medicatia psihotropa

TERAPIA SFEREI PSIHICE

Victor Cojocaru

Categorii terapeutice

• Antipsihotice• Antidepresive• Stabilizatoare ale emotiilor• Anxiolitice• Antidepresive• Augumentatoare ale activitatii

normale si stimulante• Psihotomimetice

Antipsihotice

• Neuroleptice majoretipice

atipice

Patogenia psihozelor: hiperactivitate D hiperactivitate

5HT2

Receptorii dopaminei in creierx D1 D5 D2 D3 D4

Frontal x X x x

Caudat/Putamen

X x

Amigdala x

Accumbens X x x

Pallidus x x x

Hippocamp X

Hipotalamus x

Subst neagra

x

Bulb Punte x

Unele localizari si actiuni ale receptorilor 5HTTIP LOCALIZARE, actiuni experimentale LIGAND

1A Hipocamp, Septum, Smigdala, Limbic Buspirona, gepirona, iprapirona

1B Subst neagra, Pallidus, Subiculum, Coliculii superiori

hipertermie

Pindolol, Propranol,

1E mamifere Yohimbina, Rauwolscina

2A Neocortex, hipertermie, anxioliza, insomnie REM

DOI, DOB, Antagonizati de Ritanserin,

Ketanserin, Trazodona

2C Plexurile choroide, Hipertermie, Hipertensiune, Halucinatii

Mescalina, Psylocibina

3 Area postrema, Frontal, hipotalamus, cortex Entorhinal

Ondansetreon, Granisetron, Zacopride

4 Coliculi, Hipocampus

ANTIPSIHOTICE

• Fenotiazine – Cu lanţ secundar alifatic [(-) α1 = M =H1 =5HT2

≥ D2 >D1]:Clorpromazina, Levomepromazina – Cu lanţ secundar piperidinic [ (-) α1 = M =H1

=5HT2 ≥ D2 >D1]: Tioridazina – Cu lanţ secundar piperazinic [(-) D2>D1 = D4

>α1 > 5HT2]: Flufenazina, Trifluoperazina, Perfenazina

• Tioxantene: Tiotixen, Clorprotixen • Butirofenone [(-)D2>D1=D4> α1 >5HT2]:

Haloperidol, Droperidol• Difenilbutilpiperidine [ (-)D2]: Pimozide

Neuroleptice atipice

– Risperidone [ (-) D2 = 5HT2]– Clozapine [ (-) D4 = H1 = α1 > 5HT2 > D2 > D1]– Quetiapine [ (-) D2 = α1 = α2 = H1 = 5HT2]– Olanzapine [ (-) 5HT2 = H1 > α1 = D2 = D1]– Sertindole [ (-) 5HT2 >> D2 = α1]– Molindone– Sulpiride – Loxapine – Remoxipride – Ziprasidone – Aripiprazole

clozapina

• Schizofrenie• Manii, perioade maniacale şi

psihoze bipolare• Delir cronic sistematizat• Tulburări comportamentale cu

agitaţie psihomotorie• Boala Alzheimer

Neuroleptice Fenotiazine cu lanţ secundar alifatic (Clorpromazina, Levomepromazina) şi cu lanţ secundar piperidinic (Tioridazina)• Mecanism de acţiune:

– blocarea receptorilor α1 = M =H1 =5HT2 ≥ D2 >D1• Efecte farmacodinamice:

– Efecte antipsihotice slabe– Efecte sedative puternice– Tioridazina prezintă şi efecte timoleptice importante– Clorpromazina prezintă efecte antiinflamatoare şi

imunomodulatoare• Farmacocinetică: Clorpromazină şi Tioridazină

– După administrare orală, sunt supuse efectului primului pasaj hepatic, prezentând circuit entero-hepatic

– Sunt liposolubile– Circulă legate de proteinele plasmei în proporţie de 92-99%– Se metabolizează la compuşi activi:

• Metaboliţii Clorpromazinei se elimină urinar după câteva săptămâni de administrare

• Metabolitul Tioridazinei (Mesoridazina) este foarte activ şi realizează concentraţii antipsihotice importante

Neuroleptice Fenotiazine cu lanţ secundar piperazinic (Flufenazina, Trifluoperazina, Perfenazina) şi butirofenone(Haloperidol, Droperidol• Mecanism de acţiune:

– blocarea receptorilor D2 >D1 = D4 > α1 > 5HT2 • Efecte farmacodinamice:

– Efecte antipsihotice foarte puternice (numite şi antipsihotice “incisive”)

