OBAT-OBAT ADRENERGIK DAN NORADRENERGIK

A. Anatomi dan Fisiologis Sistem Saraf Otonom

Saraf yang mengontrol dan mengkoordinasikan fungsi-fungsi fisiologis tubuh manusia dibedakan atas 2 divisi utama: (1) saraf pusat (SSP) terdapat dalam otak dan Medula Spinalis, dan (2) sistim saraf perifir yang memperantarai antara SSP dengan lingkungan eksternal dan internal. saraf perifir dibagi lagi menjadi divisi aferen (pembawa impuls yang naik) dan divisi eferen (pembawa impuls turun dari SSP ke organ-organ). Divisi eferen dibagi lagi atas saraf somatik dan saraf otonom (SSO). Neuron-neuron eferen SSO mempersyarafi otot polos dan otot jantung, kelenjar, dan organ-organ dalam lain. Tidak seperti saraf somatik, SSO dibedakan atas saraf simpatetik (adrenergic) dan saraf parasimpatetik (cholinergic).

Neuron-neuron saraf simpatetik berasal dari regio torakal dan lumbal (disebut juga divisi torako-lumbal), dan neuron-neuron saraf parasimpatetik berasal dari daerah batang otak atau dari daerah sakral (disebut juga divisi kranio-sakral). Serat saraf dari sentral ke ganglion disebut serat preganglion, dan dari ganglion ke organ-organ disebut serat posganglion. Serat saraf preganglion simpatetik pendek, dan berakhir di ganglion yang terletak dekat ke Medula Spinalis; sedangkan serat pos ganglion simpatetik panjang berakhir di organ. Sebaliknya serat saraf preganglion parasimpatetik panjang dan berakhir di gangglion yang letaknya dekat atau di dalam organ target; dan serat posganglionnya pendek.

Impuls dalam parasimpatis (kranio-sakral) berasal dari batang otak melalui nervus-nervus III, VII, XI, X dan Nervi erigentes ke sel intermediolateral segmen II dan IV bagian sakral medula spinalis. Impuls simpatis (torakolumbal) berasal dari sel intermediolateral medula spinalis semua segmen torakal dan segmen lumbal I, II dan III. Berdasarkan jenis neurotransmiter utama yang dibebaskan pada ujung saraf otonom, serat saraf otonom dibedakan atas serat kolinergik yang merilis acetylcholine (Ach) dan serat adrenergik yang membebaskan noradrenalin (norepinefrin, NE) sebagai neurotransmiter. Norephinefrin disintesis dalam sitoplasma dan dibungkus dalam vesikel dari serat postganglion simpatis. Setelah dikeluarkan melalui proses eksositosis, kerja dari norephinefrin dihentikan dengan reuptake norephinefrin kedalam postganglion. Metabolisme norephinefrin tersebut dilakukan oleh enzim monoamin oxidase dan catechol-o-methyltransferase.

Gambar 1. Sistem Saraf Simpatis

Gambar 2. Sintesis Norepinefrin

B. Sistem saraf adrenergik

1. Reseptor 1

Reseptor 1 adalah adrenoreseptor postsinaptik yang berlokasi di otot polos seluruh tubuh, pada mata, paru-paru, pembuluh darah, uterus, usus, dan sistem genitourinaria.Pengaktifan dari reseptor ini meningkatkan konsentrasi ion kalsium intraseluler yang berakibat pada kontraksi otot. Sehingga, 1agonis sering dihubungkan dengan midriasis (dilatasi pupil karena kontraksi dari otot radial mata), bronkokonstriksi, vasokontriksi, kontraksi uterus, dan kontraksi dari spinter di gastrointestinal dan traktus genitourinari.Stimulasi 1 juga menginhibisi sekresi insulin dan lipolisis.Otot jantung juga memiliki reseptor 1 yang mempunyai sedikit efek inotropik dan tidak ada efek kronotropik.Selama infark otot jantung, peningkatan reseptor 1 bersama dengan agonis diobservasi. Bagaimanapun, efek kardiovaskular yang paling penting dari stimulasi 1 adalah vasokonstriksi, yang meningkatkan tahanan perifer vaskular, afterload ventrikel kiri, dan tekanan darah arteri.

2. Reseptor 2

Berbeda dengan reseptor 1, reseptor 2 awalnya berlokasi di serat terminal presinaptik.Aktifasi dari adrenoreseptor menginhibisi aktifitas adenilat siklase. Ini menurunkan pemasukan daripada ion kalsium kedalam terminal neuronal, yang membatasi penambahan eksositosis dari penyimpanan vesikel yang mengandungnorepinefrin. Sehingga, reseptor 2 menciptakan loop negatif umpan balik yang menginhibisi pelepasan norepinefrin lebih lanjut dari neuron. Sebagai tambahan, otot polos vaskular mengandung postsinaptik 2 reseptor yang menciptakan vasokonstriksi. Lebih penting lagi, stimulasi dari reseptor 2 postsinaptik di sistem saraf pusat menyebabkan sedasi dan menurunkan aliran keluar dari simpatis, yang mengakibatkan vasodilatasi perifer dan menurunkan tekanan darah.

Gambar 3. Adrenoseptor adalah reseptor transmembranspanning yang terbuatdari 7 subunit, yang tehubung ke sebuah protein G. Protein G adalah membran endoplasma trimerik terbuat dari unit , , dan . Dengan pengaktifan, GTP pada sub unit digantikan dengan GDP, stimulasi dari perubahan konformasional, perubahan pada unit , , dan . Baik subunit G maupun G dapat mengaktivasi (atau menginhibisi) efektor enzim yang untuk adrenoseptor. M1 M7, unit membranspanning, unit,, dandari G protein; GTP, guanisin trifosfat, Pi fosfatinorganic cepat diasimilasi; gdp,guanisin difosfat, efektor E, siklofosfat untuk Gq, adenosiklat suklase untuk Gp dan Gs.

