REACCIONES ADVERSAS A LA LECHE DE VACA NO Ig E MEDIADAS.

Julio Romero GonzálezHospital Universitario Materno InfantilVirgen de las Nieves. Granada.

REACCIONES ADVERSAS A ALIMENTOS

Reacciones adversasa alimentos

Tóxicas No tóxicas o de hipersensibilidad

Alergia alimentaria

Intoleranciaalimentaria

Mediada por Ig E

No mediada por Ig E

Enzimática

Farmacológica

Johansson SGO et al: Positionpaper. A revised nomenclaturefor allergy. Allergy 2001, 56:813-824.

REACCIONES ADVERSAS A ALIMENTOS

1. Hipersensibilidad: reacción adversa que causasíntomas reproducibles objetivamente trasexposición a un alimento a dosis bien tolerada porsujetos normales.

2. Alergia: existe evidencia de implicación de unmecanismo inmunológico.- Mediada por Ig E y con clínica atópica.- No mediada por Ig E y con clínica

fundamentalmente digestiva.3. Intolerancia: no existe evidencia de implicación

de un mecanismo inmunológico.

Johansson SGO et al: Position paper. A revised nomenclature for allergy.Allergy 2001, 56: 813-824.

REACCIONES ADVERSAS A PROTEÍNA DE LECHE DE VACA

� Alergia a proteína de lechede vaca (APLV): se entiendela alergia inmediata mediadapor Ig E.

� Intolerancia a proteína deleche de vaca (IPLV): seentiende la alergia nomediada por Ig E y lahiperreactividad no alérgica.

INTOLERANCIA A PROTEINA DE LECHE DE VACA. PREVALENCIA.

� Se desconoce con exactitud por incluir diferentescuadros clínicos, algunos transitorios.

� Se estima un 4,4 % en 1º año disminuyendo con laedad hasta 0,4 % en 4º año.

� Tendencias:– Esofagitis y gastroenteritis eosinófilicas:esporádicos.

– Enteropatía sensible a PLV: disminuyendo.– Colitis: aumentando.– Cólico del lactante: 15-20 % responden aretirada de PLV.

INTOLERANCIA A PROTEINA DE LECHE DE VACA. CLINICA.I.

� Según anatomía afectada:– Generalizada, afectando

al estado general.– Localizada al aparato

digestivo: de la boca alano.

– Varias localizaciones:cutánea (eritema,eccema, urticaria),neurológica (insomnio,cefalea, irritabilidad),respiratoria, etc.

� Diversos cuadros clínicos:– Esofagitis eosinofílica.– Gastroenteritis

eosinofílica.– Enterocolitis.– Proctocolitis o colitis

benigna del lactante.– Enteropatías por

sensibilización aalimentos (ESPLV).

– Cólico del lactante.

ESOFAGITIS EOSINOFILICA

Se trata de una inflamación crónica del esófago,poco frecuente, con sintomatología sugerente detrastorno motor esofágico que no mejora contratamientos habituales (procinéticos, antiácidos,etc) en pacientes con resultados normales de lamanometría y de la pHmetría esofágica y conbuena respuesta al tratamiento corticoideo oantialérgico.

ESOFAGITIS EOSINOFILICA. EPIDEMIOLOGÍA DESCRIPTIVA.

1. Prevalencia desconocida pero en aumento,probablemente porque se piensa más en ella.

2. Edad: pico de incidencia en la preadolescencia,alrededor de los 10 años.

3. Sexo: marcado predominio masculino (75 %).

ESOFAGITIS EOSINOFILICA. PATOGENIA.

� Base probablemente alérgica.� En el 50-81 % de pacientes coexisten otros

cuadros alérgicos:– Alergia alimentaria inmediata por mecanismo mediado

por Ig E (Ig E específica y prick test).– Alergia alimentaria tardía mediada por linfocitos T CD4

(+) (patch test)� Alergia a aeroalérgenos inhalados.� Importancia de IL-5 y eotaxina como factores

quimiotácticos de infiltración eosinofílica.

