Terapia antirretroviral 2012¿Tratar a todos?

Luis Miguel Noriega

¿Tratar a todos?

¿Cuando empezar TAR?

0.5

1

2

4

8

RR

(95

% C

I)

200

> 500> 500< 200

350

CD4

Carga viral

Adaptada de Gatel, IAS 2009

None <1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 >60.5

PI-Exposure (yrs) “HIT HARD AND EARLY”

Desarrollo de drogas antiretrovirales

20

25

30

Nº

de

ag

en

tes

dis

po

nib

les

Elvitegravir

Rilpivirina

Etravirina

Raltegravir

Maraviroc

Darunavir

Tipranavir

Fosamprenavir

Emtricitabina

Atazanavir

0

5

10

15

1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007 2009 2011

Nº

de

ag

en

tes

dis

po

nib

les

Atazanavir

Enfuvirtide

Tenofovir

Lopinavir

Amprenavir

Abacavir

Efavirenz

Delavridiae

Neviripina

Nelfinavir

Indinavir

Ritonavir

Saquinavir

Stavudiae

Lamivudina

Zalcitavine

Didanosine

AZT

Expectativa de vida en HIV+ + TAR

Lancet 2008; 372:293-299, JAIDS. 2007;46:72-77, JAMA, 2008; 300; 51-9

Inicio de TAR

• A los 20 años: 43 años de sobrevida

• A los 35 años: 32 años de sobrevida

Mortalidad similar a población normal, si llega a 500 CD4

Cohorte ATHENA (4174 pts.)

• Expectativa de vida a los 25 años

– 53.1 años pob general

– 52.7 años HIV+ asintomático

Ard van Sighem, CROI 2010

Terapia antiretroviral

Objetivos

• Reducir mortalidad

• Prolongar sobrevida

• Mejorar calidad de vida

Evidencias

• Evidencia de estudios RTC para tratar con CD4 <350

• Evidencia en estudios de cohorte observacional, de

disminución de morbi-mortalidad relacionada y no

relacionada a SIDA, al tratar con CD4 entre 350 a 500

• Supresión viral duradera

• Disminución de transmisión

• En pacientes con CD4 sobre 500

– Información sugiere que la viremia persistente se

relaciona a mayor riesgo CV, renal, hepático, neurológico

y canceres

– 1 estudio observacional que muestra baja de mortalidad

con tratamiento

¿Qué necesitamos?

En la medida que la enfermedad progresa, hay un continuo

riesgo, relacionado a la multiplicación viral y deterioro

del sistema inmune

Should Treatment for HIV Be Based on Results of

Clinical Trials More Than on Viral Pathogenesis?Clinical Trials More Than on Viral Pathogenesis?