3. Reseptor 1

Reseptor 1 yang paling penting berlokasi di membran postsinaptik ada jantung.Stimulasi dari reseptor ini mengaktivasi adenilat siklase, yang merubah adenosin trifosfat menjadi adenosin siklik monofosfatase dan memulai kaskade kinase fosforilasi.Mulainya kaskade ini mempunyai efek kronotopik positif (meningkatkan denyut jantung), dromotopik (meningkatkan konduksi), dan inotropik (meningkatkan kontraktilitas).

4. Reseptor 2

Reseptor 2 berasal dari adrenoreseptor postganglionik yang berlokasi pada otot polos dan sel kelenjar. Reseptor ini mempunyai cara kerja yang sama dengan reseptor 1:aktivasi adenilat siklase. Selain persamaan ini, stimulasi 2 merelaksasi otot polos, mengakibatkan bronkodilator, vasodilasi, dan relaksasi daripada uterus (tokolisis), kandung kemih dan usus.Glikogenolisis, lipolisis, glukoneogenesis, dan pelepasan insulin distimulasi oleh aktivasi reseptor 2.Agonis 2 juga mengaktifkan pompa kalium-natrium, yang merubah kalium intraselular dan dapat membuat hipokalemi dan disritmia.

5. Reseptor 3

3 reseptor ditemukan di kandung kemih dan dijaringan lemak otak. Peranannya padafisiologis kandung kemih belum diketahui, tetapi ada yang berpendapat bahwa reseptor 3 ini berperan pada lipolisis dan termogenesis pada lemak coklat.

C. Obat- Obat Agonis Adrenergik

Agonis adrenergik bekerja secara spesifik pada adrenoreseptor dan . Agonis adrenergik dikategorikan sebagai agonis langsung dan agonis tidak langsung. Yang membedakan keduanya adalah pada agonis langsung memiliki struktur yang mirip dengan norephinefrin sehingga dapat langsung mengaktivasi reseptor adrenergik, sedangkan agonis adrenergik tidak langsung bekerja dengan cara mengurangi reuptake dan meningkatkan pengeluaran norephinefrin. Adrenergik agonis memiliki struktur 3,4 dihidroksibenzen yang dikenal sebagai katekolamin. Obat-obatan ini biasanya kerja pendek karena metabolismenya oleh monoamin oksidase

Agonis adrenergik berinteraksi dengan perubahan tertentu pada adrenoseptor dan . Aktifitas yang tumpang tindih mempengaruhi perkiraan dari efek klinis. Sebagai contohnya, epinefrin menstimulasi adrenoseptor 1-, 2-, 1-, 2- Efek akhir keseluruhannya pada tekanan darah arteri bergantung pada keseimbangan pada vasokonstriksi 1-, dan vasodilatasi 2-, dan pengaruh inotropik 1-. Lebih lanjut, keseimbangan ini berubah pada dosis yang berbeda.

Tabel 1. Obat-obatan Adrenergik Agonis

1. Epinefrin

Epinefrin merupakan prototype obat kelompok adrenergic. Zat ini dihasilkan juga oleh anak-ginjal dan berperan pada metabolisme hidrat-arang dan lemak. Adrenalin memiliki semua khasiat adrenergis alfa dan beta, tetapi efek betanya relative lebih kuat (stimulasi jantung dan bronkodilatasi).

a. Mekanisme Kerja

1. Farmakodinamika

Pada umumnya pemberian epinefrin menimbulkan efek mirip stimulasi saraf adrenergic. Ada beberapa perbedaan karena neurotransmitter pada saraf adrenergic adalah NE. Efek yang paling menonjol adalah efek terhadap jantung, otot polos pembuluh darah dan otot polos lain.

a. Jantung, epinefrin mengaktivasi reseptor 1 di otot jantung, sel pacu jantung dan jaringan konduksi. Ini merupakan dasar efek inotropik dan kronotropik positif epinefrin pada jantung. Epinefrin mempercepat depolarisasi fase 4, yakni depolarisasi lambat sewaktu diastole, dari nodus sino-atrial (SA) dan sel otomatik lainnya, dengan demikian mempercepat firing rate pacu jantung dan merangsang pembentukan focus ektopik dalam ventrikel. Dalam nodus SA, epinefrin juga menyebabkan perpindahan pacu jantung ke sel yang mempunyai firing rate lebih cepat. Epinefrin mempercepat konduksi sepanjang jaringan konduksi, mulai dari atrium ke nodus atrioventrikular (AV). Epinefrin juga mengurangi blok AV yang terjadi akibat penyakit, obat atau aktivitas vagal. Selain itu epinefrin memperpendek periode refrakter nodus AV dan berbagai bagian jantung lainnya. Epinefrin memperkuat kontraksi dan mempercepat relaksasi. Dalam mempercepat denyut jantung dalam kisaran fisiologis, epinefrin memperpendek waktu sistolik tanpa mengurangi waktu diastolic. Akibatnya curah jantung bertambah tetapi kerja jantung dan pemakaian oksigen sangat bertambah sehingga efisiensi jantung (kerja dibandingkan dengan pemakaian oksigen) berkurang. Dosis epinefrin yang berlebih disamping menyebabkan tekanan darah naik sangat tinggi juga menimbulkan kontraksi ventrikel premature diikuti takikardia ventrikel dan akhirnya fibrilasi ventrikel.

