ulcer cushing etiologie

8/12/2019 Ulcer Cushing Etiologie

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Canad. M. A . J . WENEP ANDHOFF: P E P T I C ULCER 1 1 5A u g . 1 9 4 8 , v o l . 5 9 jc r u d e c l i n i c a l m e t h o d s m i g h t w e l l b e i n a p p r o -p r i a t e t o e l i c i t a t e n d o n r e f l e x t h a t m i g h t b eb r o u g h t o u t w i t h a f i n e r t e c h n i q u e . E i s m a y e ra n d M u l l e r 5 h a v e d e m o n s t r a t e d t h a t c l i n i c a l l ya b o l i s h e d r e f l e x e s c o u l d b e e l i c i t e d b y e l e c t r o -m y o g r a p h i c m e t h o d s .

A s e a r l y a s 1 9 1 2 , B a b i n s k i . s t u d i e d c o n d i t i o n sw h e r e i n c a u s e s o f h y p e r a c t i v e a n d a b s e n t r e -f l e x e s w e r e a s s o c i a t e d . He made h i s f i r s ts t u d i e s 6 w i t h c a s e s o f t a b e s c o m p l i c a t e d w i t ha n o r g a n i c h e m i p l e g i a . Among t h e t y p e s u s u -a l l y d e a l t w i t h h e c h o s e o n e w h e r e t h e r e f l e x e so f a l l f o u r l i m b s w e r e c o m p l e t e l y a b o l i s h e db e f o r e t h e o n s e t o f h e m i p l e g i a a n d h e c o m -m e n t e d a s f o l l o w s : l I n s u c h c a s e s , t h e p y r a m i d a l l e s i o n w i l l n o t i n f l u -

e n c e t h e r e t u r n o f t h e r e f l e x e s . As a m a t t e r o f f a c t ,o n e c a n c o n c e i v e t h a t a b s e n t r e f l e x e s c a u s e d b y a d e e pa l t e r a t i o n o f t h e a r c a r e i r r e v e r s i b l e . H o w e v e r , c a s e sh a v e b e e n r e p o r t e d w h e r e i n a b s e n t r e f l e x e s h a v e c h a n g e dt o h y p e r a c t i v e o n e s i n t h e p a r a l y z e d l i m b s . I n s u c hi n s t a n c e s , t h e r a d i c u l a r l e s i o n s m u s t h a v e b e e n m o r es u p e r f i c i a l a n d l e s s e x t e n s i v e . O n e m u s t a d m i t t h a ta b s e n t t e n d o n r e f l e x e s d o n o t n e c e s sa r i l y mean a c o m -p l e t e p h y s i o l o g i c a l i n t e r r u p t i o n o f r e f l e x p a t h w a y s . Tob e c o n v i n c e d o f t h i s f a c t o n e s h o u l d o n l y r e c a l l howl o n g a t t i m e s , t e n d o n r e f l e x e s m a y r e m a i n a b o l i s h e d i nc o n v a l e s c e n t s o f p o l y n e u r i t i s . ' '

S u c h r e a s o n i n g a n d s u c h e x a m p l e s h e l p o n et o u n d e r s t a n d t h a t a n i m p o r t a n t p y r a m i d a ll e s i o n m a y , i n c e r t a i n c o n d i t i o n s , m a n i f e s ti t s e l f b y s i g n s t h a t s p e a k l o u d e r t h a n a m e r e- s o l i t a r y p l a n t a r e x t e n s i o n .

A f t e r t h i s s h o r t i n c u r s i o n i n t o new p a t h -w a y s , i t b e c o m e s p l a u s i b l e t o a d m i t w i d e r' f r a m e s f o r F r i e d r e i c h ' s a t a x i a a n d f o r h e r e d i -t a r y d e g e n e r a t i o n s a t l a r g e . T h e m o r e o n e s e e ss u c h c a s e s , t h e m o r e o n e i s i n c l i n e d t o b e l i e v ei n a v a s t g r o u p o f s p i n o - c e r e b e l l a r d e g e n e r a -t i o n s w i t h o r w i t h o u t a l l c o m p o n e n t s b e i n gn e c e s s a r i l y p a r t o f t h e p i c t u r e .

R EF ER ENC ES1 . REcHTMAN, A. M. AND ALPERS, B . J . : A r c h . Neurol.

& P s y c h . , 3 2 : 2 4 8 , 1 9 3 4 .2 . GUILLAIN, G. AND MOLLARET, P . : Presse M e d i c a l e , 7 3 :1 4 1 7 , 1 9 3 3 .3 . SHERMAN, I . : A r c h . N e u r o l . & P s y c h . , 3 2 : 1 2 8 2 , 1 9 3 4 .4 . KREBS, E . AND MOLLARET, P . : Rev. N e u r o l . , 2 : 8 2 , 1 9 3 1 .5 . EIsMAYER, J . AND M ULLE R, K. : D e u t s . Z e i t s f u rN e r v e n h . , 4 3 : 2 0 1 ( q u o t e d by Kre b s a n d M o l l a r e t ) .6 . BABINSKI, J . , VINCENT, C . AND JARKOWSKI, J . : Rev .N e u r o l . , 1 : 4 6 3 , 1 9 1 2 .1 4 1 4 Drummond S t .

RESUMEP r s e n t a t i o n d e h u i t c a s d ' a t a x i e d e F r i e d r e i c hd a n s c i n q g e n 6 r a t i o n s d e d e u x f a m i l l e s a l l i e e s . Les y n d r 6 m e c o m p r e n d l e d e b u t e n t r e 7 e t 1 3 a n s e t 1 ' a g -g r a v a t i o n p r o g r e s s i v e d e s s i g n e s c l a s s i q u e s : a t a x i e ,n y s t a g m u s , r i g i d i t e , p a r o l e s c a n d e e , s c o l i o s e e t p i e d sc r e u x v a r u s - 6 q u i n s . L a m a l a d i e s e m b l e s ' 8 t r e t r a n s -m i s e , d a n s c e t t e f a m i l l e , s e l o n u n f a c t e u r r e c e s s i f nonl i e a u s e x e . U n m a r i a g e e n t r e c o u s i n s g e r m a i n s , hl a t r o i s i e m e g & n 6 r a t i o n , e u t p e r m i s l ' a p p a r i t i o n d ' u nmode d o m i n a n t , c e q u i n ' a p a s ' t e l e c a s . Par a i l l e u r s ,] a m a l a d i e s ' e s t m a n i f e s t e e c h e z d e u x f r e r e s d o n t l e s

a s c e n d a n t s n ' e n o n t p a s e t 6 t o u c h e s d u r a n t q u a t r eg e n 6 r a t i o n s . C e t t e o b s e r v a t i o n p e r m e t d e r e n d r ec o m p t e d e 1 ' a p p a r i t i o n s o u d a i n e d e c a s s o i - d i s a n ts p o r a d i q u e s . L ' a t a x i e d e F r i e d r e i c h p a r a l t c o n s t i t u e r ,a v e e l a p a r a p 1 e g i e s p a s t i q u e h 6 r 6 d i t a i r e e t l ' a t a x i eh e r 6 d o - e 6 r 6 b e l l e u s e , u I i g r o u p e d e d 6 g e n 6 r e s e e n c e se c r 6 b e l l o - r a c h i d i e n n e s d o n t l e s e 1 6 n i e n t s p e u v e n tn ' 8 t r e p a s t o u s p r e s e n t s d a n s t o u s l e s c a s .PA UL DE BELLEFEUILLE

T HE NEURO-HUMORAL ASPECTS OFPEPTIC U L C E R FORMATION*J . W e n e r , B . S c . , M . S c . , M . D . C . M . t a n dH . E . H o f f , B . S . , B . A . , D . P h i l . , M . D . t

M o n t r e a l , Q u e .I N T R O D U C T I O N

I N s p i t e o f t h e e a r l y a n d b r i l l i a n t o b s e r v a t i o n so f c l i n i c a l p a t h o l o g i s t s , n o t a b l y R o k i t a n s k y ,who f i r s t c a l l e d a t t e n t i o n t o t h e a s s o c i a t i o n o fb r a i n d a m a g e a n d p a t h o l o g i c a l c h a n g e s i n t h es t o m a c h , s u g g e s t i n g a n e u r o g e n i c b a s i s f o r u l c e rf o r m a t i o n , t h i s c o n c e p t w a s f o r m any d e c a d e so v e r s h a d o w e d b y t h e v i e w s o f V i r c h o w a n d h i sf o l l o w e r s who h e l d t h a t p e p t i c u l c e r w a s e s s e n -t i a l l y a l o c a l d i s e a s e .

A l t h o u g h t h e n e u r o g e n i c c o n c e p t w a s l a t e rs u p p o r t e d b y b o t h e x p e r i m e n t a l a n d c l i n i c a ls t u d i e s , i t w a s n o t u n t i l t h e p u b l i c a t i o n o fC u s h i n g s B a l f o u r L e c t u r e , r e l a t i n g p e p t i cu l c e r t o d i s t u r b a n c e s i n t h e i n t e r b r a i n , t h a tt h e i n t e r e s t i n t h i s a s p e c t o f u l c e r f o r m a t i o nw a s r e v i v e d . I n t h e y e a r s t h a t f o l l o w e d , t h e r eh a s b e e n a n i n c r e a s e i n b o t h c l i n i c a l a n d e x -p e r i m e n t a l r e p o r t s i n d i c a t i n g t h a t t h e i n i t i a -t i o n a n d t h e m a i n t e n a n c e o f c h r o n i c p e p t i cu l c e r i n m a n m a y b e m e d i a t e d t h r o u g h a s u b -s t r a t u m o f n e r v o u s a c t i v i t y .

T h e e m o t i o n a l a n d p s y c h i c a s p e c t s o f t h eu l c e r p r o b l e m h a v e b e e n s t r e s s e d i n t h e p a s t ,b u t i t i s o n l y i n r e c e n t y e a r s t h a t p s y c h i a t r i s t si n t h e i r e x a c t i n g a n a l y s i s o f t h e f e a t u r e s o ft h e p e r s o n a l i t y w h i c h p r e d o m i n a t e i n p a t i e n t sw i t h p e p t i c u l c e r , h a v e r e - e n f o r c e d t h e c o n c e p tt h a t p e p t i c u l c e r m a y b e a p s y c h o s o m a t i c d i s -e a s e , i n d u c e d b y a n i m b a l a n c e o f t h e a u t o n o m i cn e r v o u s s y s t e m r e s u l t i n g f r o m s u s t a i n e d e m o -t i o n a l c o n i f l i c t s . T h e b e n e f i t t h u s f a r d e r i v e df r o m v a g o t o m y i n t h e t r e a t m e n t o f p e p t i c u l c e r

* From t h e D e p a r t m e n t o f P h y s i o l o g y , M c G i l l U n i -v e r s i t y , M o n t r e a l .t G . R u t h e r f u r d C a v e r h i l l F e l l o w i n M e d i c i n e , M e G i l lU n i v e r s i t y , F a c u l t y o f M e d i c i n e , M o n t r e a l .t S u p p o r t e d b y a g r a n t from t h e B l a n c h e E . H u t c h i n -s o n R e s e a r c h F u n d , F a c u l t y o f M e d i c i n e , M e G i l l U n i v e r -s i t y , M o n t r e a l .


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WENER AND H O F F : P E P T I C ULCER C a n a d . M . A. J .L Aug. 1 9 4 8 , v o l . 59t e n d s t o support t h i s v i e w . I t t h u s appearsa p p r o p r i a t e t o r e v i e w t h e e v i d e n c e f o r t h en e u r o g e n i c c o n c e p t o f u l c e r f o r m a t i o n .EARLY H I S T O R Y OF THE N E U R O G E N I C DOCTRINEO v e r a c e n t u r y ago, Kammerer' i n 1 8 2 3 a n d

R o k i t a n s k y 2 i n 1 8 4 1 f i r s t c a l l e d a t t e n t i o n t o t h ea s s oc i a t i o n o f b r a i n damage a n d c h a n g e s i nt h e s t o m a c h . R o k i t a n s k y d e s c r i b e d t wo t y p e so f l e s i o n s i n t h e s t o m a c h , t h e f i r s t , a g e l a t i n o u ss o f t e n i n g u s u a l l y s e e n i n i n f a n c y a s s o c i a t e dw i t h d e m o n s t r a b l e p a t h o l o g i c a l c h a n g e s o f t h eb r a i n . He t h o u g h t t h a t , t h e p r o x i m a t e causemay b e l o o k e d f o r i n t h e d i s e a s e d i n n e r v a t i o no f t h e s t o m a c h o w i n g t o a m o r b i d c o n d i t i o n o ft h e v a g u s , a n d t o t h e extreme a c i d i f i c a t i o n o ft h e g a s t r i c j u i c e . T h e s e c o n d f o r m , w h i c ho c c u r r e d b o t h i n c h i l d r e n a n d a d u l t s a s a r e-s u l t o f m e n i n g i t i s , e s p e c i a l l y when i t i n v o l v e dt h e b a s e o f t h e b r a i n , was a s c r i b e d t o a r e f l e xa c t i o n o f t h e c e s o p h a g e a l and g a s t r i c b r a n c h e so f t h e v a g i .

