University of Groningen

Beter samen, de biologie van sociale gezondheidKas, Martien J.

Published in:Neuropraxis

DOI:10.1007/s12474-018-00202-2

IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.

Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of record

Publication date:2018

Link to publication in University of Groningen/UMCG research database

Citation for published version (APA):Kas, M. J. (2018). Beter samen, de biologie van sociale gezondheid. Neuropraxis, 22(5), 154-161.https://doi.org/10.1007/s12474-018-00202-2

CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.

Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.

Download date: 16-02-2020

Artikel

Beter samen, de biologie van sociale gezondheid

Martien J. Kas

Samenvatting

Sociale interacties, de wijze waarop individuen met elkaar omgaan, zijn belangrijk voor mensen.Wie regelmatig sociale contacten heeft, is over het algemeen vaker gelukkiger dan iemand metweinig sociale interacties. Sociale terugtrekking blijkt zelfs een van de eerste symptomen van eengroot scala aanhersenziekten, zoals depressie, autisme, schizofrenie endementie. Het verminderdomgaan met vrienden, familie en collega’s, alsmede stoppen met deelname aan het arbeidspro-ces zijn bekende voorbeelden van sociale terugtrekking. Deze veranderingen in sociaal gedragbij hersenziekten hebben grote gevolgen voor de patiënt zelf, zijn familie en vrienden, zijn ver-zorgers, voor de productiviteit van die persoon op de arbeidsmarkt en voor de gezondheidszorgin het algemeen. Sociale interacties zijn niet uniek voor mensen. Ook apen, orka’s, knaagdieren,vogels, fruitvliegen en vele andere soorten, kennen complexe vormen van sociaal gedrag die veelweg hebben van het gedrag zoals we dat bij mensen zien. Mijn onderzoek is erop gericht de bio-logische mechanismen die ten grondslag liggen aan sociale interacties en afwijkingen hierin teontrafelen teneinde nieuwe inzichten te verkrijgen in de ontstaanswijze en behandeling van her-senziekten. Hierover ging mijn oratie bij de aanvaarding van mijn leerstoel ‘Neurobiologie vangedrag’ aan de Rijksuniversiteit Groningen op 24 oktober 2017, waarvan dit artikel een weergaveis. Met de titel, ‘Beter samen’, geef ik u mijn visie op sociale gezondheid vanuit een biologischoogpunt.

Trefwoorden digitale technologie · gedrag · genen · hersenen · neurobiologie · ontwikkeling ·oratie · prikkelverwerking · synaps

Sociale interactie vanuit evolutionair perspectief

Gedurende ons leven uitenwe een verscheidenheid aanvormen van sociale interactie. Vanuit de psychologie,bijvoorbeeld door Erik Erikson [1], worden deze fa-sen in de psychosociale ontwikkeling onderscheiden in

M. J. Kas (�)Groningen Institute for Evolutionary Life Sciences,RijksuniversiteitGroningen, Groningen,Nederlande-mail: m.j.h.kas@rug.nl

de ontwikkeling van vertrouwen, van autonomie, vanidentiteit, en de ontwikkeling van intimiteit. Hiermeelijkt een patroon in sociale ontwikkeling bij mensen tezijn ontstaan dat bijdraagt aan de juiste partnerkeuzeen de succesvolle voortplanting van de soort.

Al direct na de geboorte is er een belangrijke bandtussen moeder en kind. Tijdens de kindertijd wordt ervolop gespeeld en worden de sociale grenzen afgetast(denk aan het afpakken van speelgoed). In de puber-teit is de sociale ontwikkeling nog sterk in beweging;vriendschappen en de persoonlijkheid worden in deze

https://doi.org/10.1007/s12474-018-00202-2Published online: 10 September 2018

Neuropraxis 2018; 22 155

periode gevormd. Vervolgens breiden sociale netwer-ken zich uit met vrienden en op het werk. Het is vaakdat binnen deze sociale netwerken de partner wordtgekozen. Op het moment dat deze partnerkeuze leidttot voortplanting wordt een nieuwe cyclus van socialegedragingen van kind naar volwassenheid ingezet.

Je kunt je afvragen waaromwe al deze stappenmoe-ten ondergaan; inderdaad, naast alle positieve en ne-gatieve ervaringen die hiermee gepaard gaan, kostenal deze sociale interacties ook een behoorlijke duit aanenergie. De meningen over de verklaring hiervoor lo-pen uiteen.

