"we wish to suggest a structure for the salt of deoxyribose nucleic acid (d.n.a.). this...
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"We wish to suggest a structure for the salt of deoxyribose nucleic acid (D.N.A.). This structure has novel features which are of considerable biological interest.”
—James D. Watson and Francis H. Crick, Nature, April 25, 1953
"We wish to suggest a structure for the salt of deoxyribose nucleic acid (D.N.A.). This structure has novel features which are of considerable biological interest.”
—James D. Watson and Francis H. Crick, Nature, April 25, 1953
1953 – 2003:il DNA compie 50 anni!
1953 – 2003:il DNA compie 50 anni!
Il patrimonio genetico della specie umana va incontro a continue modificazioni; questo salvaguarda la capacità di adattamento all’ambiente.
Il patrimonio genetico della specie umana va incontro a continue modificazioni; questo salvaguarda la capacità di adattamento all’ambiente.
Tuttavia, alcune di queste modificazioni, o mutazioni, comportano malattie genetiche.
Tuttavia, alcune di queste modificazioni, o mutazioni, comportano malattie genetiche.
MalattiegeneticheMalattie
genetiche
CromosomicheCromosomiche
Monogeniche Monogeniche
MultifattorialiMultifattoriali
Autosomica Autosomica
Associata all’ XAssociata all’ X
DominanteDominante
RecessivaRecessiva
Classificazione delle malattie genetiche Classificazione delle malattie genetiche
DominanteDominante
RecessivaRecessiva
Se un individuo possiede 2 alleli uguali dello stesso gene si dice omozigoteEs. AA op. aa
Se un individuo possiede 2 alleli uguali dello stesso gene si dice omozigoteEs. AA op. aa
Se un individuo possiede 2 alleli diversi dello stesso gene si dice eterozigoteEs. Aa
Se un individuo possiede 2 alleli diversi dello stesso gene si dice eterozigoteEs. Aa
Ciascuno di noi possiede 2 copie di ogni gene contenuto nei cromosomi. Ognuna delle due copia è detta allele. Un allele proviene dal padre (allele paterno) e uno dalla madre (allele materno).
Non sempre gli alleli sono uguali fra loro, anzi spesso presentano delle differenze. Gli alleli sono quindi versioni diverse dello stesso gene.
Ciascuno di noi possiede 2 copie di ogni gene contenuto nei cromosomi. Ognuna delle due copia è detta allele. Un allele proviene dal padre (allele paterno) e uno dalla madre (allele materno).
Non sempre gli alleli sono uguali fra loro, anzi spesso presentano delle differenze. Gli alleli sono quindi versioni diverse dello stesso gene.
Un allele può essere DOMINANTE (A) o RECESSIVO (a)Un allele può essere DOMINANTE (A) o RECESSIVO (a)
si manifesta l’allele dominante giallosi manifesta l’allele dominante giallo
si manifesta l’allele recessivo verde si manifesta l’allele recessivo verde
Se A = colore giallo dei piselliSe A = colore giallo dei pisellie a = colore verde dei pisellie a = colore verde dei piselli
Aa :Aa :
aa :aa :
AA :AA :si manifesta l’allele dominante giallosi manifesta l’allele dominante giallo
Supponiamo che la mutazione genica sia nell’allele dominante…Supponiamo che la mutazione genica sia nell’allele dominante…
Malattia autosomica dominanteMalattia autosomica dominante
aA aA aaaa
aa aA
Supponiamo che la mutazione sia nell’allele recessivo…Supponiamo che la mutazione sia nell’allele recessivo…
Malattia autosomica recessivaMalattia autosomica recessiva
aA aA
aA aAAA aa
le femmine hanno 2 cromosomi X mentre i maschi
hanno 1 X e 1 Y
Le altre 22 coppie di cromosomi sono identiche
X XX Y
La calvizie è un carattere recessivo legato al cromosoma X.
La calvizie è un carattere recessivo legato al cromosoma X.
Nella donna l’allele “calvo” è mascherato dall’allele “non calvo” che è dominante.
