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FARMACOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS
Luis leonardo Rios López
ANTIDIABETICOS ORALES
IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org
IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org
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IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org
Diabetes tipo 2: Disfunciones subyacentes
DIABETES TIPO 2
Función de Célula BetaInsulinoresistencia
Otros defectos
lipólisisLiberación de Ácidos Grasos No Esterificados
Producción hepática de glucosa
Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.Frayn. Br J Nutr 2000;83(suppl 1): S71-S77.
Patología de DM2
Insulinoresistencia Función de Cél. Beta
Glucemia
Respuesta a la insulina
Euglucemia Diabetes Mellitus tipo 2
Adecuada Inadecuada
Obesidad Sedentarismo Envejecimiento Genetica Glucotoxicidad FFA
Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.
Es una enfermedad metabólica que se caracteriza por hiperglicemia asociada a defectos en la secreción de insulina, acción de la insulina o ambos.
DM2: LA PUNTA DEL ICEBERGDM2: LA PUNTA DEL ICEBERG
Matthaei S. et al. Endocrine Reviews 21:585-618, 2000, adaptado de Beck-Nielsen and Matthaei S. et al. Endocrine Reviews 21:585-618, 2000, adaptado de Beck-Nielsen and Groop Groop
MacroangiopatíaMacroangiopatía MicroangiopatíaMicroangiopatía
Estadio IIIEstadio III
Estadio IIEstadio IITolerancia Tolerancia
disminuida a la disminuida a la glucosaglucosa
Estadio IEstadio ITolerancia Tolerancia normal a la normal a la
glucosaglucosa
Glucosa plasmática Glucosa plasmática post-alimentospost-alimentos
Producción de Producción de glucosaglucosa
Transporte de Transporte de glucosaglucosa
Deficiencia secreción de insulinaDeficiencia secreción de insulina
AterogénesisAterogénesis
HiperinsulinemiaHiperinsulinemia
Resistencia a la Resistencia a la insulinainsulina
Genes de la DiabetesGenes de la Diabetes
LipogénesisLipogénesisObesidadObesidad
Relación Relación cintura/caderacintura/cadera
Hipertensión Hipertensión arterialarterial
TGTGHDHDLL
DM2DM2
Progresión de Insulinoresistencia
Insulinoresistencia
Producción Insulina
Glucemia
Tiempo
No-diabetes
Pre-diabetes
DM2
Rickheim et al. Type 2 Diabetes BASICS, International Diabetes Center, 2000.
Mecanismos de Insulinoresistencia
Pancreas
…y captación de Glc en grasa y disminuye en músculo
Insulina
Insulinoresistencia interfiere con la señalización de la insulina
Aumenta salida de Glucosa del hígado
Hígado Grasa Músculo
Reaven. Physiol Rev 1995;75:473-483.
Incrementa salida de FFA
DM2: Progresión y defectos subyacentes
Adapted from Groop.Diabetes Obesity Metab 1999;1(Suppl.1):S1-S7.
Insulina: Insulina: EnfermedadSensibilidad Secreción Macrovascular
30% 50% 50%
50% 70%-100% 40%
70% 150% 10%
100% 100%
Diabetes tipo 2
IOG
Alteración en Metabolismo de
la Glucosa
Metabolismo Normal de la Glucosa
Fisiopatología de DM2
Adaptado de Saltiel et al. Diabetes 1996; 45:1661-1669.
Hígado
PáncreasTejidos Periféricos
(Músculo y Adiposo)
Incremento en producción de glucosa
Glucosa
Alteración en secreciónde insulina
Defectos Receptor + postreceptor
Insulino-resistencia
Gránulos de insulina
La glucosa estimula la secreción de insulina
Célula β Pancreática
↑ATP/ADP
Transportador de glucosa
Canal de K/ATP
Canal de Ca2+
voltaje-dependiente
Glucosa
Ca2+
Liberación de insulina
Gromada J. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
OBJETIVOS DE CONTROL
GLUCEMIA BUENO REGULAR MALO
(mg/ dL)
Ayunas <110 <140 >140Postprandial <140 <180
>180HbA1c <6.5% >7.5%
>7.5%Según American Association of Clinical Endocrinologists
OBJETIVOS DE CONTROL
• UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS, 1998)
HA DEMOSTRADO
INEQUIVOCAMENTE QUE MANTENER
LA GLUCEMIA LOS MÁS CERCA
POSIBLE DEL VALOR NORMAL, TANTO
EN LA DMI COMO EN LA DMII,
DISMINUYE LA INCIDENCIA DE
COMPLICACIONES MICROVASCULARES
(MACROVASCULARES?).
