Single-Dose HPV Vaccine EVALUATION CONSORTIUM

Le nombre grandissant de données probantes porte à croire qu’une dose unique de vaccin contre le papillomavirus humain (PVH) pourrait susciter une réponse immunitaire apte à protéger contre une infection à PVH incidente et persistante ; cette infection est la condition préalable nécessaire au développement de lésions cervicales et, à plus long terme, du cancer du col de l’utérus.

Des essais cliniques, des études observationnelles et des analyses de modélisation sont en cours pour évaluer l’efficacité, l’immunogénicité et le rapport coût-efficacité de la vaccination à dose unique contre le PVH. Si elle s’avère efficace, la vaccination à dose unique pourrait favoriser de nouvelles approches programmatiques nationales,

en simplifiant la distribution et en réduisant les coûts des programmes. Pour les PRFI qui ont tardé à introduire les vaccins anti-PVH en raison de difficultés financières, logistiques ou autres, un schéma de vaccination à dose unique pourrait accélérer l’introduction dans les calendriers nationaux de vaccination et permettre éventuellement de protéger un plus grand nombre de filles contre le cancer du col de l’utérus et les autres maladies liées au PVH.

Ce document résume une revue et évaluation complètes des données actuelles publiées sur le schéma de vaccination anti-PVH à dose unique, effectuées par les chercheurs du Consortium d’évaluation des vaccins à dose unique contre le PVH.

Le cancer du col de l’utérus est une cause principale de décès par cancer chez les femmes dans les pays à revenu faible ou intermédiaire (PRFI). Plus d’un demi-million de nouveaux cas et 311 000 décès surviennent chaque année, dont plus de 85 % dans les PRFI.

Résumé général des données actuelles publiées sur la vaccination à dose unique contre le PVH

RÉSUMÉ GÉNÉRAL

Phot

o : P

AT

H /

Em

man

uel M

ugis

ha

DONNÉES ACTUELLES PUBLIÉES SUR LA VACCINATION À DOSE UNIQUE CONTRE LE PVH

Contexte

Les vaccins contre le PVH

La prévention du développement du cancer du col de l’utérus est aujourd’hui possible par vaccination, avec l’un quelconque des trois vaccins homologués contre le PVH : le vaccin bivalent, le vaccin quadrivalent et le vaccin nonavalent.

Actuellement, l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) recommande deux doses de vaccin anti-PVH pour les filles de 9 à 14 ans, avec souplesse posologique de la deuxième dose dès cinq mois après la première. À partir de l’âge de 15 ans et pour les filles immunodéprimées, y compris celles séropositives à VIH, il convient de continuer à administrer trois doses, conformément aux recommandations posologiques initiales.

Données probantes actuelles

L’argument en faveur de la vaccination à dose unique contre le PVH

Les vaccins contre le PVH sont très efficaces. Depuis leur introduction, ils ont considérablement réduit les infections à PVH de type vaccinal et les lésions cervicales précancéreuses. Les réponses en anticorps fortes, constantes et durables aux trois vaccins anti-PVH sont bien documentées. Chez les jeunes femmes en bonne santé, les taux de séroconversion sont pratiquement de 100 %. Les réponses immunitaires chez les filles et les garçons préadolescents sont encore plus fortes. La stabilité des réponses en anticorps a été observée pendant plus de 10 ans après la vaccination. Cette réponse est évidente même après l’administration d’une dose seule de vaccin anti-PVH, comme en témoignent les données d’observation de plusieurs études cliniques.

Données d’essais cliniques sur la vaccination anti-PVH à dose unique

Les données probantes obtenues d’essais randomisés contrôlés (ERC) sur l’immunogénicité et l’efficacité de la vaccination à dose unique contre le PVH, par rapport à l’absence de vaccination ou aux schémas multidoses, ont été examinées systématiquement dans le cadre d’une étude récente. En mars 2019, il n’existait encore aucune donnée originaire d’ERC spécifiquement conçus sur la question. Cependant, les données d’ERC dans lesquels les participantes n’avaient pas achevé le schéma à deux ou trois doses qui leur avait été assigné laissent entendre qu’une dose unique de vaccin anti-PVH peut protéger contre une infection persistante par les génotypes vaccinaux et susciter des réponses immunitaires protectrices.