S e v e r a l y e a r s l a t e r , S c h i f f 3 r e p o r t e d t h ei n t e r e s t i n g o b s e r v a t i o n t h a t e x p e r i m e n t a l l yp r o d u c e d i n t r a c r a n i a l l e s i o n s i n d o g s andr a b b i t s w h i c h i n v o l v e d t h e o p t i c t h a l a m u s o rt h e c e r e b r a l p e d u n c l e s r e g u l a r l y l e d t o h y p e r -a e m i a w i t h b l o o d s t a s i s , e r o s i o n s , or s o f t e n i n ga n d o c c a s i o n a l l y t o a c t u a l p e r f o r a t i o n s o f t h es t o m a c h . Damage t o o t h e r p a r t s o f t h e b r a i ni n f r o n t o f or a b o v e t h e c e r e b r a l p e d u n c l e s a n dt h e o p t i c t h a l a m u s h a d no e f f e c t on t h e g a s t r i cmucosa. L e s i o n s i n t h e pons o r t h e m e d u l l aa l s o gave r i s e t o s im il a r p a t h o l o g i c a l c h a n g e si n t h e s t o m a c h , b u t n o t a s c o n s i s t e n t l y . Fromt h e s e o b s e r v a t io n s, S c h i f f c o n c l u d e d t h a t t h ep a t c h y e r o s i o n s a n d s o f t e n i n g o f t h e s t o m a c hwere d u e t o a n e u r o p a r a l y t i c h y p e r a e m i a p r o -d u c e d b y i n j u r y o f t h e c e n t r a l pathway o f t h ev a s o m o t o r n e r v e s t o t h e s t o m a c h . S c h i f f ' s o b -s e r v a t i o n s were r e p e a t e d a n d c o n f i r m e d byB r o w n - S e q u a r d , 4 E b s t e i n 5 and P o m o r s k i . 6

I n s p i t e o f t h e s e e a r l y a n d b r i l l i a n t o b s e r v a -t i o n s , t h i s c o n c e p t o f a n e u r o g e n i c b a s i s f o rg a s t r i c l e s i o n s was f o r many y e a r s o v e r -shadowed b y t h e v i e w s o f V i r c h o w , 7 who h e l dt h a t a g a s t r i c u l c e r was e s s e n t i a l l y a l o c a l d i s -e a s e r e s u l t i n g f r o m a l o c a l v a s c u l a r d i s t u r b a n c e ,s u c h a s an e m b o l u s , e t c . , l e a d i n g t o l o c a li s c h a w m i a a n d d e s t r u c t i o n o f t h e g a s t r i c mucousmembrane b y t h e a c i d g a s t r i c j u i c e . I n 1 8 8 5 ,W e l c h 8 l e c t u r i n g on t h e g e n e s i s o f g a s t r i c u l c e r

s t a t e d , t h a t t h e n e u r o g e n i c t h e o r y o f t h eo r i g i n o f g a s t r i c u l c e r i s a l t o g e t h e r s p e c u l a t i v ea n d h a s never g a i n e d w i d e a c c e p t a n c e .

V i r c h o w ' s p o s t u l a t e t h a t g a s t r i c u l c e r i s e s -s e n t i a l l y a l o c a l d i s e a s e c o n t i n u e d t o i n f l u e n c ei n v e s t ig a t or s f o r many g e n e r a t i o n s . Theymade u s e o f v a r i e d t e c h n i q u e s , s u c h a s i n t e r -f e r e n c e w i t h t h e l o c a l b l o o d s u p p l y t o t h es t o m a c h , or l o c a l a p p l i c a t i o n o f c h e m i c a l ,m e c h a n i c a l , t o x i c , a n d b a c t e r i a l i r r i t a n t s . T h e ysoon f o u n d h o w e v e r , t h a t a l t h o u g h t h e y c o u l do c c a s i o n a l l y p r o d u c e a c u t e l e s i o n s and e v e na c u t e g a s t r i c u l c e r s , s u c h l e s i o n s h e a l e d r a p i d l ya n d n e v e r became c h r o n i c . A c c o u n t s o f t h i se a r l i e r work may b e f o u n d i n t h e r e v i e w s b yG r e g g i o 9 and M c C a n n . 1 0 I n 1 9 3 2 , C u s h i n g 1w r o t e , Ou t o f t h i s work h a s come t h e h i g h l yu n p r o f i t a b l e s e a r c h f o r a p r i m a r y cause i n t h ew a l l s o f t h e s t o m a c h i t s e l f , a s e a r c h b e s e t b ymany p i t f a l l s a n d c o n t r a d i c t i o n s . A l t h o u g hmost e x p e r i m e n t a l i s t s o f t h i s e p o c h p a i d l i t t l eor no a t t e n t i o n t o t h e n e u r o g e n i c a s p e c t s o ft h e u l c e r p r o b l e m , from t i m e t o t i m e t h e n e u r o -g e n i e t h e o r y was r e v i e w e d , and i s o l a t e d i n -v e s t i g a t o r s a t t e m p t e d t o e x t e n d t h e work o fK a m m e r e r , R o k i t a n s k y , S c h i f f and o t h e r s .A new a p p r o a c h t o t h e u n d e r s t a n d i n g o f c e r -

t a i n t y p e s o f c l i n i c a l f u n c t i o n a l d i s o r d e r s w a so p e n e d b y E p p i n g e r a n d H e s s 1 2 i n t h e i r mono-g r a p h on V a g o t o n i a . H i t h e r t o p a t i e n t sp r e s e n t i n g t h e m s e l v e s w i t h l o n g - s t a n d i n g com-p l a i n t s , e s p e c i a l l y r e f e r a b l e t o t h e h e a r t org a s t r o - i n t e s t i n a l t r a c t , i n w h o m no a n a t o m i c a lor p a t h o l o g i c a l b a s i s f o r t h e c o m p l a i n t s c o u l db e e s t a b l i s h e d , were l a b e l l e d a s n e u r o t i c s . A c -c o r d i n g t o E p p i n g e r a n d H e s s , s u c h i n d i v i d u a l ss h o u l d b e c l a s s i f i e d a s V a g o t o n i c . T h e y r e -a c t w i t h s w e a t i n g a n d s a l i v a t i o n t o s m a l l d o s e so f p i l o c a r p i n e ; t h e y a r e a p t t o b e a s t h e n i c , t oh a v e c a r d i a c i r r e g u l a r i t i e s , b r a d y e a r d i a , a n d t os h o w i n c r e a s e d g a s t r i c m o t i l i t y a n d a c i d i t y . A l lt h e s e symptoms i n d i c a t e a s t a t e o f i n c r e a s e dt o n i c i t y o f t h e a u t o n o m i c n e r v o u s s y s t e m .F u r t h e r m o r e , s u c h c o n d i t i o n s a s t r o u b l e s o m es a l i v a t i o n , p y l o r o s p a s m , t h e d i s c o m f o r t o f h y p e r -a c i d i t y , b r o n c h i a l a s t h m a , c a r d i o s p a s m andh u n g e r p a i n s , t o w h i c h v a g o t o n i c p e r s o n s a r ep r o n e , a r e f r e q u e n t l y made w o r s e b y i n j e c t i o no f p i l o c a r p i n e and r e l i e v e d b y a t r o p i n e . S u c hv a g o t o n i c i n d i v i d u a l s were b e l i e v e d t o b e con-s t i t u t i o n a l l y d i s p o s e d t o r e a c t d i f f e r e n t l y andw i t h g r e a t e r i n t e n s i t y t o v a r i o u s s t i m u l i t h a nn o r m a l p e r s o n s . ' 2

1 1 6


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C a n a d . M . A . J . 1A u g . 1 9 4 8 , v o l . 5 9 j W E N E R AND HOFF: P E P T I C U L C E R

A l t h o u g h E p p i n g e r and H e s s ' 2 d i s c u s s e db r i e f l y t h e r e l a t i o n o f v a g o t o n i a t o g a s t r i c u l c e r ,t h e y d i d n o t s t a t e d e f i n i t e l y t h a t v a g o t o n i a pre-d i s p o s e s t o u l c e r , b u t t h e i r concept o f a u t o n o m i ci m n b a l a n c e , p a r t i c u l a r l y r e g a r d i n g t h e vagus wase n l a r g e d upon by Vo n B e r g m a n n 1 3 who b e l i e v e dt h a t h y p e r a c t i v i t y o f t h e vagus e v o k e d a s p a s t i cc o n t r a c t i o n o f t h e s t o m a c h , l e a d i n g t o s t r a n g u l a -t i o n o f t h e i n c o m i n g v e s s e l s and p r o d u c i n gt h e r e b y l o c a l i s c h w m i a a n d n e c r o s i s . The i s c h -s e m i c a r e a s b e i n g d i g e s t e d b y t h e g a s t r i c j u i c e ,e r o s i o n s a n d u l c e r s r e s u l t . S u c h p a t i e n t s , VonBergmann b e l i e v e d , were b e n e f i t e d b y a t r o p i n e .

P h a r m a c o l o g i c a l s u p p o r t o f t h i s v i e w wass u p p l i e d by t h e o b s e r v a t i o n o f W e s t p h a l , ' 4 t h a ts u b c u t a n e o u s a d m i n i s t r a t i o n o f p i l o c a r p i n e f r e -q u e n t l y l e d t o m u c o s a l h a e m o r r h a g e s a n d ero-s i o n s i n t h e r a b b i t . T h i s w o r k was c o n f i r m e d b yF r i e d m a n 1 5 and U n d e r h i l l and F r e i h e i t . 1 6 C u s h -i n g ( 1 9 3 1 ) i n j e c t e d p i l o c a r p i n e a n d p o s t e r i o rp i t u i t a r y e x t r a c t ( p i t u i t r i n ) i n t o t h e c e r e b r a lv e n t r i c l e s o f p a t i e n t s a n d f o u n d t h a t i n susc e p t i b l e ( o r v a g o t o n i c ) i n d i v i d u a l s i t p r o d u c e dp a r a s y m p a t h e t i c e f f e c t s , s u c h as s w e a t i n g , f l u s h -i n g , l a c h r y m a t i o n a n d e x c e s s i v e v o m i t i n g w h i c hwas o c c a s i o n a l l y b l o o d - t i n g e d . T h e s e e f f e c t sc o u l d b e c h e c k e d b y a t r o p i n e or b y b a r b i t u r a t e s ,( w h i c h a r e known t o d e p r e s s t h e h y p o t h a l a m i cc e n t r e s ) . T h e s e o b s e r v a t i o n s l e d t o t h e a s s u m p -t i o n t h a t t h e p a r a s y m p a t h e t i c a s w e l l a s t h es y m p a t h e t i c s y s t e m i i s had a p r i m a r y n u c l e a rr e p r e s e n t a t i o n i n t h e i n t e r b r a i n . The e f f e c t o fp i l o c a r p i n e i n j e c t e d i n t o t h e v e n t r i c l e s was s oo nc o n f i r m e d by B i s h o p , Kendall a n d L i g h t . 1 8 Att h i s t i m e B e a t t i e ' 9 r e p o r t e d t h e o b s e r v a t i o n t h a te l e c t r i c a l s t i m u l a t i o n o f , t h e t u b e r a l n u c l e i i n t h eh y p o t h a l a m u s c a u s e d i n c r e a s e d p e r i s t a l s i s andg a s t r i c s e c r e t i o n a n d l e d t o g a s t r i c m u c o s a lh a e m o r r h a g e s a n d e r o s i o n s . T h e s e e f f e c t s w e r ea b o l i s h e d w i t h s e c t i o n o f t h e v a g i .

I n 1 9 3 2 , C u s h i n g 1 r e v i e w e d t h e e v i d e n c e onh a n d i n s u p p o r t o f t h e n e u r o g e n i c b a s i s o f u l c e rf o r m a t i o n a n d c o n c l u d e d t h a t

D i r e c t s t i m u l a t i o n o f t h e t u b e r n u c l e i i n t h e h y p o - .t h a l a m u s or i t s d e s c e n d i n g t r a c t s , or wh a t t h e o r e t i c a l l yamounts t o t h e same t h i n g , a f u n c t i o n a l r e l e a s e o f t h ev a g u s from p a r a l y s i s o f t h e a n t a g o n i s t i c s y m p a t h e t i cf i b r e s l e a d s t o h y p e r s e c r e t i o n , h y p e r c h l o r h y d r i a a n dh y p e r m o t i l i t y , e s p e c i a l l y marked i n t h e p y l o r i c s e g m e n t .By t h e s p a s m o d i c c o n t r a c t i o n s o f t h e m u s c u l a t u r e , p o s -s i b l y s u p p l e m e n t e d by accom p a nying l o c a l s p a s m s o ft h e t e r m i n a l b l o o d v e s s e l s , s m a l l a r e a s o f i s c h a e m i a orh e m o r r h a g i c e r o s i o n s a r e p r o d u c e d , l e a v i n g t h e o v e r l y i n gmucosa e x p o s e d t o t h e d i g e s t i v e e f f e c t s o f i t s own h y p e r -a c i d j u i c e s .

T h i s r e - a f f i r m e d a n d s t a t e d more c o n c i s e l y t h ee a r l i e r v i e w s o f R o k i t a n s k y , 2 S c h i f f , 3 Von B e r g -m a n n ' 3 a n d o t h e r s . C u s h i n g ' s w o r k c r e a t e d anew i n t e r e s t i n t h e s u b j e c t , a n d i n t h e yearsf o l l o w i n g h i s p a p e r t h e r e h a s b e e n an i n c r e a s ei n b o t h c l i n i c a l a n d e x p e r i m e n t a l r e p o r t s w h i c ht e n d s t o s u p p o r t t h e n e u r o g e n i c b a s i s f o r u l c e rf o r m a t i o n .

