Professor Michael AviramTHE LIPID RESEARCH LABORATORY

Bernice and Joe Tanenbaum Chair in Preventive Medicine

Senior Vice Dean, Technion Rappaport Faculty of Medicine

Director, Clinical Research Institute at Rambam (CRIR), Haifa, Israel

Rambam (Maimonides)

Cordova, Spain 1135-1204

Diet and Human Health

The Physician - Scientist

Aviram’s Education: Technion Faculty of Medicine

(Mentor – Nobel Laureate Avram Hershko)

Aviram’s Sabbaticals: MIT (Cambridge), Columbia U (NYC), UW (Seattle),

UM (Ann Arbor), UI (Urbana – Champaign)

ש רפפורט"הפקולטה לרפואה ע-הטכניון , מיכאל אבירם

המנחה בדוקטורט

אברהם ' פרופ

חתן פרס , הרשקו

נובל בכימיה לשנת 2004

חשובמחקרנושאלךבחר"

אתעדייןמענייןשאיננו

הןאחרת)הגדולותהמעבדות

.(אותךתקדמנהאלדווקאבמחקרךתסחףאל

."המרכזיהזרם

מנגנוני צבירת כולסטרול "

בדופן העורק והתפתחות

טרשת העורקים תחת עקה

דרכי טיפול : חימצונית

"במחלות לב וכלי דם

מאופיין בהצטברות של כולסטרול הטרשתיהנגע

בדופן העורק( שמקורם בדם)וליפידים

36%מחלות לב

וכלי דם

39%סרטן

גורמי התמותה בעולם

are faced by…

עלינו להיות מודעים לגורמי הסיכון לטרשת עורקים שיש לנו

טרשת העורקים נעשה לעיתים קרובות איבחון

...מאוחר מדי

מרבית האנשים מודעים לעובדה שיש להם טרשת

עורקים מתקדמת רק כשהם חווים התקף לב

Non Modifiable: Age, Gender, Family History

Cardiovascular Risk Factors

Modifiable:Hypercholesterolemia

Hypertriglyceridemia

Thrombosis

Hypertension

Diabetes

Obesity

Smoking

Air Pollution

Sedentary Lifestyle

Psychological Stress

< 40y

> 80y

(40-בצאד, 90–במונקו )תלוי גם היכן אתם גרים , כי כמה שנים תחיו

תוחלת החיים?מדוע כדאי להגר למונקו : או, גנטיקה הכללא

Stamler J, et al. JAMA 1986;256

CHD Risk Increases as

Plasma Cholesterol Increases

LRC-CPPT: Landmark Results (Lenfant, 1984)

-2%

-1%

0%

1 2

CholesterolCHD Risk

BODY

Production

(Liver)

DIET

(Intestine)

BLOOD

CHOLESTEROL

: הלבמהתקפי 35%-תזונה עשירה בשומן רווי קשורה בכ

דיאטה "מדינות נמצא כי אכילת 52-ממחקר שנערך ב

שורה בעליה ברורה ק" פודאנק 'ג"העשירה ב" מערבית

בהשוואה לאכילת פירות וירקות , בהתקפי לב

)IQBAL , CIRCULATION (2008

במחקר אחר שנערך על כחצי מליון אנשים נמצא כי אכילת

קשורה בעלייה משמעותית בתמותה " מעובד"בשר אדום ו

)SINHA , ARCH INTERN MED 2009)מהתקפי לב

על תזונה ומחלות לב וכלי דם

BODY

Production

(Liver)

DIET

(Intestine)

BLOOD

CHOLESTEROL

(LDL and HDL)

LDL

כולסטרול LDLרמות רצויות של

כולסטרול רצוייםLDLערכי רמת סיכון

ל"ד/ג"מ160-פחות מ נמוכהלאנשים ברמת סיכון (גורם סיכון אחד או פחות)

ל"ד/ג"מ130-פחות מ בינוניתלאנשים ברמת סיכון (בעלי שני גורמי סיכון)

ל"ד/ג"מ100-פחות מ גבוההלאנשים ברמת סיכון (חולים עם מחלת לב או כלי דם)

ל"ד/ג"מ70-רצוי פחות מ גבוהה מאוד חולים ברמת סיכון חולי לב עם סוכרת או חולים עם (

(שילוב גורמי סיכון

HDL מסלק עודפי כולסטרול מהעורקים .

