What are the diabetic treatments that are most beneficial for diabetic patients with cancer?" "What are the appropriate diabetes treatment targets for cancer patients?"

Tampoco tenemos datos que orienten claramente el control clínico de la diabetes tipo 2 en los pacientes con cáncer. Nuestros trabajos futuros deberán responder dos preguntas clave: ¿Cuáles son los tratamientos más beneficiosos para los pacientes diabéticos con cáncer? ¿Cuáles son los objetivos de tratamiento de la diabetes más apropiados para los pacientes con cáncer?

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Now to conclude my presentation, here are some of the key points to remember. Type 2 diabetes and obesity are potentially modifiable factors that impact on cancer patient survival. There is no clear data to guide a clinical management of type 2 diabetes in cancer patients and obesity at this point. And diet and lifestyle changes are fundamental. Some pharmacotherapies, anti-insulin resistance medications for diabetes, may be beneficial for cancer patients or more beneficial for cancer patients than other agents. And more research is needed to change the standard of care to optimize the cancer patient survival. This concludes my presentation on endocrine issues in cancer survivors and thank you for your attention.

Para concluir esta presentación, mencionaré los puntos más importantes a tener en cuenta. La diabetes tipo 2 y la obesidad son factores potencialmente modificables que inciden en la supervivencia de los pacientes con cáncer. Aún no tenemos datos que orienten claramente el control de la diabetes tipo 2 en los pacientes con cáncer y obesidad. Los cambios en la dieta y el estilo de vida son fundamentales. Algunos tratamientos farmacológicos, los medicamentos contra la resistencia insulínica en la diabetes, pueden ser beneficiosos para los pacientes con cáncer o más beneficiosos que otros fármacos. Debemos continuar la investigación para cambiar las normas de cuidado habituales a fin de optimizar la supervivencia de los pacientes de cáncer. Con esto concluye mi presentación sobre problemas endocrinos en los sobrevivientes de cáncer. Gracias por su atención.