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Prevention de la réactivation de la tuberculose chez l’immunodéprimé
Dr DOUADI YoucefPneumologie-Maladies Infectieuses
Centre Hospitalier de Saint Quentin
Amiens, 28 Avril 2005
Situations cliniques
Traitement par immunosuppresseur ou Chimiothérapie
Immunodépression non iatrogène Patients VIH Traitements par anti TNF
Amiens, 28 Avril 2005
Traitements immunosuppresseurs ou par chimiothérapie
Peu d ’études randomisées Nombreux cas cliniques publiés Risque relatif attribuable important estimé jusque 20 ou 30
fois supérieur à l ’immunocompétent (ATS 2000, NEJM 2004)
Traitement par corticoïdes seul à considerer si > à 10 mg / j en chronique
Etude post transplantation rénale avec INH seule. Réduction non significative de la survenue de TB même s ’il ya une tendance positive.
Recommandations variant selon la situation clinique (ATS 2000, CSHPF 2003, SPLF 2004)
Amiens, 28 Avril 2005
Traitements immunosuppresseurs ou par chimiothérapie
Séquelles de tuberculose sans traitement approprié :– Traitement tuberculeux standard avant le
traitement par immunosuppresseur
Absence de signe clinique, virage IDR ou contact tuberculeux– INH 9 mois (ATS, SPLF)Voire 12 mois (CSHPF)– Alternative non validée INH-Rifampicine 3 mois
Amiens, 28 Avril 2005
Immunodepression non iatrogène
Diabète , Insuffisance rénale dialysée, Gastrectomisé, Silicotiques…
Pas d ’étude clinique randomisée RR estimé entre 10 et 20 fois celui de
l ’immunocompétent. Recommandations identiques à celui de
l ’immunodepression iatrogène
Amiens, 28 Avril 2005
HIV
Plus de sept essais randomisés (Haïti, Ouganda, Kenya, Zambie, USA…)
Plus de 2000 patients. IDR positive Diminution sous INH de 50% du Risque de TB Diminution de 10% de la mortalité attribuable Recommandations (ATS, SPLF, Dormont)
– Contact Tuberculeux– IDR > 10 mm et environnement a risque– INH 9 mois
Amiens, 28 Avril 2005
Agents anti TNF
Anticorps chimériques, ou récepteurs solubles dirigés contre le TNF-
Utilisés comme anti-inflammatoires en seconde intention dans:– La polyarthrite rhumatoïde,– La maladie de Cröhn– La spondylarthrite ankylosante– Le rhumatisme psoriasique.– Leur utilisation tend à s’étendre (Behcet grave, uvéite…)
Amiens, 28 Avril 2005
Trois anti-TNF commercialisés
Infliximab : Remicade*– 600.000 patients traités dont 400,000 patients PR– perfusion tous les 15 jours puis espacées
Etanercept : Embrel*– > 350.000 RA patients– 1 injection sous-cutanée 1 à 2 fois/sem
Adalimumab: Humira*– > 10.000 patients PR dans des essais contrôlés ou ouverts
Amiens, 28 Avril 2005
Anti-TNF et Tuberculose
Rôle du TNF – Fondamental via récepteur TNFR1, dans la formation du
granulome durant l'infection à M. Tuberculosis , et dans la susceptibilité aux pathogènes intra cellulaires.
– favorise la capacité de phagocytose des macrophages et intervient dans l'apoptose.
– nécessaire à la formation des granulomes qui vont séquestrer les mycobactéries et prévenir leur dissémination.
– Des études ont montré que la présence de lésions granulomateuses indiquait une réponse immune adaptée.
– l'excès de TNF alpha. par rapport à ses récepteurs peut être nocif.
Amiens, 28 Avril 2005
Anti -TNF et Tuberculose
En 2001 (Keane, nejm ): 70 tuberculoses / 149.000 patients traités par Infliximab.
– Quarante patients présentaient une atteinte extra pulmonaire dont 17 cas d'atteinte disséminée. 78 % des cas apparaissaient dans un délai de 3 perfusions et 98 % dans un délai de 6 perfusions donc une apparition précoce après l'introduction de l'anti-TNF.
En 2003 : 350 cas confirmés de TB active sur une estimation de 430,000 patients traités dans le monde
– Incidence estimée de la TB pour les PR sous anti-TNF => 24.4 / 100.000 pour les PR aux US => 6.2 / 100.000 => RR : 4
– Fréquence des formes extrapulmonaires +++– Gravité +++ au moins 4/70 décès dus à la tuberculose– Réactivation de lésions préexistantes +++ (délai survenue 12 sem)
Amiens, 28 Avril 2005
Anti -TNF et Tuberculose
sécurité à long terme de l' infliximab : Gomez-Reino , système de surveillance post-commercialisation espagnol.