ESOFAGITIS EOSINOFILICA. CLINICA.

� Disfagia para sólidos.� Impactación alimentaria con dolor torácico.� Sintomas sugerentes de trastorno motor

esofágico (hay cierto grado de dismotilidadsecundaria a inflamación capa muscular esofágica).

� En niños pequeños sintomatología más inespecífica:náuseas, vómitos, pirosis, dolor abdominal, etc.

� En sangre periférica:– Eosinofilia (55 % pacientes).– Niveles elevados de Ig E.

ESOFAGITIS EOSINOFILICA. DIAGNÓSTICO ENDOSCÓPICO.

1. Esofagoscopia normal en la mayoría de loscasos.

2. Patrones anormales sugerentes de EE:. Imágenes erosivas longitudinales con

friabilidad mucosa y a veces estenosis.. Traquealización esofágica.. Punteado blanquecino esofágico.

ESOFAGITIS EOSINOFILICA. DIAGNÓSTICO ENDOSCÓPICO.I.

Imágenes erosivaslongitudinalescon friabilidadmucosa y aveces estenosis.

ESOFAGITIS EOSINOFILICA. DIAGNÓSTICO ENDOSCÓPICO.II.

Traquealizaciónesofágica.

ESOFAGITIS EOSINOFILICA. DIAGNÓSTICO ENDOSCÓPICO.III.

Punteadoblanquecinoesofágico.

ESOFAGITIS EOSINOFILICA.DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO.

� Infiltración eosinófila (>20 Eos por campode gran aumento).

� En todas las capas del esófago pero conpredominio en mucosa, epitelio peripapilary lámina propia.

� Predominio en tercios superior y medioesofágicos.

� En el RGE la infiltración eosinófila se limitaa la capa mucosa del esófago más distal.

INFILTRADO EOSINOFILICODE LA MUCOSA ESOFÁGICA.

ESOFAGITIS EOSINOFILICA. TRATAMIENTO.

1. Tratamiento dietético:- Exclusión de la dieta del alérgeno aparentemente

implicado.- Dietas elementales (en alergias alimentarias múltiples)

2. Tratamiento farmacológico:- Corticoides sistémicos (metilprednisolona a 1,5mg/kg/día)- Propionato de fluticasona MDI: 200 mg/12 h 6-8semanas.- Estabilizadores de membrana (cromoglicato sódico yketotifeno): resultados variables.- Antileucotrienos (montelukast): controla lasintomatología pero sin mejorar la histología.- Acs. Monoclonales anti IL-5 (mepolizumab): en faseexperimental.

GASTROENTERITIS EOSINOFILICAS.

. Infrecuentes.

. Caracterizadas por:- infiltración de estómago e intestino delgado por eosinófilos, a nivel de:

. Mucosa: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, hemorragiaGI, enteropatía pierde proteínas y síndrome de malabsorción.

. Muscular: cuadros obstructivos (píloro).

. Serosa: ascitis eosinofilica.- eosinofilia periférica (50 % casos).

. Diagnóstico: infiltración eosinofilica en mucosa de antro gástrico ointestino delgado.

. Curso crónico, con pérdida de peso y/o fallo de crecimiento, conexacerbaciones graves.

. Tratamiento: - dieta de eliminación (varios alimentos implicados).- cromoglicato.- corticoides sistémicos: necesarios por no respuesta a lo

anterior.

ENTEROCOLITIS.

� Cuadro grave en lactantes en 1º mes de vida.� Sintomatología severa:

– Vómitos y diarrea acuosa/sanguinolenta.– Dolor abdominal e irritabilidad.– Con frecuencia deshidratación y shock.– Aspecto séptico.– Fallo de crecimiento si no se retira el alimento responsable.

– Suele remitir a partir del año de vida.

ENTEROCOLITIS. DIAGNOSTICO.

1. Se basa en la respuesta a la exclusión de la leche devaca y a la prueba de provocación.

En lactantes son sangrado rectal, siempre está indicadauna prueba de exclusión de leche de vaca.

