Гепатит B и беременность

• Единые подходы относительно тактики ведения– Влияние инфекции на мать и тактика ведения– Влияние инфекции на плод и профилактика передачи• Риск передачи инфекции от матери плоду втечение беременности– Усугубляет эпидемиологическую ситуацию по гепатиту B• Риск передачи при вакцинации– 5-10%– Возможности улучшить ситуацию• Отсутствие мировых стандартов

Jonas et al Liv Int 29:S1 133 2009

Гепатит B в течение беременности:Вертикальный путь передачи

Антенатальная гибель плода в25% случаев

(цирроз, ГЦР)

Основной резервуар дляциркуляции и передачи HBV

Хроническое носительствоHBsAg в 90% случаев

Вертикальный путь передачи

Влияние гепатита B на беременность• Острый гепатит B – Следует отличать от иных острых поражений печени прибеременности• Преэклампсии• Внутрипеченочного холестаза• Жирового гепатоза• HELLP-синдрома– Повышается риск и рождения недоношенных ималовесных детей [1]– Передача инфекции в перинатальном периоде– Повышается вероятность имплантации приэкстракорпоральном оплодотворении

[1]. Lam et al Fertil Steril 2009

Хронический гепатит B

• Нет отличий в гестационных сроках, весе при рождении, доленедоношенных– Нет отличий в уровне врожденнойпатологии– Недавнее исследование [2]• Диабет беременных• Кровотечение в антенатальном периоде

[1]. Tse et al J Hepatol 43: 771 2005

Амниоцентез• Нет противопоказаний (в HBeAg-негативных случаях)• Требуется введение HB-иммуноглобулина и вакцинация• Низкий риск передачи инфекции [3,4]

[3] Alexander et al Infec Dis Obst Gyn 7: 283 1999

[4] Towers et al Am J Obst Gyn 184: 1514 2001

Влияние беременности на гепатит B• Общее самочувствие не ухудшается• Низкий риск цирроза печени• Повышенный уровень кортикостероидов– Нет увеличения виремии– На поздних сроках беременности и впослеродовом периоде растет уровень АЛТ [5,6]– Обострения гепатита [7]– ? Отмена стероидов– Требуется тщательное наблюдение

[5] Soderstrom et al Scan J Infect Dise 35:814 2003[6] Ter Borg et al J Viral Hepatitis 15: 37 2008[7] Lin et al J Med Virol 29: 1 1989

Коинфекция HBV и ВИЧ• Эндемичны районы Центральной иЗападной Африки• Недостаточно достоверных сведений• Снижение уровня CD4

Вакцинация беременныхпротив гепатита B

• Безопасна и эффективна• Пассивная передача антител ребенку?

Лечение гепатита B убеременных

• Основные принципы– Лечение хронического гепатита у матери– Профилактика перинатальной передачиноворожденному

Лечение матери• Отсутствие стандартов• У большинства женщин с хроническим гепатитом B– Легкое поражение печени при беременности– Гепатит может обостриться после родов– Интерферон, ламивудин, адефовир и энтекавир относятся ккатегории С по стандартам FDA– Телбивудин и тенофовир относятся к классу B– (недостаточно достоверных данных)– В большинстве случаев, для профилактики поражения плода, терапию отсрочивают до конца беременности– После родов – стандартные лечебные подходы

Лечение матери• Если состояние женщины требуетлечения• Или если беременность наступила уженщины, принимающей препараты• Следует принимать решение о курсемедикаментозной терапии

Информация о нуклеозидах• Ламивудин– Для женщин с ВИЧ и HBV – Статистические данные: [8]• Доля врожденных аномалий при родах уженщин, леченных ламивудином, посравнению с общей популяцией– Отмена ламивудина• Рост АЛТ [9]

[8] Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral pregnancy registry international interimreport for 1 January 1989–31 January 2007. Wilmington, NC: Registry Coordinating Center, 2007. Available at: http://www.APRegistry.com.[9] Su et al World J Gastro 10: 910 2004

Беременность у женщин, получающихантиретровирусную терапию• Отсутствие стандартов– Отмена при диагностике беременности?– Возможна при легком поражении печени

и низком риске обострений– Или продолжать тщательное наблюдение– Временно перейти на ламивудин? – Риск появления резистентности

Перинатальная передача гепатита B

• Приводит к высокому рискухронизации заболевания• Чаще всего в момент родов– Вакцинация новорожденныхпредотвращает передачу в 80-95% случаев

Трансплацентарное(внутриматочное) инфицирование

• Редко• Риск: HBeAg-позитивность, уровень вирусной ДНК• При уровне ДНК > 108 копий/мл повышается рисквнутриматочного инфицирования• Вирусная нагрузка, мутации в положении 1896 участка пре-Свирусной ДНК – независимые факторы риска передачи отматерик плоду HBV с генотипом E [11]• Риск невынашивания, самопроизвольного аборта [12]• Трансцитоз• Механизмможет быть сложным – требуется исследованиеэкспрессии генов, клеток трофобласта, генов HLA