Antidiabéticos Orales
ANTIDIABETICOS ORALES
1942: Doctor frances Marcel Jambon y col. demostraron que sulfonamidas provocaban hipoglicemia en pacientes que padecían fiebre tifoidea.
ANTIDIABETICOS ORALES
SULFONILUREAS
• Las sulfonilureas son arilsulfonilureas sustituidas difieren en el sustituyente en la posición para el ciclo bencénico y en un residuo nitrogenado de la fracción urea
SULFONILUREAS
FARMACOCINETICA• Se absorben en el tracto
gastrointestinal• En el plasma el 90 -99 se une a
proteínas (especialmente albúmina)
• Distribución es de 0.2 L/kg• Se metabolizan en el hígado y se
eliminan por orina• Son más efectivas al
administrarse 30´ antes de las comidas
SULFONILUREAS
MECANISMO DE ACCIÓN• Estimula la liberación de insulina
por las células beta del páncreas• Aumenta la sensibilidad de los
tejidos periféricos a la insulina (en animales de experimentación)
• Su blanco es el receptor SUR1 específicamente un componente del canal de potasio ATP-sensible
• despolariza la membrana Abre los canales de calcio y favorece la exocitosis de los gránulos de insulina.
CanalCanal
K+K+ATPATP
DespolarizaciónDespolarización
MetabolismoMetabolismo
CaCa++++
LibreLibre
SULFONILUREASULFONILUREA
Célula Célula BetaBeta
Célula Célula BetaBeta
GlucosaGlucosaGlucosaGlucosa
(–)(–)(–)(–)
(–)(–)(–)(–)
(+)(+)(+)(+)
Liberación de insulinaLiberación de insulina
[ATP][ATP]
[ADP][ADP]
Ca++Ca++Ca++Ca++
GránulosGránulossecretoriossecretorios
(+)(+)(+)(+)
Sulfonilúreas: Mecanismo de Sulfonilúreas: Mecanismo de AcciónAcción
Sulfonilúreas: Mecanismo de Sulfonilúreas: Mecanismo de AcciónAcción
RECEPTORES DE LAS SULFONILUREAS
• Páncreas
• Se han encontrado en la hipófisis
• En tejido muscular
• En corazón
LAS GENERACIONES DE SULFONILUREASLAS GENERACIONES DE SULFONILUREAS
GENERACIÓNPRINCIPIO
ACTIVONOMBRE
COMERCIAL
PRIMERA GENERACIÓN
Clorpropamida
Diabinese®
Acetohexamida
Dymelor ®
Tolazamida Tolinase ®
Tolbutamida Rastinon ®
SEGUNDA GENERACIÓN
Glibenclamida (Gliburida)
Daonil ®
GlipizidaMinodiab ®, Glucotrol ®
Gliclazida Diamicron ®
ÚLTIMAGENERACIÓN*
Glimepirida Amaryl ®
DROGA DOSIS DOSIS DURACION ACTIV. EXCREC.
DIARIA X DIA HORAS METB. RENAL%
mg.
Tolbutamida 500-3000 2-3 6-10 + 100
Clorpropamida 100-500 1 24-72 + 100
Glibenclamida 2.5-20 1-2 16-24 + 50
Gliclazida 80-320 1-2 10-20 _ 60-70
Glipizida 2.5-40 1-2 12-16 _ 85
Glimepirida 1-6 1 24 + 60
INDICACIONES
DIABETES TIPO 2 - Delgado o normo peso. - Obeso que no responde a dieta,
ejercicios y a los antihiperglicemiantes.
- Obeso con pérdida de peso post compensado que no responde
a antihiperglicemiantes.