2. Prick test son generalmente negativos.3. Colonoscopia: mucosa friable con pérdida del patrón

vascular y folículos linfoides prominentes con unhalo de eritema perifolicular. Hiperplasia linfoide enileon.

4. Histología: infiltración de células mononucleares,eosinofilia mucosa y folículos linfoides.

PROCTOCOLITIS O COLITIS BENIGNA DEL LACTANTE

� Lactantes de menos de 2 meses.� Con frecuencia lactados al pecho.� Deposiciones normales o blandas con hebras de sangre y/o sangrado rectal.

� Excelente estado general y ganancia de peso.� Tto: retirar PLV de la dieta materna o uso de fórmulas hidrolizadas.

� Pronóstico bueno: remiten al año de edad.

ENTEROPATIAS SENSIBLES A ALIMENTOS

Concepto: la exposición a un Ag alimentario determina alteracionesde la mucosa del intestino delgado, inmunologicamentemediadas, que causan deterioro de la absorción o síndrome demalabsorción franco.

Alimentos implicados: leche, soja, trigo, avena, huevo, arroz ypescado.

Diagnóstico:1. Hallazgos histológicos.2. Respuesta clínica a la exclusión del Ag y/o a la prueba deprovocación con el Ag.

Pronóstico: se limitan a los primeros 2 ó 3 años de la vida, adiferencia de la enfermedad celiaca que persiste durante todala vida.

ENTEROPATIA SENSIBLE A PLV.

Cuadro clásico: lactante con FA que, tras un episodio de GEA,comienza con diarrea crónica, distensión abdominal y escasaganancia ponderal. La recuperación se produce al suprimirde la dieta la LV.

Signos ocasionalmente presentes: eczema, eritema perianal,rash en servilleta, cólico, reflujo GE y sangrado rectal.

Puede haber reacciones inmediatas tras la ingesta de FA (rash,urticaria, angioedema, anafilaxia, etc).

Es una condición autolimitada: la mayoría toleran la LV a la edadde 2-3 años.

La Ig E específica es indetectable y los prick test suelen sernegativos.

Lesión histológica de mucosa intestinal.

ENTEROPATIA SENSIBLE A PLV. PATOGENIA. I.

1. Las GEAs provocan una respuesta inmune en la mucosaintestinal con aumento de TNF-α e IFN-γ, que mantieneaumentada la permeabilidad intestinal, permitiendo el pasode péptidos de mas de 11 AA, lo que puede iniciar elproceso de la sensibilización.

2. Los mecanismos de tolerancia oral no están completamentedesarrollados al nacer, sino que se desarrollanpostnatalmente en respuesta a la flora luminal. TGF-β eIL-10, producidas en respuesta a exposiciones infecciosasen lactantes pequeños, parecen ser citoquinas importantesen la adquisición de tolerancia y en la prevención de alergiaalimentaria.

ENTEROPATIA SENSIBLE A PLV. PATOGENIA. II.

3. La Ig A mucosa tiene un papel probablemente muy importante en elmantenimiento de la tolerancia a Ags dietéticos, como así loprueban varios hechos:- Alergia alimentaria y enteropatía de bajo grado son comunes enadultos con déficit de Ig A.- Un déficit transitorio de Ig A en lactantes parece predisponer ala alergia.- A nivel de población general, un bajo nivel de Ig A parece ser máspredictivo de sensibilización alérgica que un nivel alto de Ig E.

Una maduración retrasada de todas las respuestas Ig A (conrespuesta de Ig A mucosa reducida) predispone al desarrollo deESPLV después de GEA.

4. Papel del acúmulo focal de eosinófilos en las lesiones mucosas deESPLV, reclutados por dos citoquinas que pueden ser un objetivoterapéutico: la IL-5 y la eotaxina.

ENTEROPATIA SENSIBLE A PLV. DIAGNOSTICO.

1. Lesión histológica mucosa intestinal.2. Pruebas de provocación.3. Prick test cutáneos.4. Patch test cutáneos.5. Determinación de Ig E específica.6. Tests in vitro (experimentales).