Brian Conway, MD, FRCPC

Second International AIDS Society Conference on HIV

Pathogenesis and Treatment. July 13 - 16, 2003, Paris,

France

Inicio precoz vs no tan precoz

Razones para inicio precoz

• Mejoría de las terapias

– Mas potentes

– Menos tóxicas

– Menos píldoras y mayor adherencia

• Datos de cohortes internacionales

– Mortalidad, morbilidad

• Preservación función inmune y mejor

respuesta a terapia

• Prevención y progresión de complicaciones

– Control inflamatorio

• Disminución transmisión

• Co-Infecciones

Razones para Inicio precoz

• Mejoría de las terapias

– Mas potentes

– Menos tóxicas

– Menos píldoras y mayor adherencia

• Datos de cohortes internacionales

Vírgenes a terapia Experimentados

Gemini 65% Benchmrk 64%

Klean 66% Victor E1 64%

ACTG 5142 89% Motivate 47%

Artemis 84% Power 46%

Merit 69% Duet 61%

MK 004 87% Titan 70%

Castle 78%– Mortalidad, morbilidad

• Preservación función inmune y mejor

respuesta a terapia

• Prevención y progresión de complicaciones

– Control inflamatorio

• Disminución transmisión

• Co-Infecciones

Castle 78%

HEAT 68%

Estudio Discontinuación Discontinuación

por EA

Klean 5-11% 2%

ACTG

5142

12% 18%

Gemini 21-23% 3-7%

Heat 20-24% 4-6%

Castle 9-13% 2-3%

MK 004 5-15% 0-3%

Merit 25-27% 4-14%

Artemis 12-16% 3-7%

ABT 730 15-17% 3-5%

Razones para Inicio precoz

• Mejoría de las terapias

– Mas potentes

– Menos tóxicas

– Menos píldoras y mayor adherencia

• Datos de cohortes internacionales

– Mortalidad, morbilidad

• Preservación función inmune y mejor

respuesta a terapia

• Prevención y progresión de complicaciones

– Control inflamatorio

• Disminución transmisión

• Co-Infecciones

2011;171(17):156

0-1569

• Línea negra delgada

– Muerte y SIDA inician TAR

• Línea negra gruesa

– Muerte y SIDA difieren TAR

• Línea azul delgada

– Muerte inician TAR

Línea azul difieren• Línea azul difieren

– Muerte difieren TAR

NNT 34 para prevenir

un evento o muerte

Trate cuando los CD4 bajen de 500

38% de aumento mortalidad o evento SIDA

Trate cuando los CD4 bajen de 500

NNT 48 para los primeros 5 años

38% de aumento mortalidad o evento SIDA

si inicio TAR es con CD4 <350 vs <500

• 15 cohortes de USA/Europa

• 21247 pts. antes era TAR y 24444 era TAR

• Compara inicio con CD4 251-350 vs 351-

450

• Mayor mortalidad (RR 1.13) (0.8-1.60)

• Mayor morbilidad (RR 1.28) (1.04-1.57)

Comparación RR* (95% CI)

1-100 vs 101-200 3.35 (2.99-3.75)

101-200 vs 201-300 2.21 (1.91-2.56)

201-300 vs 301-400 1.34 (1.12-1.61)

251-350 vs 351-450 1.28 (1.04-1.57)

351-450 vs 451-550 0.99 (0.76-1.29)

Trate antes que CD4 bajen de 350

COHERE: Sobrevida libre de SIDA según CD4 con

CV suprimida75.336 pts en TAR

COHERE. PLoS Med. 2012;9:e1001194.

Trate cuando los CD4 bajen de 500

NA-ACCORD: 22 cohortes observacionales

Pacientes sin TAR previa y sin SIDA

CD4 351-500; 1996-2006

• Tratamiento inmediato vs diferido (N=8362)– Inmediato 2084 pacientes (CD4 promedio 422)

– Diferido 6278 pacientes CD4 promedio 286

• Resultados: 69% aumento de riesgo de muerte con TAR diferido (RR 1.7; 95%

CI: 1.3, 2.3; P< 0.001)

Kitahata NEJM 2009;360:1815

CD4 > 500; 1996-2006

• Tratamiento inmediato vs diferido (N=9155)– Inmediato 2220 pacientes (CD4 promedio 679)

– Diferido 6935 pacientes (CD4 promedio 410)

• Resultados: 94% aumento de riesgo de muerte con TAR diferido (RR 1.9; 95%

CI 1.4, 2.8; P<0.001)

Tratar con CD4 > de 500

Estudios observacionales de inicio TAR

Estudio Publicado N Endpoint RR P o 95% IC

NA-ACCORD NEJM, 2009 8,362 Muerte 1.69

CD4 <350 vs 350-500

< 0.001

NA-ACCORD NEJM, 2009 9,155 Muerte 1.94

CD4 <500 vs > 500

< 0.001

CD4 <500 vs > 500

Consortium Lancet, 2009 24,444 Sida o

muerte

1.28

CD4 251-350 vs 351-400

1.04-1.57

HIV-CAUSAL Ann Int Med,

2011

20,971 Sida o

muerte

1.38

CD4 <350 vs <500

1.23-1.56

CASCADE Arch Int Med,

2011

9,455 Muerte 0.51

CD4 350-499 vs diferido

0.33-0.80

COHERE Plos Med,

2012

75,336 Sida o

muerte

0.74

CD4 350-<500 en ART

0.96

CD4 > 500 en TAR

0.58-0.80

0.92-0.99La mayoria apoya tratamiento bajo 500 CD4,

algunos bajo 350 y la minoría sobre 500

Guías Británicas 2012: riesgo de progresión a

SIDA en 6 meses en pts. sin TAR, según edad

25 años

% riesgo

55 años

AIDS 2004, JID 2008, NEJM 1996, JID 1998, NEJM 1997, JAID 2007, Lancet 2005

Tratar mayores de 50 bajo 500 CD4

Estudios de Cohorte

Limitaciones

• Número de eventos bajos

• Factores confundentes no medidos pueden afectar resultados

• Eventos antes de llegar a nivel definido de tratamiento

pueden no ser contados “lead time bias”