b. Pembuluh darah, efek vascular epinefrin terutama pada arteriol kecil dan sfingter prekapiler, tetapi vena dan arteri besar juga dipengaruhi. Pembuluh darah kulit, mukosa dan ginjal mengalami konstriksi karena dalam organ organ tersebut reseptor dominan. Pembuluh darah otot rangka mengalami dilatasi oleh epinefrin dosis rendah, akibat aktivasi reseptor 2 yang mempunyai afinitas lebih besar pada epinefrin dibandingkan dengan reseptor . Epinefrin dosis tinggi bereaksi dengan kedua jenis reseptor tersebut. Dominasi reseptor di pembuluh darah menyebabkan peningkatan resistensi perifer yang berakibat peningkatan tekanan darah. Pada waktu kadar epinefrin menurun, efek terhadap reseptor yang kurang sensitive lebih dulu menghilang. Efek epinefrin terhadap reseptor 2 masih ada pada kadar yang rendah ini. Dan menyebabkan hipotensi sekunder pada pemberian epinefrin secara sistemik. Jika sebelum epinefrin telah diberikan suatu penghambat reseptor , maka pemberian epinefrin hanya menimbulkan vasodilatasi dan penurunan tekanan darah. Gejala ini disebut epinefrin reversal yaitu suatu kenaikan tekanan darah yang tidak begitu jelas mungkin timbul sebelum penurunan tekanan darah ini, kenaikan yang selintas ini akibat stimulsai jantung oleh epinefrin. Pada manusia pemberian epinefrin dalam dosis terapi yang menimbulkan kenaikan tekanan darah tidak menyebabkan konstriksi arteriol otak, tetapi menimbulkan peningkatan aliran darah otak. Epinefrin dalam dosis yang tidak banyak mempengaruhi tekanan darah, meningkatkan resistensi pembuluh darah ginjal dan mengurangi aliran darah ginjal sebanyak 40%. Ekskresi Na, K dan Cl berkurang volume urin mungkin bertambah, berkurang atau tidak berubah. Tekanan darah arteri maupun vena paru meningkat oleh epinefrin meskipun terjadi konstriksi pembuluh darah paru, redistribusi darah yang berasal dari sirkulasi sistemik akibat konstriksi vena vena besar juga berperan penting dalam menimbulkan kenaikan tekanan darah paru. Dosis epinefrin yang berlebih dapat menimbulkan kematian karena adema paru.

c. Pernapasan, epinefrin mempengaruhi pernapasan terutama dengan cara merelaksasi otot bronkus melalui reseptor 2. efek bronkodilatasi ini jelas sekali bila sudah ada kontraksi otot polos bronkus karena asma bronchial, histamine, ester kolin, pilokarpin, bradikinin, zat penyebab anafilaksis yang bereaksi lambat dan lain lain. Disini epinefrin bekerja sebagai antagonis fisiologik. Pada asma, epinefrin juga menghambat penglepasan mediator inflamasi dari sel sel mast melalui reseptor 2, serta mengurangi sekresi bronkus dan kongesti mukosa melalui reseptor 1.

d. Proses Metabolik, epinefrin menstimulasi glikogenolisis di sel hati dan otot rangka melalui reseptor 2, glikogen diubah menjadi glukosa-1-fosfat dan kemudian glukosa-6-fosfat. Hati mempunyai glukosa-6-fosfatase tetapi otot rangka tidak, sehingga hati melepas glukosa sedangkan otot rangka melepas asam laktat. Epinefrin juga menyebabkan penghambatan sekresi insulin akibat dominasi aktivasi reseptor 2 yang menghambat, terhadap aktivasi reseptor 2 yang menstimulasi sekresi insulin. Sekresi glucagon ditingkatkan melalui reseptor pada sel pancreas. Selain itu epinefrin mengurangi ambilan glukosa oleh jaringan perifer, sebagian akibat efeknya pada sekresi insulin, tapi juga akibat efek langsung pada otot rangka. Akibatnya terjadi peningkatan kadar glukosa dan laktat dalam darah dan penurunan kadar glikogen dalam hati dan otot rangka. Epinefrin melalui aktivasi reseptor meningkatkan aktivasi lipase trigliserida dalam jaringan lemak, sehingga mempercepat pemecahan trigliserida menjadi asam lemak bebas dan gliserol. Akibatnya kadar asam lemak bebas dalam darah meningkat. Efek kalorigenik epinefrin terlihat sebagai peningkatan pemakaian oksigen sebanyak 20 sampai 30% pada pemberian dosis terapi. Efek ini terutama disebabkan oleh peningkatan katabolisme lemak, yang menyediakan lebih banyak substrat untuk oksidasi.

Efek utamanya terhadap organ dan proses proses tubuh penting dapat diikhtisarkan sebagai berikut :

1. Jantung : daya kontraksi diperkuat (inotropik positif), frekuensi ditingkatkan (kronotropik positif), sering kali ritmenya di ubah.

2. Pembuluh : vasokontriksi dengan naiknya tekanan darah.

3. Pernapasan : bronkodilatasi kuat terutama bila ada konstriksi seperti pada asma atau akibat obat.

4. Metabolisme ditingkatkan dengan naiknya konsumsi O2 dengan ca 25%, berdasarkan stimulasi pembakaran glikogen (glycogenolysis) dan lipolysis. Sekresi insulin di hambat, kadar glukosa dan asam lemak darah ditingkatkan.

2. Farmakokinetik

a. Absorbsi, pada pemberian oral, epinefrin tidak mencapai dosis terapi karena sebagian besar dirusak oleh enzim COMT dan MAO yang banyak terdapat pada dinding usus dan hati. Pada penyuntikan SK, absorbsi lambat karena vasokontriksi local, dapat dipercepat dengan memijat tempat suntikan. Absorbsi yang lebih cepat terjadi dengan penyuntikan IM. Pada pemberian local secara inhalasi, efeknya terbatas terutama pada saluran napas, tetapi efek sistemik dapat terjadi, terutama bila digunakan dosis besar.

b. Biotransformasi dan ekskresi, epinefrin stabil dalam darah. Degradasi epinefrin terutama terjadi dalam hati terutama yang banyak mengandung enzim COMT dan MAO, tetapi jaringan lain juga dapat merusak zat ini. Sebagian besar epinefrin mengalami biotransformasi, mula mula oleh COMT dan MAO, kemudian terjadi oksidasi, reduksi dan atau konyugasi, menjadi metanefrin, asam 3-metoksi-4-hidroksimandelat, 3-metoksi-4-hidroksifeniletilenglikol, dan bentuk konyugasi glukuronat dan sulfat. Metabolit metabolit ini bersama epinefrin yang tidak diubah dikeluarkan dalam urin. Pada orang normal, jumlah epinefrin yang utuh dalam urin hanya sedikit. Pada pasien feokromositoma, urin mengandung epinefrin dan NE utuh dalam jumlah besar bersama metabolitnya.