PATHOLOGI CAL C R I T E R I A FOR THE D I A G N O S I SOF ULCER

I n r e v i e w i n g t h e l i t e r a t u r e , i t h a s b e e n n o t e dt h a t many a u t h o r s h a v e m ade no a t t e m p t t od i f f e r e n t i a t e c l e a r l y b e t w e e n e r o s i o n s and t r u eu l c e r s , a n d i n t h e i r d i s c u s s i o n h a v e f r e q u e n t l yr e f e r r e d t o u l c e r s , when o n l y e r o s i o n s werep r e s e n t . T h i s h a s o n l y a d d e d t o t h e c o n f u s i o nt h a t a l r e a d y e x i s t e d . I n o r d e r t o p r o v i d e ab a s i s f o r c o m p a r i s o n , t h e t e r m s e r o s i o n a n du l c e r s a s r e f e r r e d t o i n t h i s p a p e r may b e d e -f i n e d a s f o l l o w s . An e r o s i o n i s a b r e a k i n t h ec o n t i n u i t y o f mucous m e m b r a n e . I t may b ea s s o c i a t e d w i t h h e m o r r h a g e . I t may b e su per-f i c i a l or d e e p ; i f i t i s d e e p , t h e n i t may b e re-f e r r e d t o a s a c r a t e r . An u l c e r i s a l s o ani n t e r r u p t i o n i n t h e c o n t i n u i t y o f t h e mucousm e m b r a n e , b u t i s i n a d d i t i o n , a l w a y s accom-p a n i e d b y an i n f l a m m a t o r y r e a c t i o n ( K a r s n e r , 2 0B o y d 2 1 ) . T h i s k i n d o f u l c e r may b e a p p r o -p r i a t e l y t e r m e d an a c u t e u l c e r ; i t may occura n y w h e r e i n t h e s t o m a c h or duodenum a n dmay b e m u l t i p l e . A c h r o n i c u l c e r , o f t h e t y p eu s u a l l y s e e n i n man, i s more l o c a l i z e d , a n d i smost o f t e n l i m i t e d t o t h e f i r s t p a r t o f t h e d u o -d e n u m , or t o t h e l e s s e r c u r v a t u r e o f t h e s t o m -a c h , a n d p o s t e r i o r w a l l , p a r t i c u l a r l y i n t h ep y l o r i c r e g i o n . G r o s s l y a c h r o n i c u l c e r r e v e a l sa s h a r p l y d e f i n e d c r a t e r w i t h o v e r h a n g i n ge d g e s o f mucous membrane a n d a n e c r o t i c a n di n d u r a t e d b a s e . M i c r o s c o p i c a l l y , f o u r zonesca n b e d i s t i n g u i s h e d i n t h e f l o o r o f t h e u l c e r( B o y d 2 1 ) ; ( 1 ) an i n f l a m m a t o r y zone c o n s i s t i n go f f i b r i n a n d p o l y m o r p h o n u c l e a r l e u c o c y t e s ;( 2 ) a zone o f n e c r o t i c g r a n u l a t i o n t i s s u e ; ( 3 )a zo n e o f l i v i n g g r a n u l a t i o n t i s s u e ; a n d ( 4 ) azone o f d e n s e scar t i s s u e , w h i c h f o r m s one o ft h e most i m p o r t a n t f e a t u r e s o f t h e c h r o n i cu l c e r .

A c u t e u l c e r s may e i t h e r h e a l c o m p l e t e l y a n dl e a v e no scars, o r may h e a l a n d show e v i d e n c eo f c i c a t r i z a t i o n o r s c a r r i n g . T h e p r e s e nc e o f ah e a l e d u l c e r w i t h c i c a t r i z a t i o n h a s o f t e n b e e ni n c o r r e c t l y r e f e r r e d t o a s e v i d e n c e o f c h r o n i c i t y .

1 1 7


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WENER AND H O F F : P E P T I C U L C E R [ C a n a d . M. A . J .L Aug. 1 9 4 8 , v o l . 5 9C L I N I C A L - P A T H O L O G I C A L E V I D E N C E FOR THE

A S S O C I A T I O N OF G A S T R I C AND DUODENAL L E S I O N SWITH I N T R A C R A N I A L D I S O R D E R S

Reports by A r n d t , 2 2 Von E i s e l b e r g , 2 3 B e n e k e , 2 4H a r t , 2 5 M o g i l i n i t s k y 2 6 a n d K o r s t , ' 7 h a v e d e m o n -s t r a t e d c l e a r l y t h e a s s o c i a t i o n o f g a s t r i c a n dd u o d e n a l l e s i o n s w i t h l e s i o n s o f t h e b r a i n . C u s h -i n g 1 r e p o r t e d 1 1 cases o f i n t r a c r a n i a l l e s i o n sa c c o m p a n i e d b y g a s t r i c a n d d u o d e n a l l e s i o n sw h i c h v a r i e d f r o m h a e m o r r h a g i c e r o s i o n s t oa c t u a l p e r f o r a t i o n s . I n 6 o f t h e 1 1 p a t i e n t s , t h el e s i o n s i n v o l v e d t h e p o s t e r i o r c r a n i a l f o s s a . O n ec a s e , a c h i l d i n whom a m i d - l i n e c e r e b e l l a r t u -m o u r was v e r i f i e d , l i v e d f o r t wo years a n d a ta u t o p s y a c h r o n i c d u o d e n a l u l c e r was f o u n d .F o l l o w i n g C u s h i n g ' s p a p e r , t h e r e h a s b e e n ani n c r e a s e d number o f r e p o r t s i l l u s t r a t i n g t h ec l i n i c a l - p a t h o l o g i c a l c o r r e l a t i o n o f g a s t r i c a n dd u o d e n a l l e s i o n s w i t h a f f e c t i o n s o f t h e b r a i n a n ds p i n a l c o r d . C G a s t r i c a n d d u o d e n a l l e s i o n s h a v eb e e n a s s o c i a t e d w i t h a l a r g e v a r i e t y o f i n t r a -c r a n i a l d i s o r d e r s , i n c l u d i n g s u c h c o n d i t i o n s a sa c u t e m e n i n g i t i s , ( M a s t e n and B a n t s 2 9 ) ; H a r -t u n g a n d Workang ; 3 0 1 e n c e p h a l i t i s , M a s t e n a n dB a n t s ; 2 9 b r a i n t u m t o u r s , G r a n t , 3 1 M a s t e n a n dB a n t s , 2 9 B o l e s a n d R i g g s ; 4 2 p i t u i t a r y t u m o u r s ,C o m r o e ; 3 2 Swan a n d S t e p h e n s o n ; 3 3 F o l e y , S n e l la n d C r a i g ; 3 4 v a s c u l a r l e s i o n s o f t h e b r a i n ,D a v i e s , 3 5 A s k - U p m a r k ; 3 6 M a s t e n a n d B a n t s ; 2 9D o t t ; 3 7 a n d b r a i n t r a u m a , V a n z a n t a n dBrown ; 3 8 A s k - U p m a r k . 3 6

I t h a s b e e n s h o w n t h a t m e l a w n a i n i n f a n e y 6i s f r e q u e n t l y d u e t o i n t r a c r a n i a l l e s i o n s oc-c u r r i n g a t b i r t h , a n d i s e s p e c i a l l y n o t e d a f t e rp r o l o n g e d a n d d i f f i c u l t l a b o u r s . 2 8 A c u t e g a s t r i ca n d d u o d e n a l e r o s i o n s h a v e a l s o b e e n a s s o c i a t e dwith l e s i o n s o f t h e upper s p i n a l c o r d , R i d d o c k 3 9a n d M o o l t o n . 4 ' P a r s o n s , Plummer e t a l . , 4 0s t u d i e d t h e occurrence o f p e p t i c u l c e r i n s y p h i l i so f t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m . T h e y f o u n d t h a tp e p t i c u l c e r o c c u r r e d i n 1 0 . 5 o f 2 0 0 cases o fn e u r o s y p h i l i s , w h i l e among 4 0 0 c o n t r o l s , t h ei n c i d e n c e o f u l c e r was o n l y 3 .

SUMMARYN e a r l y a l l o f t h e g a s t r o - i n t e s t i n a l l e s i o n s d i s -

c o v e r e d t o b e a s s o c i a t e d w i t h t h e i n t r a c r a n i a la n d s p i n a l c o r d l e s i o n s were o f t h e a c u t e t y p e ,u s u a l l y m u l t i p l e a n d w i t h no s p e c i a l p r e f e r e n c ef o r l o c a l i z a t i o n . The p a t h o l o g i c a l c h a n g e s o b -s e r v e d were n e a r l y a l l o f t h e h a e m o r r h a g i c t y p eo f e r o s i o n w i t h c e d e m a o f t h e mucous mem-b r a n e . C r a t e r s were o n l y o c c a s i o n a l l y n o t e d

a n d t r u e a c u t e u l c e r s w i t h or w i t h o u t p e r f o r a -t i o n were r a r e . O n l y i n t h e s i n g l e case r e -p o r t e d b y C u s h i n g , 1 was t h e r e a n y e v i d e n c eo f t h e a s s o c i a t i o n o f a b r a i n l e s i o n w i t h ac h r o n i c p e p t i c u l c e r .

I n a l m o s t a l l t h e cases r e v i e w e d , g a s t r i cb l e e d i n g or p e r f o r a t i o n i n d i c a t i n g a g a s t r i cor d u o d e n a l l e s i o n , was n o t e d v e r y s h o r t l ya f t e r t h e b r a i n i n i j u r y or s o o n a f t e r t h e opera-t i v e i n t e r f e r e n c e , u s u a l l y w i t h i n 2 4 t o 7 2 h o u r s .I n most i n s t a n c e s , t h e p a t i e n t s were n o t f e df o r a t l e a s t 2 4 h o u r s or l o n g e r p r i o r t o opera-t i o n , a n d f o r 2 4 h o u r s or l o n g e r a f t e r o p e r a t i o n .T h e s e p a t i e n t s a l l h a d s t o r m y p o s t o p e r a t i v ecourses, a s s o c i a t e d w i t h s h o c k - l i k e c o n d i t i o n s .M a n y p a t i e n t s w e r e c o m a t o s e f o r 2 4 h o u r s orl o n g e r p r i o r t o t h e d e a t h , a n d l e s i o n s were d i s -co v e r e d o n l y a t a u t o p s y . A s k - U p m a r k , 3 6 a n a-l y z e d t h e f a s t i n g g a s t r i c s e c r e t i o n s i n 1 0 cas eso f i n t r a c r a n i a l t u m o u r s p r e o p e r a t i v e l y , a n df o u n d t h e a c i d i t y o f t h e g a s t r i c j u i c e may b eu n a f f e c t e d , r e d u c e d , or enhanced. D r a g s t e d t , 1 5 4r e p o r t e d t h a t i m m e d i a t e l y f o l l o w i n g b r a i no p e r a t i o n s , p a t i e n t s e x h i b i t e d a l a r g e i n e r e a s ei n t h e v o l u m e a n d a c i d i t y o f t h e t o t a l n i g h tg a s t r i c s e c r e t i o n .

T h e m a j o r i t y o f i n t r a c r a n i a l l e s i o n s accom-p a n i e d b y g a s t r i c or d u o d e n a l c h a n g e s r e p o r t e di n t h e l i t e r a t u r e reviewed a b o v e , were l o c a t e di n t h e n e i g h b o u r h o o d o f t h e t h i r d a n d f o u r t hv e n t r i c l e s , w h i l e tumours i n v o l v i n g t h e b a s a lg a n g l i a , m i d - b r a i n , o r upper p o r t i o n s o f t h ec o r d were l e s s f r e q u e n t l y a s s o c i a t e d w i t hg a s t r o - i n t e s t i n a l p a t h o l o g y .

A l t h o u g h t h e a s s o c i a t io n o f b r a i n l e s i o n s a n dg a s t r i c or d u o d e n a l p a t h o l o g i c a l c h a n g e s s e e m sw e l l e s t a b l i s h e d , i t i s s i g n i f i c a n t t h a t s u c h al o w i n c i d e n c e o f g a s t r o - i n t e s t i n a l l e s i o n s werer e p o r t e d f o l l o w i n g b r a i n d i s o r d e r s . S i n c e i twas o n l y t h o s e cas es w i t h c l i n i c a l e v i d e n c e o fh e e m a t e m e s i s , m e l e n a or t a r r y s t o o l s a n d t h o s ea c c i d e n t a l l y d i s c o v e r e d a t a u t o p s y which h a v eb e e n r e p o r t e d , i t i s v e r y p o s s i b l e t h a t manymore cas es w i t h p o s t o p e r a t i v e g a s t r i c m u c o s a lh a m o r r h a g e s or e r o s i o n s h a v e r e m a i n e d u n d i a g -n o s e d b e c a u s e t h e y d i d n o t show any o f t h eo u t w a r d s i g n s o f b l e e d i n g . With i m p r o v e m e n ti n c l i n i c a l c o n d i t i o n s , t h e r e s u m p t i o n o f aproper d i e t , a n d a i d e d b y t h e r a p i d r e g e n e r a -t i v e p o w e r s o f t h e g a s t r o - i n t e s t i n a l m u c o s a ,many o f t h e s e a c u t e l e s i o n s may h e a l com-p l e t e l y , l e a v i n g no t r a c e a t t h e s i t e o f t h el e s i o n . I t would b e i n t e r e s t i n g t o o b s e r v e t h e

1 1 8


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C a n a d . M. A . J . 1Aug. 1 9 4 8 , v o l . 5 9 J WENER AND H O F F : P E P T I C ' U L C E Rnumber o f p a t i e n t s w i t h i n t r a c r a n i a l l e s i o n swho s h o w no o u t w a r d c l i n i c a l s i g n s o f g a s t r o -i n t e s t i n a l p a t h o l o g y , b u t i n w h o m o c c u l t b l o o dmay b e f o u n d i n t h e s t o o l s .