Sociale interacties zijn niet uniek voormensen. Ookapen, orka’s, knaagdieren, vogels, fruitvliegen, en veleandere soorten, kennen complexe vormen van sociaalgedrag die, ook al hebben we de neiging om ons vandieren te willen onderscheiden, veel weg hebben vanhet gedrag zoals we dat bij mensen zien. Voorbeel-den hiervan zijn, pup-moederinteracties, speelgedrag,territoriumgedrag, predatie en seksueel gedrag. Daar-naast worden er ook steeds vaker eigenschappen vansamenwerking en coalitievorming bij dieren erkend.Studies bij dieren laten zien dat veranderingen in desociale omgeving duidelijke gevolgen hebben voor deontwikkeling van de hersenen en het gedrag van dieren.Het onderzoek van Michael Meaney, bijvoorbeeld, laatzien dat de intensiteit waarmee de moederrat haar jon-gen schoonlikt en verzorgt, leidt tot veranderingen inhet brein van de pup en gevolgen heeft voor het emoti-oneel gedrag en leervermogen van deze dierenop latereleeftijd [2]. Deze en andere bevindingen laten zien datbij dieren de mate en de kwaliteit van sociale inter-actie tijdens bepaalde ontwikkelingsfasen in het levenweer een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling vansociale interactie in daaropvolgende levensfasen.

Het is opmerkelijk dat wij en andere diersoortenzoveel energie steken in ons sociale leven en je kunt jeafvragen of dit altijd zo is geweest. Dunbar en Shultzbeschreven in 2007 dat, in vergelijking tot onze voor-ouders, die zo’n 200.000 tot 4 miljoen jaren geledenleefden, ons brein veel meer is gegroeid dan nodig wasom te kunnen overleven [3]. De zogenaamde ‘socialebrein hypothese’ komt voort uit de bevindingen dat degrootte van bepaalde structuren van ons brein, en metname van dat deel van de hersenen dat de neocortexwordt genoemd, disproportioneel meer is gegroeid danandere hersenstructuren. De grootte van de neocortexis positief gecorreleerd met de sociale groepsgroottewaarin het individu leeft, wat suggereert dat dit her-sengebied meer ontwikkeling heeft ondergaan om zichaan te passen aan het steeds complexer worden van desociale leefomgeving van onze eigen soort. De data sug-gereren dat de capaciteit van ons huidige brein gemaaktis voor een groepsgrootte van maximaal 150 mensen.

Hoe zijn deze veranderingen in hersengrootte ge-koppeld aan functie? Ons brein bestaat uit verschil-lende onderdelen die anatomisch van elkaar zijn te on-

derscheiden. Neurowetenschappelijk onderzoek heeftlaten zien dat de neocortex met name betrokken is bijcomplexe cognitieve en sociale functies. Andere her-senstructuren, zoals de thalamus, verwerken signalen(zoals geluid of visuele prikkels) vanuit de omgeving ensturen deze informatie door naar andere hersenstruc-turen, zoals de neocortex en de amygdala. In socialesoorten, zoals de mens, is de neocortex, in de afgelo-pen tienduizenden jaren veel meer gegroeid dan an-dere hersenstructuren. De evolutie lijkt erop gerichtte zijn geweest ons brein steeds beter te laten omgaanmet een steeds complexer wordende sociale leefomge-ving. Anderen denken dat deze vergroting van de neo-cortex samenhangt met veranderingen in de strategieom voedsel te vinden [4], en dat deze vergroting, af-hankelijk van de soort, zou kunnen samenhangen metsociale en cognitieve functies. Een voorbeeld hiervanis de ontwikkeling en het gebruik van taal. Door kli-maatveranderingen is de voedselvoorziening van onzevoorouders verschoven van het eten van bladeren inbomen naar het jagen in groepen op de grond. Deontwikkeling en het gebruik van taal is een eigenschapdie evolutionair voordelig was bij het jagen in groepen,aangezien het verkrijgen van voedsel op deze maniereffectiever kon plaatsvinden. Dus, door het jagen ingroepen waren er complexere sociale interacties nodig(zoals het produceren, waarnemen en begrijpen vantaal), welke de hersengrootte stimuleerde.

De ontwikkeling van het sociale brein had dus evo-lutionaire voordelen. Maar, zo’n groot brein kost ookenorm veel energie. En ook: als evolutie werkt, waaromontstaan er dan nog steeds hersenziekten? Evolutieheeft een heel opportunistisch en zeker niet perfectewerkwijze: er gaan deuren open en als ze een reproduc-tief voordeel hebben, worden de nieuwemogelijkhedengebruikt. Tegelijkertijd worden andere mogelijkhedenwaarop ons lichaam zich evolutionair naartoe had kun-nen ontwikkelen, uitgesloten. Een voorbeeld hiervanis de wijze waarop de vorm van de snavel van vinkenzich heeft aangepast aan het beschikbare voedsel opde verschillende Galapagoseilanden waar deze vinkenvoorkomen. Op deze wijze worden de vorming vanons lichaam en ook ons brein een bepaalde richting ingestuurd. En dit hoeft dus niet per se de beste oplossingte zijn!