L’examen réalisé comprend quatre études, dont une menée en Inde [IARC India HPV Trial, sous les auspices du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC, IARC en anglais)], une au Costa Rica [Costa Rica Vaccine Trial (CVT)], une aux États-Unis et une étude multinationale [PApilloma TRIal against Cancer In young Adults (PATRICIA)]. Ces études indiquent qu’une dose unique de vaccin anti-PVH peut s’avérer aussi efficace dans la prévention de l’infection à PVH que deux ou trois doses administrées chez les jeunes filles en bonne santé jusqu’à sept ans après la vaccination. Les infections incidente, persistante et prévalente à PVH 16 et 18 se sont révélées extrêmement faibles chez toutes les participantes à l’essai d’efficacité qui avaient reçu un vaccin, quel qu’il soit, contre le PVH, et ce, dans une mesure significativement

À propos du Consortium d’évaluation des vaccins à dose unique contre le PVH Le Consortium d’évaluation des vaccins à dose unique contre le PVH est un effort de collaboration mené par huit éminents instituts de santé publique et de recherche indépendants pour rassembler et synthétiser les données existantes et pour évaluer celles plus récentes sur le potentiel de la vaccination à dose unique contre le PVH. Le consortium cherche à éclairer le débat politique et les orientations programmatiques au niveau mondial, ainsi qu’à mieux faire connaître et comprendre leurs implications.

Au fil du projet, le consortium coordonne les groupes scientifiques intéressés et évalue les nouvelles données à mesure qu’elles deviennent disponibles. Les analyses exploratoires des experts de la modélisation du consortium génèrent de nouvelles données utiles à l’estimation de l’impact et du coût-efficacité des schémas à dose unique, par rapport aux autres schémas posologiques, pour éclairer le processus décisionnel. Le consortium assurera la mise à jour de la base de données pendant toute la durée du projet (de 2018 à 2021).

PAGE 2

Phot

o : P

AT

H

RÉSUMÉ GÉNÉRAL PAGE 3

moindre par rapport aux participantes qui n’étaient soit pas vaccinées ou qui avaient reçu un vaccin témoin. Toutes les études d’efficacité comprises dans la revue font état d’une efficacité comparable contre l’infection à PVH 16 et 18 dans les groupes affectés à une dose et à deux ou trois doses.

L’immunogénicité après réception d’une seule dose de vaccin anti-PVH a également été évaluée dans les essais CVT au Costa Rica et IARC India HPV Trial en Inde. Les proportions des participantes présentant une séroconversion au PVH 16 et 18 étaient généralement élevées dans tous les groupes de dosage vaccinal. La définition de la séroconversion varie cependant d’une étude à l’autre. La prudence s’impose donc dans l’interprétation de ces résultats. Les titres d’anticorps étaient plus faibles sous dosage unique qu’après réception de deux ou trois doses, mais les titres des groupes à dose unique sont restés stables durant toute la période de suivi. De plus, les titres d’anticorps observés étaient notablement supérieurs chez les participantes qui avaient reçu une dose de vaccin anti-PVH, par rapport à ceux induits par une infection naturelle avant la vaccination.

Données d’études d’immunogénicité de populations partiellement vaccinées hors-essai

En mars 2019, sept études observationnelles avaient présenté leurs résultats d’immunogénicité humorale après réception d’une seule dose de vaccin anti-PVH — une menée en Ouganda et deux, pour chacun, à Fidji, au Canada et aux États-Unis. Une étude menée à Fidji a aussi produit des données d’immunogénicité humorale cellulaire.

Ces études démontrent que la vaccination à dose unique contre le PVH entraîne de hauts taux de séroconversion et une séropositivité soutenue, jusqu’à huit ans après la vaccination selon les données de l’une d’entre elles. Comme observé dans les données des ERC décrits plus haut, les titres d’anticorps sont pour la plupart inférieurs chez les sujets qui reçoivent une dose unique, par rapport aux doses multiples. Cela dit, là où les études d’immunogénicité ont appliqué les mêmes méthodes de laboratoire que les essais cliniques décrits plus haut, elles ont pu démontrer des titres d’anticorps plus élevés chez les adolescentes qui avaient reçu une dose unique de vaccin anti-PVH dans le cadre de campagnes ou programmes nationaux, par rapport aux titres associés à la protection chez les participantes aux essais cliniques antérieurs.

Données d’évaluations d’efficacité du vaccin après l’homologation et d’autres études observationnelles

Vingt-trois études publiées entre le 1er janvier 2007 et le 20 mars 2019, identifiées dans le cadre d’une revue systématique récemment mise à jour, présentent les données d’efficacité du vaccin contre le PVH suivant le nombre de doses administrées.

