Sci Rep. 2016; 6: 19765.Published online 2016 Jan 28. doi:  10.1038/srep19765TRATAMIENTO DE HEMANGIOMAS INFANTILES MIXTOS CON PROPRANOLOL ORAL COMBINADO CON TIMOLOL TOPICO: ESTUDIO RETROSPECTIVOJing Ge,1 Jiawei Zheng,a,1 Ling Zhang,1 Weien Yuan,b,2 and Haiguang Zhao3

1Department of Oromaxillofacial Head and Neck Surgery, Shanghai Ninth People’s Hospital, College of Stomatology, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai Key Laboratory of Stomatology, Shanghai, 200000, China.2School of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, 200000, China.3Department of Vascular Surgery, Shanghai Ninth People’s Hospital, College of Stomatology, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai Key Laboratory of Stomatology, Shanghai, 200000, China.

RESUMEN Los hemangiomas infantiles (HI) mixtos son de difícil manejo y muchas veces requieren intervención. Este estudio retrospectivo tuvo como objetivo introducir una terapia combinada de propranolol oral y timolol tópico, y evaluar su eficacia y seguridad. Ochenta y nueve lactantes con HI mixtos fueron tratados con propranolol oral 2 mg/kg/día dividido 2 veces al día y maleato de timolol en gel al 0,5%, 3 veces al día, durante al menos 3 meses. Dos observadores evaluaron los hemangiomas independientemente a los 0, 1, 3, 6 y 9 meses después de iniciado el tratamiento. Los cambios en la puntuación de los hemangiomas se evaluaron mediante el test t pareado. Se registraron el crecimiento por “efecto rebote” y los efectos adversos. Una vez completado el tratamiento, esta terapia combinada logró respuesta clínica en el 100% de los pacientes (89/89). Se demostraron efectos positivos significativos a los 1, 3 y 6 meses (p <0,001), pero no evidentes después de 6 meses (p = 0,06). La respuesta de HIs a la terapia dependía de la edad al iniciar el tratamiento. La duración promedio del tratamiento fue de 6,48 (5,77-7,19) meses. Un paciente (1,1%) recidivó después de 6 meses del cese del tratamiento, y 7 niños (7,8%) desarrollaron efectos secundarios. Nuestro estudio sugiere que el tratamiento de propranolol oral combinado con timolol tópico es muy eficaz y bien tolerado para el IH mixto, que puede usarse como tratamiento de primera línea.

Los hemangiomas infantiles (HIs), son tumores benignos de células endoteliales que se caracterizan por una proliferación inicial durante la infancia seguida de involución espontánea durante los siguientes 5-10 años, dejando a menudo residuos fibro-grasos, cicatrices atróficas o telangiectasias. La incidencia varía de 4% a 10% de los recién nacidos1,2,3. Los hemangiomas difíciles se presentan cuando se acompañan de ulceración cutánea dolorosa persistente, crecimiento rápido, desfiguración, deterioro de la función normal o compromiso cosmético. Las localizaciones comunes de los hemangiomas difíciles incluyen las regiones periorbitaria, orofaríngea, preauricular o parotídea. Estos hemangiomas requieren un tratamiento precoz y efectivo para prevenir secuelas permanentes. Según su profundidad, los HI pueden ser clasificados como superficial, profundo y mixto. El HI superficial se origina en la dermis papilar y se presenta como masa macular o papular roja brillante. La HI profundo proviene de la dermis reticular o de los tejidos subcutáneos y aparece como una masa azulada o relativamente incolora. El HI mixto es una combinación de componentes tanto superficiales como profundos.Se reporta, en estudios previamente publicados, que el HI mixto se trata con propranolol oral, láser de colorante pulsado de pulso largo y corticosteroide intralesional, y la tasa de respuesta varió entre 66,7% y 100%4,5,6,7. Sin embargo, los corticosteroides tienen efectos secundarios potenciales y una seguridad desconocida a largo plazo, y el láser de colorante pulsado de pulso largo fue efectivo sólo para hemangiomas tempranos6. El

