Professor Michael AviramTHE LIPID RESEARCH LABORATORY

Bernice and Joe Tanenbaum Chair in Preventive MedicineSenior Vice Dean, Technion Rappaport Faculty of Medicine

Director, Clinical Research Institute at Rambam (CRIR), Haifa, Israel

Rambam (Maimonides)Cordova, Spain 1135-

1204Diet and Human Health

The Physician - Scientist

Aviram’s Education: Technion Faculty of Medicine (Mentor – Nobel Laureate Avram Hershko)

Aviram’s Sabbaticals: MIT (Cambridge), Columbia U (NYC), UW (Seattle), UM (Ann Arbor), UI (Urbana – Champaign)

" ש - ע לרפואה הפקולטה הטכניוןרפפורט , אבירם DScמיכאל

' פרופ בהנחיית , הרשקו אברהםנובל פרס חתן

לשנת 2004בכימיהחשוב" מחקר נושא לך בחראת עדיין מעניין שאיננו ( אחרת הגדולות המעבדות

) אותך תקדמנה . הןדווקא במחקרך תסחף אל

המרכזי ". הזרם אל

צבירת" מנגנוניבדופן כולסטרול

והתפתחות העורקתחת העורקים טרשת : דרכי חימצונית עקה

לב במחלות טיפול" דם וכלי

טרשת העורקים מתאפיינת בשקיעת כולסטרול (שמקורו בדם) בדופן העורק

are faced by…

עורקים טרשת לפתח לנו שיש הסיכון לגורמי מודעים להיות עלינו

איבחון טרשת העורקים נעשה לעיתים קרובות ...מאוחר מדי

להם שיש לעובדה מודעים האנשים מרביתחווים כשהם רק מתקדמת עורקים טרשת

לב התקף

Non Modifiable: Age, Gender, Family History

Cardiovascular Risk Factors

Modifiable: HypercholesterolemiaHypertriglyceridemia ThrombosisHypertension Diabetes

ObesitySmokingAir PollutionSedentary Lifestyle Psychological Stress

LRC-CPPT: Landmark Results (Lenfant, 1984)

-2%

-1%

0%1 2

Cholesterol CHD Risk

BODYProduction

(Liver)

DIET(Intestine)

BLOOD CHOLESTEROL

(LDL and HDL)

LDL

LIVER

מהתקפי הלב: 35%תזונה עשירה בשומן רווי קשורה בכ- מדינות נמצא כי אכילת "דיאטה 52ממחקר שנערך ב-

מערבית" העשירה ב"ג'אנק פוד" קשורה בעליה ברורה בהתקפי לב , בהשוואה לאכילת פירות וירקות

)IQBAL , CIRCULATION (2008

במחקר אחר שנערך על כחצי מליון אנשים נמצא כי אכילת בשר אדום ו"מעובד" קשורה בעלייה משמעותית 2009מהתקפי לב ( SINHA , ARCH INTERN MED( בתמותה

דם וכלי לב ומחלות תזונה על

ב - החיים בתוחלת - 30העלייה בכ היא האחרונות - 6השנים כ שמתוכן שנים 4שניםהסטטינים Lenfant C, NEJM , 349, 2003 קשורות כדוגמת דם וכלי לב מחלות כנגד לתרופות

!

HDL . מהעורקים כולסטרול עודפי מסלקלהעלאת יעיל טיפול עדיין HDLאין

LDL. העורקים בדפנות שוקערמות סטטינים העורק LDLמורידים ובדופן בדם

חלקיקים* מספרחימצוני* מצב

הכיצד לקה הג'נטלמן שלפנינו, שרמות הכולסטרול שבדמו ה- (כוללLDL -והHDL ? תקינות ), בהתקף לב

הכולסטרול שלו תקין בכמותו אך לא באיכותו (הכולסטרול שלו מחומצן

ביתר !)

