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Martin Gramatzki Division for Stem Cell Transplantation and Immunotherapy, Department of Medicine II, University of Kiel, Kiel, Germany
DGHO 2014, Hamburg Therapie des Patienten
mit rezidiviertem Multiplem Myelom
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Behandlungsindikationen
für Patienten mit rezidiviertem MM
• CRAB Kriterien
• Hohe Tumorlast
• Aggressive Proliferation
• Riskofaktoren (Zytogenetik)
• Extramedulläre Manifestation
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SC- Mobilization
Cyclo
SC-Collection
Treatment Options in Patients with Multiple Myeloma
Front line
Bortezomib Lenalidomide Thalidomide
Chemo Steroid
SCT
SCT 1
Auto
M E L P H A L A N
SCT 2
Auto
vs.
Allo
M E L P H A L A N
Relapse PI/ Carfilzomib
IMID/ Pomalidomide Bendamustine Panobinostat Elotuzumab
Daratumomab Autologous SCT Allogeneic SCT
Steroid
Consolidation/ Maintenance Lenalidomide Thalidomide
(Frail patients) Continuous Treatment VMP, RD, MPT, VMPT-VT, Thal-Dex
Steroid St id
(Frail( patients)s Continuous Treatment VMP RD MPT VMPT VT Thal Dex
G-CSF
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Months
PFS in Trial MM-003 : Pomalidomide (Imnovid®) and Low Dose Dexa
versus High Dose Dexamethason
Median PFS, (Months)
POM plus Low dose Dex (n = 302)
4.0
HiDex (n = 153) 1.9
0 4 M
8 12 16 0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Pro
po
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n o
f P
ati
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Wit
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ut
Pro
gre
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n
p < 0.001
(San Miguel et al., Lancet Oncology 2013)
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Lenalidomide Treatment and Immunologic Events: Rash
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(Taverna et al., Swiss Med Wkly 2012)
Retreatment with Bortezomib in Relapsed Patients with MM is an Option:
Median Duration of Response (DOR)
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(Richardson et al., Blood 2014)
RVD in R/R Multiple Myeloma
80%
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2nd Autologous SCT as Part of Retreatment in the Relapse Situation of Multiple Myeloma:
Superiority of ASCT
(Cook et al., Lancet Oncology 2014)
ASCT = 19 months Cyclo = 11 months
ASCT = 80.3% Cyclo = 62.9%
- ASCT - Cyclophosphamid
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Mucositis Grade 4 Low-power Laser (Heltschl, Schlüsslberg, Austria)
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Meta- analysis of Low- power Laser Light to Prevent Grade 3 / 4 Mucositis
(Oberoi et al., PLoS ONE 2014)
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Allogenic SCT for Plasma Cell Diseases: The Kiel Experience in Relapsed Disease
(Years 2004 to 2013)
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Bortezomib Inhibits NF-κκB and the Degradation of DRiPs
(Meister et al., Cancer Res, 67:1783, 2007)
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Bendamustine, Velcade and Dex (BVD) in RR Multiple Myeloma
(Offidani et al., Blood Cancer J, 2013)
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Days
Carfilzomib C C C C
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
D D D D D D D D DDexamethasone
C C C C C C
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
B B
Days
Carfilzomib
Bendamustine
D D D D D D D D DDexamethasone
EMN09 Trial: Carfilzomib, Bendamustine, and Dexamethasone (CBd)
Maintenance
(8 Cycles)
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Weekly Carfilzomib and Dexamethasone (Cd) in Relapsed or Refractory MM
(Phase 1 Study: CHAMPION-1)
Grade 3/4 AE %
Increased blood creatinine 7
Dyspnea 7
Hyperglycemia 7
Thrombocytopenia 7
Outcome %
ORR 63
CR 30
VGPR 7
