ufp 2011.05.10 imunologia hpv
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HPV e Resposta Imunológica
Hugo SousaBScH Microbiology, MSc Oncology
PhD Student, MD Student_________________________________________Serviço Virologia – Lab Biologia Molecular
Grupo Oncologia MolecularIPO Porto FG EPE
+Cancro do Colo do Útero
+Cancro do Colo do Útero
+Cancro do Colo do ÚteroDistribuição Mundial
+Cancro do Colo do Útero
4ª neoplasia na mulher
Neoplasia urogenital
Alta taxas: Incidência 16 / 100 000 Mortalidade 6 / 100 000
Em Portugal
+Cancro do Colo do Útero
1842 – A culpa era da profissão… 1901 – A culpa era da religião… 60s – A culpa era da circuncisão… 70s – A culpa era dos Herpes… 80s – Associação com HPV
odds ratio: 60 (95% C.I. 49-73)
Etiologia
+Cancro do Colo do ÚteroPatologia
Desenvolvimento de Lesões Precursoras que podem evoluir para Cancro
Infecção Ca Colo Útero6 meses 3 anos 6 anos 10 anos
+Cancro do Colo do ÚteroPatologia
Colo Útero Normal Normal
Histologia
Citologia
+Cancro do Colo do ÚteroPatologia
CIN 1
Histologia
Citologia
+Cancro do Colo do ÚteroPatologia
CIN 2
Histologia
Citologia
+Cancro do Colo do ÚteroPatologia
CIN 3
Histologia
Citologia
+Cancro do Colo do ÚteroPatologia
Carcinoma In Situ
Histologia
Citologia
+Cancro do Colo do ÚteroPatologia
Carcinoma Invasor
Histologia
Citologia
+Cancro do Colo do ÚteroPatologia
Carcinoma Invasor
+Cancro do Colo do ÚteroSusceptibilidade Genética
+Cancro do Colo do ÚteroSusceptibilidade Genética
+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)
+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Vírus com distribuição ubíqua Independentemente do género, idade, etnia ou localização
geográfica
Vírus epitelio-mucosotrópico Infecta células epiteliais e mucosas
Características Gerais
+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Descritos quase 200 tipos de HPV
Características Gerais
+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Família Papillomaviridae
Estrutura icosaédrica ( 55nm)
Vírus de DNA cadeia dupla Genoma com 8000pb positivo
2 genes estruturais (L1 e L2)
7 ou 8 genes precoces (E1 a E8)
Características Gerais
+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)Características Gerais
GENE FUNCTION
E1 DNA-dependent ATPase, ATP dependent helicasE;Allow unwinding of the viral genome and act as an elongation factor for DNA replication.
E2 Responsible for recognition and binding of origin of replication. Exists in two forms: full length (transcriptional transactivator) and truncated (transcriptional repressor). The ratio of these found in the heterotrimeric complex formed before complexing with E1 regulates transcription of viral genome.
E3 ????
E4 Late Expression: C terminal binds intermediate filament, allowing release of virus-like particles. Also involved in transformation of host cell by deregulation of host cell mitogenic signalling pathway.
E5 Obstruction of growth suppression mechanisms: e.g EGF receptor; activation of mitogenic signalling pathways via transcription factors: c-Jun and c-Fos (important in ubiquitin pathway degradation of p53 complex by E6). Inactivation of p21 (p53 induced expression halts cell cycle until DNA is proof-read for mutations).
E6 Transformation of host cell by binding p53 tumour suppressor protein.
E7 Transforming protein, binds to pRB/p107.
E8 ?????