• Farmacocinetică Haloperidol :– Supus efectului primului pasaj

• Indicaţii:– Antipsihotic (schizofrenie, perioade maniacale, tulburări

comportamentale cu agitaţie psihomotorie)• Efecte adverse:

– Hipotensiune ortostatică– Sedare redusă– Efecte extrapiramidale– Efect teratogen (în special derivaţii cu lanţ secundar

piperazinic)

Neuroleptice

• Difenilbutilpiperidine: Pimozide– Mecanism de acţiune: blochează

exclusiv receptorii D2– Efecte farmacodinamice: antipsihotice

puternice – Efecte adverse: pseudoparkinsonism,

diskinezie tardivă

Neuroleptice• Difenilbutilpiperidine: Pimozide

– Mecanism de acţiune: blochează exclusiv receptorii D2– Efecte farmacodinamice: antipsihotice puternice – Efecte adverse: pseudoparkinsonism, diskinezie tardivă

• Structuri diferite:– Risperidone

• Mecanism de acţiune: blochează D2 = 5HT2• Efecte farmacodinamice: antipsihotic puternic • Efecte adverse: efecte extrapiramidale reduse, efecte sedative

reduse, hipotensiune arterială de intensitate redusă– Clozapine

• Mecanism de acţiune: blochează D4 = H1 = α1 > 5HT2 > D2 > D1

• Efecte farmacodinamice: antipsihotic de eficacitate medie • Efecte adverse: efecte extrapiramidale reduse, efecte sedative

reduse– Quetiapine

• Mecanism de acţiune: blochează D2 = α1 = α2 = H1 = 5HT2• Efecte farmacodinamice: antipsihotic puternic • Efecte adverse: pseudoparkinsonism, diskinezie tardivă, efecte

sedative de intensitate medie

Neuroleptice

• Structuri diferite:– Olanzapine

• Mecanism de acţiune: blochează 5HT2 = H1 > α1 = D2 = D1• Efecte farmacodinamice: antipsihotic puternic• Efecte adverse: acţiune sedativă medie, hipotensiune arterială

de intensitate redusă– Sertindole

• Mecanism de acţiune: blochează 5HT2 >> D2 = α1• Efecte farmacodinamice: antipsihotic puternic • Efecte adverse: efecte extrapiramidale reduse, efecte sedative

reduse, hipotensiune arterială de intensitate foarte redusă– Molindone, Sulpiride, Loxapine, Remoxipride, Ziprasidone

• Efecte farmacodinamice: antipsihotice de intensitate medie • Efecte adverse: efecte extrapiramidale medii, efecte sedative

medii, hipotensiune arterială de intensitate medie

Efecte adverse neuroleptice clasice• DISPLASTICIZAREA MEMBRANEI-discernamantul

alegerii neurolepticului• Pseudoparkinsonism, diskinezie tardivă, • Hiperprolactinemie, • Pseudodepresii, stări confuzionale• Ataxie nu si la atipice• Distonii acute neurovegetative, Hipotensiune

arterială ortostatică, • Efecte antimuscarinice DEMENTA LA FOLOSIRE

INDELUNGATA• Reacţii imunologice (agranulocitoză, ictere

colestatice, erupţii cutanate)• Efecte teratogene• Sindrom neuroleptic malign

Efecte adverse atipice

• Sindrom metabolic-dislipidemie-crestere ponderala-diabet

(mai putin la aripiprazol si ziprazidona)

• Extrapiramidale• Hiperprolactinemie

2. Terapia cu Litiu şi alte medicamente folosite în tratamentul tulburărilor afective bipolare

• Clasificare: – Săruri de litiu: Acetat de litiu, Carbonat de

litiu– Compuşi triciclici: Carbamazepina – Acizi carboxilici: Acid valproic, Divalproex– Topiramat, Lamotrigina

• Carbamazepina şi acizii carboxilici constituie alternativă de tratament (în monoterapie sau asociate cu săruri de litiu)

2. Terapia cu Litiu

• Săruri de litiu:– Efecte farmacodinamice:

• Creşte intervalele dintre stările maniacale şi implicit şi distanţele dintre episoadele depresive, uneori până la completa dispariţie

• Efectul se instalează după 2-3 săptămâni de administrare (pentru această perioadă se asociază cu un neuroleptic)

• Indice terapeutic mic– Farmacocinetică:

• Absorbţie bună după administrare p.o.• Nu se leagă de proteinel plasmei, nu se metabolizează• Eliminare: renală (redusă de dieta hiposodată, tiazide)• Traversează bariera feto-placentară, se concentrează în

lapte (determină letargie, cianoză, hepatomegalie, reflex Moro la nou-nascut)

– Indicaţii:• Perioadele maniacale de elecţie

Terapia cu Litiu

• Săruri de litiu:– Efecte adverse:

• Hematologice: leucocitoză• Neurologice: ameţeli, stări confuzionale, crize coreo-

atetozice, tremurături fine ale extremităţilor, convulsii• Renale: poliurie, polidipsie, scăderea capacităţii tubului

colector de a reţine apa, cu creşterea clearance-ului apei, deshidratare, diabet insipid nefrogen rezistent la terapia cu vasopresină, nefrite interstiţiale cronice, glomerulopatii de severitate minimă, sindrom nefrotic, scăderea filtrării glomerulare cu creşterea azotemiei până la insuficienţă renală, edeme, retenţie de sodiu

• Cardio-vasculare: bradicardie / tahicardie (deprimă nodulul sinusal şi modificări ale undei T pe ECG), efecte teratogene (dismorfogeneză cardiacă)

• Diaree• Scăderea funcţiei tiroidei• Mai rar erupţii acneiforme (la începutul tratamentului)

Terapia cu Litiu

• Săruri de litiu:– Contraindicaţii:

• Sarcină, alăptare• Insuficienţă renală• Insuficicienţă cardiacă, coronariană,

hipotensiune arterială• Afecţiuni organice cerebrale• Diete hiposodate / desodate• În timpul tratamentului cu tiazide

Alte stabilizatoare ale dispozitiei

Alte stabilizatoare ale dispozitiei

Alte stabilizatoare ale dispozitiei

Alte stabilizatoare ale dispozitiei

Alte stabilizatoare ale dispozitiei

3 Antidepresive

Antidepresive

• Antidepresivele triciclice (de generaţia I) se împart în 3 subgrupe cu formule generale asemănătoare:– Imipramina; Desipramina; Clomipramina; Trimipramină.– Amitriptilina; Nortriptilina; Butriptilina.– Doxepin; Protriptilin.

• Antidepresivele heterociclice (de generaţia a II-a sau a III-a):– Cu acţiune neselectivă pe neurotransmiţătorii aminici:

• Cu efecte anticolinergice: Maprotilin, Nomifensine, Amoxapine

• Fără efecte anticolinergice: Venlafaxine, Bupropion– Antagonişti ai receptorilor 5-HT2A/5-HT2C: Trazodone,

Nefazodone, Mirtazapine

Antidepresive clasice

• Efecte adverse:– Antimuscarinice – Sedare / insomnie– Inotrop negativ (cu prelungirea pe ECG a

intervalului PR şi QRS), tulburări de conducere, aritmii, hipotensiune arterială ortostatică

– Tremor, convulsii – Endocrine: creştere ponderală, tulburări

sexuale• Contraindicaţii:

– CI, IC– Hipertiroidii– + cele de la antimuscarinice

Antidepresive

• Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI): Fluoxetine, Sertraline, Paroxetine, Mitalopram

• Inhibitori selectivi duali ai recaptarii Serotoninei si Noradrenalinei: Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI): Fluoxetine, Sertraline, Paroxetine: Venlafaxine, Duloxetine, Minlacipran

• Inhibitori selectivi de recaptare a Noradrenalinei: Reboxetina

Antidepresive

• Inhibitori selectivi duali de recaptare a Noradrenalinei si Dopaminei: Bupropiona

• Inhibitori de recaptare a Serotoninei, blocanți de Noradrenalina: Mirtazapina

• Blocanti Serotonnergici Inhibitori de recaptare a Serotoninei: Nefazodona, Trazodona

• Activatori de recaptare a Serotoninei Tianeptina!

• Inhibitori de MonAminoOxidaza PROHIBITI IN ROMANIA!