[10] Li et al World J Gastro 10 3215 2004

[11] Candotti J Gen Virol 88:2686 2007

[12] Lin et al J Ped 111 877 1987

Риск в зависимости от варианта родов

– При кесаревом сечении риск снижается: < 10% vs 24% [13]– Благодаря отсутствиютрансплацентарныхмикротрансфузий [14]– Не подтверждено последними исследованиями• (HB-иммуноглобулин и вакцинация) [15]– Большинство стандартов не поддерживаютиспользование кесарева сечения

[13] Lee Lancet 2: 833 1988[14] De Vries et al Aust NZ J Obs Gyn 48: 575 2008[15] Wang et al Chin Med J 115: 1510 2002

Профилактика посредством вакцинации• Отличается от страны к стране• США: новорожденные от HBsAg-позитивныхматерей получают HB-иммуноглобулин и вакцину• Все новорожденные получают вакцину• Тайвань: выраженный эффект• ВОЗ рекомендовала поголовную вакцинацию– Не во всех странах Европы• Распространенность и риск, меняющаяся иммиграционная

политика, бюджетные соображения

Эффективность активной и пассивнойиммунизации против HBV• Мета-анализ– Относительный риск вакцинации

новорожденных против HBV составляет0,28 (0,2-0,4) в сравнении с введениемплацебо или отсутствием манипуляции– Вакцина + HB-иммуноглобулин vs однойвакцины: снижение относительногориска до 0,54 [16]

[16] Lee BMJ 332: 328 2006

Скрининговая вакцинация и тактиканазначения HB-иммуноглобулина

Результатобследованияматери

Ребенок получает Эффектив-ность

Стоимость Примеры

Вак-цина

HB-иммуноглобулин

Да (HBsAg, > HBeAg) Да HBeAg-позитивнаямать

Выше Выше Тайвань

Да (только HBsAg) Да Все дети HBsAg-позитивных матерей

Наивысшая Наивысшая США

Да (только HBeAg) Да HBeAg -позитивнаямать

Высокая Наивысшая Япония

Нет Да Нет Умеренная Низкая Таиланд

Chang et al. Semin Fetal Neonatal Med. 2007;12:160-167Chen et a. J Hepatology (in press)

Передача вируса несмотря напрофилактику

• 1-10% (результаты оценки варьируют, зависят от уровня HBeAg) несмотря насоответствующую иммунизацию[17,18]

[17] Lee BMJ 332: 328 2006[18] Del Canho Vaccine 15: 1624 1997

• Репликация вирусов S-генотипа вприсутствии вакцины, индуцированная анти-HBs или анти-HBs в составе HB-иммуноглобулина?– Отсутствие убедительных данных

Неуспех вакцинации?

Иные меры?• ? HB-иммуноглобулин в течение беременности [19-22]• Анти-HBs у матери снижают титр анти-HBs [23]

[19] Li World J Gastro 10:3215 2004[20] Xiao Int J Gyn Obst 96:167 2007[21] Yuan, J Virol Hep 13:597 2006[22] Xu, World J Gastro 12:3434 2006[23] Hu et al Vaccine 26:6064 2008

Основные пункты: беременность игепатит B

• Предотвращение передачи инфекции уженщин с высокой виремией– Требуются ли дополнительные меры?

Блокада репродукции HBV ворганизме матери• Риск передачи, связанный с уровнем виремии у

матери• Профилактика ламивудином [24]• Рандомизированное контролируемоеисследование [25]– 18 vs 39%; – Более высокая выработка анти-HBs у новорожденных• Нет единства мнений– Проводятся испытания других нуклеозидов

[24] Van Zonneveld J Viral Hep 10:294 2003[25] Xu et al J Viral Hep 16:90 2009

Ключевые вопросы относительно использованиянуклеозидов при беременности

• Какие имеются данные по использованиюнуклеозидов при беременности?

– Безопасность?

– Тератогенность?

• Что известно об использовании нуклеозидовпри беременности?

• Каковы плюсы и минусы отменынуклеозидов при лечении матери?

HBV нуклеозиды при беременностиКатегория B (по FDA) при беременности

(телбивудин, тенофовир)

Определение: Опыты на животных не обнаружилипризнаков тератогенности; однако убеременных не проводили адекватных, хорошо контролируемых испытаний.

или

В опытах на животных обнаруженынеблагоприятные эффекты, однакоадекватные, хорошо контролируемыеиспытания у беременных не показаликакого-либо риска для плода.

Pregnancy and the drug dilemma. http://www.fda.gov/fdac/features/2001/301_preg.html accessed April 2008. Tyzeka prescribing information, October 2006 Viread prescribing information, May 2007. Epivir-CHB prescribing information, October 2007; Adefovir prescribing information, December 2007. Baraclude prescribing information, February 2008.c

Категория С (по FDA) при беременности(ламивудин, адефовир, энтекавир)

Определение: В опытах на животных обнаруженынеблагоприятные эффекты и убеременных не проводили адекватных, хорошо контролируемых испытаний.

или

Опытов на животных не было и убеременных не проводили адекватных, хорошо контролируемых испытаний.