BIGUANIDAS MECANISMO DE ACCIÓN
• No modifican secreción ni niveles de insulina
• Inhiben la producción basal hepática de glucosa por un mecanismo desconocido
– Gluconeogénesis aumentada en diabetes tipo 2
• Mejoran sensibilidad periférica a insulina
• Disminuyen la velocidad de absorción de glucosa en intestino
• Disminuye concentración y oxidación de ácidos grasos libres
BIGUANIDAS
METFORMINA
• CINETICA– Efecto antihiperglicemiante no
hipoglicemiante– Absorción oral– Vida media plasmática 2-6 horas– Duración de acción hasta por
cuatro semanas– Se distribuye en eritrocitos – NO es metabolizada– Eliminación por secreción
tubular activa
BIGUANIDAS
METFORMINA
• EFECTOS ADVERSOS– Sola no produce hipoglicemia
pero si en combinación con otros hipoglicemiantes
– Nauseas, vomitos, diarrea, anorexia
– Acidosis lácticaCriterios de exclusiónInsuficiencia renal y cardiaca,
pulmonar o hepáticaHistoria de acidosis lácticaAbuso de alcohol
METFORMINA Acidosis Láctica : Consideraciones en su prescripción
• Factores de riesgo para el desarrollo de Acidosis Láctica han sido reconocidos
• Metformina no debería ser prescrita a pacientes con :
– Disfunción renal (hombres > 1.5 y mujeres > 1.4)
– Disfunción hepática
– Historia de abuso de alcohol
– Acidosis metabólica crónica y aguda
• Mecanismo de acción:– Inhibición competiva de Alfa amilasa
pancreática, alfa glucosidasa, glucoamilasa, dextrinasa, maltasa y sacarasa en intestino superior
– Disminución postprandial de la absorción de carbohidratos
• ACARBOSA– Estructura semejante a oligosacáridos,
se une reversiblemente a la enzima– Es degradada por bacterias en ileon
distal – Retarda la absorción de glucosa
derivada de carbohidratos complejos • MIGLITOL
INHIBIDORES DE LA α-GLUCOSIDASA
INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA: INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA: EFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIALEFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIAL
Dimitriadis, et al. Metabolism. 1982;31:841-843.
Absorción normal de carbohidratos
Sin acarbosa
Con acarbosa
Acarbosa bloquea la absorción proximal
Duodeno Yeyuno Ileón
Tiempo (min)
140
–30 0 60 120 180 240
120
100
80
*
*
AlimentaciónPlaceboAcarbosa
* P<.05
Glu
cem
ia
pla
smát
ica
(mg
/dl)
ACARBOSA
– Biodisponibilidad menor al 2%– Metabolismo bacteriano intestinal– Administración inmediatamente preprandial – “con el primer bocado”– Disminuye hiperglicemia postprandial y HbA1c
en ayunas– No produce hipoglicemia– Son adyuvantes más que monoterapia – Dolor abdominal, diarrea, flatulencia– Contraindicaciones:
Cirrosis, enfermedad inflamatoria intestinal y síndrome de mala absorción
INHIBIDORES DE LA α-GLUCOSIDASA
EFECTOS ADVERSOS
INHIBIDORES DE LA α-GLUCOSIDASA
Malestar GI: diarrea, flatulencia, otros…
Hepatoxicidad dosis-dependiente
pero reversible
TIAZOLIDINEDIONAS• TIAZOLIDINEDIONA (TZD) :
Nueva clase de agente antidiabético. Mejoran la resistencia a la insulina y corrigen anormalidades del metabolismo lipídico; mejoran el enlace al receptor nuclear.
• Aparentemente: se unen a PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor) que actúan como factores de transcripción y que cambian la expresión de genes dependientes de insulina en el hígado: requiere presencia de insulina.
GLITAZONAS Mecanismo de acción:
TI
PPAR RXR
Saltiel AR, Olesfsky JM. Diabetes. 1996; 45: 1661 1669.
TI
RNAmRNAm
PROTEINA
Glut-4
INSULINA
RECEPTOR
TNF AGL
CELULA MUSC./GRASACELULA MUSC./GRASA
PPARs:PPARs:
11
22
EXPRESION
PPAR: Localización
• Alfa: corazón, hígado, riñón, intestino, grasa parda.Estímulos: glucocorticoides, stress, insulina, AINES.
• Beta: Cerebro, riñón, células de Sertoli, e intestino delgado.
• Gamma 1:Bazo, intestino, grasa blanca.
• Gamma 2. Tejido graso.