Het zou zo kunnen zijn dat hersenziekten er zijn,omdat onze omgeving zo sterk is veranderd dat er on-voldoende tijd is voor evolutionaire aanpassing. Denkbijvoorbeeld aan het versneld groter worden van onzesociale netwerken door de huidige technologische mo-gelijkheden. Het is daarom belangrijk om de optelsomvan gevolgen van ons evolutionaire verledenmee te ne-men in ons hedendaags denken over de geneeskunde.De initiatie van de zogenaamde ‘evolutionaire genees-kunde’ kan verklarenwaaromwe ziekworden en hierbijde geschiedenis van onze voorouders in ogenschouwnemen. Implementatie van evolutionaire geneeskunde

156 Beter samen, de biologie van sociale gezondheid

binnen het huidige curriculum kan mogelijk bijdragenaan de preventie van ziekten. De drie pijlers van evolu-tie, te weten, erfelijkheid, individuele variatie en selec-tie,maken dat organismen kunnen blijven evolueren enzich dus kunnen blijven aanpassen aan een omgevingdie continu aan het veranderen is. Het zijn deze drievariabelen die ons mogelijk meer inzicht kunnen gevenin het blijven voortbestaan van bepaalde eigenschap-pen, zoals sociale terugtrekking in bepaalde individuenvan de populatie.

Binnen de populatie zien we variatie in een grootaantal kenmerken, zoals in lichaamslengte, in li-chaamsgewicht, maar ook in de mate waarin gedragwordt geuit. Zo zijn er kenmerken die vaak voorko-men in de populatie en kenmerken die minder vaakvoorkomen. Het voorkomen van deze variatie binneneen populatie is essentieel voor de adaptatie van eensoort aan veranderingen in de leefomgeving. Bepaaldeeigenschappen, zoals een hoge mate van sociale te-rugtrekking en cognitieve focus, kunnen in bepaaldeleefomgevingen een voordeel met zich meebrengen.Denk bijvoorbeeld aan het grote aantal inwoners metautisme in regio’s met een hoge mate aan informa-tietechnologie, een omgeving waar computertechno-logisch inzicht en systematisch denken belangrijkeeigenschappen zijn. Zo kunnen gedragingen die aande uiteinden van een normaalverdeling voorkomen,voordelig zijn in bepaalde leefomstandigheden.

Sociale interactie bij hersenziekten

In het geval van hersenziekten, zoals schizofrenie endementie, zijn veranderingen in sociaal gedrag zicht-baar, vaak al in een vroeg stadium van de ziekte. Pa-tiënten trekken zich terug uit hun vriendenkring. Aan-gezien deze verandering in sociaal gedrag zichtbaar isin verschillende patiëntengroepen, vraag ik me af ofde biologische mechanismen die ten grondslag liggenaan sociale terugtrekking ook steeds hetzelfde zijn, ofdat ze per ziektebeeld van elkaar verschillen. Het zoe-ken naar overeenkomsten tussen ziektebeelden opentde mogelijkheid om zogenaamd transdiagnostisch on-derzoek te doen,waarbij onderzoekwordt verricht naarde overeenkomstige biologische kenmerken, los van deklinische diagnose.

Een andere belangrijke vraag die ik heb, is of so-ciale terugtrekking de oorzaak of het gevolg is van deontwikkeling van de hersenziekte. Het is bekend datschizofrene patiënten die rond hun 20e tot 25e levens-jaar deze diagnose krijgen, al vaak rond de puberteiteen vermindering van sociale interacties lieten zien;dit suggereert dat sociale terugtrekking een vroege in-dicator is van schizofrenie. Bij de toenemende ver-oudering in onze maatschappij zien we meer mensenmet dementie. Bij dementie lijkt het erop dat een ver-mindering in sociaal contact bijdraagt aan de snelheidwaarmee het cognitieve vermogen afneemt. Bij depres-

sie kan sociale ondersteuning de symptomen van dedepressie helpen verlichten. Hiermee lijken verande-ringen in de mate van sociale interactie een belangrijkeinvloed te hebben op het verloop van de hersenziekte.Dit lijkt te gelden in de vroege fasen van het leven,maar ook tijdens veroudering. Met een recent toe-gekende subsidie vanuit het ZonMW Memorabel Pro-gramma, doenwe onderzoek naar de oorzaak en/of hetgevolg van de sociale omgeving op de gezondheid vanhet brein en het risico op het ontstaan van dementie(ZonMW memorabel project1).