HDLאין עדיין טיפול יעיל להעלאת LDLשוקע בדפנות העורקים.

בדם ובדופן העורקLDLמורידים רמות סטטינים

מספר חלקיקים*

חימצונימצב *

אחראיות לארבע מתוך שש השנים שתוחלת החיים שלנו טרשתיות–תרופות אנטי

Lenfant)השנים האחרונות 30עלתה בהן במהלך C, NEJM , 349, 2003)

המפרי בוגארט

1899-1957

שרמות הכולסטרול שבדמו תקינות , נטלמן שלפנינו'הכיצד לקה הג

? בהתקף לב , ( HDL -וה LDL -ה כולל )

הכולסטרול שלו תקין בכמותו אך לא

!(הכולסטרול שלו מחומצן ביתר )באיכותו

.כגורם סיכון למחלות לב וכלי דם, חשובה לא פחות מכמותו( חימצונומידת )איכות הכולסטרול בדם

Oxidative Stress forms Rust

Cholesterol

Oxidized

Cholesterol

&Fatty acid

PolyphenolsLDL

Ox-LDL

ATHEROSCLEROTIC LESION

b-Carotene

Lycopene

Cholesterol

Fatty acids

: הכולסטרול מזרז את התפתחות טרשת העורקיםחימצון

חימצוןהתפקיד ההגנתי של נוגדי

Vitamin E

חימצוןנוגדי *ANTIOXIDANTS

בדופן העורקמאקרופאגיםתאי

Oxysterols

CE

CE

CEUC

FOAM CELL AORTIC LESION

ANTI-ATHEROGENIC EFFECT OF NUTRITIONAL ANTIOXIDANTS

LDL Ox-

LDL// // //

OLIVE OIL

Vitamin E Tomato

(Lycopene)Carotenoids

*Redwine Pomegranate

Polyphenols

Carrot

(b-carotene)

O

A C

B1'

2'

3'

4'

5'

6'2

3

45

6

7

8

O

CH3

OH

CH3

CH3

CH3

C16

H33

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3CH

3

CH3

CH3

CH3

CH3

***

1994 1997 2000

Aviram M. et al.

AJCN:

*Licorice

פוליפנוליםמזונות עשירי בצל

ר'ינג'ג

שקד

(קקאו)שוקולד

קפה

תה

מרולה

חרוב

צבר

הדס

תמר, זית, רימון, תאנה, גפן ":משבעת המינים"הפירות

על סמך ספרי דת

ורפואה עממית

בחרה ההסתדרות

הרפואית הבריטית

בתמונת פרי

הרימון כלוגו של

הרפואה למילניום

הנוכחי

אל גינת אגוז ירדתי "

, לראות הפרחה הגפן

"הנצו הרימונים

(יא ' ו, שיר השירים)

POMEGRANATE

על אף שהרימון ידוע

לא, שנים8000-כ

פורסם מאמר מדעי

על השפעתו על בריאות

:2000האדם עד שנת (Aviram M et al.,

Am J Clin Nutr 2000)

Po

lyp

he

no

ls (

mM

)

0

1

2

3

4

5

6

7

Pom

egra

nate

Juic

eRed

Win

e

Cra

nberry

Juic

eBlu

eber

ry

Juic

e

Gre

en T

ea

Ora

nge Ju

ice

Total Polyphenols Content of Several Juices

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

Fre

e R

ad

icals

Co

nte

nt

(Ab

so

rban

ce a

t 517 n

m)

Pom

egra

nate

Juic

eRed

Win

e

Cra

nberry

Juic

e

Blu

eber

ry J

uice

Gre

en T

ea

Ora

nge Ju

ice

Contr

ol

Free Radical Scavenging Capacity

of Several Juices (10µM Polyphenols)

Vaya J, Heber D & Navindra S, Ferrara D

הבנת תהליך : העכבר בשירות המחקר הרפואי

התפתחות טרשת העורקים

Pomegranate Punicallagin protects E° Mice against

Atherosclerosis development

PUNICALLAGIN - rich fraction (Peak 25)

