novoseven caroline augier desc réanimation médicale des cardiologie

NOVOSEVEN

Caroline AUGIERDESC réanimation médicale

DES Cardiologie

Place du Novoseven dans la coagulationPlace du Novoseven dans la coagulation

INITIATION

AMPLIFICATION

CAILLOT

Complexe F VIIa / facteur tissulaire (F T) : initiateur principal de la cascade hémostatique

Place du Novoseven dans la coagulationPlace du Novoseven dans la coagulation

UtilisationUtilisation Rationnel : Facteur VII activé <1% du facteur VII total circulant Origine recombinante (géni génétique) actuellement (depuis 96)

AMM 1996 : ttt et prévention hémorragies chirurgicales pour : • hémophilie congénitale avec inhibiteurs• hémophilie acquise

AMM 2004 : ttt et prévention hémorragies chirurgicales chez :• déficit acquis en facteur VII• thombasthénie de Glanzmann avec Ac

Rappel sur le coût ……◦ 1 mg = 640 € +++◦ Flacons de 1,2 / 2,4 et 4,8mg (768/1536 et 3072€)

Pour mémoire : (prix 1er trimestre 2010, LYON) Prix d’un CGR (250ml) : 195,34€Prix d’un PFC (200ml) : 96,68€

Traumatisés :• 5 millions de décès par an à travers le monde • Hémorragie 2ème étio de décès (1/3 des décès)• Hémorragie massive : part CHIRURGICALE et part COAGULOPATHIE

1ère publication israélienne en 2001

En 2004 : série de 81patients ayant recu Novoseven : On note chez les non répondeurs :

• Plus de transfusions avant utilisalisation de Novoseven (27 vs 15)• Plaquettes plus basses au moment du Novoseven (86 vs 141)• Acidose plus marquée (pH 7,02 vs pH 7,29)

Place du Novoseven en traumatologiePlace du Novoseven en traumatologie

Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two parallel randomized, Placebo-severely injured trauma patients: two parallel randomized, Placebo-

controlled, double-blind clinical trialscontrolled, double-blind clinical trials

Nb de CGR transfusés après les 8 premières poches

PLACEBO

NOVOSEVEN

p

CONTUSIONSvivants à H48

7.5 7 0.02

CONTUSIONS, tout patient

7.2 7.8 0.07

Plaie pénétrante, vivants à H48

4.2 3.9 0.1

Plaie pénétrante, tout patient

4.8 4.0 0.24

Boffard, J Trauma. 2005;59:8-18

Pas de différence significative en terme de :

-mortalité à H48 ou J30, -SDRA et MOF cumulé-Durée de ventillation ou de séjour ICU

Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two parallel randomized, Placebo-severely injured trauma patients: two parallel randomized, Placebo-

controlled, double-blind clinical trialscontrolled, double-blind clinical trials

Boffard, J Trauma. 2005;59:8-18

Recombinant activated factor VII as an adjunctive therapy for bleeding Recombinant activated factor VII as an adjunctive therapy for bleeding control in severe trauma patients with coagulopathy: subgroup analysis control in severe trauma patients with coagulopathy: subgroup analysis

from two randomized trialsfrom two randomized trials

PLACEBO NOVOSEVEN p

CGR , tout patient 6,5 4,4 0.02

CGR, survivant>48h

6,6 2,9 <0.001

PFC, tous 1360ml 42ml 0.04

PFC, survivants>48h

1400ml 35ml 0.001

Plaq, tous 72ml 55ml 0.09

Plaq, survivants >48H

62ml 46ml 0.01

Massive transfusion > 20CGR

Rizoli, Crit care 2006

Recombinant activated factor VII as an adjunctive therapy for bleeding Recombinant activated factor VII as an adjunctive therapy for bleeding control in severe trauma patients with coagulopathy: subgroup analysis control in severe trauma patients with coagulopathy: subgroup analysis

from two randomized trialsfrom two randomized trialsRizoli, Crit care 2006

Pas de différence en terme de complications thrombo emboliques, mortalité et durée hospitalisation

mais bénéfice du NOVOSEVEN pour réduction SDRA et défaillance d’organes

Results of the CONTROL Trial : Efficacy and Safety of Results of the CONTROL Trial : Efficacy and Safety of recombinant activated factor VII in the management of recombinant activated factor VII in the management of

refractory traumatic hemorrhagerefractory traumatic hemorrhage

Hauser, The journal of TRAUMA injury, Infection and Critical Care,2010, Vol 69 n°3