Anxiolitice

• Benzodiazepine• Barbiturice• Anxiolitice fără efecte sedative

Analeptice (Doxapram)

• Indicaţii: – afecţiuni pulmonare cu insuficienţă respiratorie,

însoţită de hipoxemie şi hipercapnie. – reanimare după anestezia generală

• Efecte adverse:– tuse, greţuri, vărsături, nelinişte, HTA, tahicardie,

aritmii, cefalee, senzaţie de căldură, hipersudoraţie, tremor, hipertonie musculară, convulsii clonice

• Contraindicaţii:– epilepsie, – criza de astm bronşic– accidente vasculare recente

• Farmacologie: Grupuri majore de medicamenteFarmacologie: Grupuri majore de medicamente• Psihoanaleptice:Psihoanaleptice: ANTIDEPRESIVE (N06)ANTIDEPRESIVE (N06)

PSIHOSTIMULANTE PSIHOSTIMULANTE agenti folositi in terapia agenti folositi in terapia TAHA si nootrope (N06B)TAHA si nootrope (N06B)

XANTINE (N06C)XANTINE (N06C)

ANTIDEMENTIALE ANTIDEMENTIALE (N06C)(N06C)

NOOTROPEN06BX01 MECLOPHENOXATE

N06BX07OXIRACETAM

N06BX13IDEBENONE

N06BX02 PIRITINOL

N06BX08PIRISUDANOL

N06BX14PROLINTANE

N06BX03PIRACETAM

N06BX09LINOPRIDINE

N06BX15PINRADROL

N06BX04DEANOLl

N06BX10NIZOFENONE

N06BX16PRAMIRACETAM

N06BX05FINEXIDE

N06BX11ANIRACETAM

N06BX17ADRAFINIL

N06BX06CITICOLINE

N06BX12ACETYLCARNITINE

N06BX18 VINPOCETINE

Nootropele Piracetam Emil Giurgea 1972

• 1. Ar trebui sa faciliteze invatarea si memoria.• 2. Ar trebui sa creasca rezistenta la distrugere

chimica, electrica a comportamentelor invatate si a memoriilor.

• 3 Ar trebui sa confere protectie impotriva agresiunilor fizice si chimce (barbiturce, scopolamina).

• 4. Ar trebui sa creasca eficienta mecanismelor de control tonic subcortico-corticale.

• 5. ar trebui sa nu urmeze profilul celorlalte psihotrope si sa aiba toxicitate extrem de scazuta si efecte adverse scazute.

Psihotomimetice

– Grupul LSD şi compuşi înrudiţi:• Dimetiltriptamina • Dietiltriptamina• Dipropiltriptamina• Para-clor-fenilalanina

– Mescalina şi compuşi înrudiţi– Psilocibina şi compuşi înrudiţi– Halucinogene delirante:

• Anticholinergice naturale şi de sinteză

– Phenciclidina (PCP)– Alcaloizi din harmala (Harmalină)– Marijuana, Haşişul, THC

(tetrahidrocanabinol)

• LSD (tartratul dietilamidei acidului D‑Lisergic)

– Mecanism de acţiune• LSD este agonist pentru receptorii dopaminergici,

stimulează musculatura netedă uterină, este antagonist pe receptorii 5‑HT2, agonist al receptorilor 5-HT1A şi 5-HT1C.

• Afectează turnover-ul serotoninei, prin creştereaconcentraţiei cerebrale a metabolitului activ: acidul 5-hidroxiindolacetic.

– Efecte farmacodinamice• Midriază, creşterea frecvenţei cardiace, creşterea

tensiunii arteriale, tremor, stare de “alertă continuă”, afectarea memoriei, dificultate în gândire, scăderea puterii de judecată, halucinaţii delirante.

• Phenciclidine (“angel dust”)– Mecanism de acţiune

• Agonist pe receptorii , antagonist pe receptorii NMDA pentru glutamat, blochează captarea Dopaminei.

– Efecte farmacodinamice• Detaşare de mediul înconjurător, dezorientare,

imagine distorsionată a obiectelor şi a propriului corp, scăderea sensibilităţii proprioceptive, transpiraţii, nistagmus, creşterea frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale, halucinaţii

cannabinoizi

SUA: Mary Jane, grass, tea, potMEXIC: marijuana, marihuana, Donna Juanita,

Rosa MariaAmerica de Sud sau Africa de Sud: maconha,

djambaOrientul Apropiat: khiEgipt: maslac, malachChina: maIndia: ganja, bhang, Vijaya (Victorie)

Cannabis: the devil's weed or nectar of the gods?

cannabinoizi

• (-)-Delta9-trans-tetrahidro-canabinol (δ9-THC)

• Delta8-THC • Canabidiol (CBD)• Canabinol (CBN) • Tetrahidrocanabivarin

(THCV) • Cannabichromene

(CBC) • Canabiciclol (CBL) • Acidul canabinolic • Canabispirona,

Dehidrocanabispirona A

• Anandamida• Arahidonil glicerol (2-

AG

cannabinoizi

• Acţiune pe receptori specifici, cuplaţi cu adenilat-ciclaza.