b. Indikasi

Terutama sebagai analepticum, yakni obat stimulan jantung yang aktif sekali pada keadaan darurat, seperti kolaps, shock anafilaktis, atau jantung berhenti. Obat ini sangat efektif pada serangan asma akut, tetapi harus sebagai injeksi karena per oral diuraikan oleh getah lambung.

c. Kontraindikasi

Epinefrin dikontraindikasikan pada pasien yang mendapat -bloker nonselektif, karena kerjanya yang tidak terimbangi pada reseptor 1 pembuluh darah dapat menyebabkan hipertensi yang berat dan perdarahan otak.

d. Efek samping

Pemberian epinefrin dapat menimbulkan gejala seperti gelisah, nyeri kepala berdenyut, tremor, dan palpitasi.Gejala gejala ini mereda dengan cepat setelah istrahat.Pasien hipertiroid dan hipertensi lebih peka terhadap efek efek tersebut maupun terhadap efek pada system kardiovaskular.Pada pasien psikoneuretik epinefrin memperberat gejala gejalanya.

e. Dosis dan Sediaan

Pada keadaan emergensi (contoh, pada shock atau reaksi alergi), epinefrin diberikan secara IV 0,05-1 mg tergantung pada toleransi kardiovaskuler. Untuk meningkatkan kontraktilitas miokardium atau denyut jantung, drip infus disediakan ( 1 mg dalam 250 mL dekstrose 5% dalam air [D5W; 4gr/mL]) dengan kecepatan 2-20 gr/menit. Beberapa solusi anastesi lokal menggunakan epinefrin pada konsentrasi 1: 200.000 ( 5gr/mL) atau 1: 400.000 ( 2,5gr/mL) ditandai dengan absorbsi sistemik yang rendah dan durasi yang lebih panjang. Epinefrin tersedia dalam vial pada konsentrasi 1: 1000 (1 mg/mL).

2. Norepinefrin

Norepinefrin adalah derivate tanpa gugus-metil pada atom-N.neurohormon ini khususnya berkhasiat langsung terhadap reseptor dengan efek vasokontriksi dan naiknya tensi. Efek beta hanya ringan kecuali kerja jantungnya (1). Bentuk-dekstronya, seperti epinefrin, tidak digunakan karena ca 50 kali kurang aktif. Karena efek sampingnya bersifat lebih ringan dan lebih jarang terjadi, maka norepinefrin lebih disukai penggunaannya pada shok dan sebagainya. Atau sebagai obat tambahan pada injeksi anastetika local.

a. Mekanisme Kerja

1. Farmakodinamika

NE bekerja terutama pada reseptor , tetapi efeknya masih sedikit lebih lemah bila dibandingkan dengan epinefrin. NE mempunyai efek 1 pada jantung yang sebanding dengan epinefrin, tetapi hampir tidak memperlihatkan efek 2. Infus NE pada manusia menimbulkan peningkatan tekanan diastolic, tekanan sistolik, dan biasnya juga tekanan nadi.Resistensi perifer meningkat sehingga aliran darah melalui ginjal, hati dan juga otot rangka juga berkurang.Filtrasi glomerulus menurun hanya bila aliran darah ginjal sangat berkurang. Reflex vagal memperlambat denyut jantung, mengatasi efek langsung NE yang mempercepatnya. Perpanjangan waktu pengisian jantung akibat perlambatan denyut jantung ini, disertai venokonstriksi dan peningkatan kerja jantung akibat efek langsung NE pada pembuluh darah dan jantung, mengakibatkan peningkatan curah sekuncup.Tetapi curah jantung tidak berubah atau bahkan berkurang.Aliran darah koroner meningkat, mungkin karena dilatasi pembuluh darah koroner tidak lewat persarafan otonom tetapi dilepasnya mediator lain, antara lain adenosin, akibat peningkatan kerja jantung dan karena peningkatan tekanan darah.Berlainan dengan epinefrin, NE dalam dosis kecil tidak menimbulkan vasodilatasi maupun penurunan tekanan darah, karena NE boleh dikatakan tidak mempunyai efek terhadap reseptor 2 pada pembuluh darahotot rangka.Efek metabolic NE mirip epinefrin tetapi hanya timbul pada dosis yang lebih besar.

b. Indikasi

Pengobatan pada pasien shock atau sebagai obat tambahan pada injeksi pada anastetika local.

c. Kontraindikasi

Obat ini dikontraindikasikan pada anesthesia dengan obat obat yang menyebabkan sensitisasi jantung karena dapat timbul aritmia.Juga dikontraindikasikan pada wanita hamil karena menimbulkan kontraksi uterus hamil.

d. Efek Samping

Efek samping NE serupa dengan efek samping epinefrin, tetapi NE menimbulkan peningkatan tekanan darah yang lebih tinggi. Efek samping yang paling umum berupa rasa kuatir, sukar bernafas, denyut jantung yang lambat tetapi kuat, dan nyeri kepala selintas. Dosis berlebih atau dosis biasa pada pasien yang hiper-reaktif ( misalnya pasien hipertiroid ) menyebabkan hipertensi berat dengan nyeri kepala yang hebat, fotofobia, nyeri dada, pucat, berkeringat banyak, dan muntah.

e. Dosis dan Sediaaan

Norepinefrin diberikan secara bolus IV (0,1gr/kgBB) atau dalam drip infus (4 mg dalam 500 cc D5W) dalam kecepatan 2-20 gr/menit. Norepinefrin tersedia dalam bentuk ampul 4 mg dalam 4 ml cairan.