Hemangeol (clorhidrato de propranolol) fue aprobado por la FDA en los Estados Unidos el 17 de marzo de 2014 y comercializado como el primer y único tratamiento aprobado por la FDA para el HI proliferativo que requiere terapia sistémica. Sin embargo, aproximadamente el 13,7% de los pacientes tratados con propranolol oral presentaron efectos adversos sistémicos8. Recientemente, se ha demostrado que el timolol, administrado localmente, es una intervención con una eficacia aceptable y menor incidencia de efectos adversos para las HI superficiales, pero apenas tiene efecto sobre los componentes subcutáneos9,10. El tratamiento de propranolol oral combinado con timolol tópico, dirigido al componente profundo y superficial del HI mixto, respectivamente, puede mantener la eficacia clínica mientras se evitan efectos adversos sistémicos. Sin embargo, las literaturas médicas acerca de esta terapia combinada son muy limitadas y no existe consenso sobre la manera apropiada de usar y monitorear esta terapia en lactantes con HI mixtos.El propósito de este estudio retrospectivo fue evaluar la eficacia y seguridad del propranolol oral combinado con el tratamiento con timolol tópico en 89 niños con HI mixtos.

MATERIAL Y METODOSSe diseñó e implemento un estudio retrospectivo en un hospital terciario integral en Shanghai, RP China. La población estudiada estuvo compuesta por todos los pacientes que requirieron tratamiento de hemangiomas infantiles de enero a mayo del 2014. Para ser incluidos en la muestra del estudio, los pacientes debían cumplir los siguientes criterios de inclusión: hemangiomas mixtos con resultados inminentemente indeseables tanto funcionales como cosméticos indeseables si no eran tratados. Los criterios de exclusión fueron que los pacientes tuvieran contraindicados los ß-bloqueadores, incluyendo asma bronquial, insuficiencia cardiaca, bradicardia sinusal, hipoglucemia, hipotensión, bloqueo cardíaco y alergia conocida a los ß-bloqueadores. También se excluyeron de la población estudiada a los pacientes con HI ulcerado o mucoso. Se recibieron el consentimiento para el tratamiento y la documentación de la respuesta de la enfermedad de todos los padres cuyos bebés participaron en el presente estudio. El estudio retrospectivo siguió los principios de la Declaración de Helsinki para la investigación con seres humanos, se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes y el estudio fue revisado críticamente y aprobado por la junta de revisión institucional del Shanghai Ninth People's Hospital. Los métodos se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices aprobadas de SCIENTIFIC REPORTS.

Evaluaciones antes y durante el tratamiento

Antes del tratamiento, todos los pacientes se sometieron a un examen exhaustivo basado en la historia clínica y el examen físico, incluyendo el examen clínico, ecografía, ecocardiografía, presión arterial y dosajes de glicemia. Los pacientes fueron programados para retornar a control a los 1, 3, 6 y 9 meses después del inicio del tratamiento para la puntuación de los HIs, examen físico (incluyendo la presión arterial, la frecuencia cardíaca y las mediciones de glicemia), la medición del peso corporal para ajustar la dosis y el registro de los efectos adversos, hasta el final del tratamiento.

Dosis y duración

Todos los pacientes fueron tratados con propranolol oral y timolol tópico, una combinación de β-bloqueadores orales y tópicos no selectivos. La dosis de propranolol

(Propranolol Hydrochloride Tablet, Changzhou Kangpu Pharmaceutical Co., Ltd, province de Jiangsu, China) fue de 2 mg/kg/día dividido 2 veces al día, mientras tanto el maleato de timolol en gel al 0,5% (School of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong University, China) se aplicó uniformemente sobre la superficie de los tumores 3 veces al día (la dosificación dependía de la superficie del HI). Esta dosificación se mantuvo durante todo el período del estudio. El objetivo del tratamiento era inhibir el crecimiento adicional e inducir una regresión completa de las lesiones. El tratamiento se continuó hasta que se obtuvieron cumplieron los objetivos o no se pudo lograr ninguna otra mejora. A continuación, la medicación de propranolol oral se disminuyó progresivamente a la mitad de la dosis durante 2 semanas, seguido de una cuarta dosis durante 2 semanas, y luego se interrumpió. El tratamiento con timolol tópico culmino cuando no hubo mejoría del componente superficial del HI.

Sistema de puntuación de hemangiomas

Hasta ahora, no existe un método estandarizado o validado para medir los hemangiomas. Debido a que el objetivo del tratamiento es reducir el deterioro funcional y cosmético, el sistema de puntuación semicuantitativo del hemangioma puede ser suficiente para alcanzar estos objetivos (Tabla 1)11. Dos cirujanos evaluaron, independientemente, a todos los pacientes determinando su puntuación de hemangioma en cada visita de seguimiento. Para el paciente con más de 1 HI cutáneo, se empleó el valor medio de cada puntuación de hemangioma. La media de las dos mediciones independientes se utilizó para el análisis de datos. En cada visita de seguimiento clínico, los hemangiomas recibieron una puntuación de 0 a 15 para evaluar la actividad y severidad. El sistema de puntuación consta de 5 componentes: color, consistencia de la superficie, firmeza, profundidad por ultrasonido y compromiso de órganos. Debido a que la participación de un órgano tiene la mayor relevancia médica, este componente es el que tiene la puntuación mayor. El propósito de la puntuación fue monitorear y comparar el hemangioma de visita a visita individualmente y de paciente a paciente. La reducción de la puntuación de hemangioma se clasificó de acuerdo a la resolución en: ninguna (0%), mínima (<25%), normal (≥25% y <50%), moderada (≥50% y <75%) o completa (100%).

