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Christine Adamus Universität Bern, 28. Oktober 2013

Ablauf

� Einleitung � Metaanalysen von Kirsch et al. � Reaktionen / mögliche Kritikpunkte �  Fazit / Diskussion

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Irving Kirsch Irving Kirsch is: �  Associate Director of the Program in Placebo Studies at the Harvard Medical School �  lecturer in medicine at Beth Israel Deaconess Medical Center �  Professor of Psychology at the University of Plymouth (UK) �  Professor Emeritus at the University of Hull and the University of Connecticut

Themen: �  Placebo Effekt �  Antidepressive Medikamentation �  Hypnose �  Suggestion

Publikationen: �  10 Bücher �  Mehr als 200 Journalartikel und Buchkapitel

Buch: �  The Emperor’s New Drugs: Exploding the Antidepressant Myth �  Publiziert auf Englisch, Französisch, Japanisch und Polnisch, wird noch übersetzt auf

Italienisch und Türkisch �  Wurde nominiert für den Mind Book of the Year Award

28.10.2013 http://connects.catalyst.harvard.edu/Profiles/

display/Person/96221 3

Metaanalysen von Kirsch et al. �  Kirsch, I., & Sapirstein, G. (1998). Listening to Prozac but

hearing placebo: A meta analysis of antidepressant medication. Prevention & Treatment, 1(2a), http://journals.apa.org/pt/prevention/volume1/pre0010002a.htm

�  Kirsch, I., Moore, T. J., Scoboria, A., & Nicholls, S. S. (2002). The Emperor’s New Drugs: An Analysis of Antidepressant Medication Data Submitted to the U.S. Food and Drug Administration. Prevention & Treatment, 5(23), online publilcation, 1–11.

�  Kirsch, I., Deacon, B. J., Huedo-Medina, T. B., Scoboria, A., Moore, T. J., & Johnson, B. T. (2008). Initial Severity and Antidepressant Benefits: A Meta-Analysis of Data Submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Medicine, 5(2), 260–268. doi:10.1371/journal. pmed.0050045

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The Emperor’s New Drugs �  Analyse der Wirksamkeitsdaten von den sechs am häufigsten

verschriebenen Antidepressiva zw. 1987 und 1999 der FDA:

�  47 randomisierte placebokontrollierte Kurzzeit-Wirksamkeitsstudien (à 4, 5, 6 oder 8 Wochen) zur anerkannten Indikation bei Depression (keine Präventionsstudien)

�  Completion Rates: 60% Pacebo- und 63% Medikamenten-bedingung (FDA: 70% ok → 4 Studien)

�  Schweregrad: 1 milde Depression (HAM-D: 17.21), alle anderen moderate bis schwere Depression (HAM-D: 21.0 bis 29.7)

�  Berechnungen: �  Mittlere Verbesserung in HAM-D Punkten für Placebo und Medikament �  Proprtion, welche durch Placebowirkung dubliziert wird �  Vergleich LOCF vs. OC

28.10.2013 Kirsch et al. (2002). The Emperor‘s New Drugs. 5

The Emperor’s New Drugs

28.10.2013 6 Kirsch et al. (2002). The Emperor‘s New Drugs. S. 5.

Gew. Mittelwertsdifferenz zw. Medikament und Placebo: 1.8 Punkte auf der HAM-D-Skala (Fluoxetin, Venlaflaxin, Nefadozon, all clinical trials were reported)

82% der Medikamentenreaktion wurde durch Placebo-Reaktion dupliziert

Medikament – Placebo Differenz: t(18) = 5.01, p < .001

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The Emperor’s New Drugs �  Abbrecher: �  12 Trials: Variabel fixierte Dosen in separaten Bedingungen

berechnet → Möglichkeit von subklinischen Dosen → Unterschätzung der Medikamentenwirkung:

�  LOCF-Daten für niedrigste (HAM-D: 9.57) und höchste Dosis (HAM-D: 9.97) für diese 12 Trials → nicht signifikant

�  LOCF konservativer als OC? (Kahn et al., 2000: LOCF) LOCF: 38 Studien; OC: 27 Studien

�  Durchschnittliche Verbesserung mit OC-Daten signifikant höher als mit LOCF-Daten �  Medikament: t(26) = 12.46, p < .001 �  Placebo: t(26) = 10.56, p < .001 �  Proportion: t(26) = 3.36, p < .01

�  LOCF-Daten: 79% dupliziert �  OC-Daten: 85% dupliziert

C  OC ist konservativer, LOCF-Daten implizieren grössere Medikament – Placebo Differenz!

28.10.2013 7 Kirsch et al. (2002). The Emperor‘s New Drugs.

