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FARMACOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS

Luis leonardo Rios López

ANTIDIABETICOS ORALES

IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org

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Diabetes tipo 2: Disfunciones subyacentes

DIABETES TIPO 2

Función de Célula BetaInsulinoresistencia

Otros defectos

lipólisisLiberación de Ácidos Grasos No Esterificados

Producción hepática de glucosa

Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.Frayn. Br J Nutr 2000;83(suppl 1): S71-S77.

Patología de DM2

Insulinoresistencia Función de Cél. Beta

Glucemia

Respuesta a la insulina

Euglucemia Diabetes Mellitus tipo 2

Adecuada Inadecuada

Obesidad Sedentarismo Envejecimiento Genetica Glucotoxicidad FFA

Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.

Es una enfermedad metabólica que se caracteriza por hiperglicemia asociada a defectos en la secreción de insulina, acción de la insulina o ambos.

DM2: LA PUNTA DEL ICEBERGDM2: LA PUNTA DEL ICEBERG

Matthaei S. et al. Endocrine Reviews 21:585-618, 2000, adaptado de Beck-Nielsen and Matthaei S. et al. Endocrine Reviews 21:585-618, 2000, adaptado de Beck-Nielsen and Groop Groop

MacroangiopatíaMacroangiopatía MicroangiopatíaMicroangiopatía

Estadio IIIEstadio III

Estadio IIEstadio IITolerancia Tolerancia

disminuida a la disminuida a la glucosaglucosa

Estadio IEstadio ITolerancia Tolerancia normal a la normal a la

glucosaglucosa

Glucosa plasmática Glucosa plasmática post-alimentospost-alimentos

Producción de Producción de glucosaglucosa

Transporte de Transporte de glucosaglucosa

Deficiencia secreción de insulinaDeficiencia secreción de insulina

AterogénesisAterogénesis

HiperinsulinemiaHiperinsulinemia

Resistencia a la Resistencia a la insulinainsulina

Genes de la DiabetesGenes de la Diabetes

LipogénesisLipogénesisObesidadObesidad

Relación Relación cintura/caderacintura/cadera

Hipertensión Hipertensión arterialarterial

TGTGHDHDLL

DM2DM2

Progresión de Insulinoresistencia

Insulinoresistencia

Producción Insulina

Glucemia

Tiempo

No-diabetes

Pre-diabetes

DM2

Rickheim et al. Type 2 Diabetes BASICS, International Diabetes Center, 2000.

Mecanismos de Insulinoresistencia

Pancreas

…y captación de Glc en grasa y disminuye en músculo

Insulina

Insulinoresistencia interfiere con la señalización de la insulina

Aumenta salida de Glucosa del hígado

Hígado Grasa Músculo

Reaven. Physiol Rev 1995;75:473-483.

Incrementa salida de FFA

DM2: Progresión y defectos subyacentes

Adapted from Groop.Diabetes Obesity Metab 1999;1(Suppl.1):S1-S7.

Insulina: Insulina: EnfermedadSensibilidad Secreción Macrovascular

30% 50% 50%

50% 70%-100% 40%

70% 150% 10%

100% 100%

Diabetes tipo 2

IOG

Alteración en Metabolismo de

la Glucosa

Metabolismo Normal de la Glucosa

Fisiopatología de DM2

Adaptado de Saltiel et al. Diabetes 1996; 45:1661-1669.

Hígado

PáncreasTejidos Periféricos

(Músculo y Adiposo)

Incremento en producción de glucosa

Glucosa

Alteración en secreciónde insulina

Defectos Receptor + postreceptor

Insulino-resistencia

Gránulos de insulina

La glucosa estimula la secreción de insulina

Célula β Pancreática

↑ATP/ADP

Transportador de glucosa

Canal de K/ATP

Canal de Ca2+

voltaje-dependiente

Glucosa

Ca2+

Liberación de insulina

Gromada J. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

OBJETIVOS DE CONTROL

GLUCEMIA BUENO REGULAR MALO

(mg/ dL)

Ayunas <110 <140 >140Postprandial <140 <180

>180HbA1c <6.5% >7.5%

>7.5%Según American Association of Clinical Endocrinologists

OBJETIVOS DE CONTROL

• UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS, 1998)

HA DEMOSTRADO

INEQUIVOCAMENTE QUE MANTENER

LA GLUCEMIA LOS MÁS CERCA

POSIBLE DEL VALOR NORMAL, TANTO

EN LA DMI COMO EN LA DMII,

DISMINUYE LA INCIDENCIA DE

COMPLICACIONES MICROVASCULARES

(MACROVASCULARES?).