Análisis estadístico

Se presentaron como estadística descriptiva datos demográficos del paciente, características del hemangioma e indicaciones para el tratamiento. El cambio en los valores de puntuación de los hemangiomas se evaluó mediante el test t pareado, comparando las diferentes visitas de seguimiento. Todas las pruebas estadísticas fueron de 2 colas, y α se fijó en 0,05. La fiabilidad intraobservador se evaluó utilizando el coeficiente de correlación intra-clase (ICC) por paquetes de software estadístico estándar (SPSS, versión 17.0, Chicago). Un valor de ICC <0,40 se consideró un mal acuerdo, 0,40-0,60 fue un acuerdo justo, 0,61-0,80 fue un buen acuerdo y> 0,80 fue excelente acuerdo.

RESULTADOSLos datos demográficos de los pacientes se resumen en la Tabla 2. Hubo 89 niños en el estudio, con edades comprendidas entre 1 mes y 1,5 años. La edad media fue de 4,96 ± 4,15 meses y la mediana de edad fue de 3 meses. Tres niños habían sido previamente tratados con láser y no lograron una mejoría significativa. El rango de ICC fue entre 0.91 y 0.98, lo que demuestra una excelente fiabilidad dentro de los evaluadores.

El análisis estadístico mostró que la terapia combinada logró respuestas en el 100% de esta serie de casos (89/89). La puntuación inicial de los hemangiomas antes del tratamiento fue de 8,67 (7,55-9,79), y la puntuación al final del tratamiento fue 2,07 (0,91-3,23), lo que indicó que la involución de los hemangiomas fue estadísticamente significativa (p ≤ 0,001). Hubo una respuesta rápida al tratamiento y una mejora estadísticamente significativa inmediata durante la visita inicial de seguimiento de 1 mes (p ≤ 0,001). Durante las siguientes visitas de evaluación clínica, se documentó una involución continua significativa de la puntuación de hemangiomas hasta el final del tratamiento. Es hasta los 9 meses, la mejora en comparación con el valor de 6 meses no era obvio (p = 0,06) (Fig. 1). La diferencia relevante existe cuando se distribuye según la edad del paciente al inicio del tratamiento combinado (Fig. 2). Se observó una mejoría marginalmente significativa en los niños con HI en los que el tratamiento se inició después de los 12 meses de edad (p = 0,03).

Figura 1.Puntuaciones de los hemangiomas antes, durante y al finalizar el tratamiento.Los datos se expresaron como medias (intervalos de confianza del 95%). N = 89 pacientes. **p <0,001 en comparación con el puntaje anterior del hemangioma.

Figura 2.Puntuaciones de los hemangiomas distribuidos a diferentes edades (meses al inicio de la terapia) antes, durante y al finalizar el tratamiento con propranolol.

Los datos se expresaron como medias (intervalos de confianza del 95%). *p <0,05 en comparación con el puntaje de hemangioma previo, **p <0,001 en comparación con el puntaje de hemangioma previo.

De los 89 pacientes, la resolución del hemangioma fue completa en 19 niños (21,3%), casi completa en 41 niños (46,1%), moderada en 18 niños (20,2%), normal en 7 niños (7,9%), mínima en 4 niños (4,5%).Durante las siguientes visitas de evaluación ambulatoria, se observaron pocos efectos secundarios: extremidades frías (n = 3, 3,4% de todos los pacientes), agitación durante la noche (n = 2; 2,2%) y diarrea (n = 2; 2,2%). Ninguno de estos efectos secundarios resultó en una suspensión del tratamiento combinado.La duración promedio del tratamiento fue de 6,48 (5,77-7,19) meses. Después del final del tratamiento, se observó un crecimiento de rebote de los hemangiomas en 1 paciente (1,1%). Este rebote resultó en un segundo régimen terapéutico combinado.Las Figuras 3 y 4 muestran pacientes con hemangiomas infantiles mixtos antes y después de la terapia combinada.