Nell’uomo l’allele “calvo” si esprime perché è solo.
Nella donna l’allele “calvo” è mascherato dall’allele “non calvo” che è dominante.
Nell’uomo l’allele “calvo” si esprime perché è solo.
Come si trasmette un carattere associato al cromosoma X ?Come si trasmette un carattere associato al cromosoma X ?
C = calvizieC = calvizie
Il 50% dei figlipuò ereditare XcIl 50% dei figlipuò ereditare Xc
XXX Y
XXXY
c
c
X Xc XY
X Yc
Mamma “normale”Papà calvo
Mamma portatricePapà “normale”
XY
X Xc
Il 50% dei maschi ha la probabilità di essere calvo
Il 50% dei maschi ha la probabilità di essere calvoIl 50% delle femmine ha la probabilità di essere portatrice
Il 50% delle femmine ha la probabilità di essere portatrice
XX
Emofilia A. Un esempio di malattia ereditaria recessiva associata al
cromosoma X
Emofilia A. Un esempio di malattia ereditaria recessiva associata al
cromosoma X
Difetto di coagulazione del sangue dovuto alla presenza di una proteina (FVIII) non funzionante
Difetto di coagulazione del sangue dovuto alla presenza di una proteina (FVIII) non funzionanteFrequenza nella popolazione: 1/5000-10000 maschiFrequenza nella popolazione: 1/5000-10000 maschiAnche piccoli traumi come i graffi possono provocare emorragie graviAnche piccoli traumi come i graffi possono provocare emorragie gravi
L’emofilia è una malattia legata al sesso, in quanto il gene
responsabile è localizzato sul cromosoma X
Fattore VIII
La presenza di un unico X rende il maschio più suscettibile a disordini di questo tipo. Se il gene in questione è mutato egli manifesta la
malattia; la femmina è invece “protetta” dall’altro gene.
Gene mutato
Gene mutato
Fattore VIII
Un ragazzo diventa emofiliaco quando eredita l’X col gene mutato dalla madre portatrice (in quanto dal
padre può ereditare solo il cromosoma Y che non ha il gene).
H = mutazione nel gene dell’emofiliaH = mutazione nel gene dell’emofilia
Emofilia A: La malattia dei ReEmofilia A: La malattia dei Re
La regina Vittoria di Inghilterra era una portatrice dell’allele mutato del Fattore VIII
La regina Vittoria di Inghilterra era una portatrice dell’allele mutato del Fattore VIII
Poiché nei suoi antenati non c’era la malattia si pensa che la mutazione di un allele del gene del FVIII si sia originata nel suo DNA
Poiché nei suoi antenati non c’era la malattia si pensa che la mutazione di un allele del gene del FVIII si sia originata nel suo DNA
Tua nonna è portatrice sana
L’allele mutato si è trasmesso nei figli e nelle figlie della regina come carattere associato all’X…
L’allele mutato si è trasmesso nei figli e nelle figlie della regina come carattere associato all’X…
Emofilia A: La malattia dei ReEmofilia A: La malattia dei Re
…e si è diffuso nelle altre famiglie reali europee attraverso i matrimoni politici dei figli della regina Vittoria con i figli dei re di Prussia, Russia e Spagna
…e si è diffuso nelle altre famiglie reali europee attraverso i matrimoni politici dei figli della regina Vittoria con i figli dei re di Prussia, Russia e Spagna
Aspetta! Non sparare! Un graffio
potrebbe essere fatale
Come si scoprono le portatrici sane della malattia?Come si scoprono le portatrici sane della malattia?
Negli anni 80 è stato individuato il gene del FVIII Negli anni 80 è stato individuato il gene del FVIII
Nelle famiglie in cui siano presenti casi di emofilia è possibile sottoporre le donne all'analisi del DNA, che si effettua a partire da un normale prelievo di sangue.
E' anche possibile effettuare la Diagnosi Prenatale nelle gravidanze a rischio.
Nelle famiglie in cui siano presenti casi di emofilia è possibile sottoporre le donne all'analisi del DNA, che si effettua a partire da un normale prelievo di sangue.