Pomegranate JuicePLACEBO

Macrophage Foam Cells

Peel

Seeds Flower

Arils

Membrane

The Pomegranate Fruit PARTS

Ath

ero

scle

roti

c L

esio

n A

rea

(m

2)

0

10000

20000

The Effect of Pomegranate Extracts Consumption by E0 Mice

on Atherosclerotic Lesion Development

Placebo+PJ

+POMxl

+POMxp

+POMa

+POMf

** *

*

Aviram et al. JAFC, 2006, 2008

על טרשת העורקיםבבני אדם השפעת פרי הרימון

Pomegranate Juice Consumption by Healthy Volunteers Reduces LDL

Oxidation and Increases Serum Paraoxonase (PON1) Activity

0

10

20

30

60

80

100

120

A.

B.

**

**

0 1 2

Time (weeks)

Co

pp

er

Ion

-In

du

ced

LD

L O

xid

ati

on

(nm

ol

TB

AR

S/

mg

LD

L p

rote

in)

Se

rum

PO

N1

Acti

vit

y(U

/ml)

בצבירת השפעה כפולה על עיכוב רימונים יש ולמיץ מאחר : השערת המחקר

. הוא יכול לעכב התפתחות טרשת עורקים, מחומצן LDL

Cholesterol

FA

CECE

CECE

Oxysterols

LDL

Paraoxonase

“LDL”

Macrophage

Foam Cell

Aortic LesionAntioxidants

Oxygenases

Ox-LDLOxysterols

Ox-FA

(PJ)

?(2 +)

( 1 - )

HDL

What about

in vivo evidence?Bravo!

Nice theory.

Ten severe CAS

patients consumed

8 Ounces of PJ/day

for up to 4 years

Since we do not have yet an

appropriate noninvasive

means to measure coronary

lesion size in humans, we

analyzed carotid lesion by

ultrasonography

Carotid IMT Predicts

Coronary Events

But, what about the lesion size?

… To make a long story short…

LDL Oxidation decreased by 50% and serum

Paraoxonase 1 (PON1) activity increased by 100%

0

1

2

3

0

2

4

A. Control

B. Pomegranate Juice

Base Line After 1 year

Ca

roti

d I

MT

(m

m)

מעכבת את התפתחות , למשך שנה , שתיית כוס מיץ רימונים ליום

הטרשתיבנגע ( רגרסיה)ואף גורמת לנסיגה הטרשתיהתהליך

These results were confirmed by Davidson and Aviram

(AJC, 2009) in a subgroup of 300 CVD patients

who are under oxidative stress.Aviram M., Rosenbalt M., Gaitini D., Nitecki S., Hoffman A.,

Clinical Nutrition, 2004

Oxidized Cholesterol

Cholesterol

POMEGRANATE

(Phenolics , Phytosterols)

(- , POM Phenolics)

(+, PON / HDL)

“Cholesterol”POM= Pomegranate

PON= Paraoxonase

מצטבר פחות כולסטרול )משפר בעיקר את איכות הכולסטרול פרי הרימון בעוד ש

. משפרים בעיקר את כמות הכולסטרולהסטטיניםשהרי , (מחומצן

.ככאבי שרירים משמעותייםלואיבמינון גבוה יש תופעות לסטטינים

חימצוןפרי הרימון מעכב את צבירת הכולסטרול המחומצן בתאי דופן העורק על ידי עיכוב

.הכולסטרול וכן גם על ידי זירוז פירוקו של הכולסטרול שהתחמצן

.לסטטיניםהרימון איננו תחליף -ואולם

הרימון , חלשיםחימצוןמעכבים יצירת כולסטרול במידה רבה אך הם נוגדי שהסטטיניםבעוד

המעכבים פיטוסטרוליםלרימון יש , בנוסף(. פוניקאלאגין)יעילים ביותר חימצוןמכיל נוגדי

(סיטוסטרולביתא )יצירת כולסטרול במידה מתונה

לסטטיןהתועלת שבהוספת מרכיבי רימון

SMC

EC

מאקרופאגתא "תא קצף"

* יצירת כולסטרול*

* חימצוניתעקה *

דופן העורק

הדם

הטרשתיהנגע

+סטטין

סיטוסטרולביתא

פוניקאלאגין

רימון

.היפרכולסטרולמייםחולים , מאקרופאגיםתאי דופן עורק : המערכות הניסוייות

התועלת שבשילוב

בעיכוב יצירת

כולסטרול ותהליכי

חימצון

0

1000

2000

3000

4000

5000

Effect of Simvastatin Enrichment with Pomegranate Juice (POM),on Cholesterol Biosynthesis Rate in J774 A.1 Macrophages