, ) למחלות ) סיכון כגורם מכמותו פחות לא חשובה חימצונו מידת בדם הכולסטרול איכות. דם וכלי לב

Oxidative Stress forms Rust

Cholesterol

OxidizedCholesterol&Fatty acid

Polyphenols LDL

Ox-LDL

ATHEROSCLEROTIC LESION

b-CaroteneLycopene

CholesterolFatty acids

חימצון הכולסטרול מזרז את התפתחות טרשת העורקים: התפקיד ההגנתי של נוגדי חימצון

Vitamin E

חימצון נוגדיANTIOXIDANTS

WheatBarley

Grape

Fig

Pomegranate

Olive

Date

THE SEVEN SPECIES

OxysterolsCE

CE

CEUC

תאי מאקרופאגים נגע טרשתי

אנטי אוקסידנטים מעכבים התפתחות טרשת עורקים

LDL Ox-LDL

// // //

Vitamin E

Tomato Lycopene

Carotenoids

RedWine

Pomegranate

PolyphenolsO

A C

B1'

2'

3'4'

5'

6'2

3

45

6

7

8

O

CH3

OH

CH3CH3

CH3

C16H33

CH3

CH3

CH3

CH3CH3

CH3CH3

CH3

CH3

Olive oils

1993

1995 2000Aviram’s First publication on plants beneficial effects on human health

1997

LDL מחומצןLDL

Wine Polyphenols are potent Antioxidants and can protect against CVD: Red Wine inhibits LDL Oxidation (Aviram et al. AJCN 1995)

“Wine that maketh glad the heart of man” (Psalms 104:15)

ResveratrolQuerchitine

Anthocyanins

“Wherever wine is lacking, drugs become necessary”

The Talmud.

Is “The French Paradox” related to Red Wine inhibitory effect on

cholesterol (LDL) oxidation?

Time (minutes)0 50 100 150 200 250

Abs

orba

nce

at 2

34nm

0.0

.5

1.0

1.5

0 50 100 150 200

Abs

orba

nce

at 2

34nm

0.0

.5

1.0

1.5

Time (minutes)

Red Wine White Winenm

oles

of l

ipid

per

oxid

es/m

g LD

L pr

otei

n

0

100

200

300

0 1 2

*

Time after wine consumption (weeks)

0

100

200

300nm

oles

of l

ipid

per

oxid

es/m

g LD

L pr

otei

n

0 1 2Time after wine consumption (weeks)

A. Lag time

C. Lipid Peroxides

B. Lag time

D. Lipid Peroxides

Baseline

2 Wks1 Wk

Baseline

2 Wks

1 Wk

Red Wine Consumption Increases the Resistance of LDL to Oxidation

RED WINE

WhiteWine

“Wine, Beyond its aid to digestion, if taken in proper amounts, Keeps the body healthy and cures many illnesses”.

Maimonides

What about those who like White Wine?

ספרי סמך עלורפואה דת

בחרה עממיתההסתדרות הרפואית הבריטית

פרי בתמונתשל כלוגו הרימון

הרפואה הנוכחי למילניום

ירדתי" אגוז גינת אל , הגפן הפרחה לראות

" הרימונים הנצו) ' , יא) ו השירים שיר

POMEGRANATE

ידוע שהרימון אף על - , 8000כ לא שנים

מדעי מאמר פורסםעל השפעתו על

בריאות שנת עד :2000האדם

(Aviram M et al ,. Am J Clin Nutr 2000)

Poly

phen

ols

(mM

)

0

1

2

3

4

5

6

7

Pomegran

ate

Juice Red

Wine

Cranberr

y

JuiceBlueb

erry

Juice

Green Tea

Orange J

uice

Total Polyphenols Content of Several Juices

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

Free

Rad

ical

s C

onte

nt(A

bsor

banc

e at

517

nm

)

Free Radical Scavenging Capacityof Several Juices (10µM Polyphenols)

Vaya J, Heber D & Navindra S, Ferrara D

PJ and “Peak 25” consumption by E° Atherosclerotic Mice

PUNICALLAGIN - rich fraction (Peak 25)

Pomegranate JuicePLACEBO

Peel

Seeds Flower

Arils

Membrane

The Pomegranate Fruit PARTS

Ath

eros

cler

otic

Les

ion

Are

a(

m2 )

0

10000

20000

The Effect of Pomegranate Extracts Consumption by E0 Miceon Atherosclerotic Lesion Development

Placebo+PJ

+POMxl+POMxp

+POMa +POMf

* * *

*

Aviram et al. JAFC, 2006, 2008

השפעת פרי הרימון בבני אדם על טרשת העורקים

Pomegranate Juice Consumption by Healthy Volunteers Reduces LDL Oxidation and Increases Serum Paraoxonase (PON1) Activity

0

10

20

30

60

80

100

120

A.

B.