3. Dopamin

a. Pertimbangan Klinis

Efek klinis dari dopamine adalah direk non selektif dan indirek agonis adrenergic. Dosis kecil (2 mg/kbBB/mnt) dopamine memiliki efek adrenergic minimal namun mengaktivasi reseptor dopaminergik. Stimulasi dari reseptor non adrenergic ini (Spesifik DA1 reseptor) vasodilatasi vascular ginjal dan menyebabkan dieresis. Pada dosis sedang (2-10 mg/KgBB/mnt) menstimulasi kenaikan kontraktilitas miokardium, denyut jantung, dan kardiak output. Efek menjadi lebih menonjol pada dosis yang lebih tinggi (10-20 mg/kgBB/mnt), menyebabkan peningkatan resistensi vaskuler perifer dan penurunan aliran darah ke ginjal.

Dopamine biasanya digunakan untuk terapi shock untuk meningkatkan kardiak output, meningkatkan tekanan darah, dan mempertahankan fungsi ginjal. Dopamine biasanya dikombinasi dengan vasodilator (Nitrogliserin atau nitroprusside), yang menurunkan afterload dan meningkatkan kardiak output.

b. Dosis dan Sediaan

Dopamin diberikan secara drip dengan cairan infus (400 mg dalam 1000 mL D5W) dengan laju 1-20 gr/kg/menit. Dopamin tersedia dalam bentuk ampul 5mL yang mengandung 200 atau 400 mg dopamin.

4. Dobutamin

a. Pertimbangan Klinis

Dobutamin merupakan selektif agonis beta1. Efek utama menimbulkan efek pada kardiovaskuler dengan meningkatkan kardiak output sehingga meningkatkan kontraktilitas miokardium. Penuruhan tahanan vaskuler disebabkan oleh aktivasi dari beta2 yang berperan dalam mencegah peningkatan tekanan darah arteri. Terjadi penurunan tekanan pengisian ventrikel kiri, sedangkan aliran darah koroner meningkat.

Peningkatan denyut jantung tidak terlalu menonjol dibandingkan dengan beta agonis lain. Efek menguntungkan pada keseimbangan oksigen myocardial membuat dobutamin merupakan pilihan terbaik untuk pasien dengan kombinasi gagal jantung kongestif dan kelainan atreri koroner, terutama jika resistensi vaskuler perifer dan denyut jantung meningkat.

5. Penilefrin

a. Pertimbangan klinis

Penilefrin adalah nonkatekolamin dengan predominan oleh aktifitas agonis 1(dosis tinggi dapat menstimulasi reseptor 2 dan ). Efek utama dari penilefrin adalah vasokonstriksi dengan penaikan secara perlahan pada tahanan resisten perifer dan tekanan darah arteri.Reflek takikardi dapat menurunkan kardiak output.Peningkatan aliran darah koroner disebabkan oleh efek langsung dari vasokonstriksi penilefrin pada arteri koroner yang dikendalikan oleh rangsangan vasodilatasi karena pelepasan dari faktor faktor metabolik.

Secarta klinis penilefrin mempunyai efek yang sama dengan norepinefrin tetapi kurang potent dan lebih lama serat efek yang minimal pada SSP. Penyuntikan secara intra vena dengan cepat pada pasien dengan penyakit arteri coroner mengakibatkan peningkatan pada tekanan pembuluh darah sistemik yang diiringi dengan penurunan curah jantung.

b. Dosis dan kemasan

Bolus kecil intravena dari 50 100 g (0,5 1 g/kg) dari penilefrin secara cepat membalik penurunan tekanan darah yang disebabkan oleh vasodilatasi perifer. (misalanya: anestesi spinal). Infus berkesinambungan (100 g/ml pada rata-rata 0,25 1 g/kg/min) akan menjaga tekanan darah arteri tetapi pada pengeluaran aliran darah ginjal. Takifilaksis yang terjadi dengan infus penilefrin membutuhkan titrasi yang meningkat dari infusnya. Penilefrin harus dilarutkan dari cairan 1% (10 mg/ampul 1 mL), biasanya sampai 100 g/mL larutan.

6. Agonis -2

a. Pertimbangan klinis

Metildopa, sebuah obat prototipikal, sebuah analog dari levodopa. Metildopa memasuki jalur sintesis norepinefrin dan dirubah ke -metilnorepinefrin dan -metilepinefrin. Transmitter yang salah ini mengaktifkan -adrenoreseptor, terutama reseptor pusat 2. Sebagai hasilnya, pelepasan norepinefrin dan tonus simpatik tidak ada.Penurunan pada tahanan vaskular perifer bertanggung jawab terhadap penurunan tekanan darah arteri (efek puncak kurang dari 4 jam).Aliran darah ginjal dipertahankan atau meningkat.Karena metildopa bergantung kepada metabolit untuk dapat efektif, maka telah digantikan dengan aktifitas 2, walaupun masih direkomendasikan dalam mengatasi tekanan darah tinggi dalam kehamilan.

Klonidine adalah agonis 2 yang sekarang secara umum digunakan untuk anti hipertensi (menurunkan tahanan resisten sistemik) dan efek kronotropik negatif. Belakangan ini, klonidine dan agonis 2 ditemukan mempunyai efek sedatif. Penelitian telah memeriksa efek anestesi pada pemberian klonidin (3-5 g/kg), intramuscular (2 g/kg), intravena (1-3 g/kg), transdermal (0,1-0,3 mg dilepaskan perhari), intrataekal (75-150 g), dan epidural (1-2 g). secara umum, klonidin tampaknya dapat menurunkan kebutuhan anestesi dan anlagesik (menurunkan MAC) dan membuat sedasi dan ansiolisis. Selama anestesi umum, klonidin dilaporkan meningkatkan kestabilan sirkulasi selama operasi dengan mengurangi level katekolamin. Selama anestesi regional, termasuk blok saraf perifer, klonidin memperlama durasi dari blok. Efek langsung pada medula spinalisdapat terjadi melalui reseptor postsinaptik 2 yang terdapat pada kornu dorsalis. Kemungkinan keuntungan yang lain termasuk menurunkan menggigil peska operasi, inhibisi dari opioid-menginduksi kekakuan otot, melemahkan symptom gejala putus obat opioid, dan perawatan dari beberapa sindrom penyakit kronik. Efek samping termasuk bradikardi, hipotensi, sedasi, depresi pernafasan, dan mulut kering.