The Emperor’s New Drugs �  Fazit:

�  18% Medikamentenwirkung in FDA-Daten �  HAM-D: Placebo – Medikament Differenz = 2 Punkte (21-Item Skala)

�  Aber: �  LOCF-Daten �  Trials mit hoher Placebowirkung ausgeschlossen

�  Clinical Trials: Additive Annahme �  Effekt des Medikaments = Medikamentenwirkung – Placebowirkung �  Drugs und Placebo sind jedoch nicht immer additiv. �  Placebo- und pharmakologische Wirkung von Koffein sind betreffend

Wachheit additiv, nicht aber bei Spannungsgefühlen (Kirsch & Rosadino, 1993)

�  Zudem: Möglichkeit des Broken Blind → zusätzlicher Placebo- effekt in Medikamentenbedingung

28.10.2013 Kirsch et al. (2002). The Emperor‘s New Drugs. 8

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Zulassungsbedingungen im Vergleich �  NICE: National Institute for Clinical Excellence (UK) fordert 3

Punkte Verbesserung auf der HAM-D/HRSD Skala als Kriterium für klinische Signifikanz oder eine standardisierte Mittelwertsdifferenz d von 0.50

�  FDA: Positive findings in mindestens zwei kontrollierten klinischen Trials �  Positive findings: Statistisch signifikante Placebo – Medikament Differenz �  Keine klinische Signifikanz beschrieben

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Kirsch et al. (2002). The Emperor‘s New Drugs. Kirsch et al. (2008). Initial Severity and

Antidepressant Benefits. 9

The Emperor’s New Drugs �  Schwächen der Metaanalyse:

�  Mangelhafte Angaben, z. B: keine Anzahl Versuchspersonen, schlechte Angaben der Anz. verwendeter Trials

�  Keine Homogenitätsanalysen und andere metaanalytische Standards

28.10.2013 10 Kirsch et al. (2002). The Emperor‘s New Drugs.

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Initial Severity and Antidepressant Benefits �  Verbesserungen in dieser Analyse: �  Kein Reporting Bias durch multiple sowie selektive Publikation und

selektivem Berichten → inkl. unpublizierten Daten �  Ausschluss: Keine Daten zu Verbesserungen in mind. einem Trial �  Alle Trials sind randomisiert, doppelblind und Placebo-kontrolliert �  Completion Rates: 60% Pacebo- und 63% Medikamentenbedingung

(FDA: 70% ok → 4 Studien) �  Messzeitpunkt: Letzte Messung vor Trial-Ende �  Andere psychoaktive Medikation in 25 Studien: Meistens „chloral

hydrate sedative“ 500-2‘000mg, andere „was usually prohibitted but still reported as having been taken in several trials“. (S. 262)

�  Hypothese: �  Antidepressiva wirken bei schwer depressiven Patienten

stärker als bei moderater Depressionsschwere

28.10.2013 Kirsch et al. (2008). Initial Severity and

Antidepressant Benefits. 11

Initial Severity and Antidepressant Benefits �  Berechnungen: �  Standardisierte Mittelwertsdifferenzen (Cohen‘s d) innerhalb

der Gruppen (Pacebo vs. Medikament) �  Mittelwerte der Bedingungen jeder Studie (gewichtet nach

inverser Varianz) als „Effektstärke“ �  Random- & fixed Effects �  Homogenität der Studien: Q und I2 Statistik (Ausmass an

Inkonsistenzen entlang der Studien) �  Moderatoranalysen: Meta-Regression

�  Vorteil dieser Metaanalyse: Alle Studien verwendeten für Primär-Outcomes dieselbe Skala (HRSD) → Bessere Interpretierbarkeit der Resultate ohne Transformation in Effektstärken

28.10.2013 Kirsch et al. (2008). Initial Severity and

Antidepressant Benefits. 12

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Initial Severity and Antidepressant Benefits �  Studiencharakteristiken: �  N = 35 Studien (5 Fluoxetin, 6 Venlaflaxin, 8 Nefadozon, 16 Paroxetin) �  5‘133 Patienten, davon 3‘292 Medikamentenbedingung, 1‘841 Placebo �  Abbrüche: LOCF-Analyse in allen Studien �  (z. T. unterscheiden sich Daten, welche die FDA erhielt von den

publizierten Daten: z. B. leicht grösseres N in publizierten Studien → Mehrfachpublikationen)

�  Resultate:

28.10.2013 13 Kirsch et al. (2008). Initial Severity and

Antidepressant Benefits.

Medikament Placebo Differenz

HRSD: Gew. MW-diff. 9.60 7.80 1.8

Cohen‘s d 1.24 0.92 0.32

Q 51.80 74.59

I2 34.18% 54.47% Hinweis auf Moderatorvariablen!

Initial Severity and Antidepressant Benefits �  Moderator-Analysen: �  Beeinflussen Medikamententyp, Behandlungsdauer oder HRSD-

Baseline die Verbesserung?

28.10.2013 14 Kirsch et al. (2008). Initial Severity and

Antidepressant Benefits, S. 265.

C  HRSD-Baseline wirkt als Moderator:

C  Slope für Placebo verringert sich mit steigender HRSD-Baseline

C  Slope für Medikament knapp positiv

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Initial Severity and Antidepressant Benefits �  Moderator-Analysen: �  Beeinflussen Medikamententyp, Behandlungsdauer oder HRSD-

Baseline die Effizienz?