E X P E R I M E N T A L DATA R E L A T I N G THEHYPOTHALAMUS T O THE FUNCTION OF TH

CIASTRO-INTESTINAL T R A C T AND T OP E P T I C U L C E RE f f e c t s o f s t i m u l a t i o n o f t h e h y p o t h a l a m u s . -

T h e e x i s t e n c e o f a c e r e b r a l d i e n c e p h a l i c c e n t r ef o r t h e s y m p a t h e t i c n e r v o u s s y s t e m was i n d i -c a t e d w h e n , i n 1 9 0 9 , K a r p l u s and K r e i d l 4 3 f i r s ts h o w e d e x p e r i m e n t a l l y t h a t e l e c t r i c a l s t i m u l a -t i o n o f t h e h y p o t h a l a m u s c a u s e d a s y m p a t h e t i c -l i k e r e s p o n s e , e . g . , p u p i l l a r y d i l a t i o n , s w e a t i n g ,l a c h r y m a t i o n a n d s a l i v a t i o n . S i n c e t h e n ex -p e r i m e n t a l r e p o r t s h a v e c o n f i r m e d K a r p l u s andK r e i d l ' s work a n d h a v e l i n k e d t h e h y p o t h a l a -mus w i t h t h e c o n t r o l o f s u c h common a u t o -n o m i c f u n c t i o n s a s c a r b o h y d r a t e m e t a b o l i s m ,w a t e r m e t a b o l i s m , h e a t r e g u l a t i o n , s l e e p andc a r d i o - v a s c u l a r r e g u l a t i o n . 4 7 T h e r e s e a r c h e s o fCannon a n d B r i t t o n , 4 4 B a r d , 4 5 a n d F u l t o n andI n g r a h a m , 4 6 h a v e i n d i c a t e d t h a t when t h eh y p o t h a l a m u s is r e l e a s e d f r o m c o r t i c a l c o n t r o l ,p r i m i t i v e b e h a v i o u r r e a c t i o n s i n a n i m a l s mayb e e l i c i t e d . T h i s q u a s i - e m o t i o n a l s t a t e i s o f t e nc a l l e d s h a m - r a g e , and i s a c c o m p a n i e d b y amass d i s c h a r g e o f t h e s y m p a t h i c o - a d r e n a ls y s t e m . S i m i l a r r e a c t i o n s h a v e b e e n n o t e d i nman i n a s s o c i a t i o n w i t h h y p o t h a l a m i c l e s i o n s . 4 8

T h e f i r s t d e s c r i p t i o n o f t h e c h a n g e i n t h eg a s t r o - i n t e s t i n a l t r a c t f o l l o w i n g s t i m u l a t i o n o ft h e h y p o t h a l a m u s was g i v e n b y B e a t ti e l 9 i n1 9 3 2 . S t i m u l a t i n g t h e l a t e r a l m a r g i n s o f t h ei n f u n d i b u l u m u n d e r d i r e c t v i s i o n , h e n o t e d i n -c r e a s e d p e r i s t a l s i s an d s e c r e t i o n i n t h e s t o m -a c h . ( B i p o l a r e l e c t r o d e s were u s e d w i t h a cu r-r e n t j u s t s u b m i n i m a l f o r c o n t r a c t i o n o f t h ef i b r e s o f t h e t e m p o r a l m u s c l e . ) The s e c r e t i o nwas w a t e r y , c o n t a i n e d some f r e e h y d r o c h l o r i ca c i d , pepsin, e tc., and in g e n e r a l , r e s e m b l e dr h a t o b t a i n e d b y s t i m u l a t i o n o f t h e v a g u sn e r v e s. W h e n t h e s t i m u l a t i o n was c o n t i n u e df o r o n e - h a l f h o u r , s m a l l p a t c h e s o f h y p e r a m i cmucous m e m b r a n e were s e e n near t h e l e s s e rc u r v a t u r e o f t h e s t o m a c h . S e c t i o n o f t h e v a g ia b o l i s h e d t h e response.

I n an a d d r e s s o n h y p o t h a l a m i c m e c h a n i s m s ,B e a t t i e 5 1 ' p r e s e n t e d t h e f o l l o w i n g h y p o t h e s i s o fh y p o t h a l a m i c f u n c t i o n which seemed t o f i t a l lt h e e x p e r i m e n t a l d a t a . He s u g g e s t e d t h a t a n

a n t e r i o r h y p o t h a l a m i c c o m p l e x c o n s i s t i n g o ft h e s u p r a - o p t i c a n d t u b e r a l r e g i o n s a c t e d a s ap a r a s y m p a t h e t i c c e n t r e , w h i l e a p o s t e r i o rh y p o t h a l a m i c c o m p l e x s i t u a t e d i n t h e m a m m i l -l a r y r e g i o n o f t h e h y p o t h a l a m u s s e r v e d a s as y m p a t h e t i c c e n t r e . He b e l i e v e d t h a t a l l t h ee v i d e n c e was a g a i n s t t he e x i s t e n c e o f a s e r i e so f d i s c r e t e c e n t r e s i n t h e a n t e r io r or p o s -t e r i o r c o m p l e x e s , ' b u t f a v o u r e d t h e v i e w t h a to n e or o t h e r c o m p l e x gave r i s e t o more g e n e r a l -i z e d mass r e a c t i o n s .

T h i s h y p o t h e s i s r e c e i v e d some d i r e c t e x p e r i -m e n t a l s u p p o r t f r o m t h e work o f B e a t t i e a n dS h e e h a n , 5 2 who f o u n d t h a t s t i m u l a t i o n o f t h et u b e r r e g i o n r e s u l t e d i n a r i s e o f t h e i n t r a -g a s t r i c p r e s s u r e v a r y i n g f r o m 1 0 t o 5 0 mil.H 2 0 , a f t e r a l a t e n t p e r i o d o f a p p r o x i m a t e l y3 0 s e c o n d s . I n no case was i t a s marked a st h a t p r o d u c e d b y s t i m u l a t i o n o f t h e p e r i p h e r a le n d o f t h e c u t v a g u s . T h e r i s e o f t h e i n t r a -g a s t r i c p r e s s u r e was a c c o m p a n i e d b y a f a l l i nb l o o d p r e s s u r e a n d b y a s u b s e q u e n t i n c r e a s e i nt h e p e r i s t a l t i c move me nt s o f t h e s t o m a c h .S e c t i o n o f t h e v a g i a b o l i s h e d t h e s e e f f e c t s .S t i m u l a t i o n o f t h e p o s t e r i o r h y p o t h a l a m u sc a u s e d a s l i g h t f a l l i n t h e i n t r a g a s t r i c p r e s s u r e ,a c c o m p a n i e d b y a r i s e i n t h e b l o o d pressuirea n d b y c o m p l e t e o b l i t e r a t i o n o f a l l g a s t r i cm o t i l i t y . S e c t i o n o f t h e v a g i d i d n o t a f f e c tt h e s e r e s u l t s .

H e s l o p , 5 3 u s i ng more a c c u r a t e m e t h o d s o fs t i m u l a t i n g t h e h y p o t h a l a m u s and r e c o r d i n gg a s t r i c m o t i l i t y r e p e a t e d a n d c o n f i r m e d t h ework o f B e a t t i e a n d S h e e h a n . 5 2 He f o u n d t h a ts t i m u l a t i o n o f t h e a n t e r i o r h y p o t h a l a m u s pr o-d u c e d a marked i n c r e a s e i n g a s t r i c t o n e andm o t i l i t y ; p o s t e r i o r h y p o t h a l a m i c s t i m u l a t i o no n l y c a u s e d a t r a n s i e n t r e l a x a t i o n o f t h ep y l o r i c e n d o f t h e s t o m a c h . H e s l o p s 4 f o u n da l s o t h a t s t i m u l a t i o n o f t h e a n t e r i o r ' h y p o -t h a l a m i c r e g i o n p r o d u c e d an i n c r e a s e in g a s t r i cs e c r e t i o n and a m a r k e d r i s e i n t h e f r e e andt o t a l a c i d . S t i m u l a t i o n o f t h e p o s t e r i o r regionr e s u l t e d i n t h e p r o d u c t i o n o f a marked i n c r e a s ei n t h e amount o f mucus and a t e n d e n c y t od i m i n i s h t h e r a t e o f f l o w a nd a c i d i t y .

K a b a t , A n s o n , Magoun a n d R a n s o n 5 5 ( u s i n gc a t s a t l e a s t two and o n e - h a l f h o u r s a f t e r e t h e ra n a e s t h e t i c was d i s c o n t i n u e d ) , f o u n d t h a t s t im u -l a t i o n o f t h e h y p o t h a l a m u s w i t h t h e H o r s l e y -C l a r k e s t e r e o t a x i c i n s t r u m e n t a l w a y s c a u s e d c e s -s a t i o n o f p e r i s t a l s i s and l o s s o f t o n e o f t h es t o m a c h and s m a l l i n t e s t i n e , a f t e r a s h o r t l a t e n t

1 1 9


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W E N E R AND HOFF: P E P T I C ULCER E C a n a d . M. A . J .L Aug. 1 9 4 8 , v o l . 5 9p e r i o d o f o n e s e c o n d . G a s t r o - i n t e s t i n a l m o t i l i t ywas n e v e r i n c r e a s e d . A c c o m p a n y i n g t h e d i m i n -i s h e d a c t i v i t y o f t h e gu t were marked d i l a t i o no f t h e p u p i l s , i n c r e a s e d r a t e and a m p l i t u d e o fr e s p i r a t i o n , e r e c t i o n o f h a i r , e t c . , w h i c h h a s b e e nr e f e r r e d t o a s a s y m p a t h e t i c d i s c h a r g e . T h e s eo b s e r v e r s t h u s f o u n d no e v i d e n c e o f a para-s y m p a t h e t i c c e n t r e f o r g a s t r o - i n t e s t i n a l a c t i v i t ya s d e s c r i b e d b y B e a t t i e , b u t t h e i r r e s u l t s i n -d i c a t e d t h a t t h e r e i s a h y p o t h a l a m i c c e n t r ew h i c h i n h i b i t s g a s t r o - i n t e s t i n a l a c t i v i t y . A l -t h o u g h t h e e x a c t l o c a l i z a t i o n was n o t c e r t a i n , t h el a t e r a l h v p o t h a l a m u s was c h i e f l y i n v o l v e d s i n c es t i m u l a t i o n o f t h i s r e g i o n a l w a y s r e s u l t e d i ng a s t r o - i n t e s t i n a l i n h i b i t i o n . S i n c e i n h i b i t i o n wasa l w a y s a c c o m p a n i e d b y a s y m p a t h e t i c d i s -c h a r g e , t h e y b e l i e v e d t h a t one c e n t r e i s con-c e r n e d i n a l l responses, t h o u g h t h e i r r e s p e c t i v et h r e s h o l d s d i f f e r , t h a t f o r g a s t r o - i n t e s t i n a l i n -h i b i t i o n b e i n g t h e h i g h e s t o f a l l . S t i m u l a t i o n o ft h e t h a l a m u s , i n t e r n a l c a p s u l e , a n t e r i o r com-m i s s u r e , s e p t u m p e l l u c i d u m a n d i n f u n d i b u l a rs t a l k w i t h t h e same s t r e n g t h o f c u r r e n t p r o d u c e dno c h a . n g e i n g a s t r o - i n t e s t i n a l m o t i l i t y .

The r e s u l t s o f Masserman and H a e r t i g , 5 6 o f f e ra p o s s i b l e e x p l a n a t i o n f o r t h e d i f f e r e n c e s i nr e s u l t s o b t a i n e d b y B e a t t i e a n d R a n s o n e t a l .T h e s e a u t h o r s f o u n d t h a t when t h e a n t e r i o rh y p o t h a l a m u s was s t i m u l a t e d w i t h a w e a kc u r r e n t ( t o o w e a k t o i n d u c e t y p i c a l m a r k e de m o t i o n a l m i m e t i c r e s p o n s e ) i n c r e a s e d g a s t r o -i n t e s t i n a l a c t i v i t y r e s u l t e d . E n t e r o m o t o r e f f e c t sw e r e a l s o o b t a i n e d when t h e d o r s a l p o r t i o n o ft h e s u p r a m a m m i l l a r y d e c u s s a t i o n a n d t h e m a m -m i l l a r y b o d i e s were s t i m u l a t e d . W h e n anyp o r t i o n o f t h e h y p o t h a l a m u s was s t i m u l a t e d w i t hc u r r e n t s i n t e n s e e n o u g h t o e l i c i t d i f f u s e s y m -p a t h e t i c d i s c h a r g e s , i n t e s t i n a l a c t i v i t y was d e f i -n i t e l y r e d u c e d o r s t o p p e d . T h u s i t may b e t h a tmotor r e spo n se s o f t h e g a s t r o - i n t e s t i n a l t r a c t a r eo n l y e l i c i t e d b y w e a k e r s t i m u l i .

S h e e h a n 4 9 i n h i s e x c e l l e n t r e v i e w o f t h i s s u b -j e c t c a l l e d a t t e n t i o n t o t h r e e o t h e r f a c t s , ( a )t h a t R a n s o n e t a l . n e v e r s t i m u l a t e d t h e s u p r a -o p t i c a r e a f r o m w h i c h B e a t t i e c l a i m e d t o o b t a i ni n c r e a s e d e n t e r o m o t o r e f f e c t s ; ( ( b ) t h a t v a r i -a b i l i t y i n r e s u l t s may b e d u e t o d i f f e r e n c e s i nf r e q u e n c y a s w e l l a s i n s t r e n g t h o f s t i m u l a t i o n .B e c a u s e o f t h e l a c k o f u n i f o r m i t y i n m e t h o d s o fs t i m u l a t i o n , i t was i m p o s s i b l e t o compare t h es t r e n g t h or t h e n a t u r e o f t h e s t i m u l a t i o n u s e db y v a r i o u s w o r k e r s ; ( c ) t h a t t h e s i g n i f i c a n t d i f -f e r e n c e s w h i c h e x i s t e d i n t h e l a t e n t p e r i o d b e -

t w e e n t h e motor r e s p o n s e s w h i c h f o l l o w e da n t e r i o r ( 3 0 s e c . ) a n d p o s t e r i o r ( a p p r o x . 1 s e c . )h y p o t h a l a m i c s t i m u l a t i o n i n d i c a t e d t h a t t h e r emay b e some f u n d a m e n t a l d i f f e r e n c e b e t w e e nt h e m e c h a n i s m s o f t h e two responses.