Uitdagingen en oplossingen voor de modernegeneeskunde

Hoe gaat de moderne geneeskunde om met hersen-ziekten? De hedendaagse behandeling is gericht op debehandeling van symptomen. Een antidepressivum isgericht op het verbeteren van de stemming van een pa-tiënt, maar is er niet op gericht de oorzaak van dezestemmingsstoornis weg te nemen. De huidige effec-tiviteit van de behandeling van hersenziekten is re-latief laag, en de vernieuwing in de ontdekking vanwerkzame behandelingsstrategieën staat nagenoeg stil.Waar liggen de knelpunten en op welke manier kunnendeze overwonnen worden?

In de dagelijkse klinische praktijk worden patiën-ten gediagnosticeerd op basis van de DSM-5, het dia-gnostisch en statistisch handboek van psychiatrischeaandoeningen. Aan de hand van criteria wordt eendiagnose gesteld, zoals “. . . iemand met minstens viervan de volgende symptomen gedurende minstens een be-paald aantal weken betekent de diagnose . . . ”. Men past,met andere woorden, binnen de categorie zodra aanvoldoende criteria wordt voldaan, of men past volle-dig niet binnen de categorie. Deze categorische in-deling van patiënten werkt goed binnen de dagelijkseklinische praktijk, maar is niet representatief voor dewerkelijke situatie. We weten namelijk dat gedragsken-merken, die van meerdere factoren afhangen, normaalverdeeld zijn in de populatie. Er is dus geen dichotomeverdeling in ‘wel ziek’ of ‘niet ziek’ te maken, maar eris een continue verdeling van deze gedragskenmerkenin de populatie. De uitschieters noemen we dan ‘ziek’en die komen bij de psychiater.

Het is nog maar de vraag of we vanuit de hui-dige DSM-5-indeling nieuwe inzichten kunnen ver-krijgen in de biologische mechanismen die ten grond-slag liggen aan de psychiatrische ziektebeelden. Ombehandelingen voor hersenziekten te vinden, moetenjuist de onderliggende biologische mechanismen dieten grondslag liggen aan een verstoord gedragsken-merk worden onderzocht. En zo’n verstoord gedrags-

1 https://publicaties.zonmw.nl/het-gezicht-van-dementieonderzoek/interview-martien-kas/

Neuropraxis 2018; 22 157

kenmerk, zoals sociale terugtrekking, kan over eenbreed scala van gediagnosticeerde hersenziekten voor-komen. De indeling in DSM-5-ziekten kan ons bij dezoektocht naar nieuwe behandelmethoden dus ook inde weg zitten.

Om de oorsprong van hersenziekten op te sporen,is er grote behoefte aan de ontwikkeling van kwantita-tieve parameters die een directe weergave zijn van deverstoring van de onderliggende biologie. Deze kwan-titatieve parameters zijn ook nodig om de individuelevariatie binnen deze ziektebeelden in kaart te kunnenbrengen. Het is nu eenmaal zo dat de éne persoon metautisme niet hetzelfde is als een ándere persoon meteenzelfde diagnose.

Een goed voorbeeld van de heterogeniteit in de ui-ting van hersenziekten is zichtbaar in de verdeling vanhet sociaal functioneren bij kinderen die gediagnosti-ceerd zijn met autisme. Sociaal functioneren is een vande belangrijke criteria voor het stellen van deze dia-gnose. In een recente studie van Fountain en collega’szijn ruim 7.000 kinderen met autisme van hun vierdetot en met veertiende levensjaar met bepaalde regel-maat ondervraagd [5]. De onderzoekers vonden eengrote mate van heterogeniteit in het sociaal functione-ren van deze kinderen. Sommige kinderen waren laagfunctionerend met betrekking tot hun sociale gedragin het vroege leven, maar waren hoog functionerendvoor sociaal gedrag rond de puberteit. Anderen warenlaag functionerend over de gehele periode.

Deze heterogeniteit is ook teruggevonden bij dezoektocht naar genetische variaties die bijdragen aanhet ontstaan van dit ziektebeeld. Genetisch onderzoeknaar autisme, maar ook naar andere neuropsychiatri-sche ziektebeelden, heeft laten zien dat er niet één gen-mutatie is die het ziektebeeld volledig verklaart. Hetonderzoek heeft aangetoond dat een grote verschei-denheid aan genetische variaties kan bijdragen aan hettot stand komen van dit soort complexe ziektebeelden.