* *

**

0 1 2Time (weeks)

Cop

per I

on-In

duce

d LD

L O

xida

tion

(nm

ol T

BA

RS/

mg

LDL

prot

ein)

Seru

m P

ON

1 A

ctiv

ity(U

/ml)

Paraoxonase 1 (PON1) is an HDL – associated enzyme that inhibits LDL Oxidation, and its activity is

inversely related to Atherosclerosis Development

Paraoxonase 1(PON 1)

Apo A-II, Cs, Es

•LDL OxidationInhibition

LDL Ox-LDL

Paraoxonase 1 )PON (1

HDL

HDL Inhibits LDL OxidationIs it related to its PON1 ?

How can PON1 decreases Ox-LDL formation?PON1 is not a classical Antioxidant.

0

500

1000

Control +PON1 +PON1+PD-65950

Lipi

d Pe

roxi

des

(nm

ol/m

g LD

L pr

otei

n)

*

Paraoxonase1 (PON1) Can Hydrolyze Lipid Peroxides in Ox-LDL

0

500

1000

JCI, 101:1581-90, 1998

Ox-LDLLDL “LDL”

Oxidative Stress

,LDL שלא כאנטיאוקסידנטים קלסיים המעכבים חימצוןPON 1 מפרק LDL -מחומצן ומחזירו להיות כ LDLטבעי

Antioxidants

PON 1

השערת המחקר: מאחר ולמיץ רימונים יש השפעה כפולה על עיכוב LDL . מחומצן , הוא יכול לעכב התפתחות טרשת עורקיםבצבירת

CholesterolFA

CECE

CECE

Oxysterols

LDL

Paraoxonase

“LDL”

Macrophage

Foam Cell

Aortic LesionAntioxidants

Oxygenases

Ox-LDLOxysterols

Ox-FA

)PJ(

?(2)+

)1( -

HDL

What about in vivo evidence?

Bravo!Nice theory.

Ten severe CAS patients consumed 8 Ounces of PJ/day for up to 4 years

Since we do not have yet an appropriate noninvasive means to measure coronary lesion size in humans, we analyzed carotid lesion by ultrasonography

Carotid IMT Predicts Coronary Events

But, what about the lesion size?

… To make a long story short…

LDL Oxidation decreased by 50% and serum Paraoxonase 1 (PON1) activity increased by 100%

0

1

2

3

0

2

4

A. Control

B. Pomegranate Juice

Base Line After 1 year

Car

otid

IMT

(mm

)

שתיית כוס מיץ רימונים ליום , למשך שנה , מעכבת את התפתחות התהליך הטרשתי ואף גורמת לרגרסיה בנגע

הטרשתי

These results were confirmed by Davidson and Aviram

(AJC, 2009 ) in a subgroup of CVD patients under

oxidative stress.Aviram M., Rosenbalt M., Gaitini D., Nitecki S., Hoffman A,.

Clinical Nutrition, 2004

Oxidized Cholesterol

Cholesterol

POMEGRANATE)Phenolics , Phytosterols(

)- , POM Phenolics(

)+ ,PON / HDL(

“Cholesterol”POM= PomegranatePON= Paraoxonase

משפר בעיקר את איכות הכולסטרול (מצטבר פחות פרי הרימון בעוד ש משפרים בעיקר את כמות הכולסטרול.הסטטיניםכולסטרול מחומצן), הרי ש

פרי הרימון מעכב את צבירת הכולסטרול המחומצן בתאי דופן העורק על ידי עיכוב חימצון הכולסטרול וכן גם על ידי זירוז פירוקו של כולסטרול

.שהתחמצן

PLEIOTROPIC EFFECTS OF STATINS

LDL Oxidation

Anti-inflammatory

Endothelial function

SMC migration and proliferation

Hypocholesterolemic

Antithrombotic

Monocyte adhesion

Ox-LDL uptake by macrophages

Foam cell formation

STATINS

הבעיות בשימוש :בסטטינים

, לסטטינים יש תופעות לוואי במינון גבוהשל פגיעה בשרירים ובכבד.

הסטטינים מורידים את רמת הכולסטרול בדם, אך אינם מורידים את

במידה רבה.העקה החימצונית

האם ניתן להוריד את צבירת הכולסטרול המחומצן והכולסטרול בתאי דופן העורק המאקרופאגים על ידי שימוש בסטטינים במינון נמוך , אך בשילוב עם פרי הרימון (המכיל אנטיאוקסידנטים ופיטוסטרולים

.(פוניקאלאגין וביטא סיטוסטרול בהתאמה )

פיטוסטרולים הם חומרים דמויי כולסטרול •המצויים בצמחים.