Dexemedetomidine adalah simpatolitik karena pengeluaran simpatetik dikurangi.Ini dapat menjadi agen yang bermanfaat untuk mengurangi kebutuhan anestesi intraoperatif dan untuk mensedasi pasien yang diventilator postoperative di ruang pemulihan dan di ruang rawat intensif karena efek ansiolitik dan analgesik.Hal ini dapat terjadi tanpa depresi pernafsan yang signifikan.Pemberian yang cepat dapat meningkatkan tekanan darah, tetapi hipotensi dan bradikardi dapat terjadi Dexmedetomidine adalah suatu turunan lipofilik methylol dengan sifat afinitas yang lebih kuat dari reseptor 2 daripada klonidin.Ini mempunyai sedasi, analgesik, dan efek simpatolitik selama terapi masih berlangsung.

Walaupun agen ini adalah agonis adrenergik, mereka juga dapat dipertimbangkan sebagai simpatolitik karena pengeluaran simpatolitik dikurangi.Penggunaan jangka panjang daripada agen ini, terutama klonidin dan dexmedetomidine, mengarah ke supersensitisasi dan up-regulationdari reseptor; dengan kelanjutan yang tidak jelas dari obat yang manapun, symptom gejala putus obat akut bermanifestasi oleh krisis hipertensi yang dapat terjadi. Karena dari peningkatan afinitas dari dexmedetomidine dibandingkan klonidin untuk reseptor 2, sindrom ini dapat terjadi hanya setelah 48 jam dari pemberhentian penggunaan obat dexmedetomidine.

b. Dosis dan Sediaan

Klonidin tersedia dalam bentuk oral, transdermal, atau sediaan parenteral (lihat bagian Pertimbangan Klinis pada agonis 2 untuk dosisnya).Sediaan parenteral disepakati hanya untuk epidural atau intrataekal digunakan sebagai obat tambahan untuk analgesi/anestesi regional.Bagaimanapun, ini digunakan secara luas di Eropa pada bolus intravena dengan dosis 50 g untuk mengatur tekanan darah atau nadi.Mempunyai onset masa kerja yang lambat.

7. Efedrin

a. Pertimbangan Klinis

Efedrin adalah alkaloid yang terdapat pada tumbuhan jenis efedra.Efeknya seperti efek epinefrin, bedanya adalah bahwa efedrin efektif pada pemberian oral, masa kerjanya jauh lebih panjang, efek sentralnya lebih kuat.Efedrin merupakan non katekolamin sintetik kerja indirek yang menstimulasi reseptor dan adrenergik.Efek farmakologis dari obat ini secara tidak langsung menyebabkan lepasnya norepinefrin endogen (kerja indirek), tetapi obat ini juga mempunyai efek langsung pada reseptor adrenergik (kerja direk).Efek kardiovaskular dari efedrin sama seperti epinefrin: meningkatkan tekanan darah, laju nadi dan curah jantung. Seperti biasanya, efedrin juga digunakan sebagai bronkodilator. Ada perbedaan penting, bagaimanapun juga: efedrin mempunyai masa kerja yang lama karena efedrin adalah nonkatekolamin, tidak begitu kuat, mempunyai efek langsung dan tidak langsung, dan menstimulasi sistem saraf pusat (meningkatkan konsentrasi alveoli minimum). Efek tidak langsung agonis lainnya dari efedrin dapat terjadi karena stimulasi pusat, pelepasan norepinefrin postsinaps perifer, atau inhibisi dari pengambilan kembali norepinefrin.

Efedrin biasa digunakan sebagai vasopressor selama anestesi.Sebagai contoh, pemberiannya harus dilihat sebagai ukuran sementara selama penyebab hipotensi masih ditentukan dan ditangani. Tidak seperti efek langsung agonis 1, epinefrin tidak menurunkan aliran darah uteri.Ini membuatnya sebagai vasopressor pilihan pada banyak penggunaan obstetri. Efedrin juga dilaporkan memiliki efek antiemetik, terutama yang berhubungan dengan hipotensi karena spinal anestesi. Premedikasi dengan klonidin melawan efek dari efedrin.Efedrin, tidak seperti epinefrin, tidak menyebabkan hiperglikemi.Midirasis terjadi sejalan dengan pemberian efedrin, dan stimulasi SSP terjadi, walaupun kurang bila dibandingkan dengan yang dihasilkan oleh amfetamin.

b. Dosis dan Sediaan

Pada dewasa, pemberian efedrin sebagai bolus 2,5 10 mg, pada anak-anak diberikan bolus 0,1 mg/kg. dosis laluditingkatkan untuk menurunkanterjadinya takifilaksis, yang mungkin terjadi karena deplesi dari penyimpanan norepinefrin. Efedrin tersedia pada sedian 1 ampul mengandung 25 atau 50 mg obat.

D.Obat-Obat Antagonis Adrenergik

1.-Bloker

Pemblok -adrenergik dibedakan menjadi :

a. Non selektif -bloker

Imidazolin : tolazolin, phentolamin

Ergot alkaloid : ergotamine, ergotoksin

Miscellaneous : klorpromazin

b. Irreversible -bloker

eta-haloetilamin : fenoksibenzamin

c. Selektif 1-bloker

Quinazolin : prazosin, terazosin

Arilsulfonamid : tamsulosin

Alkaloid indol : indoramin

d. Selektif 2-bloker

Alkaloid indol : yohimbin

Komponen tetrasiklik : mirtazapin

Mekanisme kerja dari pemblok -adrenergik sebagai berikut :

1. Sebagai antagonis kompetitif terhadap amindiogenik, seperti norepinefrin pada reseptor -adrenergik. Contoh. Alkaloid indoetilamin, turunan imidazol, turunan benzodioksan, dan turunan quinanzolin

