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Dra. Anabel Gonzlez SicchaDocente Ctedra de Bioqumica

Teora 34: Metabolismo de pirimidina. Sntesis. Degradacin. Antimetabolitos

Universidad Nacional de Trujillo Facultad de Ciencias AgropecuariasDepartamento de BioqumicaAsignatura Bioqumica GeneralTrujillo, 25 de Julio de 2015MOLECULAS HETEROCICLICAS QUE FORMAN PARTE DE LOS NUCLEOTIDOS

2METABOLISMOPRECURSORESCO2, ASPARTATO y GLUTAMINA

Biosntesis de PirimidinasLa biosntesis de nuclesidos de purina y pirimidina comparten algunos precursores comunes: PRPP, glutamina, CO2, aspartato y para los de timina, derivados del tetrahidrofolato.Se lleva a cabo en el citosol.

Enzimas 1. carbamil P sintasa II (citoslica)2. Aspartato transcarbamilasa3. Dihidrooratasa4. Dihidroorotato deshidrogenasa5. Orotato fosforribosiltransferasa6. Acido orotidlico descarboxilasa7. CTP sintasa8. Ribonucleotido reductasa10 Timidilato sintasaBiosntesis de Pirimidinas1.Glutamina + ATP + CO2---- Carbamil- P2.Carbamil- P + Aspartato----Ac. asp carbamilo3.Ac. Asp carbamilo------- Ac.dihidrotico +H2O4. Ac. Dihidroortico-------- Ac. Ortico + H2O5. Ac. Ortico + PRPP------ OMP + PPi6. OMP--------------- UMP + CO27. UMP + ATP---------UDP ---------- UTP8. UDP + NADPH+H------dUDP 9. dUDP + N5N10metilenH4F-----TMP

Biosntesis de Pirimidinas

Biosntesis de Pirimidinas

Biosntesis de Pirimidinas

Origen de los tomos del anillo de pirimidinaEl cido asprtico aporta: N-1, C - 4, 5 y 6

El CO2 respiratorio aporta: C - 2

La Glutamina aporta: N - 3

Para la timina, el N5N10 H4F aporta CH3Para la citosina, la glutamina aporta el NH2

RegulacinLas dos primeras enzimas son sensibles a la regulacin alostrica y las 3 ltimas enzimas se regulan por represin y desrepresin gentica.La carbamil P sintasa II se inhibe UTP y por nucletidos de purinas y se activa por PRPPLa aspartato transcarbamilasa se inhibe por CTP y se activa por ATP

Regulacin

La reaccin de la PRPP sintasa que sintetiza un precursor esencial para ambos procesos est sujeta a inhibicin por retroalimentacin y se activa por medio del PRPP Vas de recuperacin o SalvamentoLa clulas de mamferos recuperan algunas pirimidinas libres.Las reacciones de recuperacin convierten dos desoxirribonuclesidos (timidina y desoxicitidina) a sus respectivos nucletidos.Por Timidina cinasa y desoxicitidina cinasaTimidina + ATP--------- TMP + ADPDesoxicitidina + ATP------ dCMP + ADPCatabolismoA diferencia de los productos poco solubles del catabolismo de purinas, los productos finales del catabolismo de pirimidinas son altamente solubles: CO2, NH3, -alanina y -aminoisobutirato.La sobreproduccin de pirimidinas causa pocas anormalidades clnicas detectables Reacciones1. Citosina+ H2O------ Uracilo2. Uracilo + NADPH+H----- Dihidrouracilo3. Dihidrouracilo+ H2O---- -ureidopropionato4. - ureidopropionato+ H2O----- CO2 + NH3+ -alanina5. Timidina + NADPH+H---- Dihidrotimidina6. Dihidrotimidina + H2O--- -ureidoisobutirato7. -ureidoisobutirato+ H2O--- CO2 + NH3+ -aminoisobutirato

CATABOLISMO

Catabolismo de Pirimidinas

PATOLOGIASAciduria -aminoisobutricaTransaminasaSin sntomas AsiticosA. RAciduria Ortica tipo IOrotato fosforribosiltransferasa y descarboxilasaCristalinuriaA. RAcidruria orotica IIOrotidilato descarboxilasaOrotidinuriaAnemia. inmA. RDef. transcarbamilasaIntolerancia a protenasR. Lig XAciduria Orotica La aciduria ortica hereditaria, tambin conocida como deficiencia de UMPS resulta en a acumulacin de cido ortico, el cual es excretado por la orina.Se cree que las caractersticas clnicas estn relacionadas con la deplecin de nucletido de pirimidina . PATOLOGIAETIOLOGIADIAGNOSTICODficit enzimtico de UMPSCarcter autosomico recesivo.CLASIFICACION-Tipo I:Deficiencia de orotato fosforribosiltransferasa y orotidilato descarboxilasa.Tipo II: Deficiencia nicamente de la orotidilato descarboxilasa

La eliminacin de cido ortico -Cristaluria-Uropata obstructiva -Baja estatura

PATOLOGIACONSECUENCIASTRATAMIENTORetraso en el desarrollo -Malformaciones cardiacas -Estrabismo bilateral -Obstruccin uretral

Administracin oral de uridina (100 a 200 mg .kg .da)-La dihidrooratasa en pacientes con tipo I se normaliza