• Toxicidad y resistencia no incluidos como endpoint

Razones para Inicio precoz

• Mejoría de las terapias

– Mas potentes

– Menos tóxicas

– Menos píldoras y mayor adherencia

• Datos de cohortes internacionales

– Mortalidad, morbilidad

• Preservación función inmune y mejor

respuesta a terapia

• Prevención y progresión de complicaciones

– Control inflamatorio

• Disminución transmisión

• Co-Infecciones

Razones para Inicio precoz

• Mejoría de las terapias

– Mas potentes

– Menos tóxicas

– Menos píldoras y mayor adherencia

• Datos de cohortes internacionales

– Mortalidad, morbilidad

• Preservación función inmune y mejor

respuesta a terapia

• Prevención y progresión de complicaciones

– Control inflamatorio

• Disminución transmisión

• Co-Infecciones

Inflamación en pacientes HIV+

Hunt, JID 2008 Hunt, AIDS 2011

Nivel CD4 y riesgo Cardiovascular en pacientes HIV+

• Cohorte de VIH+ y VIH- (Kaiser Permanente members)

• Aumento de riesgo de Cardiopatia, (P < .001) y de IAM (P < .001) en VIH+ vs VIH-

• Sin mayor riesgo de Cardiopatia en HIV+ tratados con CD4 ≥ 500 cells/mm3 (reciente)

Lower Rate of CHD

Higher Rate of CHD

Rate RatioCHD Risk By Most Recent CD4+*

Klein D, et al. CROI 2011. Abstract 810.

*Adjusted for age, race, sex, tobacco use, alcohol/drug abuse, obesity, diabetes, and use of lipid-lowering and antihypertensive therapy. The

following factors were time varying in the analysis: ART, CD4+ count, age, diabetes, lipid-lowering therapy, antihypertensive therapy, remaining

factors were fixed variables.

0.10 1.00 2.00

Rate Ratio (95% CI)

HIV Negative

CD4+ ≥ 500

CD4+ 201-499

CD4+ ≤ 200

HIV Negative

CD4+ ≥ 500

CD4+ 201-499

CD4+ ≤ 200

Reference0.9 (P = .38)1.4 (P < .001)1.7 (P < .001)

Reference1.3 (P = .19)1.1 (P = .75) 1.5 (P = .29)

HIV Positive,

Receiving ART

HIV Positive, Not

Receiving ART

• 2027 pacientes

– 6579 pacientes/año

• Inician terapia 2000-2008

• Viremia año predice mortalidad

independiente de CD4

Mugavero et al CID 2011

independiente de CD4

Replicación viral acumulativa causa daño

independiente de su efecto inmunosupresor

HIVRespuesta

inflamatoria

Aumento riesgo

enfermedades no VIH

No TAR

> riesgoTAR

< riesgo

Razones para Inicio precoz

• Mejoría de las terapias

– Mas potentes

– Menos tóxicas

– Menos píldoras y mayor adherencia

• Datos de cohortes internacionales

– Mortalidad, morbilidad

• Preservación función inmune y mejor

respuesta a terapia

• Prevención y progresión de complicaciones

– Control inflamatorio

• Disminución transmisión

• Co-Infecciones

• Periodo de baja en nuevos casos VIH, coincide con aumento de pesquisa, terapia y baja de CV poblacional (1996-2008)

• Bajan los nuevos casos de HIV y aumentan ETS (sífilis, gonorrea y chlamydias)

12,000

Montaner J, et al. CROI 2010, Montaner J, et al. Lancet, July 2010

≥ 50,000

10,000-49,999

3500-9999

500-3499

< 500

0

2000

4000

6000

8000

10,000

12,000

Pa

tie

nts

(n

)