Figura 3.Respuesta a la terapia combinada de un HI extenso.(A), Antes del tratamiento, la edad de inicio del tratamiento fue de 6,5 meses. La puntuación del hemangioma fue de 15. (B), Fin del tratamiento después de 6 meses. La puntuación del hemangioma fue de 1.

Figura 4.Respuesta a la terapia combinada de un HI moderado.(A), Antes del tratamiento, la edad de inicio de fue de 2,5 meses. La puntuación del hemangioma fue de 8. (B), Fin del tratamiento después de 4 meses. La puntuación del hemangioma fue de 1.

DISCUSIONLos hemangiomas infantiles (HI) son los tumores vasculares benignos más comunes de la infancia. Los diferentes factores de riesgo incluyen sexo femenino, prematuridad, bajo peso al nacer, embarazos múltiples, edad materna avanzada y la fertilización in vitro1. Más del 60% de HI afecta la región de la cabeza y el cuello. Morfológicamente, los hemangiomas se clasifican en tipos superficiales, profundos y mixtos. El propranolol oral se ha convertido en el tratamiento estándar para HI profundos y de alto riesgo, mientras que el timolol tópico se usa comúnmente para lesiones superficiales y para minimizar los efectos secundarios sistémicos. En este estudio, se introdujo una terapia combinada consistente en propranolol oral y timolol tópico, que está dirigida a los componentes tanto superficiales como profundos del HI mixtos.En este estudio, la tasa de respuesta global fue del 100% (89/89), lo que indicó que la terapia combinada podría inhibir el crecimiento y promover la regresión de los HIs mixtos. Han sido reportadas diferentes modalidades de tratamiento para los HI, incluyendo cirugía láser, criocirugía y farmacoterapia (a saber, corticosteroides, vincristina, α-interferón, ciclofosfamida y propranolol). Sus tasas de respuesta para los HIs mixtos fueron entre 67% -100%4,5,6,7,12,13. Las series de casos anteriores y los estudios observacionales han demostrado que después del inicio de la terapia, se produce un cambio visible en el color y un considerable ablandamiento de la lesión dentro de un mes, seguido por la suspensión del crecimiento o la involución progresiva11,14,15,16. Nuestros resultados son consistentes con estos hallazgos (Fig. 1). Los primeros efectos notables de la terapia combinada fueron el continuo desvanecimiento de color así como el ablandamiento de las lesiones. Los cambios clínicos en el color y firmeza de las lesiones han sido probados objetivamente por los cambios estadísticamente significativos en la puntuación de las lesiones (P <0,001). Esto está relacionado con el efecto inhibidor de los ß2 bloqueadores que disminuye la liberación de los transmisores vasodilatadores como el óxido nítrico. La vasoconstricción resultante de los capilares de alimentación es responsable de los cambios tempranos en los hemangiomas17. A los 6 meses de tratamiento, el puntaje promedio fue de 2,3 (1,0-3,6) (p <0,001 comparado con el valor previo al tratamiento), y 16 niños (18%) mostraron resolución completa. Los efectos intermedios del ß-bloqueador se deben a la baja regulación de los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y de los factores de crecimiento de los fibroblastos básicos (bFGF) en el HI proliferativo, resultando en la inhibición de la cascada proangiogénica y la angiogénesis. El efecto a largo plazo del ß-bloqueador se debe a la apoptosis que resulta en la regresión de hemangiomas17. Esta puede ser la razón de su uso en la fase post-proliferativa.Idealmente, el propranolol debe iniciarse inmediatamente después que se decide hacerlo. En este estudio se observó una mejoría significativa en niños menores de 12 meses (p <0,001, comparado con el valor pre-tratamiento), mientras que se observó una reducción mínima en niños mayores de 12 meses (p = 0,03, comparado con el valor pre-tratamiento) (Fig. 2). En 59 casos de menos de 6 meses al comienzo del tratamiento en el presente estudio, se había logrado un acortamiento considerable del curso natural de HI (55/59) para aquellas lesiones en fase proliferativa. Este hallazgo estuvo de acuerdo con estudios previos: Una revisión sistemática reciente (incluyendo 1264 niños en 41 estudios) demostró que el propranolol oral se inició a una edad media de 6,6 meses (rango de 3 días a 10 años)18. Otros investigadores no observaron mejoría en niños con HI en los que se inició el propranolol después de los 9 meses de edad16. Los estudios publicados anteriormente también indicaron que el tratamiento precoz con propranolol oral, particularmente cuando se inicia durante la fase proliferativa, ha demostrado que se