E' anche possibile effettuare la Diagnosi Prenatale nelle gravidanze a rischio.
Lo scopo della diagnosi prenatale è quello di offrire ai genitori e al medico le migliori informazioni possibili sui rischi di dare alla luce un bambino affetto da una malattia genetica
Lo scopo della diagnosi prenatale è quello di offrire ai genitori e al medico le migliori informazioni possibili sui rischi di dare alla luce un bambino affetto da una malattia genetica
“Guarire l'emofilia. Solo qualche anno fa sembrava un obiettivo impossibile. Era già stato un bel passo avanti poter disporre di terapie che permettono ai malati di vivere una vita quasi normale. Eppure, oggi, l'obiettivo guarigione, se non ancora raggiunto, si può considerare molto più vicino. Grazie alla terapia genica.”
“Guarire l'emofilia. Solo qualche anno fa sembrava un obiettivo impossibile. Era già stato un bel passo avanti poter disporre di terapie che permettono ai malati di vivere una vita quasi normale. Eppure, oggi, l'obiettivo guarigione, se non ancora raggiunto, si può considerare molto più vicino. Grazie alla terapia genica.”
prof. Pier Mannuccio Mannucci, direttore del Centro emofilia e trombosi dell'Ospedale Maggiore Policlinico di Milano prof. Pier Mannuccio Mannucci, direttore del Centro emofilia e trombosi dell'Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
E’ possibile curare l’ emofilia A? E’ possibile curare l’ emofilia A?
Anni ’70. Somministrazione del fattore VIII purificato da sangue umanoProblemi: infezione da virus dell’Epatite C e da virus dell’AIDS
Anni ’70. Somministrazione del fattore VIII purificato da sangue umanoProblemi: infezione da virus dell’Epatite C e da virus dell’AIDS
Anni ’80. Somministrazione del fattore VIII prodotto in laboratorio con le tecniche di ingegneria geneticaProblemi: costoso e non risolve le difficoltà date dall'eventuale sviluppo di anticorpi contro il fattore stesso. Nonostante ciò almeno l’80% di pazienti gravi in Italia ricevono il fattore VIII “sintetico”
Anni ’80. Somministrazione del fattore VIII prodotto in laboratorio con le tecniche di ingegneria geneticaProblemi: costoso e non risolve le difficoltà date dall'eventuale sviluppo di anticorpi contro il fattore stesso. Nonostante ciò almeno l’80% di pazienti gravi in Italia ricevono il fattore VIII “sintetico”
Nei casi estremi, si ricorre al trapianto di fegato, l'organo che produce la quantità maggiore di fattore VIII.Nei casi estremi, si ricorre al trapianto di fegato, l'organo che produce la quantità maggiore di fattore VIII.
Casi gravi: Iniezione della proteina che mancaCasi gravi: Iniezione della proteina che manca
Si è cercata una soluzione nella
TERAPIA GENICA…
Si è cercata una soluzione nella
TERAPIA GENICA…
La terapia genica consiste nella sostituzione della versione difettosa di un gene con una funzionante all’interno di un organismo, in modo da rimediare alla malattia genetica.
La terapia genica consiste nella sostituzione della versione difettosa di un gene con una funzionante all’interno di un organismo, in modo da rimediare alla malattia genetica.
Che cos’è la terapia genica? Che cos’è la terapia genica?
Ashanti De Silva, una bambina di 4 anni affetta da una grave immunodeficienza (SCID), che deriva da una deficienza nell’adenosina-deaminasi (ADA), un enzima necessario per il normale funzionamento del sistema immunitario.
Le cellule del sangue furono isolate dalla bambina, fatte crescere in laboratorio, ed il gene normale ADA vi fu introdotto attraverso un vettore, un virus reso innocuo. Le cellule "ingegnerizzate" furono poi reintrodotte nella paziente.
Ashanti De Silva, una bambina di 4 anni affetta da una grave immunodeficienza (SCID), che deriva da una deficienza nell’adenosina-deaminasi (ADA), un enzima necessario per il normale funzionamento del sistema immunitario.