M o r e r e c e n t l y Wang, C l a r k , De y a n d R a n s o n 5 7f o u n d t h a t when t h e a n t e r i o r h y p o t h a l a m u s wass t i m u l a t e d , t h e r e was o c c a s i o n a l l y a s l i g h t i n -h i b i t i o n , b u t u s u a l l y a m a r k e d d e l a y e d e x c i t a t o r yr e s p o n s e o f t h e i n t e s t i n e , c o l o n , a n d s t o m a c ho c c u r r e d a f t e r a l a t e n t p e r i o d o f 4 0 t o 6 0 s e c -o n d s ( a v e r a g e 5 2 s e c o n d s ) . The response w a sa l w a y s g r a d u a l i n o n s e t , r e a c h i n g a m a x i m u m i no n e or two m i n u t e s a n d s l o w l y d i m i n i s h i n g ,m a k i n g a t o t a l d u r a t i o n o f 2 t o 7 m i n u t e s . B i -l a t e r a l vagotomy d i d n o t a b o l i s h t h e d e l a y e de x c i t a t o r y response. V a g a l e f f e c t s on t h e g u tw e r e a l s o o b t a i n e d when t h e h y p o t h a l a m u s a t orb e h i n d t h e i n f u n d i b u l a r l e v e l was s t i m u l a t e d .S u c h responses w e r e e l i c i t e d i n c h r o n i c s p i n a Ic a t s a n d w e r e a b o l i s h e d a f t e r b i l a t e r a l v a g o t o m y .T h e s e res pons es w e r e p r o m p t ; t h e l a t e n t p e r i o dn e v e r e x c e e d e d 7 s e c o n d s a n d c l o s e l y r e s e m b l e dt h e res pons es o b t a i n e d b y B e a t t i e l 9 and M a s s e r -man a n d H a e r t i g . 5 6 T h e d e l a y e d t y p e o f r e -s p o n s e s were s i m i l a r t o t h e responses o f t h es t o m a c h o b t a i n e d b y B e a t t i e and S h e e h a n , 5 2 andH e s l o p 5 3 w h e r e t h e l a t e n t p e r i o d was a t l e a s t 3 0s e c o n d s . W a n g e t a l . 5 7 w e r e u n a b l e t o o b t a i nt h i s d e l a y e d response i n s p i n a l b u t v a g u s - i n t a c tc a t s , a n d b e l i e v e d t h a t i t was n o t a s i m p l e v a g a le f f e c t .

A l t h o u g h t h e e x p e r i m e e n t a l f i n d i n g s a r e con-t r a d i c t o r y and i n c o m p l e t e , S h e e h a n 4 9 b e l i e v e dt h e r e a r e a d e q u a t e g r o u n d s f o r a c c e p t i n g as y m p a t h e t i c c e n t r e r e g u l a t i n g g a s t r o - i n t e s t i n a la c t i v i t y , l o c a t e d i n t h e h y p o t h a l a m u s , morep a r t i c u l a r l y i n t h e l a t e r a l h y p o t h a l a m i c a re a .T h e p o s t e r i o r or t h e m n a m m i l l a r y r e g i o n a p -p e a r e d t o b e p a r t i c u l a r l y r e s p o n s i v e . The e v i -d e n c e f o r t h e e x i s t e n c e o f a p a r a s y m p a t h e t i cc e n t r e i n t h e a n t e r i o r h y p o t h a l a m u s a s p o s t u -l a t e d b y B e a t t i e , i s s t i l l very much i n d i s p u t e .S h e e h a n , 4 9 h a s c o n s i d e r e d t h e p o s s i b i l i t y t h a ts t i m u l a t i o n o f t h e a n t e r i o r h y p o t h a l a m i c a r e amay a c t i v a t e t h e c o r t i c a l i n h i b i t o r y f i b r e s t ot h e s y m p a t h e t i c c e n t r e a n d t h u s t h e e n t e r o -motor r e s u l t s may b e due t o i n h i b i t i o n o f t h emore p o s t e r i o r l y s i t u a t e d s y m p a t h e t i c c e n t r e .

More r e c e n t l y Hare and G e o h e g a n 5 8 a n dB r o n k , P i t t s a n d L a r r a b e e 5 9 h a v e c a l l e d a t t e n -t i o n t o t h e i n f l u e n c e o f t h e f r e q u e n c y o f h y p o -t h a l a m i c s t i m u l a t i o n upon t h e r e s p o n s e . Hare

1 2 0


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C a n a d . M. A . J . 1Aug. 1 9 4 8 , v o l . 5 9 J W E N E R AN D H O F F : P E P T I C U L C E Ra n d G e o h e g a n 5 8 f o u n d t h a t i n c a t s , s t i m u l a t i o no f t h e h y p o t h a l a m u s w i t h l o w f r e q u e n c i e s p ro-d u c e d a p a r a s y n m p a t h e t i c r e s p o n s e c h a r a c t e r -i z e d b y f a l l o f b l o o d p r e s s u r e , c o n s t r i c t i o n o fp u p i l s , e t c . , w h i l e s t i m u l a t i o n o f t h e same a r e aa t a h i g h e r f r e q u e n c y c a u s e d a r i s e i n b l o o dp r e s s u r e , d il a ti o n o f t h e p u p i l s , e t c . , i . e . , as y m p a t h e t i c r e s p o n s e . B r o n k e t a l , 5 9 f o u n d t h a ts t i m u l a t i o n o f a p o i n t i n t h e t u b e r a l r e g i o n a ta f r e q u e n c y o f 2 0 per s e c . p r o d u c e d an i n -c r e a s e d d i s c h a r g e o f i m p u l s e s i n t h e i n f e r i o rc a r d i a c n e r v e a n d a r i s e o f b l o o d p re s s ure . T h e ns t i m u l a t i o n a t e x a c t l y t h e same p o i n t w i t h af r e q u e n c y o f 2 per s e c o n d , i n h i b i t e d t h e e x i s t -i n g s y m p a t h e t i c a c t i v i t y w i t h a r e s u l t a n t f a l lo f b l o o d pr e ssu r e .

Du e t o t h e l a c k o f u n i f o r m i t y i n m e t h o d s o fh y p o t h a l a m i c s t i m u l a t i o n u s e d b y t h e d i f f e r e n tw o r k e r s , i t i s n o t p o s s i b l e t o compare t h es t r e n g t h or f r e q u e n c y o f s t i n f u l a t i o n u t i l i z e d ,b u t i t may w e l l b e t h a t t h e c o n f l i c t i n g r e s u l t so b t a i n e d b y B e a t t i e 1 9 a n d R a n s o n e t a l . 5 5 may b ed u e t o t h e d i f f e r e n c e i n f r e q u e n c y a s w e l l a s i nt h e s t r e n g t h o f t h e hypothalamic s t i m u l a t i o n . 5 6

I n 1 9 4 1 C a r l s o n , G e l l h o r n a n d D a r r o w 2 7 4e x p e r i m e n t i n g on c a t s , c o n c l u d e d t h a t h y p o -t h a l a m i c s t i m u l a t i o n l e d t o an e x c i t a t i o n o f t h es y m p a t h e t i c a n d p a r a s y m p a t h e t i c s y s t e m s , occa-s i o n a l l y t o a n i n h i b i t i o n o f t h e p a r a s y m p a t h e t i ca n d t h a t e x c i t a t i o n o f b o t h s y s t e m s may r e s u l tf r o m s t i m u l a t i o n o f t h e same p a r t o f t h e h y p o -t h a l a m u s . T h e s e r e s u l t s were f u r t h e r s u p -p o r t e d b y t h e o b s e r v a t i o n o f F e l d m a n , C o r t e l land G e l l h o r n , 2 7 5 and G e l l h o r n , C o r t e l l a n dF e l d m a n 2 7 2 who s h o w e d t h a t c e n t r a l e x c i t a t io no f t h e a u t o n o m i c c e n t r e s b y a n o x ia , m e t r a z o l ,r a g e a n d s h a m - r a g e p r o d u c e d b y s t i m u l a -t i o n o f t h e h y p o t h a l a m u s , a c t i v a t e d t h e p a r a -s y m p a t h e t i c and s y m p a t h e t i c centres a t t h esame t i m e , r e s u l t i n g i n a s i m u l t a n e o u s s y m p a -t h i c o - a d r e n a l and v a g o - i n s u l i n d i s c h a r g e ; w i t ha s l i g h t p r e d o m i n a n c e o f t h e f o r m e r . Fromt h e s e o b s e r v a t i o n s t h e y c o n c l u d e d t h a t i t i sn o t j u s t i f i e d t o a p p l y t h e c o n c e p t o f r e c i p r o c a li n n e r v a t i o n t o c e n t r a l a u t o n o m i c p r o c e s s e s . 2 7 5

SUMMARYI n v i e w o f t h e more r e c e n t f i n d i n g s , a l l a t -

t e m p t s . t o l o c a l i z e s y m p a t h e t i c a n d p a r a s y m p a-t h e t i c c e n t r e s i n t h e h y p o t h a l a m u s may provef u t i l e , f o r t h e d i v i s i o n between t h e s y m p a t h e t i cand p a r a s y m p a t h e t i c s y s t e m s mayno l o n g e r b ec o n . s i d e r e d a n a t o m i c a l l y or f u n c t i o n a l l y co m-

p l e t e . W h e n t h e h y p o t h a l a m u s i s s t i m u l a t e de l e c t r i c a l l y , t h e s t a t e o f s t r i c t r e c i p r o c i t y o ft h e t wo a u t o n o m i c c e n t r e s i s s u s p e n d e d a n db o t h c e n t r e s d i s c h a r g e s i m u l t a n e o u s l y w i t h t h es y m p a t h e t i c r e s p o n s e p r e d o m i n a t i n g .

E f f e c t s o f h y p o t h a l a m i c l e s i o n s . - T h e f i r s t ex -p e r i m e n t s d e s i g n e d t o d i s c l o s e t h e e f f e c t s o fh y p o t h a l a m i c l e s i o n s on t h e g a s t r o - i n t e s t i n a lt r a c t were p e r f o r m e d b y B u r d e n k o a n d M o g i l -n i t z k i 6 0 i n 1 9 2 6 . P l a c i n g l e s i o n s b e h i n d t h ei n f u n d i b u l a r s t a l k , t h e y n o t i c e d g a s t r i c m u c o s a lh w e m o r r h a g e s , e r o s i o n s , o c c a s i o n a l l y p e r f o r a t i o n sw i t h p e r i t o n i t i s , a n d c i c a t r i z a t i o n o f some u l c e r si n a f e w o f t h e i r a n i m a l s w h i c h s u r v i v e d t h eo p e r a t i o n f o r s e v e r a l m o n t h s . P o s t - m o r t e m s t u d yo f t h e b r a i n s o f s u c h a n i m a l s s h o w e d t h a t t h et u b e r a l r e g i o n was e x t e n s i v e l y d e s t r o y e d i n mosto f t h e c a s e s . As a c o n t r o l , l e s i o n s were made i no t h e r p a r t s o f t h e b r a i n , b u t t h e s e were w i t h o u te f f e c t . B u r d e n k o a n d M o g i l n i t z k i t h e n con-c l u d e d t h a t t h e d e s t r u c t i on o f a s y m p a t h e t i cv a s o c o n s t r i c t o r c e n t r e i n t h e m a m m i l l a r y a n dt u b e r a l r e g i o n s o f t h e h y p o t h a l a m u s r e s u l t e d i nd i l a t i o n o f b l o o d v e s s e l s , m u c o s a l h w m o r r h a g e sa n d n e c r o s i s , t h e n e c r o t i c a r e a s u n d e r g o i n gd i g e s t i o n b y t h e a c i d g a s t r i c j u i c e .

I n 1 9 3 3 , K e l l e r , Hare and D ' A m o u r , 6 1 m a d ea p r e l i m i n a r y r e p o r t on a s e r i e s o f 5 0 c a t s a n d4 0 d o g s i n w h i c h e x p e r i m e n t a l l e s i o n s i n t h eupper b r a i n s t e m r e s u l t e d i n a c u t e g a s t r o -i n t e s t i n a l c h a n g e s i n a r e l a t i v e l y s m a l l n u m b e ro f a n i m a l s . I n 1 2 d o g s , m u c o s a l h e e m o r r h a g e sa n d h y p e r a m i a were n o t e d i n t h e b o d y o f t h es t o m a c h a t d e a t h w h i c h o c c u r r e d 7 t o 2 4 h o u r sa f t e r o p e r a t i o n . T h e s e were o f t e n a s s o c i a t e dw i t h h y p e r a e m i a o f d u o d e n a l a n d j e j u n a l m u c o s a ,b e c o m i n g l e s s p r o n o u n c e d as t h e d i s t a l i l e u m wasa p p r o a c h e d . I n t h e 8 d a y s i n w h i c h e r o s i o n sw e r e n o t e d , h o w e v e r , l e s i o n s e x i s t e d i n t h ea n t e r i o r h y p o t h a l a m u s a t t h e l e v e l o f t h e c h i a s m a .

W a t t s a n d F u l t o n 6 2 p r o d u c e d e x t e n s i v e l e s i o n si n t h e h y p o t h a l a m u s o f m o n k e y s a n d w e r e u n -a b l e t o f i n d a d e f i n i t e r e l a t i o n s h i p b e t w e e nd e s t r u c t i o n o f a n y s i n g l e g r o u p o f h y p o t h a l a m i cn u c l e i ( s u p r a - o p t i c , t u b e r or p a r a v e n t r i c u l a r )a n d p a t h o l o g i c a l c h a n g e s i n t h e g a s t r o - i n t e s t i n a lt r a c t . Ou t o f t h e 1 7 a n i m a l s i n which t h e l e s i o n si n v o l v e d t h e t u b e r a l , s u p r a - o p t i c and para-v e n t r i c u l a r n u c l e i , o n l y 7 r e v e a l e d a n y g a s t r o -i n t e s t i n a l d i s e a s e . E r o s i o n s o f t h e stomach weref o u n d i n 4 a n i m a l s , f r e e b l o o d i n t h e l u m e n i n2 cases and a d u o d e n a l p e r f o r a t i o n i n 1 c a s e .S e v e r a l a n i m a l s w i t h s i m i l a r h y p o t h a l a m i c

1 2 1


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W E N E R AND HOFF: P E P T I C U L C E R r Canad. M. A . J .L Aug. 1 9 4 8 , v o l . 5 9l e s i o n s s h o w e d no e v i d e n c e o f g a s t r o - i n t e s t i n a ld i s e a s e . P o s t e r i o r h y p o t h a l a m i c l e s i o n s d i d notr e s u l t i n g a s t r i c o r d u o d e n a l c h a n g e s .