Het is heel goed mogelijk dat deze klinische hete-rogeniteit ontstaat doordat er verschillende oorzakenzijn, die tezamen uiteindelijk tot afwijkend sociaal ge-drag leiden. Zo kunnen er afwijkingen zijn in de ma-nier waarop sociale signalen vanuit de omgeving nietof nauwelijks binnenkomen en worden verwerkt dooronze hersenen. Daarnaast kunnen emotionele aspec-ten, zoals de verwerking van een trauma, leiden tot eenvermindering van sociale interactie. Of misschien ishet het uitblijven van een beloningsprikkel bij een so-ciale gebeurtenis die kan leiden tot een verminderingvan sociaal gedrag. Op deze manier kunnen verschil-lende hersencircuits die ten grondslag liggen aan bij-voorbeeld de verwerking van omgevingssignalen, emo-tie, of het beloningssysteem in ons brein, stuk voor stuk,maar op een verschillende manier, bijdragen aan eenvermindering van sociaal gedrag. In ons onderzoekmet muizen, proberen we inzicht te krijgen hoe de va-riatie in genetische achtergrond kan bijdragen aan een

veranderde uiting van sociaal gedrag. De hypothese isdat genmutaties leiden tot veranderingen in genexpres-sie, en dat deze veranderingen in genexpressie de aanlegvan bepaalde hersenstructuren beïnvloedt. Als er bij-voorbeeld eenmutatie is in een gen dat betrokken is bijde aanleg van de verbinding van de thalamus naar deneocortex, kan vervolgens een probleemontstaan bij deverwerking van omgevingsprikkels. Dit probleem kanleiden tot afwijkend sociaal gedrag; denk bijvoorbeeldaan een situatie waarbij iemand alle binnenkomendeomgevingsprikkels tien keer zo hard waarneemt dannormaal. In deze situatie wordt het lastig om een spe-cifieke vraag van je collega goed te interpreteren, laatstaan om gericht te reageren. Fundamenteel biologischonderzoek is nodig om te begrijpen hoe hersencircuitsbepaalde hersenprocessen beïnvloeden, en hoe dezeuiteindelijk kunnen leiden tot afwijkingen in sociaalgedrag.

Kortom, veel nieuwe uitdagingenombinnen de bio-logie van sociale gezondheid verder uit te zoeken. Eenbelangrijke stap voorwaarts is een paradigmaverschui-ving in de neuropsychiatrie, met name op het gebiedvan de definitie van patiëntengroepen en de identifica-tie van kwantitatieve meetmethoden om deze groepente kunnen vaststellen. In een recent gefinancierd Eu-ropees project dat ik coördineer, wordt deze nieuwemanier van diagnosticeren van patiënten op basis vankwantitatieve biologische parameters voor het eerst ex-perimenteel uitgevoerd. In dit zogenaamde PRISM-project worden verschillende patiëntengroepen, in ditgeval patiënten met schizofrenie of met de ziekte vanAlzheimer, getest op sociale terugtrekking, werkgeheu-gen, prikkelverwerking en attentie. Hierbij wordt ge-bruikgemaakt van nieuwemethoden om gedrag te me-ten, maar ook worden hersenscans gemaakt, en wordthersenactiviteit gemeten tijdens de waarneming vansignalen (bijvoorbeeld verschillende soorten geluids-tonen). Het idee hierachter is dat patiënten kunnenworden gedefinieerd op basis van kwantitatieve variatiein biologische parameters, ongeacht hun initiële DSM-5-diagnose. Om onze kennis te vergroten over de neu-robiologische mechanismen die ten grondslag liggenaan deze kwantitatieve variatie, worden gelijksoortigetests gedaan bij muizen. Bij deze dieren kunnen wede functionele bijdrage van bepaalde hersencircuits bijde totstandkoming van deze afwijkingen direct testen(fig. 1).

Ommetingen in dieren enmensen te kunnen doen,worden bestaande methoden, maar ook nieuwe tech-nologieën toegepast. Eén voorbeeld hiervan is de ont-wikkeling van een objectieve maat voor sociale terug-trekking bij mensen en dieren. Momenteel worden bijmensen voornamelijk vragenlijsten gebruikt om vastte stellen of iemand veel of weinig sociale interactiesheeft. U kunt zich voorstellen dat dit niet altijd een ob-jectief beeld van de werkelijkheid met zich meebrengt;bijvoorbeeld wanneer iemand met een depressie moet

158 Beter samen, de biologie van sociale gezondheid

Figuur 1 Schematische weergave van de verschillende elementen van het PRISM-project. PRISM heeft alsdoelstelling patiënten met de ziekte van Alzheimer of schizofrenie te kunnen classificeren op de basis vankwantitatieve biologische uitleesmaten (bijvoorbeeld op basis van smartphone-gedragsmetingen, hersen-activiteit (EEG), hersenscans of epigenetische informatie) en onafhankelijk van de oorspronkelijke klinischediagnose. Onderzoek vindt plaats binnen de domeinen van sociale terugtrekking, sensorische informatiever-werking, werkgeheugen en attentie. Parallel daaraan worden er homologe paradigma’s bij muizen opgezet,zodat onderzoek naar de neurobiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan de humane bevindin-gen kan worden uitgevoerd (figuur uit Kas et al., [6])