Antidiabéticos Orales

ANTIDIABETICOS ORALES

1942: Doctor frances Marcel Jambon y col. demostraron que sulfonamidas provocaban hipoglicemia en pacientes que padecían fiebre tifoidea.

ANTIDIABETICOS ORALES

SULFONILUREAS

• Las sulfonilureas son arilsulfonilureas sustituidas difieren en el sustituyente en la posición para el ciclo bencénico y en un residuo nitrogenado de la fracción urea

SULFONILUREAS

FARMACOCINETICA• Se absorben en el tracto

gastrointestinal• En el plasma el 90 -99 se une a

proteínas (especialmente albúmina)

• Distribución es de 0.2 L/kg• Se metabolizan en el hígado y se

eliminan por orina• Son más efectivas al

administrarse 30´ antes de las comidas

SULFONILUREAS

MECANISMO DE ACCIÓN• Estimula la liberación de insulina

por las células beta del páncreas• Aumenta la sensibilidad de los

tejidos periféricos a la insulina (en animales de experimentación)

• Su blanco es el receptor SUR1 específicamente un componente del canal de potasio ATP-sensible

• despolariza la membrana Abre los canales de calcio y favorece la exocitosis de los gránulos de insulina.

CanalCanal

K+K+ATPATP

DespolarizaciónDespolarización

MetabolismoMetabolismo

CaCa++++

LibreLibre

SULFONILUREASULFONILUREA

Célula Célula BetaBeta

Célula Célula BetaBeta

GlucosaGlucosaGlucosaGlucosa

(–)(–)(–)(–)

(–)(–)(–)(–)

(+)(+)(+)(+)

Liberación de insulinaLiberación de insulina

[ATP][ATP]

[ADP][ADP]

Ca++Ca++Ca++Ca++

GránulosGránulossecretoriossecretorios

(+)(+)(+)(+)

Sulfonilúreas: Mecanismo de Sulfonilúreas: Mecanismo de AcciónAcción

Sulfonilúreas: Mecanismo de Sulfonilúreas: Mecanismo de AcciónAcción

RECEPTORES DE LAS SULFONILUREAS

• Páncreas

• Se han encontrado en la hipófisis

• En tejido muscular

• En corazón

LAS GENERACIONES DE SULFONILUREASLAS GENERACIONES DE SULFONILUREAS

GENERACIÓNPRINCIPIO

ACTIVONOMBRE

COMERCIAL

PRIMERA GENERACIÓN

Clorpropamida

Diabinese®

Acetohexamida

Dymelor ®

Tolazamida Tolinase ®

Tolbutamida Rastinon ®

SEGUNDA GENERACIÓN

Glibenclamida (Gliburida)

Daonil ®

GlipizidaMinodiab ®, Glucotrol ®

Gliclazida Diamicron ®

ÚLTIMAGENERACIÓN*

Glimepirida Amaryl ®

DROGA DOSIS DOSIS DURACION ACTIV. EXCREC.

DIARIA X DIA HORAS METB. RENAL%

mg.

Tolbutamida 500-3000 2-3 6-10 + 100

Clorpropamida 100-500 1 24-72 + 100

Glibenclamida 2.5-20 1-2 16-24 + 50

Gliclazida 80-320 1-2 10-20 _ 60-70

Glipizida 2.5-40 1-2 12-16 _ 85

Glimepirida 1-6 1 24 + 60

INDICACIONES

DIABETES TIPO 2 - Delgado o normo peso. - Obeso que no responde a dieta,

ejercicios y a los antihiperglicemiantes.

- Obeso con pérdida de peso post compensado que no responde

a antihiperglicemiantes.