I n a c o n t r o l s e r i e s o f 6 3 m o n k e y s w h i c h h a du n d e r g o n e o p e r a t i o n s upon some o t h e r p a r t o ft h e b r a i n o r s p i n a l c o r d , 19 s h o w e d m u l t i p l ep u n c t a t e m u c o s a l h e m o r r h a g e s , u n a c c o m p a n i e db y e r o s i o n s i n t h e s t o m a c h or s m a l l a n d l a r g ei n t e s t i n e s . I n o n l y 3 a n i m a l s was f r e e b l o o dn o t e d i n t h e l u m e n o f t h e g u t , t w i c e i n m o n k e y sw i t h m i d - t h o r a c i c t r a n s e c t i o n o f t h e c o r d , a n donce i n an a n i m a l i n w h i c h b o t h p r e m o t o r a r e a sh a d b e e n d e s t r o y e d . I t was c o n c l u d e d t h a tt h e s e l e s i o n s were d u e t o h y p e r a c t i v i t y o f t h es y m p a t h e t i c c e n t r e , e i t h e r b y a r e l e a s e or ani r r i t a t i o n , w h i c h l e d t o v a s o c o n s t r i c t i o n o f t h eb l o o d v e s s e l s o f t h e g u t , l o c a l i s c h n e m i a a n dn e c r o s i s .

As t h e o b s e r v a t i o n s o f W a t t s a n d F u l t o nwere b a s e d on r e l a t i v e l y l o n g term e x p e r i -n i e n t s , t h i s work was c o n t i n u e d b y H o f f andS h e e h a n 6 3 and s t u d i e s were m a de on a n i m a l sw h i c h were s a c r i f i c e d e a r l i e r , i n o r d e r t o d e -t e r m i n e w h e t h e r a n y e a r l i e r l e s i o n s had b e e nm i s s e d . I n t h e i r s t u d y o f 1 9 m o n k e y s , 3 o fw h i c h d i e d d u r i n g t h e o p e r a t i o n , 5 o f t h e re-m a i n i n g 1 6 s h o w e d a c u t e m u c o s a l e r o s i o n s .T h e s e were c o n f i n e d m a i n l y t o t h e b o d y o f t h es t o m a c h a n d s h o w e d no p r e d i l e c t i o n f o r t h ep y l o r u s or lesser c u r v a t u r e o f t h e s t o m a c h .T h e e r o s i o n s were a l w a y s m u l t i p l e , many hada p u n c h e d o u t a ppe a r a nce an d were h a l f ac e n t i m e t r e squ a r e. They were s t i p e r f i c i a l a n dn e v e r i n v o l v e d t h e m u s c u l a r i s .

H i s t o l o g i c a l e x a m i n a t i o n o f t h e h y p o t h a l a m i ci n j u r i e s r e v e a l e d t h a t i n a l l 5 a n i m a l s s h o w i n gg a s t r i c l e s i o n s a t a u t o p s y , t h e l e s i o n s weres m a l l a n d c o n f i n e d t o t h e t u b e r a l n u c l e i .L e s i o n s i n t h e p o s t e r i o r h y p o t h a l a m u s weren e v e r f o l l o w e d b y c h a n g e s i n t h e g u t . I n o n l y1 o u t o f 5 m o n k e y s was t h e t r a c k o f t h e l e s i o nh a e m o r r h a g i c , a n d i n a l l 5 cases t h e b a s e o f t h et h i r d v e n t r i c l e had b e e n o p e n e d , b u t o t h e rh y p o t h a l a m i c n u c l e i were n o t i n j u r e d . T h u si t was f o u n d t h a t l e s i o n s r e s t r i c t e d t o t h et u b e r a l n u c l e i l e d t o h a e m a t e m e s i s a n d m u l t i p l ee r o s i o n s i n t h e b o d y o f t h e s t o m a c h , a l t h o u g h' s i m i l a r l y p l a c e d l e s i o n s were a s o f t e n u n a s s o c i -a t e d w i t h g a s t r o - i n t e s t i n a l c h a n g e s . I t i s o fs p e c i a l i n t e r e s t t h a t o f t h o s e 5 a n i m a l s w h i c hs h o w e d e r o s i o n s , 2 d i e d on t h e f i r s t d a y a f t e r astormy p o s t o p e r a t i v e course, a n d a n o t h e r on t h es e c o n d d a y , w h i l e t h e o t h e r 2 , w h i c h were

s a c r i f i c e d on t h e t h i r d d a y , s h o w e d a m a r k e dd i s i n c l i n a t i o n t o e a t d u r i n g t h e t h r e e - d a ys u r v i v a l p e r i o d . I n a c o n t r o l s e r i e s o f 5 0a n i m a l s s u b j e c t e d t o v a r i o u s n o n - h y p o t h a l a m i cc e r e b r a l l e s i o n s , autopsy e x a m i n a t i o n s r e v e a l e do n l y 1 cas e o f g a s t r o - i n t e s t i n a l l e s i o n , i n ana n i m a l i n w h i c h b o t h t h e r i g h t a n d l e f t motora n d premotor a r e a s h a d b e e n e x t i r p a t e d 5m o n t h s p r i o r t o 2 t r a n s e c t i o n s o f t h e s p i n a lc o r d .

A l t h o u g h t h e number o f p o s i t i v e f i n d i n g swas s m a l l , H o f f a n d S h e e h a n c o n c l u d e d t h a tt h e c o n s i s t e n t l y n e g a t i v e f i n d i n g s i n t h e c o n t r o le x p e r i m e n t s a s w e l l a s t h o s e o f Watts andF u l t o n a p p e a r e d t o l e n d some s i g n i f i c a n c e t ot h e a s s o c i a t i o n o f g a s t r o - i n t e s t i n a l l e s i o n s w i t hi n j u r y t o t h e h y p o t h a l a m u s or i n t e r r u p t i o n s o ft h e d e s c e n d i n g a u t o n o m i c p a t h w a y s , e s p e c i a l l yt h o s e l e s i o n s i n t h e t u b e r a l r e g i o n .A l a r g e s e r i e s o f 2 0 0 d o g s w i t h a v a r i e d

d i s t r i b u t i o n o f b r a i n s t e i n l e s i o n s , a p p r o x i -m a t e l y o n e - h a l f o f which were l o c a t e d i n orn e a r t h e h y p o t h a l a m u s was r e v i e w e d b yK e l l e r 6 4 i n 1 9 3 6 . I n c l u d e d i n t h i s s e r i e s were6 d o g s w i t h m a s s i v e p r e c h i a s m a l l e s i o n s , 3 withe x t e n s i v e t r a n s v e r s e c h i a s m a l d a m a g e , 2 0 withl e s s e x t e n s i v e u n i l a t e r a l h y p o t h a l a m i c l e s i o n sa n d 3 3 d o g s i n w h i c h t h e r e was a l m o s t com-p l e t e d e s t r u c t i o n o f t h e h y p o t h a l a m u s . Of t h ew h o l e s e r i e s o f 2 0 0 d o g s , 1 9 showed h e e m o r -r h a g i c s t a t e s a n d 1 1 r e v e a l e d c r a t e r s ore r o s i o n s a t a u t o p s y . Of t h o s e w i t h h x e m o r -r h a g i c s t a t e s t h e f u n d i c p o r t i o n o f t h e s t o m a c hwas m o s t f r e q u e n t l y i n v o l v e d , o f t e n w i t h as h a r p l i n e o f d e m a r c a t i o n from t h e b l a n c h e dp y l o r i c or c a r d i a c e n d . O c c a s i o n a l l y t h e s el e s i o n s o f s t o m a c h a n d duodenum r e v e a l e d e n-g o r g e m e n t o f c a p i l l a r i e s and l o c a l i z e d a r e a s o fm u c o s a l h a m o r r h a g e s , a n d i n no i n s t a n c e wasany c e l l u l a r i n f l a m m a t o r y r e a c t i o n n o t e d i nt h e s e l e s i o n s .

I t i s o f s p e c i a l i n t e r e s t t o n o t e t h a t o f t h e s e2 0 a n i m a l s w h i c h s h o w e d l e s i o n s , 1 2 d i e d i n2 4 h o u r s or l e s s ; 4 d i e d i n l e s s t h a n 4 8 h o u r s ;a n d 4 w i t h i n 7 2 h o u r s o f t h e o p e r a t i o n . I ns e v e r a l i n s t a n c e s , b l o o d y v o m i t i n g a nd b l o o d yd i a r r h e e a were n o t e d soon a f t e r o p e r a t i o n a n db l o o d was f o u n d i n t h e lumen a t a u t o p s y 8 t o1 2 h o u r s a f t e r o p e r a t i o n . O f t h e 1 9 d o g s w i t hg a s t r o - i n t e s t i n a l d i s e a s e , 1 4 h a d l e s i o n s i n t h ea n t e r i o r h y p o t h a l a m u s a t t h e l e v e l o f t h e o p t i cc h i a s m a . I n 3 a n i m a l s t h e l e s i o n e n c r o a c h e dupon t h e t u b e r a l n u c l e i ; i n no i n s t a n c e was

1 2 2


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Canad. M. A . J . 1Aug. 1 9 4 8 , v o l . 5 9 i W E N E R AND H O F F : P E P T I C ULCER

t h e p o s t e r i o r h y p o t h a l a m u s i n v o l v e d , a n d i n a l lb u t one, t h e l e s i o n s e x t e n d e d i n t o t h e t h i r dv e n t r i c l e .

I n 1 1 d o g s w i t h g a s t r i c c r a t e r s or e r o s i o n s ,8 h a d t r a n s v e r s e c h i a s m a l l e s i o n s , i n v o l v i n i gm a i n l y t h e r o s t r a l p o r t i o n o f t h e a n t e r i o rh y p o t h a l a m u s ( s u p r a - o p t i c r e g i o n ) , and t h e r e-m a i n i n g 3 h a d p o n t i n e l e s i o n s . A g a i n , 5 o ft h e s e a n i m a l s d i e d w i t h i n 8 4 h o u r s a f t e r o p e r a -t i o n ; o n e d i e d on t h e 1 5 t h d a y , a n d t h e r e m a i n -i n g 2 were s a c r i f i c e d on t h e 2 6 t h d a y . T h e s ee r o s i o n s were n o t a s s o c i a t e d w i t h h e e m o r r h a g i cs t a t e s a n d m a i n l y i n v o l v e d t h e s u r f a c e mucosa,b u t i n s e v e r a l i n s t a n c e s e x t e n d e d down t o t h em u s c u l a r i s . I n no i n s t a n c e was t h e r e anyr e s e m b l a n c e t o a c h r o n i c u l c e r a s seen i n man.

K e l l a r n o t e d p a r t i c u l a r l y t h a t h e a m o r r h a g i cs t a t e s u s u a l l y o c c u r r e d a f t e r c o m p l e t e d e s t r u c -t i o n o f t h e a n t e r i o r h y p o t h a l a m u s a n d werea s s o c i a t e d w i t h a b s e n c e o f f r e e a c i d i n t h eg a s t r i c c o n t e n t a t a u t o p s y , w h e r e a s t h e c r a t e r swere n o t e d o n l y when p a r t o f t h e a n t e r i or p a r to f t h e h y p o t h a l a m u s was i n t a c t , a n d a t a u t o p s yt h e p r e s e n ce o f c r a t e r s was a s s o c i a t e d w i t hf r e e a c i d i n g a s t r i c c o n t e n t s . K e l l e r 6 5 t h e n s u b -m i t t e d 2 4 d o g s t o b i l a t e r a l vagotomy p r i o r t op r o d u c i n g a c h i a s m a l l e s i o n , a n d t y p i c a lh a e m o r r h a g i c s t a t e s b u t no e r o s i o n s were p r e -c i p i t a t e d i n 9 o f t h e s e a n i m a l s . On t h e o t h e rh a n d , b i l a t e r a l r e m o v a l o f t h e t h o r a c i c a n dl u m b a r s y m p a t h e t i c c h a i n s p r i o r t o m a k i n g t h eh y p o t h a l a m i c l e s i o n s r e s u l t e d i n e r o s i o n s w i t h -o u t h a e m o r r h a g e i n 1 4 o u t o f 2 9 d o g s .