2. Sebagai antagonis non kompetitif terhadap norepinefrin. Cintoh : -haloetilamin

3. Relaksasi secra langsung otot polos arteriola. Contoh : turunan quinazolin.

Contoh Obat Alfa Bloker

1. Fentolamin

a) Pertimbangan Klinis

Fentolamin memproduksi sebuah kompetitif (reversibel) memblokade reseptor . Antagonisme1 dan relaksasi otot polos bertanggung jawab pada vasodilatasi perifer dan penurunan pada tekanan darah arteri.Penurunan pada tekanan darah memprovokasi reflek takikardi.Takikardi ini dirangsang oleh antagonisme dari reseptor 2 pada jantung karena blokade 2 membuat pelepasan norepinefrin dengan menghilangkan efek umpan balik. Efek kardiovaskular ini biasanya timbul dalam 2 menit dan bertahan samapai 15 menit. Seperti semua antagonis adrenergik, perpanjangan dari respon kepada respon blokade bergantung kepada tingakatan dari tonus simpatetik yang sudah ada. Reflek takikardi dan hipotensi postural membatasi kegunaan dari fentolamin kepada pengobatan dari hipertensi yang disebabkan oleh pengeluaran berlebihan stimulasi (contoh: pheokromositomam efek putus obat klonidin).

Fentolamin diberikan secara IV bolus intermiten (1-5 mg pada dewasa) atau sebagai infus berkelanjutan (10 mg dalam 100 D5W [100 g/mL]). Untuk mencegah nekrosis jaringan diikuti ekstravasasi dari cairan intravena mengandung sebuah agonis (cth: norepinefrine), 5 10 mg dari fentolamin dalam 10 mL dari cairan fisiologis dapat diinfiltrasi secara lokal. Fentolamin tersedia dalam sediaan bubuk lipofilik (5 mg).

2. -Bloker

Dikloroisoproterenol adalah bloker yang pertama ditemukan tetapi tidak digunakan karena obat ini merupakan agonis parsial yang kuat. Propranolol, yang ditemukan kemudian menjadi prototipe golongan obat ini. -bloker mempunyai bermacam tingkatan dari selektifitas untuk reseptor 1. Mereka yang lebih ke reseptor 1 mempunyai pengaruh yang lebih sedikitpada bronkopulmonal dan reseptor vaskular 2. Secara teoritis, 1bloker yang selektif akan mempunyai kemampuan efek inhibisi yang lebih sedikit terhadap reseptor 2. Sehingga obat ini lebih dipilih untuk pasien dengan PPOK atau penyakit perifer vaskular. Pasien dengan penyakit perifer vaskular dapat secara potensial menurunkan aliran darah jika reseptor 2, yang mendilatasi arteriol, diblok.

-bloker juga diklasifikasikan oleh jumlah dari aktifitas intrinsik simpatomimetik (ISA) yang dimiliki. Banyak dari -bloker mempunyai bebrapa peningkatan aktifitas agonis; walaupun merekatidak akan memproduksi efek yang sama seperti agonis yang sepenuhnya, seperti epinefrin. -bloker dengan ISA tidak memiliki keuntungan seperti -bloker tanpa ISA dalam mengobat pasien yang mempunyai penyakit kardiovaskular. -bloker dapat diklasifikasikan lebih lanjut seperti yang dieliminasi pada metabolismehepatis (seperti atenolol dan metopronol), yang dikeskresikan diginjal tidak mengalami perubahan (seperti atenolol), atau mereka yang dihidrolisa pada pembuluh darah (seperti esmolol).

Berdasarkan sifat-sifat ini, -bloker dibagi menjadi 3 golongan:

1. -bloker yang mudah larut dalam lemak (propranolol, alprenolol, oksprenolol,labetalol, dan metoprolol) semuanya diabsorpsi secara baik disaluran cerna, tetapi bioavaibilitasnya rendah karena mengalami metabolisme lintas pertama yang ekstensif dihati.

2. -bloker yang mudah larut dalam air (astenolol, nadolol dan atenolol) tidakmengalami metabolism, sehingga hampir seluruhnya siekskresikan utuh melalui ginjal dan mempunyai waktu paruh yang panjang (> 6 jam).

3. -bloker yang kelarutannya terletak diantara keduanya (timolol, bisoprolol,asetabutol dan pindolol) diabsorpsi dengan baik dari saluran cerna, tetapi mengalami metabolisme lintas pertama yang berbeda derajatnya.

Tabel 2. Farmakologi dari -bloker

ISA,Intrinsic sympathomimetic activity;+,efek ringan;0,tidak ada efek.

Contoh obat beta-bloker

1. Esmolol

a) Pertimbangan Klinis

Esmolol adalah antagonis 1selektif dengan masa kerja pendek yang mengurangi laju nadi dan, untuk mengurangi tekanan darah yang berlebih.Obat ini telah sukses digunakan untuk mencegah takikardi dan hipotensi pada rangsangan peripoertif, seperti intubasi, rangsangan pembedahan, dan keadaan emergensi. Sebagai contohnya, esmolo (1 mg/kg) menyebabkan peningkatan pada tekanan darah dan laju nadi yang biasanya diikuti dengan terapi elektrokonvulsi, tanpa mempengaruhi lamanya kejang. Esmolol sama efektifnya seperti propanolol dalam mengkontrol nadi ventrikuler dari pasien dengan atrial fibrilasi atau flutter. Walaupun esmolol dipertimbangkan menjadi kardioselektif, pada dosis tinggi dia menginhibisi reseptor 2 pada bronkus dan otot polos vaskular.