BIGUANIDAS MECANISMO DE ACCIÓN

• No modifican secreción ni niveles de insulina

• Inhiben la producción basal hepática de glucosa por un mecanismo desconocido

– Gluconeogénesis aumentada en diabetes tipo 2

• Mejoran sensibilidad periférica a insulina

• Disminuyen la velocidad de absorción de glucosa en intestino

• Disminuye concentración y oxidación de ácidos grasos libres

BIGUANIDAS

METFORMINA

• CINETICA– Efecto antihiperglicemiante no

hipoglicemiante– Absorción oral– Vida media plasmática 2-6 horas– Duración de acción hasta por

cuatro semanas– Se distribuye en eritrocitos – NO es metabolizada– Eliminación por secreción

tubular activa

BIGUANIDAS

METFORMINA

• EFECTOS ADVERSOS– Sola no produce hipoglicemia

pero si en combinación con otros hipoglicemiantes

– Nauseas, vomitos, diarrea, anorexia

– Acidosis lácticaCriterios de exclusiónInsuficiencia renal y cardiaca,

pulmonar o hepáticaHistoria de acidosis lácticaAbuso de alcohol

METFORMINA Acidosis Láctica : Consideraciones en su prescripción

• Factores de riesgo para el desarrollo de Acidosis Láctica han sido reconocidos

• Metformina no debería ser prescrita a pacientes con :

– Disfunción renal (hombres > 1.5 y mujeres > 1.4)

– Disfunción hepática

– Historia de abuso de alcohol

– Acidosis metabólica crónica y aguda

• Mecanismo de acción:– Inhibición competiva de Alfa amilasa

pancreática, alfa glucosidasa, glucoamilasa, dextrinasa, maltasa y sacarasa en intestino superior

– Disminución postprandial de la absorción de carbohidratos

• ACARBOSA– Estructura semejante a oligosacáridos,

se une reversiblemente a la enzima– Es degradada por bacterias en ileon

distal – Retarda la absorción de glucosa

derivada de carbohidratos complejos • MIGLITOL

INHIBIDORES DE LA α-GLUCOSIDASA

INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA: INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA: EFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIALEFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIAL

Dimitriadis, et al. Metabolism. 1982;31:841-843.

Absorción normal de carbohidratos

Sin acarbosa

Con acarbosa

Acarbosa bloquea la absorción proximal

Duodeno Yeyuno Ileón

Tiempo (min)

140

–30 0 60 120 180 240

120

100

80

*

*

AlimentaciónPlaceboAcarbosa

* P<.05

Glu

cem

ia

pla

smát

ica

(mg

/dl)

ACARBOSA

– Biodisponibilidad menor al 2%– Metabolismo bacteriano intestinal– Administración inmediatamente preprandial – “con el primer bocado”– Disminuye hiperglicemia postprandial y HbA1c

en ayunas– No produce hipoglicemia– Son adyuvantes más que monoterapia – Dolor abdominal, diarrea, flatulencia– Contraindicaciones:

Cirrosis, enfermedad inflamatoria intestinal y síndrome de mala absorción

INHIBIDORES DE LA α-GLUCOSIDASA

EFECTOS ADVERSOS

INHIBIDORES DE LA α-GLUCOSIDASA

Malestar GI: diarrea, flatulencia, otros…

Hepatoxicidad dosis-dependiente

pero reversible

TIAZOLIDINEDIONAS• TIAZOLIDINEDIONA (TZD) :

Nueva clase de agente antidiabético. Mejoran la resistencia a la insulina y corrigen anormalidades del metabolismo lipídico; mejoran el enlace al receptor nuclear.

• Aparentemente: se unen a PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor) que actúan como factores de transcripción y que cambian la expresión de genes dependientes de insulina en el hígado: requiere presencia de insulina.

GLITAZONAS Mecanismo de acción:

TI

PPAR RXR

Saltiel AR, Olesfsky JM. Diabetes. 1996; 45: 1661 1669.

TI

RNAmRNAm

PROTEINA

Glut-4

INSULINA

RECEPTOR

TNF AGL

CELULA MUSC./GRASACELULA MUSC./GRASA

PPARs:PPARs:

11

22

EXPRESION

PPAR: Localización

• Alfa: corazón, hígado, riñón, intestino, grasa parda.Estímulos: glucocorticoides, stress, insulina, AINES.

• Beta: Cerebro, riñón, células de Sertoli, e intestino delgado.

• Gamma 1:Bazo, intestino, grasa blanca.

• Gamma 2. Tejido graso.