HIV-1 RNA,

copies/mL

0

200

400

600

New HIV+diagnoses (all)

Ne

w H

IV+

Dia

gn

ose

s (n)

800

1000

1200

1400

Disminución de CV poblacional asociada con reducción de

nuevos casos de VIH en San Francisco

Análisis retrospectivo de la relación entre CV poblacional y nuevos casos de infección por VIH

Mean CVL

25,000

30,000

Me

an

Co

mm

un

ity

Vir

al L

oa

d (

cop

ies/

mL) Newly diagnosed and reported HIV

cases 1000

1200

Nu

mb

er o

f Ne

wly

Dia

gn

ose

d H

IV C

ase

s

Das-Douglas M, et al. CROI 2010.

0

5000

10,000

15,000

20,000

2004 2005 2006 2007 2008

Yr

Me

an

Co

mm

un

ity

Vir

al L

oa

d (

cop

ies/

mL)

0

200

400

600

800

Nu

mb

er o

f Ne

wly

Dia

gn

ose

d H

IV C

ase

s

798

642

523 518434

Uso de TAR y baja de transmisión en Dinamarca

HIV Positive MSM Alive

Newly Infected

HIV Transmission Rate pr 100 HIV Positive MSM

HIV

Po

siti

ve

MS

M A

liv

e/N

ew

ly I

nfe

cte

d

12,0

10,0

8,0

6,0

Tra

nsm

ission

Ra

te P

r 10

0 H

IV P

ositiv

e M

SM

• Test VIH y TAR son gratis

• >80% de MSM diagnosticados son tratados y 85% están

indetectables

– Número constante de nuevas infecciones desde 1995 (110-120)

Baja en transmisión no relacionada a baja

en riesgo

HIV

Po

siti

ve

MS

M A

liv

e/N

ew

ly I

nfe

cte

d

2,0

0,0

Tra

nsm

ission

Ra

te P

r 10

0 H

IV P

ositiv

e M

SM

18th IAC; Vienna, July 18-23, 2010; Abst. MOAC0103.

HPTN 052: Reducción de 96% en transmisión HIV en parejas sero discordantes

Total eventos de transmisión: 39(4 en TAR inmediata y 35 en diferida; P < .0001)

Correspondió a transmisión cercana al momento de inicio de terapia, antes de supresión de CV

Transmisión ligada: 28 Transmisión no ligada: 11

P < .001

TAR Inmediata : 1

TAR diferida: 27

Cohen MS, et al. IAS 2011. Abstract MOAX0102. Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011.

HPTN 052: baja de eventos relacionados a

SIDA en TAR inmediata vs diferida

Subjects Experiencing ≥ 1 AIDS-Related Event Delayed Immediate

Tuberculosis, n (%) 34 (4) 17 (2)

Serious bacterial infection, n (%) 13 (1) 20 (2)

WHO stage 4 event, n (%) 19 (2) 9 (1)

Esophageal candidiasis, n 2 2

Tiempo a 1º evento SIDA

Logrank P = .03

Fail

ure

Pro

ba

bil

ity

0.25

0.20

0.15

Immediate ART

Delayed ART

Cervical carcinoma, n 2 0

Cryptococcosis, n 0 1

HIV-related encephalopathy, n 1 0

Herpes simplex (chronic), n 8 2

Kaposi’s sarcoma, n 1 1

CNS lymphoma, n 1 0

Pneumocystis pneumonia, n 1 0

Septicemia, n 0 1

HIV wasting, n 2 0

Bacterial pneumonia, n 1 2� Eventos no SIDA infrecuentes y similares en ambas ramas

Grinsztejn B, et al. AIDS 2012. Abstract THLBB05.

Fail

ure

Pro

ba

bil

ity

Yrs Since Randomization

0 51 2 3 4

0.10

0.05

0

886

875

829

822

454

435

169

165

35

31

35

29Pts at Risk, n

HPTN 052: baja en conductas de riesgo

• Todos los participantes recibieron

consejería de riesgo, uso de

condones y búsqueda de ETS,

reforzado cada 3 meses

Pts heterosexuales con CV + y sexo no

protegido a 6 meses

– Rama TAR inmediato: 1%

– Rama TAR diferido: 3%

10

829

840

826

825

• Se evaluó en ambas ramas la

tendencia de hábitos de riesgo en el

tiempo, ajustándolo según

características basales (sexo, región,

abuso drogas, y nivel de CV

Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;365:493-505. 2. Mayer K, et al. AIDS 2012. MOPDC0106.