• Creşterea permeabilităţii membranei celulare.

• Inhibarea recaptării calciului la nivelul sinaptozomilor.

• Alterarea funcţiei prostaglandinelor.

• Modularea activităţii neurotransmiţătorilor: dopamină, GABA, acetilcolină, etc.

1. Receptorii CB1 sunt localizaţi la următoarele niveluri:

Localizarea receptorilor canabinoizi:

sistemul nervos central: substanţa neagră-pars

reticulata; nucleul peduncular; globus pallidus; cerebel; hipocamp; ganglioni bazali; putamen; cortexul cerebral; măduvă;

periferic: glande suprarenale, inimă,

splină, ficat (Benson şi colab., 1999);

plămân, rinichi; prostată, uter, ovare, testicule; timus, amigdale palatine.

2. Receptorii CB2 sunt localizaţi în special periferic, la nivelul celulelor sistemului imun.

Receptorii canabinoizi (III)

19.03.2007 56

Antagonişti

• SR 141716A (CB1)

• SR 144528 (CB2)

Agonişti neselectivi • Canabinoizi naturali

– δ9-THC– δ8-THC– 11-OH-δ9-THC

• Canabinoizi endogeni– Anandamida– Arahidonil-glicerol

• Analogi ai THC – Dronabinol (Marinol®) - THC

sintetic– Nabilona (Cesamet®) - analog

al THC – CP 55,940 - analog al THC– Levonantradol - analog al THC– HU-210 - analog al THC; de

100-800 ori mai puternic decât THC

• Structuri diferite de THC– WIN-55,212

Agonişti selectivi

CB1 Metanandamida ACPA

(arahidonil-ciclopropilamida)

ACEA (arahidonil-2-cloretilamida)

CB2 JWH015 L759633 L759656 HU308

Agonişti şi antagonişti ai receptorilor canabinoizi

19.03.2007 57

• Delta-9-tetrahidrocanabinolul este metabolizat la nivelul sistemului citocromului P450 şi eliminat în special prin fecale.

• Canabidiolul este inhibitor enzimatic al metabolizării hepatice a medicamentelor.

• 11-OH-THC este principalul metabolit activ al THC, ce determină efecte psihostimulatoare.

• Canabinoizii pot fi detectaţi în urină după săptămâni sau chiar luni de la ultima administrare a marijuanei.

• Canabinoizii se concentrează în salivă, fanere (firele de păr).

Particularităti farmacocinetice ale canabinoizilor

19.03.2007 58

• efecte neuropsihice:– efecte psihoactive (dezinhibiţie afectivă şi ideativă, stări

de euforie, de tip hipomaniacal sau maniacal, perturbarea aprecierii psihologice a timpului - toxicomanul are impresia că timpul curge cu o încetineală extremă, starea crescută de sugestibilitate, alterarea memoriei de scurtă durată);

– sedare, anxioliză;– efect neuroprotector (datorită acţiunii antioxidante); – efect anticonvulsivant;– reduce tremorul şi ameliorează diskineziile induse de

tratamentul cu L-Dopa în boala Parkinson;– pot declanşa episoade psihotice de tip schizofrenie;– reduc simptomatologia sindromului de abstinenţă la

opioide.• efecte analgezice (superioare Codeinei) şi de modulare a

durerii prin acţiune directă sau interacţiune cu sistemul opioidelor;

• efect antimigrenos.

• efecte cardiovasculare (TA creşte în clinostatism şi scade în ortostatism);

• efecte la nivelul tractului digestiv:– stimularea apetitului alimentar (în neoplazii, Parkinson,

SIDA);– efect antiemetic;– reducerea motilităţii intestinale (pot constitui alternativă

terapeutică în diaree);• efecte antiinflamatoare şi antipiretice;• efecte imunosupresoare;• efecte antitumorale;• alte efecte:

– hiperemie conjunctivală şi scăderea presiunii intraoculare; – relaxare musculară; – bronhodilataţie cu scăderea funcţiei vitale;– antihelmintic;– efect asemănător cu cel al oxitocinei.

ANTIEMETIC (POSTCHIMIOTERAPIE)ANALGEZIESTIMULAREA APETITULUI ALIMENTAR

(CANCER, SIDA)ANTISPASTICSCLEROZA MULTIPLĂ - REDUCEREA

TREMORULUIANTICONVULSIVANTANTIGLAUCOMATOSIMUNOMODULATOR