• Influyen sobre múltiples pasos en el metabolismo de lípidos y glucosa especialmente en el tejido adiposo

• Aumentan la sensibilidad a insulina en tejidos periféricos y disminuye la resistencia

Aumentan el efecto de la insulina en tejido muscular, hepático y adiposo

TIAZOLIDINEDIONAS

AdipocitosAdipocitos

Glitazonas

MúsculoMúsculo

HígadoHígado

PáncreasPáncreas

TZDTZD AGL en plasmaAGL en plasmaCaptación Captación de glucosade glucosa

Producción hepáticaProducción hepáticade glucosade glucosa

Secreción de insulina ?Secreción de insulina ?

??

TIAZOLIDINEDIONAS

• Se usa para tratar diabetes tipo II• Para ayudar en pacientes con diabetes tipo II a usar la

insulina • Tabletas : 4-8 mg.• Dosis una , dos veces al día.• Ayuda a mejorar la sensibilidad a la insulina.• Terapia: Mono terapia o combinada con metformina.• Efectos adversos: anemia y edema.• Precauciones : Se activa sólo en presencia de insulina ,

no debe usarse en pacientes tipo I.• Puede reanudar la ovulación en mujeres

anovulatorias premenopáusicas.

ROZIGLITAZONA

TIAZOLIDINEDIONAS

ROZIGLITAZONA-PIOGLITAZONA

• Rápida absorción oral, efecto

máximo en 6-12 semanas

• 99% de unión a proteínas

• Metabolismo y eliminación hepático

• Para casos que no responden a

otros agentes orales.

MEDICAMENTO: DOSIS/DIA: DOSIS/MAX:

REZULIN: 200 - 600mg. : 200 - 600mg. 600mg. 600mg.

ROSIGLITAZONA: 4 - 8 mg. 16 mg.

PIOGLITAZONA: 15 - 45 mg 45 mg.

POSOLOGÍA:

GLITAZONAS

EFECTOS ADVERSOS

Reinicio de ovulación en mujeres postmenopáusicas

Perdida del efecto anticonceptivo de etilnilestradiol/noretidrona

Potencial riesgo de hepatotoxicidad

Troglitazona retirada del mercado

Aumento de peso, edema y retención de líquido

Algoritmo de Tratamiento para DM Tipo 2

Paciente con diabetes recien diagnosticadaPaciente con diabetes recien diagnosticada

Terapia de Nutrición y ejercicio. Terapia de Nutrición y ejercicio. Debe continuarse aunque después sean necesarios agentes farmacológicosDebe continuarse aunque después sean necesarios agentes farmacológicos

Pacientes con Pacientes con deficiencia de insulinadeficiencia de insulina

Pacientes con Pacientes con resistencia a la insulinaresistencia a la insulina

Secretagogos de insulinaSecretagogos de insulina Glitazonas o metformina o acarbosaGlitazonas o metformina o acarbosa

Añada metformina oAñada metformina o Glitazonas Glitazonas Secretagogos de insulinaSecretagogos de insulina

Objetivo de HBAObjetivo de HBA1C 1C <7%<7%

Objetivo de HBAObjetivo de HBA1C 1C <7%<7%

Objetivo de HBAObjetivo de HBA1C 1C <7%<7%

Objetivo de HBAObjetivo de HBA1C 1C <7%<7%

Insulinas o análogos como monoterapia o combinada con agentes oralesInsulinas o análogos como monoterapia o combinada con agentes orales

Añada 3Añada 3erer agente oral, agente oral, acarbosaacarbosa Añada insulina Añada insulina

RRéégimengimen HbAHbA1c1c

GBGB

SulfonSulfoniilúrealúrea ++ metforminmetforminaa ~1.7%~1.7% ~65 mg/~65 mg/dLdL

SulfonSulfoniilúrealúrea ++ glitazonglitazonasas ~0.7-1.8%~0.7-1.8% ~50-60 mg/~50-60 mg/dLdL

SulfonSulfoniilúrealúrea ++ acarbosacarbosaa ~1.3%~1.3% ~40 mg/~40 mg/dLdL

NateglinidaNateglinida ++ metforminametformina ~1.4%~1.4% ~40 mg/~40 mg/dLdL

InsulinInsulinaa abiertoabierto abiertoabierto

TERAPIA COMBINADA

Mejoras Reportadas en el Control GlicémicoTERAPIA COMBINADA

Mejoras Reportadas en el Control Glicémico

Incretinas Hormonas peptídicas secretadas por

célulasenteroendocrinas del tractus GI.