+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Baixo-Risco: HPV6, 11, 13, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 e 89 Provocam aparecimento de papilomas/verrugas…
Características Gerais
+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Alto-Risco HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 e 59 Desenvolvimento de lesões baixo/alto grau e cancro do colo do
útero Desenvolvimento de outras neoplasias
Características Gerais
+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)Infecção
+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)Infecção
+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)Infecção
Infecção Queratinócitos Basais
Activação Replicação viral E1, E2, E4, E5
Amplificação Carga viral 10 1000 cópias/célula
Maturação vírus 1-3 semanas
Desenvolvimento de lesão Semanas Meses
+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)Infecção
+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)Mecanismo de Carcinogénese
+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)Mecanismo de Carcinogénese
+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Major Events
Integração DNA viral no DNA do hospedeiro
Imortalização celular
Instabilidade genómica
Escape à Resposta Imunológica
Mecanismo de Carcinogénese
+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)Mecanismo de Carcinogénese
+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Integração Viral
DNA Episomal: expressão de E2 regula a expressão de E6 e E7
DNA integrado: perda de E2 permite expressão desregulada de E6 e E7
Promove Inibição replicação viral Instabilidade genética
Confere vantagem selectiva para a proliferação de células
Ocorre na maioria dos casos de HSIL
Podem co-existir formas episomais com integradas
Mecanismo de Carcinogénese
+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)Mecanismo de Carcinogénese – E6
Moody and Laimonis, 2010
+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)Mecanismo de Carcinogénese – E7
Moody and Laimonis, 2010
+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)Mecanismo de Carcinogénese – E5
Moody and Laimonis, 2010
Expressa Retículo endoplasmático Complexo Golgi Membrana Pasmática
Papel importante nos eventos precoces da carcinogénese Presente em lesoes do colo do útero Ausente após integração
Funções Ligação à ATPase e danificando a
formação de endolisossomas Downregulating MHC class I and
CD1d
+ Vírus do Papiloma Humano (HPV)Mecanismo de Carcinogénese
+Evasão Imunológica do HPV
+Evasão Imunológica do HPVMecanismo de Infecção
+Evasão Imunológica do HPV
Replicate in keratinocytes which are “programmed to die” (squames)
Viral release does not provoke inflammation
Inhibition of Interferon synthesis and signaling
Delayed activation of adaptive immune response
Compromised immune surveillance (Cell mediated immunity is suppressed in non-regressing cells)
Persistência Infecção
MAGARET STANLEY. IMMUNE RESPONSE TO HPV. VACCINE 24s1 (2006)
+Evasão Imunológica do HPV
RESPOSTA INATA1ª linha resposta
Barreira Epitelial Sistema Fagocitário Citocinas Sistema do Complemento
Sem memória associada
Promove resposta adaptativa por via da interacção com Células Apresentadoras de Antigénios (células dendriticas/langerhans)
Resposta Imunológica
+Evasão Imunológica do HPV
RESPOSTA ADAPTADACelular
Células NK Células CD8 citotóxicas Macrófagos
Humoral Células B memória Plasmócitos
Resposta Imunológica
+Evasão Imunológica do HPVResposta Imunológica Anti-viral
NF-Kb Major transcription factor that regulates
genes responsible for both the innate and adaptive immune response
Plays a key role in regulating the immune response to infection by upregulating genes involved in T-cell development, maturation, and proliferation
Increases the number of T cells available for immune response
+Evasão Imunológica do HPVResposta Imunológica Anti-viral
TNFa Pro-inflammatory ctyokine that promotes
a cascade of cytokines which mediate an inflammatory response
Inibição da sinalização para as células T
Ambiguous functions
+Evasão Imunológica do HPVResposta Imunológica Anti-viral
Interferon (IFN) upregulates major histocompatibility
complex molecules, MHC I and MHC II, and increase immunoproteasome activity.
Higher MHC II expression increases presentation of viral peptides to helper T cells;
Higher immunoproteasome activity increase viral peptides processing for loading onto the MHC I molecule;
Higher MHC I expression increases presentation of viral peptides to cytotoxic T cells;
Increases the recognition and killing
of infected cells by T cells.
+Evasão Imunológica do HPVResposta Imunológica Anti-HPV
+Evasão Imunológica do HPVResposta Imunológica Anti-HPV
+Evasão Imunológica do HPV
HPV replication does not induce: necrosis cytolysis viraemia
Terminally differentiated cells are not part of immune surveillance
HPV E6 and E7 down regulates IFN-gamma
HPV E5 down regulates MHC class I
Despite weak immune response: Most HPV cleared within 2 years Cell mediated immunity
Em suma...
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HPV e Resposta Imunológica
Hugo SousaBScH Microbiology, MSc Oncology
PhD Student, MD Student_________________________________________Serviço Virologia – Lab Biologia Molecular
Grupo Oncologia MolecularIPO Porto FG EPE