10

8

6

4

2

0

Delayed ART

Immediate ART

Delayed

Immediate

855

865

822

816

807

812

741

750

651

636

563

555

463

460Pts at Risk, n

Razones para Inicio precoz

• Mejoría de las terapias

– Mas potentes

– Menos tóxicas

– Menos píldoras y mayor adherencia

• Datos de cohortes internacionales

– Mortalidad, morbilidad

• Preservación función inmune y mejor

respuesta a terapia

• Prevención y progresión de complicaciones

– Control inflamatorio

• Disminución transmisión

• Co-Infecciones

Resolución 20% (20)Resolución 20% (20)Resolución 20% (20)Resolución 20% (20) Infección crónica 80%(80)Infección crónica 80%(80)Infección crónica 80%(80)Infección crónica 80%(80)

Estable 35%(28)Estable 35%(28)Estable 35%(28)Estable 35%(28)

Infección aguda 100% (100 )Infección aguda 100% (100 )

Historia natural hepatitis C3

0 a

ño

s

Co-infección VIH

Estable 35%(28)Estable 35%(28)Estable 35%(28)Estable 35%(28)

Progresión enfermedad 65%(52)Progresión enfermedad 65%(52)Progresión enfermedad 65%(52)Progresión enfermedad 65%(52)

Cirrosis 30%(16)Cirrosis 30%(16)Cirrosis 30%(16)Cirrosis 30%(16)

Progresión lenta 70%(36)Progresión lenta 70%(36)Progresión lenta 70%(36)Progresión lenta 70%(36)

CHC, IH, CHC, IH, TxTx, muerte 25% (4), muerte 25% (4)CHC, IH, CHC, IH, TxTx, muerte 25% (4), muerte 25% (4)Progresión lenta Progresión lenta 775% (12)5% (12)Progresión lenta Progresión lenta 775% (12)5% (12)

Lauer and Walker, NEJM 2011

25

-30

añ

os

Potenciales riesgos de inicio de TAR precoz

• Potencial mala adherencia y desarrollo de resistencia en pacientes no

preparados para terapia

– Todo paciente debe prepararse

– La resistencia global va en baja a pesar de uso cada vez mas precoz de TAR

• Mala calidad de vida por efectos adversos

– Cada vez mas y mejores terapias– Cada vez mas y mejores terapias

– Educación y cercanía

• Efectos adversos a largo plazo

– Neuropatía periférica, complicaciones renales, lipodistrofia, dislipidemia, insulino

resistencia, daño óseo

• Aumento de los costos

– Mayor costo por morbilidades

– Mayor costo por drogas

• 18495 pts., con fecha

seroconversión conocida

• Evaluación de tiempo para llegar

a nivel de CD4 que requiere

tratamiento

Lodi et al CID 2011

tratamiento

– <500 CD4: 1.2 años

– <350 CD4: 4.19 años

– <200 CD4: 7.93 años

• Al año de seroconversión

– 48% <500

– 26% <350

– 9% : <200

Ahorro de antivirales por baja de nivel de CD4

no es significativo

Reducción de costos con terapia precoz

Walensky R, et al. AIDS 2012. Abstract FRLBC01.

Guías de tratamiento según CD4

CD4 <350 350-500 >500

Tratar (AI) Tratar (AII) Tratar (BIII)

Tratar Tratar / considerar Considerar

Co-morbilidades y

transmisión

DHHS

Cualquier paciente, antes de tratarse, debe ser transmisión

IAS Tratar Tratar Tratar

Tratar Considerar

Co-morbilidades y

transmisión

Considerar

Co-morbilidades y

transmisión

Cualquier paciente, antes de tratarse, debe ser

evaluado para adherencia y educado

Tratar Tratar

1)Tratar según paciente

2)Considerar edad,

Co-morbilidades y transmisión

¡Si a la

Gracias

¡Si a la terapiaprecoz!