K e l l e r a n d A m o u r 6 6 n e x t r e p o r t e d t h ep r o d u c t i o n o f h a e m o r r h a g i c l e s i o n s a n d e r o s i o n si n 5 o u t o f 2 3 a n i m a l s f o l l o w i n g r e m o v a l o f t h eh y p o p h y s i s . T h e y f e l t t h a t t h e l e s i o n s were pr e-c i p i t a t e d b e c a u s e o f a n e i g h b o u r i n g n e u r a ld e r a n g e m e n t , p o s s i b l y i n t r a v e n t r i c u l a r s t i m u -l a t i o n a s a r e s u l t o f o p e n i n g i n t o t h e t h i r dv e n t r i c l e or i n c i d e n t a l damage t o t h e h y p o -t h a l a m u s . Martin a n d S c h n e d o r f , 6 7 on theo t h e r h a n d , f o u n d no c h a n g e s i n g a s t r o - i n t e s t i n a lm o t i l i t y or s e c r e t i o n f o l l o w i n g h y p o t h a l a m i cl e s i o n s i n c a t s and m o n k e y s . I n no i n s t a n c ewas t h e r e any g a s t r i c or d u o d e n a l l e s i o n f o u n d ,i n any o f t h e a n i m a l s w h i c h were s a c r i f i c e da f t e r 4 2 t o 1 9 0 d a y s , even t h o u g h i n a l l t h em o n k e y s and i n 1 0 c a t s t h e l e s i o n s were m a d ei n t h e t u b e r r e g i o n i n an e f f o r t t o p a r a l l e l t h er e s u l t s o f H o f f an d S h e e h a n . I n g r a m 4 7 a l s o re-p o r t e d t h a t h e found no s i g n i f i c a n t e v i d e n c e o f

g a s t r o - i n t e s t i n a l l e s i o n s i n some h u n d r e d s o fa n i m a l s w i t h h y p o t h a l a m i c l e s i o n s .D i s c u s s i o n . A l t h o u g h t h e e x p e r i m e n t a l l e -s i o n s o f t h e h y p o t h a l a m u s p r o d u c e d g a s t r o -i n t e s t i n a l l e s i o n s more f r e q u e n t l y t h a n d i dl e s i o n s p l a c e d e l s e w h e r e i n t h e c e n t r a l n e r v o u ss y s t e m , i t d i d n o t f o l l o w t h a t a l l h y p o t h a l a m i cl e s i o n s r e s u l t e d i n s u c h c h a n g e s i n t h e g u t .I n d e e d a s S h e e h a n 4 9 h a s p o i n t e d o u t i n a s t u d yo f t h e c o l l e c t e d d a t a o f Watts a n d F u l t o n ,H o f f a n d S h e e h a n , K e l l e r a n d M a r t i n a n dS c h n e d o r f , c h a n g e s i n t h e g a s t r o - i n t e s t i n a lt r a c t o c c u r r e d i n l e s s t h a n o n e - t h i r d o f a l l t h ee x p e r i m e n t a l h y p o t h a l a m i c l e s i o n s . The p o s i -t i v e f i n d i n g s i n d i c a t e t h a t t h e g u t l e s i o n s werea s s o c i a t e d m a i n l y w i t h i n j u r i e s o f t h e a n t e r i o rh y p o t h a l a m u s , t h e s u p r a - o p t i c a n d t u b e r a lr e g i o n s , e s p e c i a l l y t h e l a t t e r . As h a s a l r e a d yb e e n n o t e d a b o v e , t h e t u b e r r e g i o n was b e l i e v e dt o b e p a r t o f a g e n e r a l i z e d s y m p a t h e t i c c e n t r ei n f l u e n c i n g , among t h e o t h e r v i s c e r a l f u n c t i o n s ,t h e m o t i l i t y a n d s e c r e t o r y a c t i v i t y o f t h e g u t .

I n g e n e r a l , l e s i o n s s u c h a s were f o u n d wereo f an a c u t e v a r i e t y , v a r y i n g f r o m m u c o s a lh s e m o r r h a g e s t o e r o s i o n s a n d c r a t e r s , b u t n e v e rwere c h r o n i c u l c e r s p r o d u c e d o f t h e t y p e s e e ni n man. The l e s i o n s p r o d u c e d o c c u r r e d i n t h ef u n d i c p o r t i o n o f t h e s t o m a c h , were m u l t i p l ea n d s h o w e d no p r e d i l e c t i o n f o r t h e p y l o r u s ,l e s s e r c u r v a t u r e o f t h e s t o m a c h or d u o d e n u m ,a s i n man.I t i s o f i n t e r e s t t h a t s im il a r l y p l a c e d l e s i o n sf r e q u e n t l y gave n e g a t i v e f i n d i n g s , a n d t h a ts m a l l , c a r e f u l l y l o c a l i z e d l e s i o n s p l a c e d i n a l lp a r t s o f t h e h y p o t h a l a m u s , e s p e c i a l l y i n t h et u b e r a l r e g i o n s b y M a r t i n a n d S c h n e d o r f , 6 7c o m p l e t e l y f a i l e d t o p r o d u c e p a t h o l o g i c a lc h a n g e s i n t h e g u t . T h e l e s i o n o f t h e g u t ap-p e a r e d t o b e m a i n l y a s s o c i a t e d w i t h t h e l a r g ee x t r e m e h y p o t h a l a m i c l e s i o n s a s p r o d u c e d b yWatts a nd F u l t o n , 6 2 H o f f and S h e e h a n 6 3 andK e l l e r . 6 4 65 T h e s e were m a d e w i t h a b l u n tp r o b e , a n d t h e l e s i o n s f r e q u e n t l y e x t e n d e d i n t ot h e t h i r d v e n t r i c l e . Martin a n d S c h n e d o r f , 6 7f e l t t h a t t h e u n i n t e n t i o n a l t rauma t o t h e s ur-r o u n d i n g t i s s u e s w i t h u n c o n t r o l l e d s i d e a c t i o n smay w e l l h a v e a c c o u n t e d f o r a f a i r number o ft h e g a s t r i c c h a n g e s . K e l l e r 6 4 f o r a w h i l e s u p-p o r t e d t h e view t h a t c h a n g e s i n t h e g a s t r o -i n t e s t i n a l t r a c t may p o s s i b l y b e d u e t o ad i s t u r b a n c e o f t h e c e r e b r o - s p i n a l f l u i d c i r c u l a -t i o n from d e b r i s or b l o o d , making i t s way i n t ot h e v e n t r i c l e s , b u t f u r t h e r e x p e r i m e n t s d i d n o t

1 2 3


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WENER AN D H O F F : P E P T I C U L C E R E C a n a d . M A. J .L A u g . 1 9 4 8 , vol. 5 9s u p p o r t t h i s v i e w . H o f f and S h e e h a n 6 3 f o u n dt h a t e x t e n s i v e l e s i o n s , w i t h h a m o r r h a g e i n t ot h e v e n t r i c l e s , f r e q u e n t l y r e s u l t e d i n n e g a t i v ef i n d i n g s i n t h e g u t .

T h e b a l a n c e o f f a c t s i n d i c a t e s , h o w e v e r , t h a td a m a g e t o t h e h y p o t h a l a m u s may p r e c i p i t a t el e s i o n s , b u t b y what mechanism i s unknown.I t h a s b e e n s u g g e s t e d t h a t h y p e r a c t i v i t y o f t h es y m p a t h e t i c c e n t r e , e i t h e r b y a r e l e a s e or a ni r r i t a t i o n , l e a d s t o spasm o f t h e t e r m i n a lv e s s e l s i n t h e s u b m u c o s a o f t h e g a s t r o - i n t e s t i n a lt r a c t w i t h t h e p r o d u c t i o n o f l o c a l i s c h w e m i a i nt h e mucosa a n d t h e d i g e s t i o n o f t h e n e c r o t i ct i s s u e b y t h e a c i d g a s t r i c s e c r e t i o n s ( S c h i f f , 3W a t t s a n d F u l t o n . 6 2I t i s n o t known a t p r e s e n t w h e t h e r over-a c t i v i t y o f t h e s y m p a t h e t i c i s b r o u g h t a b o u t b yt h e d e st r u c t i o n o f t h e i n h i b i t o r y p a t h w a y s i nt h e more a n t e r i o r p a r t s o f t h e h y p o t h a l a m u sor i s d u e t o i r r i t a t i o n o f t h e s y m p a t h e t i c c e n t r efrom an a d j a c e n t i n j u r y . Hoff a n d Sheehan63were more i n c l i n e d t o f a v o u r t h e l a t t e r v i e w .T h e f a c t t h a t l e s i o n s i n t h e p o s t e r i o r h y p o -t h a l a m u s were never a s s o c i a t e d w i t h g a s t r o -i n t e s t i n a l l e s i o n s would t e n d t o s u p p o r t t h i sv i e w .

C u s h i n g 1 and o t h e r s ' 1 2 1 3 , 1 4 a p p e a r e d t of a v o u r t h e v i e w o f t h e h y p e r a c t i v i t y o f t h ep a r a s y m p a t h e t i c s y s t e m a s t h e c a u s e o f u l c e rf o r m a t i o n . T h e y b e l i e v e d t h a t s t i m u l a t i o n o ft h e p a r a s y m p a t h e t i c c e n t r e o f t h e h y p o t h a l -amus or o f i t s d e s c e n d i n g t r a c t s l e d t o h y p e r -m o t i l i t y , h y p e r s e c r e t i o n w i t h r e s u l t a n t f o c a li s c h e e m i c n e c r o s i s a n d d i g e s t i o n o f t h e damageda r e a s b y t h e i n c r e a s e d a c i d s e c r e t i o n . H o f fa n d S h e e h a n , 6 3 t h o u g h t t h a t p r o b a b l y t h e r e i sno r e a l d i f f e r e n c e i n t h e two v i e w s e x p r e s s e da b o v e , s i n c e t h e g a s t r o - i n t e s t i n a l l e s i o n s mayh a v e r e s u l t e d b e c a u s e o f a c o m p l e x i m b a l a n c eb e t w e e n t h e t w o a u t o n o m i c s y s t e m s .More r e c e n t l y Wolf and W o l f f 2 5 4 ' 2 7 1 o b s e r v e dp r o f o u n d p h y s i o l o g i c a l c h a n g e s i n t h e h u ma ng a s t r i c mucosa i n r e s p on s e t o c e r t a i n e m o t i o n a ld i s t u r b a n c e s . E m o t i o n a l s t a t e s o f f e a r , d e -p r e s s i o n a n d o t h e r f e e l i n g s i n v o l v i n g a d e s i r ef o r w i t h d r a w a l , w e r e a l w a y s a c c o m p a n i e d b ya s y m p a t h e t i c r e s p o n s e o f t h e s t o m a c h c o n s i s t -i n g o f h y p o s e c r e t i o n , h y p o m o t i l i t y , m u c o s a lp a l l o r , and d e c r e a s e d mucin p r o d u c t i o n . R e -a c t i o n s and e m o t i o n s i n v o l v i n g c o n f l i c t , h o s -t i l i t y , r e s e n t m e n t and a n x i e t y were f o u n d t ob e a s s o c i a t e d w i t h h y p e r a e m i a , h y p e r s e c r e t i o n ,h y p e r m o t i l i t y , and i n c r e a s e d mucin p r o d u c t i o n ,

w h i c h were p r e d o m i n a n t l y p a r a s y m p a t h e t i ce f f e c t s . Where c o n f l i c t i n v o l v i n g b o t h f e a r a n dr e s e n t m e n t e x i s t e d , a d i s s o c i a t e d r e s p o n s e waso b s e r v e d r e s u l t i n g i n i n c r e a s e d p a r a s y m p a -t h e t i c a c t i v i t y , n a m e l y h y p e r a e m i a , h y p e r s e c r e -t i o n a n d h y p e r m o t i l i t y . G e l l h o r n a n d h i sa s s o c i a t e s h a v e n o t e d t h a t i n some s t a t e s o fs t r e s s a n d h y p o t h a l a m i c s t i m u l a t i o n , s t r i c tr e c i p r o c i t y o f b o t h c e n t r e s was s u s p e n d e d a n dt h e p a r a s y m p a t h e t i c a n d s y m p a t h e t i c s y s t e m sd i s c h a r g e d s i m u l t a n e o u s l y . 2 7 2 ' 2 7 4 , 2 7 5

B a n t i n g e t a l . , a n d W e n e r , h a v e a l s o o b s e r v e dt h a t whe n a c e t y l c h o l i n e 8 5 ' 8 6 or m e c h o l y l 2 7 6were a d m i n i s t e r e d t o a n i m a l s , t h e r e was ad i r e c t p a r a s y m p a t h e t i c e f f e c t a n d a n i n d i r e c tc o m p e n s a t o r y s y m p a t h e t i c response, a g a i n i n d i -c a t i n g t h a t b o t h d i v i s i o n s o f t h e a u t o n o m i cnervous s y s t e m r e s p o n d e d t o g e t h e r .

SUMMARYFrom t h e e v i d e n c e p r e s e n t e d i t may n o t b ej u s t i f i a b l e t o i n t e r p r e t t h e t y p e s o f responses

o b t a i n e d f r o m h y p o t h a l a m i c l e s i o n s a s p u r e l ys y m p a t h e t i c or p a r a s y m p a t h e t i c , f o r e v i d e n t l yb o t h s y s t e m s were f r e q u e n t l y a c t i v a t e d s i m u l -t a n e o u s l y . I t t h e r e f o r e seems more c o r r e c t t oc o n s i d e r t h a t l e s i o n s p l a c e d i n t h e h y p o t h a l -amus u p s e t t h e a u t o n o m i c r e g u l a t i n g m e c h a n -i s m , t h e r e b y s e t t i n g up a s t a t e o f a u t o n o m i ci m b a l a n c e r e s u l t i n g i n vasomotor c h a n g e s i nt h e g u t , w h i c h may b e s e v e r e e n o u g h i n somecases t o c a u s e m u c o s a l h a e m o r r h a g e s , e r o s i o n sa n d o c c a s i o n a l l y a c u t e u l c e r a t i o n . T h e s e v a s o -motor c h a n g e s may h a v e b e e n a g g r a v a t e d byt h e s h o c k - l i k e c o n d i t i o n s w h i c h a c c o m p a n i e dt h e o p e r a t i o n s . I n most i n s t a n c e s where t h el e s i o n s d i d occur, t h e a n i m a l s were moribunda n d d i e d soon a f t e r o p e r a t i o n , w i t h i n t h e f i r s t2 4 t o 9 6 h o u r s . S e l y e 2 7 7 ' 2 7 9 h a s r e p o r t e d t h eoccur rence o f a c u t e g a s t r o - i n t e s t i n a l e r o s i o n sw h i c h h e b e l i e v e d were c h a r a c t e r i s t i c o f t h es h o c k - p h a s e o f t h e a l a r m r e a c t i o n . M a n n 2 8 0 ' 2 8 1a n d E l l i o t t 8 3 h a v e a l s o r e p o r t e d t h e occurrenceo f a c u t e m u c o s a l h w m o r r h a g e s and e r o s i o n s a s -s o c i a t e d w i t h t h e m o r i b u n d c o n d i t i o n o fa n i m a l s f o l l o w i n g b i l a t e r a l a d r e n a l e c t o m y .