Влияние в первом триместреПрепарат Аномалии/живорож-

денныеРаспространенность,

% (95% ДИ)Ламивудин (LAM) 85/2784 3.1 (2.4, 3.8)

Тенофовир (TDF) 11/491 2.2 (1.1, 4.0)

Адефовир (ADV) 0/23 -

Энтекавир (ETV) 0/2 -

Телбивудин (LdT) 0/1 -

Зидовудин (ZDV) 87//2808 3.1 (2.5, 3.8)

Нелфинавир (NFV) 33/972 3.4 (2.3, 4.7)

Невирапмн (NVP) 18/737 2.4 (1.5, 3.8)

Ставудин (d4T) 19/651 2.9 (1.8, 4.5)

Ритонавир (RTV) 16/628 2.5 (1.5, 4.1)

Абакавир (ABC) 17/512 3.3 (1.9, 5.3)

Ифавиренц (EFV) 10/364 2.7 (1.3, 5.0)

Диданозин (ddI) 16/353 4.5 (2.6, 7.3)

Лопинавир (LPV) 6/328 1.8 (0.7, 3.9)

Индинавир (IDV) 6/272 2.2 (0.8, 4.7)

Olmscheid B & Zhang S. Use of Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Pregnancy: Findings from the Antiretroviral Pregnancy Registry (APR). 48th ICAAC, Oct 2008: Poster H-456

Рандомизированное контролируемоеиспытание ламивудина у женщин с

выраженной виремией• HBV DNA > 1000 meq (bDNA) (~1000 x 106 c/ml) • Все кроме одной – HBeAg-позитивные• Китай и Филлипины• 410 женщин 2:2:1; LAM и у детей HBV вакцина + HB-

иммуноглобулин• Плацебо и у детей HBV вакцина + HB-иммуноглобулин• LAM и у детей HBV вакцина

– Эта группа постепенно вышла из протокола• LAM давали, начиная с 32 нед. беременности до 4 нед. После

родов• Первая конечная точка HBsAg-позитивности - на 52 нед.

Xu et al J Viral Hep 16:90 2009

Протокол: лечение ламивудином

• Зарегистрировано 155 женщин

• 150 в группах: LAM (89) и плацебо (61)

• Женщины, получавшие LAM– 56 - вакцина + HB-иммуноглобулин

– 26 - вакцина

– Прервали курс: 13% и 19%

• Женщины, получавшие плацебо– 59 - вакцина + HB-иммуноглобулин

– Прервали курс 31%

Xu et al J Viral Hep 16:90 2009

Эффективность у женщинЛамивудин Плацебо

N HBV ДНК N HBV ДНК

Нач. уровень 89 2220 61 2692

Нед. 4 76 41 53 2147

Нед. 8 28 28 23 1955

Роды 80 51 58 2168

Послерод. нед. 4

76 191 54 3769

Послерод. нед. 12

64 3035 50 2638

Xu et al J Viral Hep 16:90 2009

Эффективность у детей

Ламивудин

N = 56

Плацебо

N = 59

Нед. 52 18% 39%

Анти-HBs 84% 61%

Вышли изпротокола

13% 31%

Xu et al J Viral Hep 16:90 2009

Грудное вскармливание• HBsAg обнаружен в грудном молоке• Не отмечено отличий в количестве случаевзаражения в перинатальном периоде средидетей с естественным и искусственнымвскармливанием• Am Acad Ped– Грудное вскармливание не противопоказано• Противовирусная терапия и лактация?

Стандарты EASL 2009• Беременные

• Ламивудин, адефовир и энтекавир относятся по классификации FDA длябеременных к препаратам категории C, а телвивудин и тенофовир – к категории B.

• Эти классификации основаны на риске тератогенности в доклинической оценке.

• Накоплено значительное количество данных о безопасности среди ВИЧ-инфицированных беременных, получавших тенофовир и/или ламивудин либоэмтрицитабин

• Согласно недавним сообщениям, лечение ламивудином в течение последнеготриместра беременности у HBsAg-позитивных женщин с выраженной виремиейснижает риск внутриутробного и перинатального инфицирования HBV (еслипрепарат применяют в сочетании с пассивной или активной иммунизацией – HB-иммуноглобулином и HBV-вакциной

• Можно рассмотреть вопрос о назначении тенофовира в качестве монотерапииили в комбинации с эмтрицитабином или энтекавиром. Несмотря на видимуюбезопасность, эти протоколы нуждаются в дальнейшем подтверждении (B2).

• HBV-инфицированных женщин следует тщательно наблюдать в послеродовомпериоде, т.к. могут возникать обострения хронического гепатита B

Что учитывать, используя противовирусныепрепараты с профилактической целью?

• Когда использовать HB-иммуноглобулин + вакцинацию или тройнуютерапию (HB-иммуноглобулин/Вакцинация/Нуклеозиды)?

– Имеется ли достаточно доказательств?

• Какой уровень виремии повышает риск инфицирования плода вотсутствие использования HB-иммуноглобулина и вакцинации?

• Имеются ли отличия в зависимости от HBeAg-статуса?

• Каковы плюсы и минусы для женщины?