Le cellule del sangue furono isolate dalla bambina, fatte crescere in laboratorio, ed il gene normale ADA vi fu introdotto attraverso un vettore, un virus reso innocuo. Le cellule "ingegnerizzate" furono poi reintrodotte nella paziente.
1990. Primo esperimento nell’uomo di terapia genica1990. Primo esperimento nell’uomo di terapia genica
Paziente con unamalattia genetica
del sistemaimmunitario
Gene ADA umanosano Virus
Gene ADAincorporato nel
virus
Il virus infettale cellule del sanguee trasferisce il gene
ADA
Le cellule del sangueisolate dal paziente
Le cellulegeneticamentemodificate sonoreimpiantate e producono ADA
Grazie alla terapia genica il sistema immunitario di Ashanti funziona perfettamente e ciò le ha reso possibile condurre una vita più normale.
Grazie alla terapia genica il sistema immunitario di Ashanti funziona perfettamente e ciò le ha reso possibile condurre una vita più normale.
In linea teorica la soluzione è semplice: essendo l'emofilia dovuta a una mutazione su un solo gene, è sufficiente inserire nei malati quel gene per guarirli.
In linea teorica la soluzione è semplice: essendo l'emofilia dovuta a una mutazione su un solo gene, è sufficiente inserire nei malati quel gene per guarirli.
La terapia genica per l’emofilia ALa terapia genica per l’emofilia A
Le difficoltà riguardano i sistemi per ottenere questo: per inserire il gene sano, infatti, occorre un veicolo che lo trasporti; bisogna poi che si inserisca nel posto giusto e che lì continui a produrre la proteina in maniera costante.
Le difficoltà riguardano i sistemi per ottenere questo: per inserire il gene sano, infatti, occorre un veicolo che lo trasporti; bisogna poi che si inserisca nel posto giusto e che lì continui a produrre la proteina in maniera costante.
Gli studi in corso stanno cercando di migliorare questi due aspetti…Gli studi in corso stanno cercando di migliorare questi due aspetti…
La maggior parte delle caratteristiche di un individuo, come il colore degli occhi, l’altezza, il carattere etc... non segue la trasmissione caratteristica dei geni mendeliani, ma è determinata dall'intervento di più geni, che spesso interagiscono con l'ambiente.
La maggior parte delle caratteristiche di un individuo, come il colore degli occhi, l’altezza, il carattere etc... non segue la trasmissione caratteristica dei geni mendeliani, ma è determinata dall'intervento di più geni, che spesso interagiscono con l'ambiente.
Eredità multifattorialeEredità multifattoriale
La gran parte delle malattie umane più frequenti sono multifattoriali.Fra queste il diabete, le malattie cardio-circolatorie, l’arteriosclerosi, l’obesita’ e il cancro.
La gran parte delle malattie umane più frequenti sono multifattoriali.Fra queste il diabete, le malattie cardio-circolatorie, l’arteriosclerosi, l’obesita’ e il cancro.
Nelle malattie genetiche multifattoriali l'eredità è complessa e difficilmente prevedibile perché:
• la malattia è determinata da un insieme di fattori genetici e ambientali• non si eredita la malattia ma la predisposizione ad ammalarsi • anche se la predisposizione è spesso necessaria, molte persone predisposte non si ammalano mai.
Nelle malattie genetiche multifattoriali l'eredità è complessa e difficilmente prevedibile perché:
• la malattia è determinata da un insieme di fattori genetici e ambientali• non si eredita la malattia ma la predisposizione ad ammalarsi • anche se la predisposizione è spesso necessaria, molte persone predisposte non si ammalano mai.
Un fattore di rischio da solo non basta per determinare la malattia. Sono necessari altri fattori di rischio.
I fattori di rischio possono essere sia di tipo genetico che ambientale.
Se la somma dei diversi fattori di rischio supera la soglia, si ha la malattia.
Un fattore di rischio da solo non basta per determinare la malattia. Sono necessari altri fattori di rischio.