PR 26
Median time to ≥PR, months 1.0
(Berenson et al., ASH 2013)
• Patients n = 27, median age: 64 years, 1 prior therapy
• Carfilzomib, 30 minutes, days 1, 8, and 15
• Dexamethasone 40 mg days 1, 8, 15 and 22
• Carfilzomib MTD = 20/70 mg/m2 C, 2 DLT at 20/88mg/m2
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HDAC6
Acytelated α-tubulin
Aggresome- and Proteasome Inhibition
Protein degradation
Apoptosis
Protein degradation
Proteasome Inhibitor
(Bortezomib)�
DAC Inhibitor�
Proteasome No aggresome
formation
roteinradat
Protegrada
Misfolded proteins
Accumulation of misfolded proteins
(K. C. Anderson)
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(San Miguel et al., Lancet Oncology 2014)
Phase III Trial PANORAMA 1: Panobinostat and Bortezomib and Dexamethasone R/R MM Patients
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Phase III PANORAMA 1 Trial: Panobinostat plus Bortezomib and Dex in Relapsed or Refractory MM Patients
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In Preclinical Xenograft Models Bortezomib as well as Lenalidomide are
Synergistic to Elotuzumab (Anti-CS1/CD319)
0 10 20 30 40 50 60 70 800
250
500
750
1000
1250
1500
1750
2000
2250
2500
2750
Control Isotype Ab & PBS
Elo & PBS
Control Isotype Ab & Velcade
Elo & Velcade
Elo Dose Days
Velcade Dose Days
Study Day
Tu
mo
r V
olu
me (
mm
3)
(van Rhee et al., Mol Cancer Thera 2009; and Facet Biotech)
Bortezomib + Elotuzumab Lenalidomide + Elotuzumab
14 21 28 35 420
100
200
300
400
500
600
cIgG1 (1 mg/kg) + DMSO
Elotuzumab (1 mg/kg) + DMSO
Len 50 mg/kg + cIgG (1 mg/kg)
Len 50 mg/kg + Elo (1mg/kg)
lenalidomide dosing
elotuzumab or cIgG dosing
Study DayTu
mor
vol
ume
(mm
3 )
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Elotuzumab Combined with Lenalidomide in R/R Multiple Myeloma
(Phase II- Study 1703)
(Moreau et al., ASCO 2012 / Richardson et al., ASH 2012)
PFS=26.9m PFS=18.6m
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Therapy with CD38- Antibody Daratumumab in R/R MM: Best Change in M-Protein
S = Serum U = Urine F = Free light chains
(Lokhorst, Plesner et al., ASCO 2014)
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0 20 40 60 80 100 120 1400
20
40
60
80
100
control
HM1.24-ETA'
treatment
p<0.02
Day
Per
cen
t su
rviv
al
HM1.24-ETA‘ Inhibits INA-6 Tumor Cells in SCID Mice
HM1.24-ETA‘: 9x15 µg; t= 125 d (Staudinger et al., Blood Cancer J, 2014)
HM1.24-scFv
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M protein (serum)
LC (urine)
LC (serum)
5 mg daily
7.5 mg daily
10 mg daily
Everolimus in Advanced MM: Maximal M-Protein Change
(Phase I Study CRAD001C2455)
(Günther et al., 2014)
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IL-6
R
IL-6
α-c
hain
β-ch
ain
α
-ch
ain
β-ch
ain
IL6-R
Jak1 Jak2 Tyk2
Ras
GTP
Raf-1
MEK1/2
MAPK
GDP
gp
130
gp
130
Survival Proliferation
mTOR
Inhibition of Signaling Pathways in Myeloma
IL-6
STAT3
STAT3
Small G-
proteins Rapamycin TemsirolimusEverolimus
FTI / GGTI Raf inhibitors
IGF-1R antibody IGF-1R kinase inhibitor
STAT3 antisense /
EGCG
MEK inhibitors
sgp130Fc IL-6
Antibodies/ Immunoconjugates (CD38, CD54, CD56,
CD138, CD317, CD319) JAK inhibitors (Ruxolitinib)
IL-6/IL-6R/gp130 antibodies
PI3K inhibitors (Idelalisib BKM120)
Pim-2
PI3K AKT
Pim-2 Inhibitor (LGH447)
IGF-1
p70S6K
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Behandlungsoptionen für Patienten mit rezidiviertem Multiplen Myelom
• (Ältere) Novel drugs: nicht eingesetzte
• (Ältere) Novel drugs: wieder eingesetzte
• Pomalidomid bei Lenalidomid Vorbehandelten
• Kombination von PI und IMiD
• Erneute ASCT
• Allogene SCT
• Chemotherapie, speziell Bendamustin
• Bendamustin in Kombination
• Neuer PI Carfilzomib
• HDAC-Inhibitor Panobinostat in Kombination mit PI
• (Klinische Studie mit) - Antikörper / Immunkonjugat
- Signaltransduktionshemmer