asocia con mejores resultados a largo plazo19,20,21. Aunque no hay grandes estudios prospectivos que confirmen que el inicio precoz de la terapia con propranolol da como resultado mejores resultados, siempre es mejor iniciar el tratamiento tan pronto como sea posible durante la rápida proliferación del tumor.La duración de la terapia depende del grado de compromiso y de la sensibilidad al tratamiento. Una revisión sistemática de 1264 niños en 41 estudios encontró que el propranolol fue administrado por una duración promedio de 6,4 meses (rango de 1 semanas a 15 meses)18. En un estudio reciente sobre el tratamiento con propranolol para HI complicado, los autores utilizaron el fármaco con una duración media de 10,7 meses22. En este estudio, la duración media del tratamiento fue de 6.48 (5.77-7.19) meses, lo que indicó que la terapia combinada puede acortar la duración del tratamiento. Sin embargo, un niño (2 meses de edad) tuvo recaída después del cese de la terapia combinada de 6 meses. Esto es consistente con los estudios previos que sugirieron que el tratamiento óptimo con propranolol debe cubrir al menos toda la fase proliferativa del HIs mixtos4,11,22. En cuanto a los HI más grandes y más profundos, debido a su prolongada fase proliferativa tardía, el tratamiento podría extenderse hasta la edad de 12 meses23.Actualmente no existe un protocolo universalmente aceptado para el inicio, dosificación y monitorización del tratamiento tópico con timolol. Dado que el timolol es 4-10 veces tan potente como el propranolol25, debe tenerse en cuenta la dosis global de uso concomitante de propranolol oral y timolol tópico. En el reciente informe de la conferencia de consenso sobre el tratamiento con propanolol para el hemangioma, se ha recomendado una dosis de 1-3 mg/kg24, y la dosis media de propranolol fue de 2,1 mg/kg/día24. En este estudio, la dosificación de propranolol fue de 2 mg/kg/día, mientras que la dosis de maleato de timolol en gel al 0,5% (5 mg/mL) fue de 8,33 mg al día (50 ml de gel durante 1 mes, dosis para HI moderados). En general, la absorción sistémica percutánea de la mayoría de los fármacos tópicos corresponde solo a un pequeño porcentaje de las cantidades totales de fármacos. El uso de una estimación revisada y probablemente demasiado y excesivamente cautelosa de la biodisponibilidad sistémica de gel de timolol tópico al 5% -10% proporcionaría dosis equivalentes de propranolol oral de sólo 0,2 a 1,0 mg, o de 0,05 a 0,25 mg / kg durante 4 kg (0,03-0,17 mg / kg para un bebé de 6 kg, es decir, un niño de 3 meses en el percentil 50 para el peso) 26. Estas estimaciones sugieren que hay menos necesidad de precaución y es poco probable que se produzcan efectos secundarios sistémicos del timolol tópico. Sin embargo, hasta que se completen ensayos clínicos más grandes y se establezca plenamente su seguridad, la terapia combinada se debe utilizar con precaución, especialmente en los neonatos prematuros, HI con grandes áreas de superficie corporal.Los HI son los tumores vasculares benignos más comunes en niños. Son una causa de incomodidad y ansiedad de los padres y deben evaluarse cuidadosamente desde el punto de vista del tratamiento. En este estudio, se demostró que el tratamiento con propranolol oral combinado con timolol tópico es muy eficaz y seguro para los HI mixtos, lo que puede ofrecer un mejor tratamiento de primera línea. Sin embargo, se deben tratar ensayos prospectivos futuros que involucren un mayor número de pacientes y un período de seguimiento más largo para determinar si esta terapia combinada cumple su promesa terapéutica. La orientación anticipada y un apropiado protocolo de monitoreo son importantes para el uso seguro de la terapia combinada.

CONCLUSIONEste estudio retrospectivo reveló que el tratamiento con propranolol oral combinado con timolol tópico es muy efectivo y seguro para el HI mixto y podría

usarse como tratamiento de primera línea. Se deben realizar ensayos prospectivos futuros que incluyan un mayor número de pacientes y un período de seguimiento más largo para determinar si esta terapia combinada cumple su promesa terapéutica.

INFORMACION ADICIONALComo citar este articulo: Jing Ge. et al. Oral propranolol combined with topical timolol for compound infantile hemangiomas: a retrospective study. Sci. Rep. 6, 19765; doi: 10.1038/srep19765 (2016).

Artículo original: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4730155/