ENTEROPATIA SENSIBLE A PLV. DIAGNOSTICO.1. LESION HISTOLOGICA MUCOSA INTESTINAL.

1. Imprescindible para el diagnóstico.Define la enteropatía.

2. Parcheada y no uniforme.3. Primeras descripciones similar a la de

la EC. Con la mejora de lacomposición de FA, lesiones cadavez más leves.

4. Atrofia vellositaria leve conhiperplasia de criptas. Razóncripta/vellosidad >2.

5. Aumento focal de linfocitosintraepiteliales (< que en EC).

6. Aumento de eosinófilosintraepiteliales

ENTEROPATIA SENSIBLE A PLV. DIAGNOSTICO.2. PRUEBAS DE PROVOCACIÓN.

- la doble ciego controlada con placebo es el goldstandard, pero…

- pueden hacerse para el diagnóstico inicial o paracomprobar la tolerancia, cuando es razonable quese haya alcanzado.

- se deben hacer ambulatoria o en hospital de día,con un acceso venoso, carro de parada y bajosupervisión médica.

- las reacciones pueden ser inmediatas (<1 h),intermedias (1 h-1 día) o tardías. Por eso laobservación debe seguir en casa.

ENTEROPATIA SENSIBLE A PLV. DIAGNOSTICO.3. PRICK TESTS CUTANEOS.

- son más útiles en las alergiasmediadas por Ig E que en lasenteropatías por sensibilización aalimentos.

- el resultado depende de larespuesta de los mastocitoscutáneos.

- requieren control de histamina yde suero salino.

- Una pápula > 3 mm se considerapositiva y si es > 8 mm predice unaprueba de provocación positiva.

ENTEROPATIA SENSIBLE A PLV. DIAGNOSTICO.4. PATCH TESTS CUTANEOS.

- son más útiles en las enteropatíaspor sensibilización a alimentos y enel eczema que en las alergiasmediadas por Ig E.

- el resultado depende de larespuesta específica de células Tde la piel.

- el parche se deja durante 48 horasy la lectura se hace 24 horasdespués de retirarlo.

- se mide la presencia de eritema einduración y, a pesar de su altasensibilidad para respuestasretardadas (>89 %), aún permaneceen evaluación y su uso no se hageneralizado.

ENTEROPATIA SENSIBLE A PLV. DIAGNOSTICO.5. DETERMINACION DE Ig E ESPECÍFICA.

- es más útil en la alergias inmediatas mediadas por Ig E que en las enteropatíaspor sensibilización a alimentos.

- Los resultados son expresados en una escala semicuantitativa de 0 a 6.- Son indicativos de probable sensibilización de larga duración:

– Ig E especifica con CAP (García Ara et al. Clin Exp Allergy 2004, 34: 866-870) : precisión > 95 % (especificidad 90 %):

� 13-18 m: > ó = 2,7 KU/L (leche) y 2 KU/L (caseína)� 19-24 m: > ó = 9 KU/L (leche) y 4,2 KU/L (caseína)� 3 años: > ó = 24 KU/L (leche) y 9 KU/L (caseína)

– Sensibilización a caseína (Sicherer SH, Sampson HA. Clin Exp Allergy 1999,29: 507-512).

– Ig E específica frente a epitopos lineales (en contraposición aconformacionales) predice la persistencia de la APLV (Chatchatee et al. JAllergy Clin Immunol 2001, 107:379-383).

– Ig E específica frente a secuencias de AA 69-78 y 173-194 de la cadenaalfa s1 de la caseína (y otros epitopos de las cadenas alfa s2 y kappa)predice la persistencia de la APLV (Jarvinen et al. J Allergy Clin Immunol2002, 110: 293-297).

COLICO DEL LACTANTE.

� Cuadro de llanto, irritabilidad, aerocolia yflexión de EEII que típicamente sepresenta a última hora de la tarde.

� Afecta a lactantes < 3 meses quienespresentan el cuadro al menos 3 horas aldía, 3 días a la semana y durante 3semanas.