Augmentation spectaculaire du nombre de cas :– Incidence de la tuberculose dans une cohorte de PR avant l'ère
des anti-TNF était de 95 cas pour 100000 patients– Incidence de la tuberculose en 2000 à 1893 cas pour 100000
patients et 1113 cas en 2001.
Amiens, 28 Avril 2005
Anti-TNF et Tuberculose
La majorité des cas de tuberculose se présente comme la réactivation d'une tuberculose latente:– Réaction positive à l'IDR, – Absence de symptômes pulmonaires ou
d'anomalies radiologiques) .
Amiens, 28 Avril 2005
Facteurs de risque de tuberculose sous infliximab
RR X 4 chez les patients PR traités par infliximab Facteurs de risque :
– Immunodépression médicamenteuse– Etat débilité(durée de la PR)– Age– Emmigration– Immunodépression autre
Carmonaet al. J of Rheum 2003;30:1436- 9
Amiens, 28 Avril 2005
Adalimumab et tuberculose
Dans les essais de phase III, TB chez 1,5% des pts Après discussions avec la FDA, screening et
prophylaxie – Europe RP– USA IDR– Pour patients IDR+, traitement préventif anti TB
fda.gov, march 2003
Amiens, 28 Avril 2005
Etanercept et tuberculose
L’étanercept est un récepteur soluble à la différence d’ anticorps pour l’ infliximab et de l’humira,
Il se lierait préferentiellement au TNF soluble et non membranaire
Risque semble plus faible Délai médian après la première dose : 11,5mois
Manadan et al., ACR 2002
Amiens, 28 Avril 2005
Les recommandations AFSSAPS
Avant d’initier un traitement par anti-TNF, une évaluation du risque de TB latente ou active doit être réalisée :
– Antécédents : tuberculose ou primoinfection traitée ou non, contage..
– IDR tuberculine à 10U et radio poumon
Les problèmes de l’IDR tuberculine– Interpétation après BCG– Faux négatifs en cas d’immunodépression sévère
Amiens, 28 Avril 2005
Les recommandations AFSSAPS
Si diagnostic de tuberculose active, pas d’inititiation d’un traitement par antiTNF
Si diagnostic de tuberculose latente :– Prophylaxie anti-tuberculeuse à débuter au moins 3
semaines avant l’initiation de l’ anti TNF– Tous les patients doivent être informés du risque infectieux– Contact avec un médecin en cas de signes évocateurs
d’infection (fièvre, toux, perte de poids…)
Amiens, 28 Avril 2005
Recommandations AFSSAPS (Résumé)
D é b u te r A n ti T NF
ID R < 5 m mR a d io No rm a le
D iffe re r le T TT a n ti T N F de 3 sem a in es
P ro p hyla x ie
T u b ag e s N é ga tifs
T T T S ta n d ard B K
T u b ag e s po s it ifs
ID R > 5 m m (B C G > 1 0 a n s)o u ca lc if ica tio n > 1 cm
ID RR a d io P u lm o n a ire
B ila n P ré T NFP a tien t Ja m ais tra ité p o ur u ne TB
Amiens, 28 Avril 2005
Propositions de traitement pour une TB latente
Rifampicine (Rifadine°) 10 mg/kg/j et isoniazide (Rimifon°) 3-5mg/kg/j, 3 mois
Isoniazide seul pour 9 mois peut être utilisé chez les patients très agés, ou cirrhotiques.
Rifampicine (Rifadine°) 10 mg/kg/j et pyrazinamide (Pirilène°) 20 mg/kg/j, 2 mois en cas de contre-indication à l ’isoniazide, sous surveillance +++ du BH
Amiens, 28 Avril 2005
Efficacité ?
On remarque la diminution de l'incidence de la tuberculose après les recommandations de prise en charge de la tuberculose latente et de l'amélioration du dépistage mais:
Amiens, 28 Avril 2005
Efficacité ?
Ruiz et al, exposent le cas d'une patiente ayant présenté une tuberculose sous infliximab malgré un traitement prophylactique.
Femme, antécédents de PR active, et réfractaire à plusieurs traitements de fond .
Bilan pré-thérapeutique : IDR positive; Tuberculose éliminée par une radio du thorax et des cultures des
expectorations. Thérapeutique prophylactique mise en place par isoniazide pendant 6 mois. Après la 1l ème perfusion, leucocyturie aseptique; uroculture positive à
mycobacterium tuberculosis. Le germe n'était pas résistant et la patiente a été traitée par les
antituberculeux usuels.
Amiens, 28 Avril 2005
Conclusions
Difficulté de prise en charge des situations chroniques et répétitives .
Problème complexe necessitant une prise en charge multidisciplinaire.
Developpement des traitements immunomodulateurs
Extension des indications Quid des autres infections intracellulaires ?