• Influyen sobre múltiples pasos en el metabolismo de lípidos y glucosa especialmente en el tejido adiposo
• Aumentan la sensibilidad a insulina en tejidos periféricos y disminuye la resistencia
Aumentan el efecto de la insulina en tejido muscular, hepático y adiposo
TIAZOLIDINEDIONAS
AdipocitosAdipocitos
Glitazonas
MúsculoMúsculo
HígadoHígado
PáncreasPáncreas
TZDTZD AGL en plasmaAGL en plasmaCaptación Captación de glucosade glucosa
Producción hepáticaProducción hepáticade glucosade glucosa
Secreción de insulina ?Secreción de insulina ?
??
TIAZOLIDINEDIONAS
• Se usa para tratar diabetes tipo II• Para ayudar en pacientes con diabetes tipo II a usar la
insulina • Tabletas : 4-8 mg.• Dosis una , dos veces al día.• Ayuda a mejorar la sensibilidad a la insulina.• Terapia: Mono terapia o combinada con metformina.• Efectos adversos: anemia y edema.• Precauciones : Se activa sólo en presencia de insulina ,
no debe usarse en pacientes tipo I.• Puede reanudar la ovulación en mujeres
anovulatorias premenopáusicas.
ROZIGLITAZONA
TIAZOLIDINEDIONAS
ROZIGLITAZONA-PIOGLITAZONA
• Rápida absorción oral, efecto
máximo en 6-12 semanas
• 99% de unión a proteínas
• Metabolismo y eliminación hepático
• Para casos que no responden a
otros agentes orales.
MEDICAMENTO: DOSIS/DIA: DOSIS/MAX:
REZULIN: 200 - 600mg. : 200 - 600mg. 600mg. 600mg.
ROSIGLITAZONA: 4 - 8 mg. 16 mg.
PIOGLITAZONA: 15 - 45 mg 45 mg.
POSOLOGÍA:
GLITAZONAS
EFECTOS ADVERSOS
Reinicio de ovulación en mujeres postmenopáusicas
Perdida del efecto anticonceptivo de etilnilestradiol/noretidrona
Potencial riesgo de hepatotoxicidad
Troglitazona retirada del mercado
Aumento de peso, edema y retención de líquido
Algoritmo de Tratamiento para DM Tipo 2
Paciente con diabetes recien diagnosticadaPaciente con diabetes recien diagnosticada
Terapia de Nutrición y ejercicio. Terapia de Nutrición y ejercicio. Debe continuarse aunque después sean necesarios agentes farmacológicosDebe continuarse aunque después sean necesarios agentes farmacológicos
Pacientes con Pacientes con deficiencia de insulinadeficiencia de insulina
Pacientes con Pacientes con resistencia a la insulinaresistencia a la insulina
Secretagogos de insulinaSecretagogos de insulina Glitazonas o metformina o acarbosaGlitazonas o metformina o acarbosa
Añada metformina oAñada metformina o Glitazonas Glitazonas Secretagogos de insulinaSecretagogos de insulina
Objetivo de HBAObjetivo de HBA1C 1C <7%<7%
Objetivo de HBAObjetivo de HBA1C 1C <7%<7%
Objetivo de HBAObjetivo de HBA1C 1C <7%<7%
Objetivo de HBAObjetivo de HBA1C 1C <7%<7%
Insulinas o análogos como monoterapia o combinada con agentes oralesInsulinas o análogos como monoterapia o combinada con agentes orales
Añada 3Añada 3erer agente oral, agente oral, acarbosaacarbosa Añada insulina Añada insulina
RRéégimengimen HbAHbA1c1c
GBGB
SulfonSulfoniilúrealúrea ++ metforminmetforminaa ~1.7%~1.7% ~65 mg/~65 mg/dLdL
SulfonSulfoniilúrealúrea ++ glitazonglitazonasas ~0.7-1.8%~0.7-1.8% ~50-60 mg/~50-60 mg/dLdL
SulfonSulfoniilúrealúrea ++ acarbosacarbosaa ~1.3%~1.3% ~40 mg/~40 mg/dLdL
NateglinidaNateglinida ++ metforminametformina ~1.4%~1.4% ~40 mg/~40 mg/dLdL
InsulinInsulinaa abiertoabierto abiertoabierto
TERAPIA COMBINADA
Mejoras Reportadas en el Control GlicémicoTERAPIA COMBINADA
Mejoras Reportadas en el Control Glicémico
Incretinas Hormonas peptídicas secretadas por
célulasenteroendocrinas del tractus GI.