I fattori di rischio possono essere sia di tipo genetico che ambientale.
Se la somma dei diversi fattori di rischio supera la soglia, si ha la malattia.
La predisposizione genetica è un fattore di rischio La predisposizione genetica è un fattore di rischio
L’arteriosclerosi è un esempio di malattia multifattoriale.
Vi contribuiscono, tra gli altri fattori:
il sesso dell’individuo (determinato a livello genetico), in quanto gli uomini presentano un rischio molto maggiore delle donne
il fumo (fattore squisitamente ambientale)
L’arteriosclerosi è un esempio di malattia multifattoriale.
Vi contribuiscono, tra gli altri fattori:
il sesso dell’individuo (determinato a livello genetico), in quanto gli uomini presentano un rischio molto maggiore delle donne
il fumo (fattore squisitamente ambientale)
Questo significa che anche se i nostri geni dettano quello che noi siamo, migliorando il nostro stile di vita possiamo meglio controllare quello che diventiamo.
Questo significa che anche se i nostri geni dettano quello che noi siamo, migliorando il nostro stile di vita possiamo meglio controllare quello che diventiamo.
Il cancro è una malattia genetica…Il cancro è una malattia genetica…
E’ causata da geni difettosi NON in tutte le cellule del corpo (e quindi anche nelle cellule riproduttive, i gameti) ma solo in alcune cellule somatiche.
Queste mutazioni non saranno trasmesse ai figli
E’ causata da geni difettosi NON in tutte le cellule del corpo (e quindi anche nelle cellule riproduttive, i gameti) ma solo in alcune cellule somatiche.
Queste mutazioni non saranno trasmesse ai figli
Fattori genetici e ambientali (dieta, fumo, esposizione a agenti mutageni) determinano la comparsa di mutazioni in alcuni geni critici della cellula.
Fattori genetici e ambientali (dieta, fumo, esposizione a agenti mutageni) determinano la comparsa di mutazioni in alcuni geni critici della cellula.
…multifattoriale…multifattoriale
Se le mutazioni si sommano può manifestarsi il cancroSe le mutazioni si sommano può manifestarsi il cancro
Trasformazione di una cellula normale in cellula tumoraleTrasformazione di una cellula normale in cellula tumorale
Sappiamo che il cancro insorge quando una cellula subisce numerose variazioni molecolari. Queste variazioni hanno luogo nel corso di molti anni e solo quando la cellula non riesce più a controllare tutte le variazioni accumulate essa diventa una cellula tumorale.
Sappiamo che il cancro insorge quando una cellula subisce numerose variazioni molecolari. Queste variazioni hanno luogo nel corso di molti anni e solo quando la cellula non riesce più a controllare tutte le variazioni accumulate essa diventa una cellula tumorale.
Cellula normale
Cellula tumorale
Non è possibile conoscere le cause genetiche di tutte le nostre malattie, le nostre caratteristiche più interessanti, le interazioni fra geni e ambiente se non curiosiamo nel nostro patrimonio genetico e lo decifriamo scoprendo la posizione di tutti i geni.
Non è possibile conoscere le cause genetiche di tutte le nostre malattie, le nostre caratteristiche più interessanti, le interazioni fra geni e ambiente se non curiosiamo nel nostro patrimonio genetico e lo decifriamo scoprendo la posizione di tutti i geni.
Solo a questo punto potremo procedere alla ricerca della terapia.
Solo a questo punto potremo procedere alla ricerca della terapia.
Ecco perché è nato nel 1989 il PROGETTO GENOMA UMANOPROGETTO GENOMA UMANO
Ecco perché è nato nel 1989 il PROGETTO GENOMA UMANOPROGETTO GENOMA UMANO
Cos’ è il Progetto Genoma Umano?
Cos’ è il Progetto Genoma Umano?
Si è potuto quindi sequenziare i nucleotidi.Si è potuto quindi sequenziare i nucleotidi.
Con il Progetto Genoma si è deciso di dare vita a un grande sforzo collaborativo su scala internazionale e di determinare una volta per tutte l’intera sequenza nucleotidica del genoma umano.