28.10.2013 Kirsch et al. (2008). Initial Severity and

Antidepressant Benefits, S. 265. 15

C  Medikamenten-Efficacy nicht durch HRSD-Baseline moderiert,

C  Placebo-Efficacy sinkt je höher HRSD-Baseline

Grössere Differenz aufgrund schlechterer Placebo-Wirkung,

nicht aufgrund besserer Medikamentenwirkung!

Initial Severity and Antidepressant Benefits

C  Clinical significance: NICE C  All Trials: N = 35 C  Very severe only: APA-Kriterien

28.10.2013 Kirsch et al. (2008). Initial Severity and

Antidepressant Benefits, S. 266. 16

�  Merkmale: �  Neg. Korrelation zw.

Stichprobengrösse und Drug-Placebo-Differenz

→  Mittlere Baseline kontrolliert: Neg. Korrelation verschwindet, Baseline bleibt signifikant

�  Kleine Studien haben hohe HRSD-Baseline und grosse Effekte

→  Simple Slope-Analysen: HRSD-Baseline in allen Stichprobengrössen sig.

�  Funnel Plot: Grössere Studien tendieren zu kleineren Medikamenteneffekten als kleine Studien. Publication Bias ausgeschlossen

→  Studien mit höherer HRSD-Baseline tendieren dazu, klein zu sein

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Initial Severity and Antidepressant Benefits �  Fazit:

�  Effekt der New-Generation Antidepressiva ist unter dem klinischen Signifikanzniveau

�  Unterschied zw. Medikament und Placebo ist unter dem klinischen Signifikanzkriterium und erreicht dieses erst ab einer HRSD-Baseline von 28 Punkten (17-Item-Skala: Schwere Depression ab 18 Punkten)

�  Placebo-Effekt duplizierte 80% der Verbesserung (Placebowirkung bei Schmerz: ca. 50%) und war auch bei schwerer Depression noch substantiell (d > .50)

�  Efficacy bei schwerer Depression aufgrund abnehmender Placebowirkung → kein linearer Zusammenhang zwischen HRSD-Baseline und Medikamentenwirkung

28.10.2013 17 Kirsch et al. (2008). Initial Severity and

Antidepressant Benefits.

Wikipedia – Das Laienlexikon �  „ Wirksamkeit:

SSRI sind die am häufigsten eingesetzten Antidepressiva. Die Wirkung der SSRI auf das depressive Syndrom ist abhängig von der Schwere der Erkrankung. So ist bei leichtgradigen Depressionen häufig keine statistisch nachweisbare Überlegenheit gegenüber der Gabe von Scheinmedikamenten (Placebo) festzustellen. Bei schwerer ausgeprägten Depressionen hingegen sprechen etwa 50–75 Prozent der Patienten auf ein SSRI an, wahrend etwa 25–33 Prozent der Patienten auf Placebo ansprechen.[7] “

�  „ [7] H.-J. Moller, G. Laux, H.-P. Kapfhammer: Psychiatrie und Psychotherapie. 3. Auflage. Springer, Heidelberg 2008. 2 Bande. Band 2, S. 426 “

28.10.2013 http://de.wikipedia.org/w/index.php?

oldid=122138377, Stand: 15. Oktober 2013 18

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Mögliche Kritikpunkte

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Fritze, J. (2008). Irving Kirsch: Was ist falsch daran? Referat Verband der privaten Krankenversicherung Köln & DGPPN. 19

Fazit / offene Fragen / Diskussion �  Würdet ihr aufgrund der Metaanalysen von Kirsch et al. einer

depressiven Person Antidepressiva empfehlen? �  Wenn ja: Warum? Oder: Unter welchen Bedingungen?

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Verwendete Literatur �  Herzig, P. (2002). Synopsis: neuere Antidepressiva (Non-SSRI) und

SSRI. Schweizerisches Medizin Forum (50), S. 1195-1205. Erhältlich unter: http://www.medicalforum.ch/pdf/pdf_d/2002/2002-50/2002-50-031.PDF

�  Kirsch, I., Moore, T. J., Scoboria, A., & Nicholls, S. S. (2002). The Emperor’s New Drugs: An Analysis of Antidepressant Medication Data Submitted to the U.S. Food and Drug Administration. Prevention & Treatment, 5(23), online publilcation, 1–11.

�  Kirsch, I., Deacon, B. J., Huedo-Medina, T. B., Scoboria, A., Moore, T. J., & Johnson, B. T. (2008). Initial Severity and Antidepressant Benefits: A Meta-Analysis of Data Submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Medicine, 5(2), 260–268. doi:10.1371/journal. pmed.0050045

�  Fritze, J. (2008). Irving Kirsch: Was ist falsch daran? Referat DGPPN. Erhältlich unter: http://www.dgppn.de/fileadmin/user_upload/_medien/dokumente/dgppn-veranstaltungen/2008-04-02-antidepressiva/praesentation-fritze.pdf

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28.10.2013 22 http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/InformationbyDrugClass/UCM173233.pdf

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