Modulan la secreción de los islotes pancreáticos como parte de un “eje enteroinsular”
Otros efectos sobre la homeostasis de nutrientes
Las dos principales incretinas con efectos sobre el metabolismo de la glucosa:
1. GLP-1: Glucagón-like peptide-12. GIP: Glucose-dependent insulinotropic polypeptic
El efecto Incretina demuestra la respuesta a la glucosa Oral vs IV
Media ± EE; N = 6; *P .05; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.
Glu
cem
ia V
eno
sa (
mm
ol/L
)
Tiempo (min)
Pép
tid
o C
(n
mo
l/L)
11
5.5
001 60 120 180 01 60 120 180
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Tiempo (min)02
02
Efecto Incretina
Glucosa Oral Glucosa IV
**
*
*
**
*
Las dos incretinas principales son GLP-1 y GIP
• Se han identificado dos incretinas principales:– Péptido 1 tipo glucagón (GLP-1)
• Sintetizada y liberada desde las células L del íleon• Múltiples sitios de acción: células y
pancreáticass, tracto gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazón
• Las acciones son mediadas por receptores
– Polipéptido insulinotrópico glucodependiente (GIP)• Sintetizada y liberada desde las células K del
yeyuno• Sitio de acción: predominantemente las células
pancreáticas; también actúa sobre los adipocitos• Las acciones son mediadas por receptores
• El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto incretina
El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes con Diabetes Tipo 2
0
20
40
60
80
Ins
uli
na
(m
U/L
)
0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min)
** *
** **
0
20
40
60
80
0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min)
**
*
*P ≤.05 comparado con el valor respectivo después de la carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
Pacientes con Diabetes Tipo 2Sujetos Control
Glucosa Intravenosa
Glucosa Oral
500
Los niveles de GIP son normales tras la administración de glucosa en pacientes con Diabetes
Tipo 2
Pacientes con Diabetes Tipo 2
GIP
(p
g/m
L)
Tiempo (min)
0
500
1000
1500
2000
2500
60 120 18002
Media ± EE; N = 22; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
Tiempo (min)
0
1000
1500
2000
2500
60 120 180
Sujetos Control
01 0201
Glucosa Oral
Glucosa IV
* * * **
**
Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven reducidos en pacientes con Diabetes Tipo 2
20
15
10
5
00 60 120 180 240
Tiempo (min)
ComidaG
LP
-1 (
pm
ol/L
)
Media ± EE; N = 102; *P <.05 entre los grupos de DMT2 y TNG.Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.
Tolerancia Normal a la GlucosaTolerancia Alterada a la GlucosaDiabetes Tipo 2
Efectos del GLP-1 en humanos: Descripción del Rol Glucorregulador de las Incretinas
Estimula la saciedad y reduce el apetito
Células beta:Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa
Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
Hígado: reducción de la producción hepática de glucosa
Células alfa:↓ Secreción posprandial de glucagón
Estómago: Ayuda a regular el vaciado gástrico
GLP- 1 segregado ante la ingesta de alimentos
¿Cuál sería la estrategia con las
Incretinas en la diabetes?
• Análogos del GLP-1 *• Exenadina (sintético) *• Inhibidores de la dipeptidil
peptidasa IV (DPP-IV)
* Agentes incretin-miméticos
Efectos de la infusión de GPL-1 durante
6 semanas en diabetes mellitus tipo 2
• Redujo la glicemia en ayunas a 77 mg/dL y la glicemia plasmática hasta 8 horas a 100 mg/dL
• Disminuyó los niveles de HbA1c en un 1,3%
• Disminuyó el peso corporal en 2-3 Kg como promedio
• Incrementó la sensibilidad a la insulina en un 77%
Lancet.2002;359:824-830
La utilización de la Exenadina sola o en
combinación con Metformin o Sulfonilureas
ha demostrado:• Reducción dosis dependiente de la
glucosa en ayunas• Reducción dosis dependiente de la
HbA1c• Reducción dosis dependiente del peso
corporal• Reducción dosis dependiente de la
hiperglicemia postprandial• Mejoría de la función de las células beta• Aprobada por la FDA como Byetta en
inyección 2v/d Diabetes Care 29:435-449,2006
Estrategias desarrollando incretin-miméticos
de acción prolongada
• Exenadina de liberación lenta y acción prolongada.
• Agentes GLP-1 unidos a la albúmina.
• Agentes GLP-1 unidos a otras macromoléculas.