aangeven hoeveel vrienden hij of zij heeft. Om een ob-jectieve maat voor sociale terugtrekking te ontwikke-len, hebben we een smartphone-applicatie ontwikkeld.Na een eenmalige installatie van deze app, genaamdBeHapp [7], worden alle telefoonactiviteiten en sig-nalen uit de omgeving (zoals GPS-signalen en wifitoe-gangspunten) passief geregistreerd; de deelnemer hoeftzelf niets te doen. Om privacyredenen geven deelne-mers toestemming voor deelname,worden tekstberich-ten niet geregistreerd, en vindt encryptie van de dataplaats. De hoop is dat we op basis van deze nieuwegegevens, die longitudinaal en in de directe leefomge-ving van de deelnemer worden verzameld, een objec-tief beeld krijgen van de mate van sociale exploratie encommunicatie van deze mensen.

Hoewel de toepassing van deze digitale technolo-gie nog in de kinderschoenen staat, denk ik dat dezestraks een belangrijke rol gaat spelen in onze gezond-heidszorg. Denk bijvoorbeeld aan de toepassing vanhet in een vroeg stadium vaststellen van sociale te-rugtrekking als voorbode van hersenziekten, of bij hetvroegtijdig voorspellen van een terugval tijdens eendepressie, een belangrijk klinisch aspect dat we in eentoegekende subsidie van dehersenstichting gaan imple-

menteren. De ontwikkeling van algoritmen om dit tekunnen identificeren, en het vervolgens vanuit de appverzenden van een waarschuwing naar de arts of deactivatie van een trainingsprogramma op de telefoon,vragen om nieuwe samenwerkingen op het grensvlakvan levenswetenschappen en technologie.

Om sociale terugtrekking bij dieren in kaart te bren-gen, is het van belang om individueel gedrag van dierenlangdurig binnen een groep te kunnen volgen. Hand-matig scoren van gedrag is enorm arbeidsintensief. Omdie reden zijn we momenteel bezig met de implemen-tatie van een individueel volgsysteem dat het moge-lijk maakt om dit individuele groepsgedrag van dierenlangdurig te volgen en automatisch te duiden.

De uitkomsten van de experimenten dienen uiter-aard robuust te zijn en herhaald te kunnenworden bin-nen en tussen verschillende onderzoekscentra. Zowelbiologische als experimentele factoren kunnen bijdra-gen aan de variatie in bevindingen tussen onderzoeks-centra. In een recent toegekend EU-project, genaamdEQIPD, zullen we ons richten op deze factoren om dereproduceerbaarheid van bevindingen met betrekkingtot studieontwerp, uitvoering en data-analyse te opti-maliseren.

Neuropraxis 2018; 22 159

Onderzoek naar de biologischemechanismen

In de loop van ons leven veranderen onze sociale inter-acties, onze sociale omgeving en ons brein. We doorlo-pen een ontwikkelingstraject met sensorische, motori-sche en vervolgens cognitieve ontwikkeling. De waar-neming en motoriek vormen in het vroege leven vaneen kind de basis van leren. Een kind proeft, ruikt, tasten hoort. De motoriek ontwikkelt zich van kruipen totlopen en tot de fijne motoriek. Langzaam maar zekergaat een kind verbanden zien en kan formeel wordennagedacht.

Ons brein is een essentieel orgaan voor de aanstu-ring van ons gedrag, het ordenen van onze gedachtenen de emoties diewe hieraan toekennen. Het bestaat uitvele tientallen miljarden zenuwcellen, en elke van diecellen staat in verbinding met een groot aantal anderezenuwcellen, soms vele duizenden. De ontwikkelingvan de hersenen verloopt niet lineair, maar is tijdsaf-hankelijk en ruimtespecifiek. In de eerste twee levens-jaren van een mens worden de bestaande hersencellengevormd en gaan zij steeds meer verbindingen aanmetandere hersencellen door toenemende synapsvorming.Dit proces heet synaptogenese. Het aantal synapsen istegen het derde levensjaar opgelopen tot eenmaximumvan vijftien duizend per cel. Door deze toename zijnde hersenen in de jeugd het meest gevoelig voor le-ren. Pruning, in het Nederlands snoeien, is een procesdat na de geboorte tijdens de kinderjaren en de ado-lescentie optreedt. Met relatief grote snelheid wordenin de pubertijd een groot aantal van de ongebruikteverbindingen weer ongedaan gemaakt.