� El 15-20 % de los lactantes responden adieta de exclusión de PLV.

PREVENCIÓN PRIMARIA DE ALERGIAS. RECOMENDACIONES BASADAS EN LA EVIDENCIA.

� Para todos los lactantes:– La madre no seguirá ninguna dieta especial durante el embarazo o la

lactancia.– Lactancia materna exclusiva 6 meses (al menos 4 meses). Si es

necesario un suplemento, se recomienda una FA convencional.– No introducir alimentos sólidos hasta los 6 meses (nunca antes de los

4 meses).� Para lactantes de alto riesgo:

– Si en los primeros 4 meses es necesario un suplemento, serecomienda una fórmula hidrolizada (clásica o extensivamentehidrolizada). Después de los 4 meses, los lactantes de alto riesgodeben ser nutridos igual que los que no tienen riesgo.

– Reducir la exposición a alergenos en la vida precoz: polvo doméstico,mascotas y cucarachas).

HALKEN S: Prevention of allergic disease in childhood. Pediatr Allergy Immunol2004: 15(suppl 16): 1-32.

TRATAMIENTO DE REACCIONES ADVERSAS A LAS PROTEINAS DE LECHE DE VACA.

Enfoque clásico:1. Dietas eliminación PLV.2. Sustitución de la PLV:

- Fórmulas.- Leche de otros

mamíferos.- Otros productos.

Enfoque moderno:1. Antioxidantes dietéticos.2. PUFAs.3. Agentes nutracéuticos:

- Probióticos.- Prebióticos.- Simbióticos.

DIETAS DE ELIMINACIÓN DE PLV.

� Incluye LV y derivados lácteos: yogurt, queso, flan,natillas, cuajada, mantequilla, nata, crema de leche,arroz con leche, etc.

� Leer atentamente las etiquetas de alimentos.� Las PLV pueden aparecer con denominaciones

diferentes: leche, caseinato Na, Ca, K ó Mg,hidrolizado proteíco, caseína, suero láctico, H4511, H4512, lactalbúmina, lactoglobulina, lactosa, ácidoláctico.

� Hay algunos tipos de pan que contienen leche olácteos.

� Algunos productos etiquetados como no lácteospueden contener caseinato de Na.

SUSTITUTIVOS DE LAS PLV.

� Fórmulas especiales:– Fórmulas hidrolizadas:

� Fórmulas hidrolizadas clásicas.� Fórmulas extensivamente hidrolizadas.� Fórmulas parcialmente hidrolizadas.

– Fórmulas de soja.– Dietas elementales.

� Leche de otros mamíferos.� Otros productos.

SUSTITUTIVOS DE LAS PLV:FORMULAS HIDROLIZADAS CLASICAS.

� Composición:– Proteínas: péptidos de 2-8 AA (Pm<1200 Da).– Glúcidos: dextrinomaltosa de 20-30 glucosas.– Lípidos: MCT + aceite con AGE.

� Indicaciones:– APLV cualquiera que sea la clínica, sobre todo sicoexiste con malabsorción-malnutrición.

– Prevención primaria de alergopatías.– IPLV, sobre todo ESLV y colitis alérgica.

SUSTITUTIVOS DE LAS PLV:FORMULAS EXTENSIVAMENTE HIDROLIZADAS.

� Composición:– Proteínas: péptidos de Pm 2000 Da.– Glúcidos: algunas llevan lactosa como las FA.– Lípidos: no MCT, igual que las FA.

� Indicaciones: igual que en las clásicas, pero:– En las que llevan lactosa, posible contaminación conPLV intactas: indicación en APLV debe hacerse conreservas.

– Si enteropatía malabsortiva: mejor una clásica(glúcidos y lípidos modificados).

SUSTITUTIVOS DE LAS PLV:FORMULAS PARCIALMENTE HIDROLIZADAS.

� Composición:– Proteínas: péptidos de Pm 5000 - 12000 Da.– Glúcidos: iguales a los de las FA (lactosa).– Lípidos: igual a los de las FA.