Results of the CONTROL Trial : Efficacy and Safety of Results of the CONTROL Trial : Efficacy and Safety of recombinant activated factor VII in the management of recombinant activated factor VII in the management of

refractory traumatic hemorrhagerefractory traumatic hemorrhage

Hauser, The journal of TRAUMA injury, Infection and Critical Care,2010, Vol 69 n°3

Aucune différence significative que ce soit pour mortalité, morbidité,

durée hospitalisation

Results of the CONTROL Trial : Efficacy and Safety of Results of the CONTROL Trial : Efficacy and Safety of recombinant activated factor VII in the management of recombinant activated factor VII in the management of

refractory traumatic hemorrhagerefractory traumatic hemorrhage

Hauser, The journal of TRAUMA injury, Infection and Critical Care,2010, Vol 69 n°3

Réduction significative du nombre de poches de GCR et PFC(environ réduction de 1à 2 CGR et 2 à 3 PFC)

Hauser, The journal of TRAUMA injury, Infection and Critical Care,2010, Vol 69 n°3

Results of the CONTROL Trial : Efficacy and Safety of Results of the CONTROL Trial : Efficacy and Safety of recombinant activated factor VII in the management of recombinant activated factor VII in the management of

refractory traumatic hemorrhagerefractory traumatic hemorrhage

Exemple d’un homme de 85kg :

Cout des 3 doses de Novoseven ds cette étude : 21 760€Cout 2CGR et 3PFC : 679, 72€No comment …

Contrôler hémorragie avec moyens conventionnels

Objectif : principales sources d’hémorragies taries

Support transfusionnel

Réduire les facteurs influençant hémostase : Hypothermie / acidose / hypocalcémie

Novoseven envisagé uniquement si échec des traitement de 1ère intention (approche interventionnelle et support transfusionnel)

Nécessité taux de plaquettes et de fibrinogène suffisant

Doses de 200μg/kg à H0, 100μg/kg à H1 et H3(basé sur l’étude randomisée de Boffard en 2005)

Recommendations on the use of recombinant activated Recommendations on the use of recombinant activated factor VII as an adjunctive treatment for massive factor VII as an adjunctive treatment for massive

bleeding – a European perspectivebleeding – a European perspective

Définition : Perte sanguine > 500ml lors des 24h en post partum

Hémorragie catastrophique < 5% des accouchements

1ère cause de mortalité en France

Aucun essai randomisé disponible De nombreux cases report

Une étude randomisée multicentrique francaise en cours , débutée en 2007 ◦ Critères principaux de jugement :

- Quantité saignement avant et 60 min après Novoseven

- Nombre de concentrés globulaires administrés

- Thérapeutiques entreprises (chir, embolisation …)

- Paramètres biologiques

Novoseven et hémorragie obstétricaleNovoseven et hémorragie obstétricale

Dose utilisée(μg/kg)

Recombinant factor VIIa in the management of Recombinant factor VIIa in the management of postpartum bleeds : an audit of clinical usepostpartum bleeds : an audit of clinical use

Acta obstetricia et gynecologica, 2006, 85 : 1239-1247

Administration uniquement : ◦ Pour éviter une hystérectomie d’hémostase

◦ En cas d’impasse thérapeutique totale

◦ Donc après l’ensenble des mesures médicales / transfusionnelles et chirurgicales

◦ Après avoir corriger: • acidose

• hypothermie < 34°

• un fibrinogène <1g/l

• plaq < 50 000

◦ Dose de 60 à 90μg/kg

◦ Renouvelable à une reprise à 90 – 120μg/kg

Congrès national d’anesthésie et réanimation 2008

Recommandations françaisesRecommandations françaises

Et le Novoseven dans les AVC ?Et le Novoseven dans les AVC ?