Een van de gedachten is dat er tijdens onze ont-wikkeling bepaalde gevoelige perioden zijn waarbin-nen hersenverbindingen worden gevormd. Dit bete-kent dat de circuits en gekoppelde functie op een latertijdstip nog wel kunnen ontwikkelen, maar met meermoeite. In sommige gevallen wordt er van kritischeperioden gesproken. Het gaat dan om gevallen waar-bij de ontwikkeling of verminderde ontwikkeling nietmeer teruggedraaid kan worden.

De vraag is in welke mate deze kritische periodenin de ontwikkeling van hersencircuits een rol spelen bijde aansturing van onze sociale interacties later in hetleven. In het laboratorium onderzoeken we deze vraagop verschillende manieren aan de hand van muismo-dellen. We kunnen de ontwikkeling van hersencircuitsen gedrag bij muizen in de tijd en onder een gecontro-leerde leefomgeving volgen. Zo hebben we gevondendat bij muizen met een mutatie in het protocadherine-9-gen, de sensorische cortex niet goed wordt aangelegden dat deze dieren problemen hebben met de verwer-king van sensorische prikkels, en ook met sociaal ge-drag [8]. De vraag is nu of het vroege herstel van desensorische cortex kan leiden tot een herstel in soci-aal gedrag later in het leven. Met speciale transgenemuizen, waarbij bijvoorbeeld het protocadherin-9-gen

in specifieke gebieden van het brein tijdelijk weer kanworden aangezet, onderzoeken we nu hoe en wanneerde ontwikkeling van de sensorische cortex bijdraagtaan de expressie van sociaal gedrag. Daarnaast gaanwe, met een recent toegekende ZonMW TOP-subsi-die, de vroege ontwikkeling van de sensorische cortexexperimenteel beïnvloeden met behulp van optogene-tische technieken waarmee hersencircuits tijdelijk ver-hoogd of verlaagd actief kunnen worden gemaakt. Degevolgen van deze vroege veranderingen in het breinop sensorische prikkelverwerking en gedrag wordenvervolgens onderzocht. Het beantwoorden van dezefundamentele vragen geeft ons nieuwe inzichten in deneurobiologie van gedrag, maar laten ook zien wathet belang kan zijn van een vervroegde behandelingvan ontwikkelingsstoornissen van het brein bij men-sen (fig. 2).

Terwijl deze experimenten inzichten geven in hetbelang van vroege diagnose en behandeling, is het na-tuurlijk ook relevant om te onderzoeken wat de aardvan de behandeling zelf zou moeten zijn. Meer ken-nis over de biologie van psychiatrische ziektebeeldenis daarom nodig om een therapie te kunnen ontwik-kelen die is gericht op de oorzaak van het verstoordegedrag. Op dit moment is er niet veel voorhanden.Nieuwe inzichten komen vanuit de genetica. Voor au-tisme, bijvoorbeeld, is gevonden dat er bij patiëntenveel verschillende genetischemutaties kunnen voorko-men. Vanuit de biologie weten we dat veel van dezegenen te maken hebben met de werking en aanleg vande eerder genoemde synapsen, de verbindingen tussenonze zenuwcellen. In muismodellen zien we, net als inhet brein van autismepatiënten, dat er een verhogingis in de dichtheid van synapsen in de cortex. Meerkennis van de rol van synaptische remodeling in adap-tief en maladaptief gedrag kan mogelijk bijdragen aande ontwikkeling van therapieën die zijn gericht op deoorzaak van hersenziekten. Inderdaad, er is een dui-delijke dynamiek in synaptische dichtheid in ons breintijdens ons leven, met een snelle toename in synap-tische dichtheid in het vroege leven, en een vermin-dering hiervan tijdens de puberteit. Bij hersenziektenzien we bij autisme een extra hoge dichtheid van sy-napsen in het vroege leven, bij schizofrenie tijdens deadolescentie een verder verminderde dichtheid en bijde ziekte van Alzheimer diezelfde verminderde dicht-heid tijdens veroudering [9]. We zullen fundamenteelwetenschappelijk onderzoek naar de verandering vande synaptische dichtheid in specifieke hersencircuits entijdens verschillende ontwikkelingsfasen gaan uitvoe-ren om het therapeutische belang hiervan te kunnenbestuderen.