La plupart de ces études ont observé la plus grande efficacité à trois doses, puis à deux et enfin à une. À noter toutefois, les études plus récentes qui comprennent de plus jeunes participantes vaccinées, ou dont les analyses sont stratifiées en fonction de l’âge au moment de la vaccination, n’ont observé, au plus, que de faibles différences suivant le nombre de doses.

Sur les 23 études, neuf concluent à une efficacité significative de la vaccination à dose unique contre le PVH dans plusieurs de leurs analyses ou dans toutes. Sur tous les critères considérés (prévalence, verrues anogénitales et anomalies cervicales), une variation d’efficacité suivant le nombre de doses est observée dans la plupart des études. Les études plus récentes surmontent certaines des limites et biais de celles plus anciennes, qui comprenaient vraisemblablement plus de femmes atteintes d’une infection prévalente au moment de la vaccination.

Costa Rica

États-Unis Écosse

Danemark Belgique Espagne

Suède

Tanzania

Inde Thaïlande

Afrique du Sud Australie Efficacité (essais)

Immunogénicité

Efficacité (observations)

Données existantes

Données prochaines

Canada

Gambie

Kenya Ouganda

Fidji

Figure 1. Pays dotés de données probantes existantes ou prochaines sur la vaccination à dose unique contre le PVH

PAGE 4 DONNÉES ACTUELLES PUBLIÉES SUR LA VACCINATION À DOSE UNIQUE CONTRE LE PVH

Modélisation mathématique de l’impact du schéma à doses réduites

L’impact des stratégies de prévention des maladies liées au PVH, notamment les schémas de vaccination à doses réduites, est largement évalué par modélisation mathématique. Les modèles évalués aident notamment à projeter l’ampleur de la propagation des virus PVH dans les populations, la fréquence à venir des maladies liées au PVH, l’impact des stratégies envisagées sur les budgets nationaux de la santé et l’avantage économique éventuel de ces stratégies pour les gouvernements. Quelques modèles se sont penchés sur les stratégies de vaccination à dose unique et l’on dispose aujourd’hui de leurs résultats pour les États-Unis, le Royaume-Uni, l’Ouganda et l’Afrique du Sud.

Les analyses initiales laissent entendre que la durée de protection offerte par des doses réduites représente un facteur essentiel pour déterminer l’impact et le rapport coût-efficacité. Les conclusions préliminaires des modèles évalués portent à croire que l’administration aux femmes d’une dose unique de vaccin anti-PVH produira, sur le plan de la santé, des avantages largement supérieurs, par rapport à l’absence totale de vaccination, même si le vaccin ne protège pas aussi bien que sous administration de deux doses. Les modèles semblent indiquer que la vaccination à dose unique contre le PVH représente un bon investissement selon les normes de référence suivies par les autorités sanitaires des pays concernés et par les organisations mondiales. Les modèles ont aussi servi à évaluer la valeur et l’impact ajoutés de la vaccination à deux doses. Ils laissent à ce titre entendre que la dose unique représente la stratégie optimale si l’approche à deux doses n’assure pas une protection supplémentaire ou à plus long terme contre le PVH ou les maladies liées au PVH. Si deux doses protègent effectivement les femmes pendant plus longtemps qu’une dose, ou que le niveau de protection initial est supérieur sous administration de deux doses, le nombre optimal de doses à administrer dépend de la quantité exacte de protection supplémentaire apportée par la seconde dose et du niveau de couverture vaccinale que permettrait d’atteindre chaque stratégie.

Une analyse de modélisation a également indiqué que, dans les contextes à haute prévalence d’infection à VIH, l’administration aux filles de 9 ans d’une dose unique de vaccin nonavalent contre le PVH reste utile à la prévention de nombreux cas de cancer du col de l’utérus et de décès causés par lui. Ces réductions seront même observées chez les femmes séropositives à VIH, indépendamment de l’état de progression du virus ou de leur médication ou non à son encontre.

Lacunes et données à venir

Bien que plusieurs études aient examiné la vaccination à dose unique contre le PVH, il convient d’en étudier plus en profondeur l’efficacité durable et au niveau de la population.