Con il Progetto Genoma si è deciso di dare vita a un grande sforzo collaborativo su scala internazionale e di determinare una volta per tutte l’intera sequenza nucleotidica del genoma umano.
Le sequenze di DNA sono state divise in frammenti più piccoli ognuno dei quali è stato riprodotto in quantità sufficienti per la ricerca.
Le sequenze di DNA sono state divise in frammenti più piccoli ognuno dei quali è stato riprodotto in quantità sufficienti per la ricerca.
I frammenti sono stati distribuiti ai vari laboratori e suddivisi a loro volta in pezzi ancora più corti.
I frammenti sono stati distribuiti ai vari laboratori e suddivisi a loro volta in pezzi ancora più corti.
Il Progetto Genoma Umano promette di rispondere ad una serie di domande:
• quanti geni abbiamo;• come funzionano le cellule; • come evolvono gli esseri viventi;• in che modo le singole cellule si trasformano in organismi complessi;• cosa accade esattamente quando ci ammaliamo.
Il Progetto Genoma Umano promette di rispondere ad una serie di domande:
• quanti geni abbiamo;• come funzionano le cellule; • come evolvono gli esseri viventi;• in che modo le singole cellule si trasformano in organismi complessi;• cosa accade esattamente quando ci ammaliamo.
Obiettivi del progettoObiettivi del progetto
1990: inizio2000: annuncio della “bozza” completa
della sequenza (95%) 2001: la bozza è resa pubblica2003: fine prevista
1990: inizio2000: annuncio della “bozza” completa
della sequenza (95%) 2001: la bozza è resa pubblica2003: fine prevista
Geni umani : 25.000 - 30.000Geni umani : 25.000 - 30.000
Storia del progetto:Storia del progetto:
Aspettative del progetto e bioetica
Aspettative del progetto e bioetica
Il progetto genoma è stato oggetto di molte polemiche. Questo smascheramento della nostra identità genetica, questa intrusione nel nostro privato più profondo pone degli interrogativi pressanti e sollecita preoccupazioni, timori e risentimenti.
Valutiamo il caso in cui i risultati delle analisi genetiche fossero portati a conoscenza del soggetto stesso; questo potrebbe generare molta ansia e creare un nuovo tipo di malati, i "malati potenziali".
I risultati delle nostre analisi genetiche possono venire in possesso di terze persone, che potrebbero dare luogo a discriminazioni.
Il progetto genoma è stato oggetto di molte polemiche. Questo smascheramento della nostra identità genetica, questa intrusione nel nostro privato più profondo pone degli interrogativi pressanti e sollecita preoccupazioni, timori e risentimenti.
Valutiamo il caso in cui i risultati delle analisi genetiche fossero portati a conoscenza del soggetto stesso; questo potrebbe generare molta ansia e creare un nuovo tipo di malati, i "malati potenziali".
I risultati delle nostre analisi genetiche possono venire in possesso di terze persone, che potrebbero dare luogo a discriminazioni.
In ogni caso la gestione delle informazioni genetiche individuali dovrà essere disciplinata come quella di qualsiasi altro tipo di informazioni.
In ogni caso la gestione delle informazioni genetiche individuali dovrà essere disciplinata come quella di qualsiasi altro tipo di informazioni.
Altri problemi sono la cosiddetta EUGENETICA, il miglioramento della specie umana, e la CLONAZIONEAltri problemi sono la cosiddetta EUGENETICA, il miglioramento della specie umana, e la CLONAZIONE
“Gli organismi sono sottoposti a uno sviluppo continuo, dalla nascita alla morte, uno sviluppo che è l’irripetibile conseguenza dell’interazione dei geni, della sequenza temporale degli ambienti e di processi cellulari casuali ”
“Gli organismi sono sottoposti a uno sviluppo continuo, dalla nascita alla morte, uno sviluppo che è l’irripetibile conseguenza dell’interazione dei geni, della sequenza temporale degli ambienti e di processi cellulari casuali ”
Richard LewontinRichard Lewontin