Recombinant activated factor VII for Recombinant activated factor VII for Acute Intracerebral hemorrhage Acute Intracerebral hemorrhage

N Engl J Med 2005; 352 : 777-85

Recombinant activated factor VII for Recombinant activated factor VII for Acute Intracerebral hemorrhage Acute Intracerebral hemorrhage

N Engl J Med 2005; 352 : 777-85

Efficacy and safety of recombinant activated Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhagefactor VII for acute intracerebral hemorrhage

N Engl J Med 2008; 358 : 2127-37

Pas de différence significative en terme de mortalité ou de pronostic fonctionnel

Efficacy and safety of recombinant activated Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhagefactor VII for acute intracerebral hemorrhage

N Engl J Med 2008; 358 : 2127-37

Lié à une randomisation imarfaite ? Patients moins graves ds le groupe placebo et plus sévère ds le groupe FVIIa ?

Choc hémorragique per opératoire : ◦ Recommandation pour utilisation uniquement en dernier recours◦ Pas d’essais randomisés, uniquement des cases reports.

Hépatopathies : ◦ NON RECOMMANDE pour cirrhose avec hématémèse sur rupture VO

Bosch, Gastroenterology 2004, 127 : 1123-1130 (essai randomisé)

Chirurgie transplantation hépatique :◦ NON RECOMMANDE◦ 2 essais randomisés, Novoseven avant transplant ou per opératoire : Pas de

différence en terme de saignement, transfusions PFC, plaqLiver transpl 2005; 11 : 895-900 ; Liver transpl 2005; 11 : 973-9

Prévention du saignement en chirurgie réglée : ◦ NON RECOMMANDE◦ Pas de bénéfice pour réduction de saignement lors d’un essai randomisé

Br J Anaesth 2005; 94: 586-91

Chirurgie cardiaque : ◦ Novoseven pourrait etre utilisé…◦ Nb série de moins de 50patients, réduction saignement et quantité produits

sanguins labiles, aucune donnée mortalité

Autres domaines d’utilisation du NovosevenAutres domaines d’utilisation du Novoseven

Le principal effet secondaire redouté = THROMBOSES

Etude dans le cadre des AVC :◦ N engl J Med 2008, 358 : 2127-37

Pour les traumatismes :

20μg/kg (n=276) 80μg/kg (n=297) Placebo

Rizoli et al. Crit care 2006, vol 10, N°6

Effets secondaires et sécuritéEffets secondaires et sécurité

Selon les données de la littérature :

◦ 1% de complications thrombotiques chez les hémophiles : (thromboses artérielles =IDM, troubles cérébrovasculaires, infarctus mésentérique ou thromboses veineuses =EP, TVP...)

◦ Moins de 1,4% de complications thrombotiques dans les situations or AMM (traumato, obstétrique ou AVC)

◦ Pas de majoration des CIVD

◦ Du fait d’une demi vie courte, pas d’effet pro coagulant à long terme.

◦ Registres nationaux et internationaux en cours d’élaboration pour étayer ce risque.

◦ Apparté sur le risque IDM (du fait de présence de facteur tissulaire sur plaque athéromateuse instable) : à étayer avec essais randomisés

Effets secondaires et sécuritéEffets secondaires et sécurité

30 ans de recul sur les hémophilies

Nb case report avec succès dans la littérature

Données contradictoires sur de récents essais randomisés

Nombreuses études en cours (37 sur clinicaltrial…..)

Limite majeure par son coût +++++

A revoir dans l’avenir……

ConclusionConclusion