Slotwoord

Sociale interacties vormen een essentiële basis van onsvoortbestaan. Tijdens mijn oratie heb ik geprobeerd

160 Beter samen, de biologie van sociale gezondheid

Figuur 2 Een schematische weergave van de totstandkoming van gedrag, waarin is uitgebeeld hoe verande-ringen in genexpressie en omgevingsfactoren bijdragen aan de aanleg van neurale circuits in onze hersenen.Dematewaarin prikkels uit de leefomgeving (sensorische informatie) via deze neurale circuits wordt verwerkt,draagt bij aan de totstandkoming van een gedragsmatige reactie op deze prikkels. In het laboratorium kunnenwe via verschillende technologieën lokale en tijdelijke verschillen in genexpressie mogelijk maken. Ook is hetmogelijk door middel van optogenetische methoden de aanleg en functionaliteit van neurale circuits syste-matisch te beïnvloeden om de bijdragen van die circuits aan sensorische informatieverwerking en gedrag teonderzoeken

aan te geven dat het ontrafelen van de biologische me-chanismen die ten grondslag liggen aan sociale inter-acties nodig is om nieuwe inzichten te verkrijgen inde ontstaanswijze en de behandeling van hersenziek-ten. Basaal biologisch onderzoek naar het effect vanhersenplasticiteit en de verwerking van sensorische in-formatie op sociaal gedrag is de ruggengraat van mijnonderzoek. Dit onderzoeken we in muizen waarbij weinterfereren met de expressie van genen en eiwittenin specifieke gebieden van het brein en op bepaaldemomenten in de ontwikkeling. Vervolgens meten wehoe deze lokale effecten de verwerking van sensorischeprikkels en de uiting van gedrag beïnvloeden. De ver-taling van deze kennis naar hersenziekten gebeurt innauwe samenwerkingmet andere disciplines, en berustop de ontwikkeling en toepassing van technologieëndie het mogelijk maken om kwantitatieve biologischegegevens te verzamelen over neuropsychiatrische ziek-tebeelden. Dit onderzoek kan mogelijk leiden tot eennieuwe manier van het biologisch diagnosticeren vanhersenziekten en tot eenmeer persoonsgerichte behan-delingswijze.

Om drie redenen heb ik als titel voor mijn oratie‘Beter samen’ gekozen:

Ten eerste, samenzijn is belangrijk om hersenziek-ten te voorkomen of minder erg te maken; denk hierbij

aan het verhogen van sociale activiteit en/of intensiteitom het ziekteproces, zoals bij dementie en depressie, teremmen.

Ten tweede verwijst ‘Beter samen’ naar de evolu-tionaire voordelen van sociale interactie in relatie totvoortplanting en predatie. De moderne geneeskundezal ons evolutionaire verleden in ogenschouw moetennemen bij de beantwoording van de vraag waardoorhersenziekten aanwezig zijn in de populatie. Denk bij-voorbeeld aan de individuele variatie in en verdelingvan multifactoriële gedragseigenschappen over de po-pulatie. Of zijnwe ons voldoende bewust van de impactvan ons geëvolueerde sociale brein tijdens veroudering?

En ten derde gaat ‘Beter samen’ over de samen-werking tussen verschillende disciplines binnen de we-tenschap en technologie, maar ook om de samenwer-king met patiëntenorganisaties en farmaceutische in-dustrieën. Het verkrijgen van nieuwe inzichten overde ontstaanswijze en de behandeling van hersenziektenis noodzakelijk en kan alleen een volgende stap zettenvia multidisciplinaire samenwerkingen. Interdiscipli-nair denken zal, net als bij onze hersenontwikkeling,vroeg in het leven een plaats moeten krijgen, te begin-nen bij ons onderwijs.

Neuropraxis 2018; 22 161

Literatuur

1. Erikson EH.The life cycle completed. New York: Nor-ton; 1982.

2. Meaney MJ, Liu D, Diorio J, Day JC, Francis DD. Ma-ternal care, hippocampal synaptogenesis and cognitivedevelopment in rats. Nat Neurosci. 2000;3:799–806.

3. Dunbar RIM, Shultz S. Evolution in the social brain.Science. 2007;317:1344–7.

4. DeCasien AR, Williams SA, Higham JP. Primate brainsize is predicted by diet but not sociality. Nat Ecol Evol.2017;1:112.

5. Fountain C,Winter AS, Bearman PS. Six developmen-tal trajectories characterize children with autism. Pe-diatrics. 2012;129:e1112–e20.

6. Kas MJ, Penninx B, Sommer B, Serretti A, ArangoC, Marston H. A quantitative approach to neuropsy-chiatry: the why and the how. Neurosci Biobehav

Rev. 2017; https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2017.12.008.

7. Eskes P, SpruitM, Brinkkemper S, Vorstman JKM.Thesociability score: app-based social profiling from a he-alth-care perspective. Comput Hum Behav. 2016;59:39–48.

8. Bruining H, Matsui A, Oguro-Ando A, et al. Geneticmapping in mice reveals the involvement of Pcdh9 inlong-term social and object recognition and sensori-motor development. Biol Psychiatry. 2015;78:485–95.

9. Penzes P, Cahill ME, Jones KA, VanLeeuwen J-E,Woolfrey KM. Dendritic spine pathology in neuro-psychiatric disorders. Nat Neurosci. 2011;14:285–93.

Martien J. Kas hoogleraar neurobiologie van gedrag