I n t h e e x p e r i m e n t s o f M a r t i n and S c h n e -d o r f , 6 7 t h e a n i m a l s r e c e i v e d very c a r e f u l pre-o p e r a t i v e a n d p o s t o p e r a t i v e care and m o s t o fthem s u r v i v e d t h e o p e r a t i o n a n d were s a c r i -f i c e d o n l y a f t e r 4 0 d a y s or m o r e . I t may veryw e l l b e t h a t h a d some o f t h e s e a n i m a l s b e e ne x a m i n e d i n t h e f i r s t f e w d a y s a f t e r t h e opera-

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C a n a d . M. A . J .Aug. 1 9 48 , v o l . 5 9 1 WENER AND HOFF: P E P T I C U L C E Rt i o n , some g a s t r o - i n t e s t i n a l l e s i o n s w o u l d h a v eb e e n n o t e d , b u t a s t h e a n i m a l s r e c o v e r e d , anya c u t e l e s i o n s t h a t may h a v e e x i s t e d h a d t i m et o h e a l l e a v i n g no t r a c e s a t autopsy a t t h el a t e r d a t e .

From t h e e x p e r i m e n t a l e v i d e n c e t h u s f a rs u b m i t t e d , i t i s c l e a r l y e v i d e n t t h a t h y p o -t h a l a m i c l e s i o n s a n d l e s i o n s o f t h e p o n s ,m e d u l l a a n d upper s p i n a l c o r d , b y c a u s i n g d e -rangement o f t h e a u t o n o m i c c e n t r e s or i n t e r -f e r i n g w i t h t h e d e s c e n d i n g p a t h w a y s , mayi n i t i a t e a c u t e g a s t r o - d u o d e n a l l e s i o n s , b u t noe v i d e n c e t h a t t h e s e l e s i o n s ca n or e v e r h a v eg o n e on t o f o r m c h r o n i c u l c e r s o f t h e t y p e s e e ni n man.

THE E F F E C T OF L E S I O N S OF THE P E R I P H E R A LN E R V E S OF THE STOMACHV a g u s . K a m m e r e r ' was p r o b a b l y t h e f i r s t t o

o b s e r v e g a s t r i c l e s i o n s i n r a b b i t s f o l l o w i n gi n j u r y t o t h e vagus a n d s p l a n c h n i c n e r v e s. I twas n o t , h o w e v e r , u n t i l t h e l a t t e r p a r t o f t h en i n e t e e n t h c e n t u r y t h a t e x p e r i m e n t a l w o r k wasa t t e m p t e d a l o n g s i m i l a r l i n e s . I n 1 8 9 3 ,L o r e n z i 6 9 r e p o r t e d t h a t f o l l o w i n g s e c t i o n s o ft h e v a g i , e i t h e r i n t h e n e c k or b e l o w t h e d i a -phragm i n r a b b i t s , m u c o s a l h e a m o r r h a g e s weren o t e d , a n d i f t h e a n i m a l s s u r v i v e d 2 4 h o u r sor l o n g e r , h a e m o r r h a g i c e r o s i o n s d e v e l o p e d .S a i t t a , 7 0 p e r f o r m e d b i l a t e r a l v a g o t o m y i n t h en e c k a n d o b s e r v e d m u c o s a l h a e m o r r h a g e s a n de r o s i o n s i n 7 o u t o f 1 0 r a b b i t s . I n 4 r a b b i t s ,f o l l o w i n g b i l a t e r a l v a g o t o m y , h e a d m i n i s t e r e d3 HC l s o l u t i o n r e p e a t e d l y b y mouth andf o u n d m u l t i p l e u l c e r s . F i n z i 7 ' l and K e p p i c h 7 2f o u n d h a e m o r r h a g i c n e c r o s i s and a c u t e and s u b -a c u t e u l c e r s i n t h e s t o m a c h o f a n i m a l s s u b -j e c t e d t o b i l a t e r a l c e r v i c a l v a g o t o m y ; a c c o r d -i n g t o G r e g g i o 7 3 n e g a t i v e r e s u l t s were n o t e d b yo t h e r w o r k e r s f o l l o w i n g c e r v i c a l v a g o t o m y .Von Y z e r e n 7 4 c u t b o t h v a g i s u b d i a p h r a g m a t i -c a l l y i n 2 0 r a b b i t s a nd i n 1 0 o f the m c l a i m e d

h e f o u n d s i n g l e c h r o n i c u l c e r s i n t h e p y l o r i cr e g i o n ; t h e e a r l i e s t was o b s e r v e d i n 5 d a y s a ndt h e o l d e s t a f t e r 2 6 9 d a y s . E n t i r e l y n e g a t i v er e s u l t s f o l l o w i n g s u b d i a p h r a g m a t i c v a g o t o m ywere o b t a i n e d b y D o n a t i , who b e l i e v e d t h a t t h ep o s i t i v e r e s u l t s c l a i m e d b y o t h e r s were i n c i -d e n t a l an d t h a t v a g o t o m y h a d no e f f e c t on t h emucous membrane o f t h e s t o m a c h . On t h eo t h e r h a n d , O p h u l s 7 6 r e p e a t e d a n d c o n f i r m e dt h e work o f Von Y z e r e n , b u t i n o n l y 6 o u t o f3 0 r a b b i t s d i d h e p r o d u c e u l c e r s which he

c l a i m e d r e s e m b l e d t h o s e s e e n i n man. T h e s ed i d n o t a p p e a r b e f o r e t h e 2 4 t h d a y a n d t h el a s t one on t h e 1 8 t h d a y . E x a m i n a t i o n o ft h e s e u l c e r s s h o w s t h e m t o b e a c u t e e r o s i o n si n no way r e s e m b l i n g u l c e r s s e e n i n man.O p h u l s c o n c l u d e d t h a t t h e l e s i o n s were n e u r o-t r o p h i c a n d t h a t t r o p h i c i n f l u e n c e s were neces-s a r y t o p r e s e r v e t h e n o r m a l r e s i s t a n c e o f t h emucous membrane t o t h e d i g e s t i v e a c t i o n o ft h e g a s t r i c j u i c e . L a t z e l 7 7 n o t e d h a T m o r r h a g i ce r o s i o n s a n d u l c e r s i n 1 0 d o g s , 1 2 d a y s f o l l o w -i n g s u b d i a p h r a g m a t i c v a g o t o m y .

G r e g g i o 7 3 who p e r f o r m e d numerous c e r v i c a la n d s u b d i a p h r a g m a t i c v a g o t o m i e s i n r a b b i t sa n d d o g s , f o u n d among a c u t e u l c e r s o n l y o n el e s i o n w h i c h r e s e m b l e d a c h r o n i c u l c e r , 3 0 d a y sf o l l o w i n g t h e o p e r a t i o n . T h e s e a n i m a l s weres a c r i f i c e d f r o m 1 5 t o 1 5 0 d a y s p o s t o p e r a t i v e l y ,a n d a t a u t o p s y o n l y o c c a s i o n a l g a s t r i c m u c o s a lh a w m o r r h a g e s or e r o s i o n s were s e e n . I n s p i t eo f t h e p a u c i t y o f p o s i t i v e r e s u l t s , G r e g g i o con-c l u d e d t h a t a l t e r e d g a s t r i c m o t i l i t y a n d m o d i f i -c a t i o n o f t h e g a s t r o - p a n c r e a t i c juices p l a y ar o l e i n t h e e t i o l o g y o f u l c e r . M c C r e a 2 8 6 n o t e dt h a t a f t e r vagotomy u l c e r s o c c u r r e d i n a p -p r o x i m a t e l y 5 0 o o f h i s r a b b i t s , b u t none i nc a t s or d o g s . More r e c e n t l y , F e r g u s o n 7 8 f o u n de r o s i o n s i n 2 a n i m a l s w h i c h h a d b e e n s u b j e c t e dt o v a g o t o m y ; one a n i m a l d i e d f r o m p e r f o r a t i o no n t h e 2 0 t h d a y .

B e a z e l l a n d I v y 7 9 c l a i m e d an i n c r e a s e d i n c i -d e n c e o f c h r o n i c u l c e r s i n r a b b i t s a n d d o g sp l a c e d on a r o u g h d i e t f o l l o w i n g s u b d i a p h r a g -m a t i c v a g o t o m y . U l c e r s d e v e l o p e d i n 1 2 o u to f 2 9 a n i m a l s , a n d t h e m a xi m u m i n c i d e n c e wasn o t e d a b o u t t h e 5 0 t h t o 6 0 t h d a y . T h e i n c i -d e n c e o f u l c e r d e c r e a s e d b y o n e - h a l f i n a n o t h e rg r o u p p l a c e d on a s o f t d i e t . U l c e r d i d n o toccur i n 6 0 d o g s w h i c h were s u b j e c t e d t o b i -l a t e r a l vagotomy a b o v e t h e d i a p h r a g m a n d f e da s o f t d i e t . M e e k 8 0 a l s o r e p o r t e d t h a t u l c e r sa p p e a r e d i n 2 o u t o f 1 3 v a g o t o m i z e d d o g sw h i c h were on a r o u g h d i e t . I t s h o u l d b ep o i n t e d o u t t h a t a d e q u a t e h i s t o l o g i c a l e v i d e n c et o c o n f i r m t h e e x i s t e n c e o f u l c e r a t i o n was n o ts u b m i t t e d by B e a z e l l a nd I v y 7 9 a nd M e e k . 8 0

K e l l e r 6 5 f o u n d t h a t a c u t e m u c o s a l h a e m o r -r h a g e s a n d e r o s i o n s were p r e c i p i t a t e d i n t h eg a s t r i c mucosa i n a h i g h p e r c e n t a g e o f v a g o t o -m i z e d d o g s w h i c h were s u b j e c t e d t o y a r d con-d i t i o n s d u r i n g t h e w i n t e r m o n t h s . I n a f e wi n s t a n c e s s u c h l e s i o n s h e a l e d w i t h e x t e n s i v es c a r r i n g . S u c h l e s i o n s w e r e n e v e r e n c o u n t e r e d

1 2 5


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WENER AN D H O F F : P E P T I C U L C E R C a n a d . M. A . J .L A u g . 1 9 4 8 , vol. 5 9i n a n i m a l s u n d e r a cage regimen. B e r g 8 ' f o u n dno e v i d e n c e o f u l c e r i n 6 d o g s s a c r i f i c e d 3 0 t o9 0 d a y s a f t e r s u b d i a p h r a g m a t i c v a g o t o m y .

R e s u l t s o b t a i n e d b y s t i m u l a t i o n o f t h e v a g ih a v e b e e n e q u a l l y c o n t r a d i c t o r y . K e p p i c h 8 4c l a i m e d t o p r o d u c e c h r o n i c g a s t r i c u l c e r s i n 1 0o u t o f 1 1 r a b b i t s b y p l a c i n g e l e c t r o d e s on t h ev a g i n e a r t h e c a r d i a . The n e r v e s were s t i m u -l a t e d w i t h f a r a d i c c u r r e n t f o r 1 0 minutes d a i l yf o r 5 t o 2 5 d a y s . S t a h n k e 8 2 s t i m u l a t e d t h e v a g ii n d o g s n e a r t h e c a r d i a b y p l a c i n g t h ee l e c t r o d e s i n t h e lumen o f t h e l o w e r c e s o p h a g u s ,w i t h r e s u l t a n t h y p e r m o t i l i t y , h y p e r s e c r e t i o n ,p y l o r o s p a s m , c h r o n i c g a s t r i t i s and e r o s i o n s ,b u t n o u l c e r s . A c c o r d i n g t o M c C a n n , ' 0 nega-t i v e r e s u l t s were o b t a i n e d b y G u n d e l f i n g e r ,K o r t e a n d D o n a t i . B e s t and O r a t o r 2 9 4 f o u n dt h e y c o u l d n o t p r o d u c e u l c e r s b y d i r e c t s t i m u -l a t i o n o f t h e v a g u s w i t h m a g n e s i u m , a n d t h a ti t d i d n o t p r o l o n g u l c e r a l r e a d y p r e s e n t .E t t i n g e r , H a l l and B a n t i n g , 8 5 b y r e p e a t e d a n dp r o l o n g e d v a g a l s t i m u l a t i o n i n t h e d o g , pro-d u c e d c o n g e s t i o n o f t h e mucosa o f t h e u p p e rg a s t r o - i n t e s t i n a l t r a c t , b u t n o e r o s i o n s oru l c e r s . T h e f o l l o w i n g y e a r , M a n n i n g , H a l l andB a n t i n g 8 6 u s i n g c o n t i n u o u s v a g a l s t i m u l a t i o ni n d o g s ( 3 1 t o 7 4 h o u r s ) p r o d u c e d c o n g e s t i o na n d h a e m o r r h a g e i n u p p e r g a s t r o - i n t e s t i n a lt r a c t , b u t when e s e r i n e was a d d e d , s m a l l a c u t eu l c e r a t i o n s i n t h e p y l o r i c r e g i o n and d u o d e n u mwere n o t e d i n o n e d o g . S i n c e t h e m i c r o s c o p i cd e s c r i p t i o n o f t h e s e l e s i o n s were n o t f u l l y r e -ported, i t i s n o t known w h e t h e r t h e s e l e s i o n swere m e r e l y a c u t e e r o s i o n s o r t r u e u l c e r s .

S p l a n c h n i c n e r v e s . - D a l l a V e d o v a , 8 7 c l a i m e dt o h a v e p r o d u c e d c h r o n i c u l c e r s i n r a b b i t s b yi n j e c t i n g ' a l c o h o l i n t o t h e s p l a n c h n i c nerves, orb y r e s e c t i n g t h e n e r v e s . D u r a n t e 8 8 r e p e a t e dV e d o v a ' s w o r k , b u t i n s t e a d o f an a b d o m i n a la p p r o a c h h e r e s e c t e d t h e n e r v e s e ' x t r a p e r i -t o n e a l l y v i a t h e l u m b a r r o u t e . He f o u n d t h a ts e c t i o n ' o f t h e m a j o r s p l a n c h n i c n e r v e s pr o-d u c e d o n l y a few s i g n s o f c o n g e s t i o n ,

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