Modulan la secreción de los islotes pancreáticos como parte de un “eje enteroinsular”

Otros efectos sobre la homeostasis de nutrientes

Las dos principales incretinas con efectos sobre el metabolismo de la glucosa:

1. GLP-1: Glucagón-like peptide-12. GIP: Glucose-dependent insulinotropic polypeptic

El efecto Incretina demuestra la respuesta a la glucosa Oral vs IV

Media ± EE; N = 6; *P .05; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.

Glu

cem

ia V

eno

sa (

mm

ol/L

)

Tiempo (min)

Pép

tid

o C

(n

mo

l/L)

11

5.5

001 60 120 180 01 60 120 180

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Tiempo (min)02

02

Efecto Incretina

Glucosa Oral Glucosa IV

**

*

*

**

*

Las dos incretinas principales son GLP-1 y GIP

• Se han identificado dos incretinas principales:– Péptido 1 tipo glucagón (GLP-1)

• Sintetizada y liberada desde las células L del íleon• Múltiples sitios de acción: células y

pancreáticass, tracto gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazón

• Las acciones son mediadas por receptores

– Polipéptido insulinotrópico glucodependiente (GIP)• Sintetizada y liberada desde las células K del

yeyuno• Sitio de acción: predominantemente las células

pancreáticas; también actúa sobre los adipocitos• Las acciones son mediadas por receptores

• El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto incretina

El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes con Diabetes Tipo 2

0

20

40

60

80

Ins

uli

na

(m

U/L

)

0 30 60 90 120 150 180

Tiempo (min)

** *

** **

0

20

40

60

80

0 30 60 90 120 150 180

Tiempo (min)

**

*

*P ≤.05 comparado con el valor respectivo después de la carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

Pacientes con Diabetes Tipo 2Sujetos Control

Glucosa Intravenosa

Glucosa Oral

500

Los niveles de GIP son normales tras la administración de glucosa en pacientes con Diabetes

Tipo 2

Pacientes con Diabetes Tipo 2

GIP

(p

g/m

L)

Tiempo (min)

0

500

1000

1500

2000

2500

60 120 18002

Media ± EE; N = 22; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

Tiempo (min)

0

1000

1500

2000

2500

60 120 180

Sujetos Control

01 0201

Glucosa Oral

Glucosa IV

* * * **

**

Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven reducidos en pacientes con Diabetes Tipo 2

20

15

10

5

00 60 120 180 240

Tiempo (min)

ComidaG

LP

-1 (

pm

ol/L

)

Media ± EE; N = 102; *P <.05 entre los grupos de DMT2 y TNG.Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.

Tolerancia Normal a la GlucosaTolerancia Alterada a la GlucosaDiabetes Tipo 2

Efectos del GLP-1 en humanos: Descripción del Rol Glucorregulador de las Incretinas

Estimula la saciedad y reduce el apetito

Células beta:Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa

Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Hígado: reducción de la producción hepática de glucosa

Células alfa:↓ Secreción posprandial de glucagón

Estómago: Ayuda a regular el vaciado gástrico

GLP- 1 segregado ante la ingesta de alimentos

¿Cuál sería la estrategia con las

Incretinas en la diabetes?

• Análogos del GLP-1 *• Exenadina (sintético) *• Inhibidores de la dipeptidil

peptidasa IV (DPP-IV)

* Agentes incretin-miméticos

Efectos de la infusión de GPL-1 durante

6 semanas en diabetes mellitus tipo 2

• Redujo la glicemia en ayunas a 77 mg/dL y la glicemia plasmática hasta 8 horas a 100 mg/dL

• Disminuyó los niveles de HbA1c en un 1,3%

• Disminuyó el peso corporal en 2-3 Kg como promedio

• Incrementó la sensibilidad a la insulina en un 77%

Lancet.2002;359:824-830

La utilización de la Exenadina sola o en

combinación con Metformin o Sulfonilureas

ha demostrado:• Reducción dosis dependiente de la

glucosa en ayunas• Reducción dosis dependiente de la

HbA1c• Reducción dosis dependiente del peso

corporal• Reducción dosis dependiente de la

hiperglicemia postprandial• Mejoría de la función de las células beta• Aprobada por la FDA como Byetta en

inyección 2v/d Diabetes Care 29:435-449,2006

Estrategias desarrollando incretin-miméticos

de acción prolongada

• Exenadina de liberación lenta y acción prolongada.

• Agentes GLP-1 unidos a la albúmina.

• Agentes GLP-1 unidos a otras macromoléculas.