העשרת התזונה בפיטוסטרולים מורידה •את רמות הכולסטרול בדם.

ביטא סיטוסטרול הינו פיטוסטרול עיקרי •בעולם הצומח, והוא מצוי בכמות ניכרת

בפרי הרימון.

פיטוסטרולים

המערכת הניסויית

SMC

EC

תא מאקרופאג " קצף "תא

יצירת כולסטרול*עקה חימצונית*

דופן העורק

הדם

הטרשתי הנגע

STATIN + POM?

STATIN+POM

PhytosterolPunicalagin

התועלת ...שבשילוב

בעיכוב יצירת כולסטרול

0

1000

2000

3000

4000

5000

Effect of Simvastatin Enrichment with Punicalagin, b-Sitosterol, or Pomegranate Juice (POM),

on Cholesterol Biosynthesis Rate in J774 A.1 Macrophages

Control

Cho

lest

erol

Bio

synt

hesi

s (c

pm/m

g ce

ll pr

otei

n)

Simvastatin

b-Sitosterol (M)

50 10030

POM (g GAE/mL)

57% 58%57%

62%51%

15

Punicalagin (M)

59%

42%

10 25

67%

b-Sitosterol (50 M)+Punicalagin (15M)(15 g/mL)

*

* ** *

** *# #

##

###

- הוספת מיץ רימונים לסטטין משפרת את ההגנה התופעה•מהתפתחות טרשת העורקים, על ידי עיכוב נוסף (מעבר

להשפעה הנכרת של הסטטין) ביצירת כולסטרול, וכן על ידי הורדה נכרת (מעבר להשפעה המועטה של הסטטין) בעקה

החימצונית.

- ההסבר להשפעה המטיבה של שילוב פרי הרימון המנגנון•ביחד עם סטטינים קשור בפעילויות הגנתיות של

הפוניקאלאגין והביטא סיטוסטירול שברימון הפועלים במנגנונים שונים מאלו של הסטטינים.

* הרימון הוא רק חלק (אם כי מאד חשוב) מהתזונה הים תיכונית -מיקראית

סיכום

הפירמידה הים – תיכונית - מקראיתMeat

Sweets Date (JAFC-2009), Carob*

Raisons (JN-2005), Fig*Eggs

Poultry

Fish Milk, Cheese, Yoghurt

Olive oil

Fruits Vegetables

Bread, Bulgar, Barley

Exercise, No Smoking

Pomegranate

יום מנוחה בשבוע שתי ארוחות ביום

Red Wine Garlic *, Onion (FRR-2002)

Few times/month

Few times/week

Daily

PHN - 2012

Beans, legumes,

lentils, nuts

)AJCN-1995(

ANM – 1993((

))AMS-1986

((ANM-1996

Publications - Aviram M. - *not published

(AJCN -2000)

שיעור את מוריד בסטטינים הטיפולהקרדיוואסקולריים האירועים

-30%בכ- . ה הורדת 70%בלבדהורדת מאשר יותר דורשת הנותרים

. בלבד בדם הכולסטרול רמות D. Steinberg et. al. Circulation,

2008.

שגם תיכונית ים בתזונה השימושהכולסטרול רמות הורדת מעודדת , מורידה וגם מסוימת במידה בדם

(את והדלקתית ) החימצונית העקהניכר חלק באופן מפני להגנה תורם

- ה ) הנוספים הסיכון 70%מגורמי. דם ( וכלי לב למחלות הנותרים

M. Aviram et al. JAFC, 2008.

המעבדה לחקר ליפידים"טרשת העורקים תחת עקה חימצונית והתפקיד ההגנתי של נוגדי חימצון"

הטכניון - הפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט ומכון רפפורט למחקר בסיסי, והמכון למחקר רפואי של רמב"ם

Hayek TDiabetes

Fuhrman BuPA

Keidar SRAAS

Vaya J Biomarkers

Kaplan MCRP

השילוב של מחקר בסיסי עם מחקר רפואי הינו הבסיס להבנת מנגנוני מחלות ודרכי הטיפול "."בהן

Orit

Rosenblat MPONs

Elsa

AndreaPON-AA

Dita Nina

Paula, Hagai, Adi, Maayan, Rachel, Edna, Mari, Jasmin, Aviva, Michal, Anna, Gilad, Elad, Nicole, Lauren

Mickey Aviram

Elsa

Yudith