� Indicaciones:– Están contraindicadas en el tratamiento deAPLV, IPLV ó ESLV.

– Su eficacia en la prevención primaria de APLV yotras alergopatías en niños de alto riesgo noestá demostrada.

SUSTITUTIVOS DE LAS PLV:FORMULAS DE SOJA.

� Composición:– Proteína purificada de soja.– Glúcidos: dextrinomaltosa o polímeros de glucosa. No

contienen lactosa.– Lípidos: vegetales (soja, girasol, coco, otros). No MCT.– Suplemento de metionina, carnitina, Ca, Fe, Zn y I.

� Indicaciones:– Lactantes hijos de padres vegetarianos.– Galactosemia.– Intolerancia a la lactosa.– APLV. No es prudente usarlas en < 6 meses, malnutridos o

afectos de procesos que aumentan la permeabilidadintestinal a proteínas intactas.

– No están indicadas en la ESLV ni para la prevención dealergia alimentaria en niños de alto riesgo.

SUSTITUTIVOS DE LAS PLV:DIETAS ELEMENTALES.

� Composición:– Proteínas: L-aminoácidos.– Glúcidos: dextrinomaltosa o polímeros glucosa.– Lípidos: MCT y aceite de maiz.

� Indicaciones:– Reacciones adversas a PLV: cuando hanfracasado las fórmulas anteriores (alergia afórmulas con proteínas hidrolizadas).

– Enteropatías graves: EIIC, intestino corto, etc– De forma transitoria para pasar de NP a NE.

SUSTITUTIVOS DE LA LV DISTINTOS DE LAS FORMULAS.

� Pueden estar indicados en niños > 2 años.(La O.M. de 2/6/98. BOE 139 de 11/6/98 establece la nofinanciación de las fórmulas para APLV o IPLV en > 2 años).

� Leches de otros mamíferos: cabra, oveja, burra, etc.– Frecuentemente hay reactividad cruzada con la LV.– Previo a su recomendación hay que demostrar la

tolerancia (prueba de provocación).� Otros productos: fórmula a base de arroz hidrolizado, leche

de almendras, etc.– Existen serias dudas referentes a su idoneidad

nutricional.

ENFOQUES MODERNOS EN EL TRATAMIENTO DE LAS REACCIONES ADVERSAS A LA PLV.

� Antioxidantes dietéticos: ác. ascórbico, β-caroteno, α-tocoferol, Se y Zn.Contrarrestan el estrés oxidativoendógeno y “enfrían” la respuestainflamatoria.

� PUFA´s: regulan la respuesta inmune.� Agentes nutracéuticos.

AGENTES NUTRACEUTICOS.

� PROBIÓTICO: preparaciones celulares microbianas o componentes de célulasmicrobianas con un efecto beneficioso en la salud y bienestar del huésped.Pertenecen a dos géneros:– Lactobacillus– Bifidobacterium

� PREBIÓTICO: componentes no digeribles de alimentos que benefician alhuésped por estimulación selectiva del crecimiento y/o actividad de unabacteria, o un limitado número de ellas en el colon mejorando de éste modo lasalud del huésped. Principales sustancias prebióticas:– Fructo-oligosacáridos. - Gluco-oligosacáridos.– Galacto-oligosacáridos. - Xylo-oligosacáridos.– Oligosacáridos de la soja.

� SIMBIÓTICO: mezclas de probióticos y prebióticos que benefician al huéspedmejorando la supervivencia e implantación de suplementos dietéticosmicrobianos vivos en el tracto gastrointestinal.

ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutrition 2004, 38: 365-374.

PROBIOTICOS.

� Efectos:– Restauran la permeabilidad intestinal.– Restauran la microecología intestinal.– Mejoran la función de barrera inmunológica

intestinal.– Reducen la respuesta inflamatoria intestinal.– Reducen la generación de citoquinas

proinflamatorias tipicas de la inflamaciónalérgica local o sistémica.

� Utilidad demostrada:– Tratamiento de diversas patologías: alergia

alimentaria y dermatitis atópica.– Prevención primaria de la atopia.