Control

Ch

ole

ste

rol

Bio

syn

thesis

(cp

m/m

g c

ell

pro

tein

)

Simvastatin POM

(25g GAE/mL)(15g/mL)

*

* #

42%

59%

0

100

200

300

400

500

Effect of Simvastatin Enrichment with Pomegranate Juice (POM)on J774 A.1 Macrophage Oxidative Status

Control Simvastatin(15µg/ml)

POM

(25g GAE/mL)

11%

63%

Ma

cro

ph

ag

e O

xid

ati

ve

Sta

tus

(F

low

Cyto

me

try-D

CF

H A

ss

ay,

Arb

itra

ry U

nit

s)

* #

*

היפרכולסטרולמייםלמרכיבי פרי הרימון נצפו גם בחולים סטטיניםהשפעות דומות לשילוב בין Aviram et al. Atherosclerosis 2013, 2014

אם כי מאד )הרימון הוא רק חלק

( והפירמידה)מהתזונה ( חשוב

הים תיכונית

מאזני הכמות והאיכות של הכולסטרול : הפירמידה הים תיכונית

החימצוניתושל העקה

Meat

Sweets

Date (JAFC-2009), Carob*

Raisons (JN-2005), Fig*

Eggs

Poultry

Fish

Milk, Cheese, Yoghurt

Olive oil

Fruits Vegetables

Bread, Bulgur, Barley

, הורדת משקל, פעילות גופניתהפסקת עישון

Pomegranate

יום מנוחה בשבוע שתי ארוחות ביום

Red Wine

Garlic *, Onion (FRR-2002)

Few times/month

Few times/week

DailyPHN - 2012

Beans, Legumes,

Lentils, Nuts

(AJCN-1995)

ANM – 1993))

((AMS-1986

((ANM-1996

M. Aviram Publications

(AJCN -2000)

מוריד את שיעור בסטטיניםהטיפול

30%-בכהקרדיוואסקולרייםהאירועים

הנותרים דורשת יותר 70%-הורדת ה. בלבד

.מאשר הורדת רמות הכולסטרול בדם בלבד

D. Steinberg et. al. Circulation, 2008.

השימוש בתזונה ים תיכונית שגם מעודדת

הורדת רמות הכולסטרול בדם במידה

החימצוניתהעקה וגם מעכבת את , מסוימת

תורם להגנה מפני, במידה נכרת( והדלקתית)

70%-חלק מה)חלק מגורמי הסיכון הנוספים

.למחלות לב וכלי דם( הנותרים

M. Aviram et al. JAFC, 2008.

מאחר וטרשת העורקים היא מחלה מולטי

נדרשות מולקולות הפועלות , פאקטוריאלית

כמו למשל , במנגנונים נוספים לעיכוב הטרשת

שהם אנטי הפורפיריניםדמויי הקורולות

כל מולקולה פועלת )קטליטיםאוקסידנטים

, (כנגד מספר רב של מולקולות מחמצנות

.כולסטרולביוסינתזתומעכבי Z Gross, A Haber & M Aviram Chem Sci 2011

שעורה ,(חיטה גרוסה)בורגול, לחם, אגוזים, עדשים, קטניות, שעועית

The Ten Lifestyle

“Commandments” (and their

Mechanism of Action )DO’s

Fruits & Vegetables – Five portions daily (Polyphenols and Phytosterols)

Mediterranean Diet (Cardio -Protective, Anti - Inflammatory)

Fish – twice a week (Omega 3)

Social Support – Family Meals (Psycological Stress)

Exercise –“Every step counts” (HDL, Paraoxonase)

DON’Ts

Smoke

(Oxidation)

Eat too much (BMI, Diabetes, AGEs)

Add Salt (Hypertension, RAAS)

Alcohol > 20 grams /day (Fatty

Liver, ROS/ RNS)

Avoid Polution (MQ Foam Cells (TG),

Oxidation, Inflammation,Thrombosis,

CO, SiO2)

תודה רבה