Les essais cliniques en cours qui évaluent l’efficacité et l’immunogénicité de la vaccination anti-PVH à dose unique produiront de nouvelles données aptes à combler les lacunes de la connaissance. Il conviendra cependant peut-être d’élargir la recherche sur l’efficacité de la vaccination à dose unique contre le PVH et sur les réponses immunitaires à ce schéma à d’autres groupes cibles, comprenant notamment les garçons, d’autres tranches d’âge et les personnes séropositives à VIH. La recherche devrait aussi évaluer tous les vaccins anti-PVH homologués, de même que les nouveaux vaccins en développement. Les épreuves en laboratoire de mesure comparative de séropositivé et des réponses immunitaires entre les différents vaccins doivent aussi être normalisées.

Les observations d’efficacité à plus long terme, de même que les données d’immunogénicité à long terme des essais CVT et IARC India seront prochainement disponibles. De nouveaux essais prospectifs d’efficacité sont en cours au Costa Rica (ESCUDDO, ou Estudio de Comparacion de Una y Dos Dosis de Vacunas Contra el Virus de Papiloma Humano) et au Kenya (KEN-SHE, ou Kenya Single-dose HPV vaccine Efficacy). Ils procèdent par randomisation des jeunes femmes aux schémas à dose unique. Des essais d’efficacité de la vaccination anti-PVH à dose unique ont aussi été entrepris en Thaïlande (IVIHPV1, ou Effectiveness of Single Dose or Two Doses of Bivalent HPV Vaccine in Thailand) et en Afrique du Sud (HOPE, ou HPV One/Two Dose Population Effectiveness). D’autres essais, en Gambie (HANDS, ou HPV Vaccination in Africa – New Delivery Schedules) et en Tanzanie (DoRIS, ou Dose Reduction Immunobridging and Safety Study of Two HPV Vaccines in Tanzanian Girls), effectueront une transition immunologique vers des essais d’efficacité, et une épreuve immunologique commune sera utilisée pour tous les vaccins, afin de comparer directement la réponse immunitaire, indépendamment du vaccin reçu.

Une mise à jour de la revue systématique couvrira toutes les études publiées récemment sur l’efficacité et l’immunogénicité, les études d’efficacité de la dose unique effectuées dans le cadre de programmes de vaccination contre le PVH en population aux États-Unis, au Canada et en Australie, et les nouvelles évaluations de qualité des données.

Sous la coordination de PATH, le consortium rassemble des experts de l’Université de Harvard, de la London School of Hygiene & Tropical Medicine, de l’Université de Laval, de l’Université de la Colombie-Britannique, des US Centers for Disease Control and Prevention, de l’US National Cancer Institute et du Wits Reproductive Health and HIV Institute.

Outre les membres du consortium, des représentants des institutions suivantes participent à titre consultatif : Organisation mondiale de la Santé, Centre international de recherche sur le cancer, Medical Research Council Unit The Gambia at LSHTM, Instituto Nacional de Salud Pública de Mexico, Institut national de santé publique du Québec, Victorian Cytology Service (Australie), University of Washington (États-Unis) et International Vaccine Institute.

Avis de non-responsabilité : Le contenu, les résultats et les conclusions du présent rapport sont ceux des auteurs et ne représentent pas nécessairement la position officielle des organismes ou des institutions qui les emploient

Pour plus de renseignements sur le Consortium d’évaluation des vaccins à dose unique contre le PVH et pour accéder à la revue intégrale des données actuelles, rendez-vous sur : RHO.org/singledosehpv. Adresser toutes questions relatives à ce projet à : Evan Simpson, PATH, 2201 Westlake Avenue, Suite 200, Seattle, WA 98121, USA, esimpson@path.org

Décembre 2019

Single-Dose HPV Vaccine EVALUATION CONSORTIUM

Les données générées par les travaux de modélisation à venir seront axées sur l’intégration des données issues de nouveaux essais, obtenues hors essai et relatives à l’efficacité dans les modèles existants, ainsi que sur la conduite d’analyses modélisées dans les PRFI présentant différents profils de comportement sexuel et épidémiologiques. En Afrique du Sud et dans les autres pays à haute prévalence de l’infection à VIH, il sera essentiel de produire plus de données sur l’impact sanitaire et économique de la vaccination anti-PVH à dose réduite chez les sujets séropositifs à VIH.

Les données relatives à la vaccination contre le PVH selon un schéma à dose unique sont encourageantes. Les limites des études antérieures sont surmontées par les nouvelles analyses porteuses de données plus robustes. Le Consortium d’évaluation des vaccins à dose unique contre le PVH entend continuer de surveiller et d’actualiser la base de données, ainsi que de diffuser largement les résultats des études.