Masa kerja yang pendek dari esmolol adalah karena redistribusi yang cepat (waktu paruh distribusi adalah 2 menit) dan hidrolisis oleh sel darah merah esterase (waktu paruh eliminasi adalah 9 menit).Efek samping dapat dibalik dalam semenit dengan menghentikan infus. Sama seperti semua antagonis 1, esmolol sebaiknya menghindari pasien dengan sinus bradikardi, blok jantung lebih besar dari derajat 1, syok kardiogenik, atau bahkan gagal jantung.

b) Dosis dan Sediaan

Esmolol diberikan sebagai bolus (0,2-0,5 mg/kg) untuk terapi jangka pendek, seperti merangsang respon kardiovaskular untuk laringoskopi dan intubasi. Pengobatan jangka panjang biasanya dimulai dengan dosis awal 0,5 mg/kg dimasukkan lebih dari 1 menit, diikuti dengan infus berkelanjutan 50 g/kg/menit untuk mempertahankan efek terapeutik. Bila ini gagal untuk menghasilkan respon yang diinginkan dalam 5 menit, dosis awalnya dapat diulang dan infusnya ditingkatkan dengan perhitungan 50 g/kg/menit setiap 5 menit sampai maksimum dari 200 g/kg/menit. Esmolol tersedia dalam vial dengan dosisi ganda untuk bolus. Pemberian mengandung 10 ml obat (10 mg/mL).ampul untuk infus berkelanjutan (2,5 g dalam 10 mL) juga tersedia tetapi harus diencerkan untuk pemberian dengan konsentrasi 10 mg/mL.

2. Propanolol

a) Pertimbangan Klinis

Propanolol secara nonselektif memblok reseptor 1 dan 2. Tekanan pembuluh darah arteri diturunkan dengan beberapa mekanisme, termasuk menurunkan kontraktilitas otot jantung, menurunkan laju nadi, dan menghilangkan pelepasan rennin, curah jantung dan kebutuhan oksigen oto jantung juga dikurangi. Iskemik berhubungan dengan peningkatan tekanan darah dan laju nadi. Penghalang dari ejeksi ventrikuler adalah menguntungkan pada pasien dengan obstruksi kardiomiopati dan aneurisma aorta. Propanolol memperlambat konduksi atrioventrikuler dan menstabilisasi membran miokard, walaupun efek yang terjadi tidak begitu signifikan pada dosis klinis. Propanolol biasanya efektif terutama dlaam memperlambat respon ventrikuler kepada supraventrikuler takikardi, dan biasanya mengontrol takikardi ventrikuler yang berulanhg atau fibrilasi yang disebabkan oleh iskemik miokard. Propanolol memblok efek adrenergik dari tirotoksikosis dan pheokromasitoma.

Efek samping dari propanolol termasuk bronkospasme (antangonisme 2), gagal jantung kongestif, bardikardi, dan blok jantung atrioventrikuler (antagonisme 1). Propanolol mungkin memburuk depresi miokard dari anestesi inhalasi (cth: halotan) atau tidak menutupi karakteristik negatif inotropik dari rangsangan jantung tidak langsung (cth: isoflurane). Pemberian terus-menerus dari propanolol dan verapamil (sebuah bloker kalsium chanel) dapat secara sinergi menekan laju nadi, kontraktilitas, dan induksi nodus atrioventrikuler.

Memberhentikan terapi -bloker untuk 24-48 jam dapat memacu gejala putus obat yang ditandai dengan hipertensi (hipertensi yang berulang), takikardi, dan angina pektoris. Efek ini timbul sebagai sebab dari peningkatan jumlah reseptor adrenergik (up-regulasi).Propanolol mengikat protein secara ekstensif dan dibuang dari metabolisme hati.Waktu paruh eliminasinya dari 100 menit cukup lama dibandingkan esmolol.

b) Dosis dan Sediaan

Dosis individu membutuhkan propanolol yan bergantung kepada tonus dasar simpatetik. Secara umum, propanolol dititrasi sesuai efek yang diinginkan, dimulai dengan 0,5 mg dan meningkat dengan penambahan 0,5 mg setiap 3-5 menit. Dosis total jarang melebihi 0,15 mg/kg. Propanolol tersedia dalam ampul 1 mL berisi 1 mg.

3.Antagonis Campuran

1. Labetalol

a) Pertimbangan Klinis

Labetalol memblok reseptor 1-, 1- dan 2-.Perbandingan dari rasio blokade dengan blokade telah diperkirakan untuk mendekati 1:7 mengikuti pemberian intravena.Blokade campuran ini menurunkan tahan perifer vaskuler dan tekanan darah arteri.Laju nadi dan curah jantung biasanya sedikit menurun atau tidak berubah.Jadi, labetalol menurunkan tekanan darah tanpa reflek takikardi karena kombinasinya dengan efek - dan -.Efek tertinggi biasanya terjadi dalam 5 menit setelah dosis intravena.Gagal jantung kiri, paradoksikal hipertensi, dan bronkospasme telah dilaporkan.

b) Dosis dan Sediaan

Dosis awal yang direkomendasikan dari labetalol adalah 0,1 0,25 mg/kg diberikan secara intravena lebih dari 2 menit. Dua kali jumlah ini dapat diberikan dengan interval 10 menit sampai tekanan darah yang diinginkan telah dicapai.Labetalol dapat juga diberikan sebagai infus berkesinambungan yang lambat (200mg dalam 250 mL D5W) dengan kecepatan rata-rata 2 mg/menit. Bagaimanapun, karena waktu paruh yang panjang (>5 jam), infus yang berkepanjangan tidak disarankan. Labetalol (5 mg/mL) tersedia dalam 20 dan 40 mL.Kemasan dosis ganda dan di 4 dan 8 mL dosis tunggal dalam jarum.

DAFTAR PUSTAKA

Morgan, G Edward, Jr, MD.mikhail, Maged S, MD. Murray, Michael J, MD, PhD.et. al. Clinical Anesthesiology. 3 rd edition USA : The McGraw-Hill Companies, Inc. 2002

Ruffly. 2009. Conceptual Medicinal Chemistry Adrenergic and Anti-Adrenergic Drugs. Serial online. (cited 2015 April 12). Available at : http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/21978/5/Chapter%20I.pdf

Siswandono dan Bambang Soekardjo. 2008. Kimia Medisinal 2. Surabaya : Airlangga University Press.

1